CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Etadron, 25 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg eksemestanu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: mannitol 90,40 mg

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Okrągłe (średnica 7,2 mm), obustronnie wypukłe tabletki powlekane koloru białego lub prawie białego, z wytłoczonym ‘E25’ na jednej stronie oraz gładkie z drugiej strony

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Eksemestan jest wskazany w leczeniu uzupełniającym u kobiet po menopauzie z inwazyjnymwczesnym rakiem piersi (EBC, ang. early breast cancer) z obecnością receptorów estrogenowych po2-3 latach początkowego leczenia uzupełniającego tamoksyfenem.

Eksemestan jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet po naturalnej lubwywołanej leczeniem menopauzie, u których choroba postępuje po zastosowaniu terapiiprzeciwestrogenowej. Nie wykazano skuteczności eksemestanu u pacjentek, u których nie wykrytoreceptorów estrogenowych w komórkach guza.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Pacjentki dorosłe oraz w podeszłym wieku

Zalecana dawka eksemestanu to jedna tabletka 25 mg raz na dobę, najlepiej przyjmowana po posiłku.

U pacjentek z wczesnym rakiem piersi leczenie eksemestanem należy prowadzić tak, by łączny czashormonalnego leczenia skojarzonego (tamoksyfen a następnie eksemestan) wynosił 5 lat, bądź teżkrócej, jeżeli dojdzie do nawrotu guza.

U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi leczenie eksemestanem należy kontynuować do czasustwierdzenia wyraźnej progresji guza.

Nie jest wymagana zmiana dawki u pacjentek z niewydolnością wątroby lub nerek (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Produkt leczniczy nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży.

4.3 Przeciwwskazania

Eksemestan jest przeciwwskazany u pacjentek z nadwrażliwością na substancję czynną lubktórykolwiek z pozostałych składników wymienionych w punkcie 6.1, u kobiet przed menopauzą, jakrównież u kobiet w ciąży lub karmiących piersią.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Eksemestanu nie należy podawać kobietom przed menopauzą. Dlatego gdy jest to konieczne zklinicznego punktu widzenia, przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć LH, FSH oraz estradiol,aby upewnić się, że pacjentka jest po menopauzie.

Eksemestan należy stosować ostrożnie u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.

Eksemestan jest związkiem silnie obniżającym stężenie estrogenów, dlatego też w czasie stosowaniazaobserwowano u pacjentek zmniejszenia gęstości mineralnej kości (BMD, ang. bone mineral density)oraz zwiększenie częstości złamań (patrz punkt 5.1). Podczas rozpoczynania uzupełniającego leczeniaeksmestanem, u pacjentek z osteoporozą lub z grupy ryzyka wystąpienia osteoporozy należy oznaczyćgęstość mineralną kości na podstawie aktualnych wytycznych klinicznych oraz praktyki. U pacjentek zzaawansowaną chorobą należy indywidualnie oznaczać gęstość mineralną kości. Chociaż nie sądostępne pełne dane, które potwierdzałyby wpływ leczenia eksemestanem na utratę gęstości mineralnejkości, należy pacjentki leczone eksemestanem uważnie monitorować i wdrożyć leczenie lubprofilaktykę osteoporozy u pacjentek z grupy ryzyka.

Przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem aromatazy należy rozważyć rutynowe oznaczenie stężenia 25-hydroksycholekalcyferolu (witamina D3) ze wglądu na dużą częstość występowania ciężkiegoniedoboru u kobiet z wczesnym raka piersi. Kobiety z niedoborem witaminy D powinny otrzymywaćleczenie uzupełniające niedobór tej witaminy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Z badań in vitro wynika, że produkt leczniczy jest metabolizowany przez cytochrom P 450 CYP3A4oraz aldoketoreduktazy (patrz punkt 5.2) i nie hamuje działania żadnego z głównych izoenzymów CYP.W klinicznym badaniu farmakokinetyki produktu leczniczego, wybiórcze hamowanie CYP3A4 przezketokonazol nie wywarło istotnego wpływu na farmakokinetykę eksemestanu.

W badaniach interakcji z ryfampicyną, silnym induktorem izoenzymu CYP450, jej zastosowanie wdawce 600 mg na dobę jednocześnie z pojedynczą dawką 25 mg eksemestanu doprowadziło dozmniejszenia wartości AUC tego ostatniego o 54%, a Cmax o 41 %. Chociaż nie oceniono znaczeniaklinicznego powyższej interakcji, równoczesne podawanie takich leków jak ryfampicyną, lekiprzeciwdrgawkowe (np. fenytoina i karbamazepina), leków ziołowych zawierających ziele dziurawca(Hypericum perforatum) o stwierdzonym działaniu indukującym izoenzym CYP3A4, możepowodować zmniejszenie skuteczności eksemestanu.

Należy zachować ostrożność stosując eksemestan równocześnie z lekami, które są metabolizowane zapośrednictwem izoenzymu CYP 3A4 i mają wąski indeks terapeutyczny. Nie ma doświadczeniaklinicznego z jednoczesnym stosowaniem eksemestanu z innymi lekami przeciwnowotworowymi.

Eksemestanu nie należy stosować jednocześnie z lekami zawierającymi estrogeny, ponieważ mogą osłabić jego działanie farmakologiczne.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak danych klinicznych na temat stosowania eksemestanu podczas ciąży. Badania na zwierzętachwykazały szkodliwy wpływ na zdolność do rozrodu (patrz punkt 5.3). Dlatego też stosowanieeksemestanu jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy eksemestan przenika do mleka kobiecego. Eksemestanu nie należy stosować ukobiet karmiących piersią.

Kobiety w okresie okołomenopauzalnym lub mogące zajść w ciążę

Lekarz prowadzący musi omówić konieczność stosowania odpowiednich metod antykoncepcji ukobiet, które mogą zajść w ciążę, w tym kobiet w okresie okołomenopauzalnym lub kobiet, któreniedawno przeszły menopauzę, dopóki ich stan pomenopauzalny nie zostanie całkowicie potwierdzony(patrz punkty 4.3 i 4.4).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Istnieją doniesienia o wystąpieniu senności, astenii oraz zawrotów głowy po zastosowaniu produktuleczniczego. Należy poinformować pacjentki, że wystąpienie tego typu objawów może zmniejszyćsprawność fizyczną i (lub) umysłową, niezbędną do obsługiwania maszyn lub prowadzenia samochodu.

4.8 Działania niepożądane

We wszystkich badaniach klinicznych eksemestan w dawce standardowej 25 mg/dobę był zazwyczajdobrze tolerowany, a występujące działania niepożądane były łagodne do umiarkowanych.

Współczynnik przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych u pacjentek z wczesnym rakiempiersi, otrzymujących leczenie uzupełniające eksemestanem po początkowym leczeniu uzupełniającymtamoksyfenem wynosił 7,4%. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: uderzeniagorąca (22%), bóle stawów (18%) i zmęczenie (16%).

Współczynnik przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych u pacjentek z zaawansowanymrakiem piersi wynosił 2,8%. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: uderzeniagorąca (14%) i nudności (12%).

Większość działań niepożądanych można przypisać zmniejszeniu stężenia estrogenów (np. uderzeniagorąca).

Działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu wymieniono poniżej wg klasyfikacji układów i narządów oraz zgodnie z częstością występowania.

Częstość występowania jest zdefiniowana jako: bardzo często (≥ 1/ 10), często (≥ l/100 do <l/10), niezbyt często (≥1/1000 do <l/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko

(<l/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnegoBardzo często Leukopenia(**)Często Trombocytopenia(**)Nieznana Zmniejszenie liczby limfocytów(**)Zaburzenia układu immunologicznegoNiezbyt często NadwrażliwośćZaburzenia metabolizmu i odżywiania:Często JadłowstrętZaburzenia psychiczne:

Bardzo często Bezsenność, depresja Zaburzenia układu nerwowego:

Bardzo często Bóle głowy, zawroty głowyCzęsto Zespół cieśni nadgarstka, parestezjeRzadko Senność Zaburzenia naczyniowe:

Bardzo często Uderzenia gorąca Zaburzenia żołądka i jelit:

Bardzo często Bóle brzucha, nudnościCzęsto Wymioty, zaparcia, dyspepsja, biegunkaZaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bardzo często Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwiRzadko Zapalenie wątroby(†), zapalenie wątroby z cholestazą(†)Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo często Zwiększone pocenie

Często Wysypka, łysienie, pokrzywka, świądRzadko Ostra uogólniona osutka krostkowa(†)Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:

Bardzo często Bóle stawów i bóle kostno-mięśniowo (*)Często Osteoporoza, złamania kości Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:

Bardzo często Uczucie nadmiernego zmęczenia, bólCzęsto Obrzęki obwodowe, osłabienie

(*) W tym: bóle stawowe, rzadziej bóle kończyn, choroba zwyrodnieniowa stawów, bóle kręgosłupa,zapalenie stawów, bóle mięśniowe i sztywność stawów.

(**) U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi rzadko stwierdzano trombocytopenię i leukopenię. Uokoło 20% pacjentek otrzymujących eksemestan sporadycznie obserwowano zmniejszenie liczbylimfocytów we krwi, szczególnie nasilone u osób z limfopenią występującą przed leczeniem. Średnialiczba limfocytów u tych pacjentek nie zmieniała się jednak znacząco w czasie i nie odnotowano teżzwiększenia częstości współwystępujących zakażeń wirusowych. Tego typu działań nie obserwowanow badaniach z udziałem pacjentek leczonych we wczesnych stadiach rozwoju raka piersi.

(†) Częstość oznaczona według reguły 3/X.

W tabeli poniżej przedstawiono częstość określonych zdarzeń niepożądanych i chorób, bez względu naich przyczyny, w badaniu pacjentek z wczesnym rakiem piersi (ang, Intergroup Exemestane study,IES), obserwowanych w trakcie leczenia i do 30 dni po jego zakończeniu.

Działania niepożądane i choroby Eksemestan Tamoksyfen

(N = 2249) (N = 2279)Uderzenia gorąca 491 (21,8%) 457 (20,1%)Uczucie nadmiernego zmęczenia 367 (16,3%) 344 (15,1%)Bóle głowy 305 (13,6%) 255 (11,2%)Bezsenność 290 (12,9%) 204 (9,0%)Zwiększone pocenie 270 (12,0%) 242 (10,6%)Ginekologiczne 235 (10,5%) 340 (14,9%)Zawroty głowy 224 (10,0%) 200 (8,8%)Nudności 200 (8,9%) 208 (9,1%)Osteoporoza 116 (5,2%) 66 (2,9%)Krwotok z pochwy 90 (4,0%) 121 (5,3%)Inny rak pierwotny 84 (3,6%) 125 (5,3%)

Wymioty 50 (2,2%) 54 (2,4%)Zaburzenia widzenia 45 (2,0%) 53 (2,3%)Powikłania zakrzepowo-zatorowe 16 (0,7%) 42 (1,8%)Złamania osteoporotyczne 14 (0,6%) 12 (0,5%)Zawał serca 13 (0,6%) 4 (0,2%)

W badaniu IES, częstość zdarzeń niedokrwiennych serca w grupach leczonych eksemestanem itamoksyfenem wynosiła odpowiednio 4,5% i 4,2%. Nie zauważono żadnych istotnych różnic dlaktóregokolwiek pojedynczego zdarzenia niedokrwiennego serca, w tym dla nadciśnienia tętniczego(9,9% i 8,4%), zawału serca (0,6% i 0,2%) i niewydolności serca (1,1% i 0,7%).

W badaniu IES, stosowanie eksemestanu było związane z większą częstością hipercholesterolemii w porównaniu z tamoksyfenem (3,7% i 2,1%).

W innym randomizowanym badaniu z podwójnie ślepa próbą, z udziałem kobiet po menopauzie, zmałym ryzykiem wczesnego raka piersi leczonych ekesemestanem (N=73) lub otrzymujących placebo(N=73) przez 24 miesiące, stosowanie eksemestanu związane było z około 7-9% zmniejszeniemstężenia frakcji HDL cholesterolu w osoczu, w porównaniu z 1% wzrostem w grupie placebo. W grupieleczonej eksemestanem zanotowano także 5-6% zmniejszenie stężenia apolipoproteiny A1, wporównaniu do 0-2% w grupie placebo. Wpływ na inne badane parametry lipidowe (cholesterolcałkowity, cholesterol LDL, triglicerydy, apolipoproteina B i lipoproteina a) był podobny w obugrupach. Znaczenie kliniczne przedstawionych wyników jest niejasne.

W badaniu IES, choroba wrzodowa żołądka występowała z większą częstością w grupie leczonejeksemestanem niż w grupie otrzymującej tamoksyfen (odpowiednio 0,7% i <0,1%). Większośćpacjentów z choroba wrzodową żołądka stosujących eksemestan otrzymywała jednocześnie i (lub) wprzeszłości leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Przeprowadzono badania kliniczne eksemestanu podawanego w pojedynczej dawce do 800 mgzdrowym ochotniczkom oraz w dawce do 600 mg na dobę kobietom po menopauzie, zzaawansowanym rakiem piersi; dawki te były dobrze tolerowane. Wielkość pojedynczej dawkieksemestanu, która mogłaby wywołać objawy zagrażające życiu, jest nieznana. Pojedyncza doustnaletalna dawka dla szczurów i psów była większa odpowiednio 2000 i 4000 razy od dawki zalecanej uludzi w przeliczeniu na mg/m2 pc. Nie ma swoistej odtrutki, w razie przedawkowania leku stosuje sięleczenie objawowe. Wskazane jest ogólne leczenie podtrzymujące i dokładna obserwacja pacjenta zczęstym monitorowaniem podstawowych parametrów życiowych.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: steroidowy inhibitor aromatazy, lek przeciwnowotworowy; kod ATC:L02BG06

Mechanizm działania

Eksemestan jest nieodwracalnym steroidowym inhibitorem aromatazy, zbliżonym strukturalnie donaturalnie występującego androstendionu. U kobiet po menopauzie estrogeny są wytwarzane główniew tkankach obwodowych z androgenów w wyniku ich konwersji z udziałem enzymu aromatazy.Zmniejszenie stężenia estrogenów przez hamowanie aromatazy, stanowi skuteczny i wybiórczy sposóbleczenia hormonozależnego raka piersi u kobiet po menopauzie. U kobiet po menopauzie eksemestanpodany doustnie już od dawki 5 mg istotnie zmniejsza stężenie estrogenów w surowicy, powodującmaksymalną supresję (>90%) po podaniu w dawce 10-25 mg. W organizmie kobiet po menopauzie zrakiem piersi, leczonych dawką 25 mg na dobę całkowita aromatyzacja uległa zmniejszeniu o 98%.

Eksemestan nie wykazuje żadnej aktywności estrogennej ani progestagenowej. Po podaniu główniedużych dawek leku obserwowano niewielką aktywność androgenną, związaną prawdopodobnie zdziałaniem 17-hydro-pochodnej eksemestanu. W badaniach klinicznych, w których podawanoeksemestan wielokrotnie w ciągu doby, nie wykazywał on wykrywalnego wpływu na nadnerczowąsyntezę kortyzolu lub aldosteronu, mierzoną przed i po teście prowokacji ACTH. Świadczy to owybiórczym działaniu w odniesieniu do innych enzymów uczestniczących w procesie steroidogenezy.

W związku z powyższym nie jest konieczna substytucja glikokortykosteroidów imineralokortykosteroidów. Nawet po małych dawkach eksemestanu obserwowano niezależne oddawki, niewielkie zwiększenie stężeń LH i FSH w surowicy. Dla leków tej grupy farmakologicznej jestto jednak spodziewane działanie, wynikające prawdopodobnie z pętli sprzężenia zwrotnego napoziomie przysadki, kiedy to zmniejszenie stężenia estrogenów stymuluje wydzielanie gonadotropin,również u kobiet po menopauzie.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Leczenie uzupełniające wczesnego raka piersi

W wieloośrodkowym randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą (IES),przeprowadzonym w grupie 4724 pacjentek po menopauzie z pierwotnym rakiem piersi z potwierdzonąlub nieznaną obecnością receptorów estrogenowych, u których nie stwierdzono objawów choroby poleczeniu uzupełniającym tamoksyfenem przez okres 2 do 3 lat, podawano w sposób randomizowanyeksemestan (w dawce 25 mg na dobę) przez 2 do 3 lat lub tamoksyfen (w dawce 20 lub 30 mg na dobę)tak, aby łączny okres leczenia hormonalnego wynosił 5 lat.

52 miesięczny (mediana) okres obserwacji w badaniu IES

Po około 30 miesięcznym (mediana) okresie leczenia i około 52 miesięcznym (mediana) okresieobserwacji stwierdzono, że sekwencyjne leczenie eksemestanem po 2 do 3 latach leczeniauzupełniającego tamoksyfenem wiązało się z klinicznie i statystycznie istotnym wydłużeniem okresuprzeżycia bez objawów chorobowych (ang. disease-free survival, DFS) w porównaniu do leczeniawyłącznie tamoksyfenem. Analiza wykazała, że w objętym badaniem okresie obserwacji stosowanieeksemestanu zmniejszało ryzyko nawrotu raka piersi o 24 % w porównaniu z tamoksyfenem(współczynnik ryzyka: 0,76; p = 0,00015). Korzystny wpływ eksemestanu na DFS w porównaniu ztamoksyfenem był widoczny niezależnie od tego, czy i w jakim stopniu zajęte były węzły chłonne orazczy pacjentka otrzymywała wcześniej chemioterapię, czy nie.

Eksemestan zmniejszał również istotnie ryzyko raka w drugiej piersi (współczynnik ryzyka: 0,57, p = 0,04158).

W całkowitej populacji badania, zaobserwowano tendencję do poprawy całkowitego czasu przeżycia wgrupie leczonej eksemestanem (222 zgony) w porównaniu do tamoksyfenu (262 zgony), przywspółczynniku ryzyka wynoszącym 0,85 (test logarytmiczny rank: p = 0,07362), co stanowiłozmniejszenie ryzyka zgonu o 15% na korzyść eksemestanu. Zaobserwowano również statystycznie

istotne zmniejszenie ryzyka zgonu o 23% (współczynnik ryzyka dla całkowitego przeżycia 0,77; testWalda chi-kwadrat: p = 0,0069) dla eksemestanu w porównaniu do tamoksyfenu, po uwzględnieniuczynników prognostycznych (tzn. występowanie receptora estrogenowego, stan węzłów chłonnych,wcześniejsza chemioterapia, zastosowanie hormonalnej terapii zastępczej oraz zastosowaniebisfosfonianów).

52 miesięczne główne dane na temat skuteczności u wszystkich pacjentek (w populacji zgodnej z zamiarem leczenia -ITT) i pacjentek ze stwierdzoną obecnością receptorów estrogenowych:

Punkt końcowy Eksemestan Tamoksyfen Współczynnik Poziom ryzyka (95% istotności

Populacja Zdarzenia/N (%) Zdarzenia/N (%)

CI) (p)*

Przeżycie bez objawów choroby a

Wszystkie pacjentki 354 /2352 (15,1%) 453 /2372 (19,1%) 0,76 (0,67-0,88) 0,00015Pacjentki ER+ 289 /2023 (14,3%) 370 /2021 (18,3%) 0,75 (0,65-0,88) 0,00030Rak drugiej piersi

Wszystkie pacjentki 20 /2352 (0,9%) 35 /2372 (1,5%) 0,57 (0,33-0,99) 0,04158Pacjentki ER+ 18 /2023 (0,9%) 33 /2021 (1,6%) 0,54 (0,30-0,95) 0,03048Przeżycie bez raka piersib

Wszystkie pacjentki 289 /2352 (12,3%) 373 /2372 (15,7%) 0,76 (0,65-0,89) 0,00041Pacjentki ER+ 232 /2023 (11,5%) 305 /2021 (15,1%) 0,73 (0,62-0,87) 0,00038Przeżycie bez nawrotów odległychc

Wszystkie pacjentki 248 /2352 (10,5%) 297 /2372 (12,5%) 0,83 (0,70-0,98) 0,02621Pacjentki ER+ 194 /2023 (9,6%) 242 /2021 (12,0%) 0,78 (0,65-0,95) 0,01123Ogólne przeżycied

Wszystkie pacjentki 222 /2352 (9,4%) 262 /2372 (11,0%) 0,85 (0,71-1,02) 0,07362Pacjentki ER+ 178 /2023 (8,8%) 211 /2021 (10,4%) 0,84 (0,68-1,02) 0,07569 * Test logarytmicznych rank; pacjentki ER+ = pacjentki z guzem ze stwierdzoną obecnością receptorów estrogenowych;

a Przeżycie bez objawów choroby (ang. Disease-Free Survival, DFS) definiuje się jako przeżycie dopierwszego nawrotu choroby miejscowego lub odległego, raka drugiej piersi lub zgonu z dowolnejprzyczyny;

b Przeżycie bez raka piersi (ang. Breast Cancer Free Survival) definiuje się jako przeżycie dopierwszego nawrotu miejscowego lub odległego, raka drugiej piersi lub zgonu z powodu raka piersi;c Przeżycie bez nawrotów odległych (ang. Distant Recurrence Free Survival) definiuje się jakoprzeżycie do pierwszego nawrotu odległego lub do zgonu z powodu raka piersi;d Ogólne przeżycie (ang. Overall Survival, OS) definiuje się jako przeżycie do wystąpienia zgonu zdowolnej przyczyny.

W dodatkowej analizie w podgrupie pacjentek z guzem ze stwierdzoną obecnością receptorówestrogenowych lub o nieznanym statusie, nieskorygowany współczynnik ryzyka dla ogólnegoprzeżycia wynosił 0,83 (test logarytmicznych rank: p + 0,04250), oznaczając znaczące klinicznie istatystycznie 17% zmniejszenie ryzyka zgonu.

Wstępne wyniki uzyskane w podgrupie badania IES, w której oceniano wpływ na stan kości, wykazałyu kobiet leczonych eksemestanem, po wcześniejszym 2-3 letnim stosowaniu tamoksyfenu,umiarkowane zmniejszenie gęstości mineralnej kości. W podstawowym badaniu u pacjentek po 30miesiącach leczenia częstość złamań kostnych związanych z zastosowaną terapią była większa upacjentek leczonych eksemestanem w porównaniu do grupy przyjmującej tamoksyfen (wynosiłaodpowiednio 4,5% i 3,3%, p = 0,038).

Wstępne wyniki uzyskane w podgrupie badania IES, w której oceniano wpływ na stan błony śluzowejmacicy, wskazują na zmniejszenie się jej grubości o 33% (mediana) po 2 latach leczenia u pacjentekleczonych eksemestanem, w porównaniu z brakiem istotnych zmian u pacjentek przyjmujących

tamoksyfen. U 54% pacjentek leczonych eksemestanem doszło do normalizacji grubości błonyśluzowej macicy (<5 mm) po jej wstępnym pogrubieniu stwierdzonym na początku badania.

87 miesięczny (mediana) okres obserwacji w badaniu IES

Po około 30 miesięcznym (mediana) okresie leczenia i około 87 miesięcznym (mediana) okresieobserwacji stwierdzono, że sekwencyjne leczenie eksemestanem po 2 do 3 latach leczeniauzupełniającego tamoksyfenem wiązało się z klinicznie i statystycznie istotnym wydłużeniem okresuprzeżycia bez objawów chorobowych (DFS) w porównaniu do leczenia wyłącznie tamoksyfenem.Analiza wykazała, że w objętym badaniem okresie obserwacji stosowanie eksemestanu znaczącozmniejszało ryzyko nawrotu raka piersi (o16%) w porównaniu z tamoksyfenem (współczynnik ryzyka:0,84; p = 0,002).

Korzystny wpływ eksemestanu na DFS w porównaniu z tamoksyfenem był widoczny niezależnie odtego, czy i w jakim stopniu zajęte były węzły chłonne oraz czy pacjentka otrzymywała lub niewcześniej chemioterapię lub terapię hormonalną. Nie wykazano statystycznego znaczenia tegodziałania w kilku podgrupach biorących udział w badaniu z uwagi na małą liczebność próby. Wynikite pokazują tendencję do korzystniejszego działania eksemestanu u pacjentek z więcej niż 9 zajętymiwęzłami chłonnymi lub po wcześniej przebytej chemioterapii w schemacie CMF. U pacjentek, uktórych stopień zajęcia węzłów chłonnych jest nieznany lub nie wiadomo też czy przechodziłychemioterapię lub terapię hormonalną, obserwowano statystycznie nieistotną tendencję dokorzystniejszego działania tamoksyfenu.

Ponadto eksemestan również znacząco wydłużał przeżycie bez raka piersi (ang. Breast Cancer FreeSurvival) (współczynnik ryzyka: 0,82, p = 0,00263) oraz przeżycie bez nawrotów odległych (ang.Distant Recurrence Free Survival) (współczynnik ryzyka: 0,85, p = 0,02425).

Eksemestan zmniejszał również ryzyko raka drugiej piersi, jednakże działanie to było statystycznienieistotne w czasie okresu obserwacji podczas tego badania (współczynnik ryzyka 0,74, p=0,12983). Wcałkowitej populacji badania, zaobserwowano tendencję do poprawy całkowitego czasu przeżycia wgrupie leczonej eksemestanem (373 zgony) w porównaniu do tamoksyfenu (420 zgony), przywspółczynniku ryzyka wynoszącym 0,89 (test logarytmiczny rank: p=0,08972), co stanowiłozmniejszenie ryzyka zgonu o 11% na korzyść eksemestanu. Zaobserwowano również statystycznieistotne zmniejszenie ryzyka zgonu o 18% (współczynnik ryzyka dla całkowitego przeżycia: 0,82; testWalda chi-kwadrat: p = 0,0082) dla eksemestanu w porównaniu do tamoksyfenu, po uwzględnieniuczynników prognostycznych (tzn. występowanie receptora estrogenowego, stan węzłów chłonnych,wcześniejsza chemioterapia, zastosowanie hormonalnej terapii zastępczej oraz zastosowaniebisfosfonianów).

W dodatkowym wyniku uzyskanym w badanej podgrupie pacjentek z potwierdzoną lub nieznanąobecnością receptorów estrogenowych, niedostosowany współczynnik ryzyka dla ogólnego okresuprzeżycia wynosił 0,86 (test logarytmiczny rank: p = 0,04262), co stanowiło klinicznie i statystycznieznaczące zmniejszenie ryzyka zgonu o 14%.

Wyniki uzyskane w podgrupie badania w której oceniano wpływ na stan kości, wykazały u kobietleczonych eksemestanem przez 2 do 3 lat, po wcześniejszym 2-3 letnim stosowaniu tamoksyfenu,zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD) podczas leczenia (średnia zmiana BMD w % wporównaniu do wartości wyjściowych w 36 miesiącu leczenia: -3,37 [kręgosłup], -2,96 [biodra] dlaeksemestanu oraz -1,29 [kręgosłup], -2,02 [biodra] dla tamoksyfenu). Jednakże pod koniec 24 miesiącapo okresie leczenia występowały tylko niewielkie równice w BMD w odniesieniu do wartościwyjściowych dla obu grup, grupa leczona tamoksyfenem wykazywała nieznacznie większezmniejszenie BMD w każdym badanym punkcie (średnia zmiana BMD w % w odniesieniu do wartościwyjściowych w 24 miesiącu po leczeniu: -2,17 [kręgosłup], -3,06 [biodra] dla eksemestanu oraz -3,44[kręgosłup], -4,15 [biodra] dla tamoksifenu).

Częstość złamań kostnych zgłaszanych w czasie leczenia oraz w okresie obserwacji była znaczącowiększa dla pacjentek leczonych eksemestanem niż w porównaniu do grupy przyjmującej tamoksyfen

(169 [7,3%] vs 122 [5,2%]; p = 0,004), jednakże nie było różnic z liczbie złamań kostnych związanych z osteoporozą.

119 miesięczny (końcowy) okres obserwacji w badaniu IES

Po około 30 miesięcznym (mediana) okresie leczenia i po około 119 miesięcznym (mediana) okresieobserwacji stwierdzono, że sekwencyjne leczenie eksemestanem po 2 do 3 latach leczeniauzupełniającego tamoksyfenem wiązało się z klinicznie i statystycznie istotnym wydłużeniem okresuprzeżycia bez objawów chorobowych (DFS, ang. disease-free survival) w porównaniu dokontynuowania leczenia wyłącznie tamoksyfenem. Analiza wykazała, że w objętym badaniem okresieobserwacji stosowanie eksemestanu zmniejszało ryzyko nawrotu raka piersi o 14% w porównaniu ztamoksyfenem (współczynnik ryzyka: 0,86, p = 0,00393). Korzystny wpływ eksemestanu na DFS wporównaniu z tamoksyfenem był widoczny niezależnie od tego, czy i w jakim stopniu zajęte były węzłychłonne oraz czy pacjentka otrzymywała lub nie wcześniej chemioterapię.

Eksemestan również znacząco wydłużał przeżycie bez raka piersi (współczynnik ryzyka: 0,83, p<0,00152) oraz przeżycie bez nawrotów odległych (ang. distant recurrence free survival)(współczynnik ryzyka: 0,86, p = 0,02213). Eksemestan zmniejszał również ryzyko raka drugiej piersi,jednakże działanie to było statystycznie nieistotne (współczynnik ryzyka: 0,75, p = 0,10707).

W całkowitej populacji badania, ogólne przeżycie nie różniło się statystycznie pomiędzy obiemagrupami – 467 zgonów (19,9%) występujących w grupie przyjmującej eksemestan i 510 zgonów(21,5%) w grupie otrzymującej tamoksyfen (współczynnik ryzyka: 0,91, p = 0,15737, nieskorygowanydla wielokrotnego badania). Dla podgrupy pacjentek z guzem ze stwierdzoną obecnością receptorówestrogenowych lub o nieznanym statusie, nieskorygowany współczynnik ryzyka dla ogólnego przeżyciawynosił 0,89 (test logarytmiczny rank: p= 0,07881 w grupie otrzymującej eksemestan względem grupyotrzymującej tamoksyfen.

W całkowitej populacji badania zaobserwowano istotne statystycznie zmniejszenie ryzyka zgonu o14% (współczynnik ryzyka dla całkowitego przeżycia (OS): 0,86; test Walda chi-kwadrat: p = 0,0257)dla eksemestanu w porównaniu z tamoksyfenem, po uwzględnieniu czynników prognostycznych (tzn.występowanie receptora estrogenowego, stan węzłów chłonnych, wcześniejsza chemioterapia,zastosowanie hormonalnej terapii zastępczej oraz zastosowanie bisfosfonianów).

U pacjentek leczonych eksemestanem zaobserwowano zmniejszenie częstości występowania innychdrugich pierwotnych nowotworów (narządu innego niż pierś) w porównaniu do pacjentek leczonychtamoksyfenem w monoterapii (9,9% i 12,4%).

W głównym badaniu, obejmującym wszystkie pacjentki biorące udział w trwającym 119 miesięcy(mediana) okresie obserwacji (0 – 163,94) i trwającym 30 miesięcy (mediana) okresie leczeniaeksemestanem (0 – 40,41) zgłaszano występowanie przypadków złamań kości u 169 pacjentek (7,3%) zgrupy otrzymującej eksemestan w porównaniu do 122 (5,2%) pacjentek z grupy otrzymującejtamoksyfen (p = 0,004).

Wyniki skuteczności w badaniu IES u kobiet po menopauzie z wczesnym rakiem piersi (ITT)

Liczba zdarzeń Współczynnik ryzka

Eksemestan Tamoksyfen Współczynnik ryzyka Wartość

30 miesięczny (mediana) okres leczenia i 34,5 miesięczny (mediana) okres obserwacji

Przeżycie bez objawów

chorobya

213 306 0,69 (95% CI: 0,58-0,82) 0,00003

Przeżycie bez raka piersib 171 262 0,65 (95% CI: 0,54-0,79) <0,00001

Rak drugiej piersi 8 25 0,32 (95% CI: 0,15-0,72) 0,00340

Przeżycie bez nawrotów

odległychc

142 204 0,70 (95% CI: 0,56-0,86) 0,00083

Ogólne przeżycied 116 137 0,86 (95% CI: 0,67-1,10) 0,22962

30 miesięczny (mediana) okres leczenia i 52 miesięczny (mediana) okres obserwacji

Przeżycie bez objawów

chorobya

354 453 0,77 (95% CI: 0,67-0,88) 0,00015

Przeżycie bez raka piersib 289 373 0,76 (95% CI: 0,65-0,89) 0,00041

Rak drugiej piersi 20 35 0,57 (95% CI: 0,33-0,99) 0,04158

Przeżycie bez nawrotów

odległychc

248 297 0,83 (95% CI: 0,70-0,98) 0,02621

Ogólne przeżycied 222 262 0,85 (95% CI: 0,71-1,02) 0,07362

30 miesięczny (mediana) okres leczenia i 87 miesięczny (mediana) okres obserwacji

Przeżycie bez objawów

chorobya

552 641 0,84 (95% CI: 0,75-0,94) 0,002

Przeżycie bez raka piersib 434 513 0,82 (95% CI: 0,72-0,94) 0,00263

Rak drugiej piersi 43 58 0,74 (95% CI: 0,50-1,10) 0,12983

Przeżycie bez nawrotów

odległychc

353 409 0,85 ((95% CI: 0,74-0,98) 0,02425

Ogólne przeżycied 373 420 0,89 (95% CI: 0,77-1,02) 0,08972

30 miesięczny (mediana) okres leczenia i 119 miesięczny (mediana) okres obserwacji

Przeżycie bez objawów

chorobya

672 761 0,86 (95% CI: 0,77-0,95) 0,00393

Przeżycie bez raka piersib 517 608 0,83 (95% CI: 0,74-0,93) 0,00152

Rak drugiej piersi 57 75 0,75 (95% CI: 0,53-1.06) 0,10707

Przeżycie bez nawrotów

odległychc

411 472 0,86 (95% CI: 0,75-0,98) 0,02213

Ogólne przeżycied 467 510 0,91 (95% CI: 0,81-1,04) 0,15737

CI = przedział ufności (ang. confidence interval); IES = badanie kliniczne Intergroup Exemestane Study;ITT = pacjenci zaplanowani do leczenia (ang. intention-to-treat).

a. Przeżycie bez objawów choroby definiuje się jako przeżycie do pierwszego nawrotu chorobymiejscowego lub odległego, raka drugiej piersi lub zgonu z dowolnej przyczyny.b. Przeżycie bez raka piersi definiuje się jako przeżycie do pierwszego nawrotu miejscowego lubodległego, raka drugiej piersi lub zgonu z powodu raka piersi.

c. Przeżycie bez nawrotów odległych definiuje się jako przeżycie do pierwszego nawrotu odległego lub do zgonu z powodu raka piersi.

d. Ogólne przeżycie definiuje się jako przeżycie do wystąpienia zgonu z dowolnej przyczyny.

Leczenie zaawansowanego raka piersi

W randomizowanym, kontrolowanym, recenzowanym badaniu klinicznym wykazano, że eksemestan wdawce dobowej 25 mg statystycznie istotnie wydłużał okres przeżycia, czas do wystąpienia progresjichoroby (ang. Time to Progression, TTP) i czas do stwierdzenia niepowodzenia leczenia (ang. Time toTreatment Failure, TTF) w porównaniu ze standardowym leczeniem hormonalnym octanemmegestrolu u kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, który uległ progresji po lub wtrakcie leczenia tamoksyfenem stosowanym jako leczenie uzupełniające lub jako leczenie pierwszegowyboru zaawansowanej choroby.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym eksemestan jest szybko wchłaniany. Z przewodu pokarmowego wchłania sięznaczna część podanej dawki. Całkowita dostępność biologiczna u ludzi jest nieznana, chociażnajprawdopodobniej ogranicza ją silny efekt pierwszego przejścia. U szczurów i psów w jego

rezultacie bezwzględna biodostępność biologiczna eksemestanu wynosi jedynie 5%. Produkt podanyw pojedynczej dawce 25 mg osiąga po 2 godzinach maksymalne stężenie w osoczu wynoszące18 ng/ml. Podanie leku wraz z pokarmem zwiększa dostępność biologiczną o 40%.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji eksemestanu, bez korekty uwzględniającej dostępność biologiczną po podaniudoustnym, wynosi około 20 000 l. Kinetyka ma przebieg liniowy, okres półtrwania w fazie eliminacjiwynosi 24 godziny. Lek wiąże się z białkami osocza w 90% niezależnie od stężenia. Eksemestan ijego metabolity nie wiążą się z czerwonymi krwinkami.

Eksemestan nie kumuluje się w niekontrolowany sposób w organizmie po podaniu wielokrotnym.

Eliminacja

Eksemestan jest metabolizowany przez utlenienie grupy metylenowej w pozycji 6 w wyniku działaniaizoenzymu CYP 3A4 i (lub) redukcję grupy ketonowej w pozycji 17 przez aldoketoreduktazę, poczym następuje proces sprzęgania. Klirens eksemestanu bez korekty uwzględniającej dostępnośćbiologiczną po podaniu doustnym wynosi około 500 l/h.

Metabolity eksemestanu są nieczynne lub słabiej hamują działanie aromatazy niż związek macierzysty.

1% podanej dawki jest wydalany z moczem w postaci niezmienionej. W ciągu tygodnia po podaniu,równe ilości eksemestanu znakowanego izotopem węgla 14C (40%) zostały usunięte z organizmu zmoczem i kałem.

Szczególne grupy pacjentek

Wiek

Nie zaobserwowano istotnej zależności między ekspozycją ogólnoustrojową na ekemestan a wiekiem pacjentek.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (Clkr <30 ml/min) ogólnoustrojowa ekspozycjana eksemestan była 2 razy większa niż u zdrowych ochotników.Biorąc pod uwagę profil bezpieczeństwa eksemestanu nie jest konieczne dostosowanie dawki u tychpacjentek.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentek z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ogólnoustrojowaekspozycja na eksemestan jest 2-3 razy większa niż u zdrowych ochotniczek. Biorąc pod uwagę profilbezpieczeństwa eksemestanu nie jest konieczne dostosowanie dawki u tych pacjentek.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania toksykologiczne

Wyniki, przeprowadzonych na szczurach i psach, badań toksykologicznych po wielokrotnym podaniudawek przypisywane były głównie działaniu farmakologicznemu eksemestanu i dotyczyły wpływu nanarządy rozrodcze. Inne działania toksyczne (na wątrobę, nerki lub ośrodkowy układ nerwowy)obserwowano wyłącznie po dawkach znacznie przekraczających maksymalne ekspozycje u ludzi, cowskazuje na niewielkie znaczenie dla stosowania klinicznego produktu.

Mutagenność

Eksemestan nie wykazywał działania genotoksycznego na bakterie (test Amesa), na komórki V79chińskich chomików, hepatocyty szczurów ani w teście jąderkowym u myszy. Chociaż eksemestandziałał klastogennie na limfocyty in vitro, nie stwierdzono takiego działania w dwóch badaniach invivo.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Eksemestan działał embriotoksycznie u szczurów i królików podany w dawce odpowiadającej 25mg/dobę stosowanym u ludzi. Brak dowodów na działanie teratogenne eksemestanu.

Rakotwórczość

W dwuletnim badaniu rakotwórczości u samic szczurów nie zaobserwowano nowotworów związanychz leczeniem. U samców szczurów badanie zakończono po 92 tygodniach z powodu wczesnych zgonówna skutek przewlekłej nefropatii. W dwuletnim badaniu działania rakotwórczego u myszy stwierdzonozwiększenie częstości nowotworów wątroby u samic i samców po średnich i dużych dawkach (150 i450 mg/kg mc./dobę). Uważa się, że było to związane z indukcją wątrobowych enzymówmikrosomalnych. Działanie takie obserwowano u myszy, ale nie w badaniach klinicznych. Pozastosowaniu dużych dawek (450 mg/kg mc./dobę) zaobserwowano też u samców myszy zwiększonączęstość gruczolaka nerki. Uważa się, że ta zmiana jest zależna od płci oraz gatunku i występuje podawce stanowiącej 63-krotność dawki stosowanej w leczeniu ludzi. Żadne z zaobserwowanych działańnie ma znaczenia klinicznego w stosowaniu eksemestanu u ludzi.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki: Mannitol

Celuloza mikrokrystalicznaKrospowidon

Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)Hypromeloza Polisorbat 80

Krzemionka koloidalna, bezwodnaMagnezu stearynian

Otoczka tabletki:Opadry 03B58900 White: Hypromeloza

Makrogol 400

Tytanu dwutlenek (E 171)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

30 miesięcy

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych warunków przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku

Opakowania: 15, 20, 30, 90, 100 oraz 120 tabletek powlekanych

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.