CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Etibax, 10 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 10 mg ezetymibu (Ezetimibum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka zawiera 63 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka.

Niepowlekane tabletki w kształcie kapsułek o długości 7,9-8,5 mm barwy białej lub złamanej bieli, z

wytłoczonym po jednej stronie napisem „E 10”, a gładkie po drugiej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Hipercholesterolemia pierwotna

Etibax podawany w skojarzeniu z inhibitorem reduktazy HMG-CoA (statyną) jest wskazany dostosowania jako produkt leczniczy wspomagający wraz z dietą u pacjentów z pierwotnąhipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną), u których nie jest możliweodpowiednie zmniejszenie stężenia lipidów przy zastosowaniu samej statyny.

Etibax w monoterapii jest wskazany do stosowania jako produkt leczniczy wspomagający wraz z dietąu pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną), u którychstosowanie statyny jest niewskazane lub lek ten nie jest tolerowany.

Zapobieganie wystąpieniu incydentów sercowo-naczyniowych

Etibax podawany dodatkowo u pacjentów wcześniej leczonych statyną lub włączany do leczeniajednocześnie ze statyną jest wskazany do stosowania, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpieniaincydentów sercowo-naczyniowych (patrz punkt 5.1) u pacjentów z chorobą wieńcową (ang. CHD, Coronary Heart Disease) i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie (ang. ACS, Acute Coronary Syndrome).

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Etibax w skojarzeniu ze statyną jest wskazany do stosowania jako produkt leczniczy wspomagający wraz z dietą u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

U pacjentów mogą być również stosowane dodatkowe metody leczenia (np. afereza LDL).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę zmniejszającą stężenie lipidów we krwi. Powinien ją kontynuować w okresie stosowania produktu leczniczego Etibax.

Etibax przyjmuje się doustnie. Zalecana dawka to jedna tabletka 10 mg raz na dobę.

Produkt leczniczy Etibax można przyjmować o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków.

W przypadku stosowania ezetymibu w skojarzeniu ze statyną należy stosować wskazaną dawkępoczątkową lub już ustaloną wyższą dawkę danej statyny. Należy zapoznać się z zaleceniamidotyczącymi stosowania danej statyny.

Stosowanie u pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie Udowodniono korzystny wpływ ezetymibu 10 mg stosowanego ze statyną o udokumentowanych korzyściach sercowo-naczyniowych na dodatkową redukcję incydentów sercowo-naczyniowych upacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie.

Jednoczesne stosowanie z lekami wiążącymi kwasy żółcioweEtibax należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub 4 godziny po przyjęciu leku wiążącegokwasy żółciowe.

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego dla osób w wieku podeszłym (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza specjalisty.

Dzieci i młodzież w wieku 6 lat i powyżej: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skutecznościezetymibu u dzieci w wieku od 6 do 17 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i

5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Jeśli produkt leczniczy Etibax jest podawany w skojarzeniu ze statyną, dawkowanie statyny u dzieci należy omówić z lekarzem.

Dzieci w wieku poniżej 6 lat: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ezetymibu udzieci w wieku poniżej 6 lat. Dane nie są dostępne.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) niejest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego. U pacjentów z umiarkowanymizaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh) lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg Child-Pugh) nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Etibax (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

W przypadku stosowania produktu leczniczego Etibax w skojarzeniu ze statyną należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) danego produktu leczniczego.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Etibax i statyny w okresie ciąży i laktacji.

Etibax w skojarzeniu ze statyną jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnionym, utrzymującym się zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy krwi.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W przypadku jednoczesnego stosowania ze statyną, należy zapoznać się z ChPL danego produktu leczniczego.

Enzymy wątrobowe

W badaniach z grupą kontrolną, w których pacjenci przyjmowali ezetymib i statynę, obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (≥ 3x powyżej górnej granicy wartości prawidłowych [GGN]). W przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Etibax i statyny należyprzeprowadzać testy czynnościowe wątroby przed rozpoczęciem leczenia oraz zgodnie z zaleceniamiChPL dotyczącymi danej statyny (patrz punkt 4.8).

W badaniu IMPROVE-IT (ang. IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie przydzielano w sposób losowy do grupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40mg na dobę (n=9067) lub symwastatynę w dawce 40 mg na dobę (n=9077). Podczas okresuobserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, częstość występowania kolejnych wzrostów poziomutransaminaz (≥ 3x GGN) w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującejsymwastatynę wynosiła odpowiednio 2,5% i 2,3%. (Patrz punkt 4.8).

W kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerekrandomizowano do grupy leczonej ezetymibem 10 mg z symwastatyną w dawce 20 mg na dobę (n=4650) lub do grupy przyjmującej placebo (n=4620) (mediana okresu obserwacji 4,9 roku), częstość występowania kolejnego zwiększenia aktywności aminotransferaz (> 3x GGN) wynosiła 0,7% wśród osób przyjmujących ezetymib z symwastatyną i 0,6% w grupie placebo (patrz punkt 4.8).

Mięśnie szkieletowe

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia miopatii i rabdomiolizy podczas stosowania ezetymibu. Większość pacjentów, u których doszło do rabdomiolizy przyjmowała statyny jednocześnie z ezetymibem. Jednak bardzo rzadko zgłaszano również występowanie rabdomiolizy w przypadku monoterapii oraz w przypadku jednoczesnego stosowania ezetymibu z innymi produktami, których związek ze zwiększeniem ryzyka rabdomiolizy jest znany. Jeśli podejrzewany jest rozwój miopatii na podstawie objawów ze strony mięśni lub zostanie ona potwierdzona zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) przekraczającym 10 razy górną granicę wartości prawidłowych, należy niezwłocznie zaprzestać stosowania ezetymibu, statyn iwszelkich innych środków równocześnie przyjmowanych przez pacjenta. Wszyscy pacjencirozpoczynający leczenie produktem leczniczym Etibax powinni być poinformowani o ryzykuwystąpienia miopatii i o konieczności natychmiastowego zgłoszenia wszelkich niewyjaśnionychbólów mięśni, ich tkliwości lub osłabienia (patrz punkt 4.8).

W badaniu IMPROVE-IT 18 144 pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym wwywiadzie przydzielano w sposób losowy do grupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną w dawce10 mg + 40 mg na dobę (n=9067) lub symwastatynę w dawce 40 mg na dobę (n=9077). Podczasokresu obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, częstość występowania miopatii w grupieotrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie przyjmującej symwastatynę wynosiłaodpowiednio 0,2% i 0,1%. Miopatię zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból zezwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej (CK) w surowicy wynoszącej ≥ 10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące ≥ 5 i < 10x GGN. Częstość występowania rabdomiolizy w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,1% i 0,2%. Rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącej ≥ 10x GGN i objawami uszkodzenia nerek, dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszącej ≥ 5 i

< 10x GGN z objawami uszkodzenia nerek lub CK ≥ 10 000 j.m./l bez objawów uszkodzenia nerek.

(Patrz punkt 4.8.).

W badaniu klinicznym, w którym ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek randomizowano do grupy leczonej ezetymibem 10 mg z symwastatyną 20 mg na dobę (n=4650) lub placebo (n=4620)(mediana okresu obserwacji 4,9 roku), częstość występowania miopatii/rabdomiolizy wynosiła 0,2%wśród osób przyjmujących ezetymib z symwastatyną i 0,1% w grupie placebo (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności wątroby

Ze względu na to, że nie są znane skutki długotrwałego stosowania ezetymibu u pacjentów zumiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie zaleca się stosowania produktuleczniczego Etibax u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ezetymibu u pacjentów w wieku od 6 do 10 lat z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej lub z hipercholesterolemią nierodzinną oceniano w trwającym 12 tygodni badaniu klinicznym kontrolowanym placebo. Nie badano jednak wpływu ezetymibu stosowanego w okresie dłuższym niż 12 tygodni w tej grupie wiekowej (patrz punkty 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2).

Nie przeprowadzono badań ezetymibu u pacjentów w wieku poniżej 6 lat (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną u pacjentów wwieku 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniono w badaniu klinicznymz grupą kontrolną z udziałem dorastających chłopców (w skali Tannera, w fazie II i powyżej) orazdziewcząt, u których pierwsza miesiączka wystąpiła co najmniej 1 rok wcześniej.

W tym ograniczonym badaniu z grupą kontrolną, ogólnie nie stwierdzono wykrywalnego wpływu nawzrost lub dojrzewanie płciowe u dorastających chłopców lub dziewcząt, ani na długość cyklumiesiączkowego u dziewcząt. Nie przeprowadzono jednak badań dotyczących wpływu stosowaniaezetymibu przez okres > 33 tygodni na wzrost i proces dojrzewania płciowego (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Nie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną w dawkach przekraczających 40 mg na dobę u dzieci i młodzieży w wieku 10 do 17 lat.

Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu stosowanego w skojarzeniu z symwastatyną u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 10 lat (patrz punkty

4.2 i 4.8).

Nie przeprowadzono oceny długotrwałej skuteczności stosowania ezetymibu u pacjentów poniżej 17

lat w zakresie zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dojrzałym.

Fibraty

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Etibax w skojarzeniu z fibratami.

Jeśli u pacjentów przyjmujących Etibax i fenofibrat podejrzewa się wystąpienie kamicy żółciowej,

wskazane są badania pęcherzyka żółciowego, a leczenie to należy przerwać (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Cyklosporyna

Należy zachować ostrożność na początku stosowania produktu leczniczego Etibax u pacjentów przyjmujących cyklosporynę. Należy monitorować stężenia cyklosporyny u pacjentów przyjmujących Etibax i cyklosporynę (patrz punkt 4.5).

Substancje przeciwzakrzepowe

W przypadku stosowania produktu leczniczego Etibax jednocześnie z warfaryną, inną substancjąprzeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem, należy odpowiedniomonitorować wartości INR (międzynarodowy wskaźnik znormalizowany) (patrz punkt 4.5).

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, co oznacza że jestw zasadzie „pozbawiony sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje metabolizujących leki enzymów zgrupy cytochromu P450. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznychpomiędzy ezetymibem a lekami, o których wiadomo, że są metabolizowane przez cytochromy P4501A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub przez N-acetylotransferazę.

W badaniach dotyczących interakcji klinicznych stwierdzono, że ezetymib nie ma wpływu naparametry farmakokinetyczne dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, doustnych środkówantykoncepcyjnych (zawierających etynyloestradiol i lewonorgestrel), glipizydu, tolbutamidu lubmidazolamu, podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Cymetydyna podawana jednocześnie zezetymibem nie miała wpływu na jego biodostępność.

Leki zobojętniające

Jednoczesne przyjmowanie leków zobojętniających zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, alenie ma wpływu na jego biodostępność. Zmniejszenie szybkości wchłaniania nie jest uważane zaklinicznie istotne.

Kolestyramina

Jednoczesne podawanie kolestyraminy zmniejsza średnią wartość pola pod krzywą (AUC) ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronian ezetymibu) o około 55%. Efekt zwiększonej redukcji stężenia cholesterolu LDL po dołączeniu leczenia ezetymibem do leczenia kolestyraminą może ulec osłabieniuw wyniku tej interakcji (patrz punkt 4.2).

Fibraty

Lekarze powinni wziąć pod uwagę możliwe ryzyko wystąpienia kamicy żółciowej i schorzenia pęcherzyka żółciowego u pacjentów przyjmujących fenofibrat i Etibax (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Jeśli u pacjentów przyjmujących Etibax i fenofibrat podejrzewa się wystąpienie kamicy żółciowej,

wskazane są badania pęcherzyka żółciowego, a leczenie to należy przerwać (patrz punkt 4.8).

Podczas jednoczesnego przyjmowania fenofibratu lub gemfibrozylu następuje nieznaczne zwiększenie całkowitego stężenia ezetymibu (odpowiednio: 1,5- i 1,7-krotnie).

Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania ezetymibu w skojarzeniu z innymi fibratami.

Fibraty mogą zwiększać wydalanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do kamicy żółciowej. Wbadaniu na zwierzętach, ezetymib czasem zwiększał stężenie cholesterolu w żółci zawartej wpęcherzyku żółciowym, ale nie u wszystkich gatunków (patrz punkt 5.3). Ryzyko powstawaniakamieni w pęcherzyku żółciowym związane z leczeniem produktem Etibax nie może być wykluczone.

Statyny

Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnegostosowania ezetymibu z atorwastatyną, symwastatyną, prawastatyną, lowastatyną, fluwastatyną lubrozuwastatyną.

Cyklosporyna

W badaniu z udziałem 8 pacjentów po przeszczepieniu nerki (klirens kreatyniny > 50 ml/min.), którzyprzyjmowali stałą dawkę cyklosporyny, po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu stwierdzono 3,4-krotne zwiększenie średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu (zakres od 2,3 do 7,9-krotnie) w porównaniu z grupą osób zdrowych, otrzymujących ezetymib w monoterapii w ramach innego badania (n=17). W innym badaniu u pacjenta po zabiegu przeszczepienia nerki z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, który przyjmował cyklosporynę i wiele innych leków, wykazano 12-krotne zwiększenie stężenia całkowitego ezetymibu, w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej otrzymującymi ezetymib w monoterapii. W badaniu skrzyżowanym złożonym z dwóch okresów, w którym uczestniczyło dwunastu zdrowych ochotników stosowanie 20 mg ezetymibu na dobę przez 8 dni z podaniem pojedynczej dawki cyklosporyny wielkości 100 mg w dniu 7. badania spowodowało średnie zwiększenie AUC cyklosporyny o 15% (zakres wynosił od 10% zmniejszenia do 51% zwiększenia) w porównaniu z podaniem wyłącznie pojedynczej dawki cyklosporyny wielkości 100 mg. Nie przeprowadzono badania kontrolowanego dotyczącego wpływu jednoczesnego stosowania ezetymibu na narażenie na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie produktem leczniczym Etibax w trakcie stosowania cyklosporyny. Należy monitorować stężenie cyklosporyny u pacjentów przyjmujących jednocześnie Etibax i cyklosporynę (patrz punkt 4.4).

Substancje przeciwzakrzepowe

Jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało istotnego wpływu na biodostępnośćwarfaryny i czas protrombinowy w badaniu przeprowadzonym z udziałem dwunastu zdrowychdorosłych mężczyzn. Jednakże istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu do obrotu dotyczącezwiększenia wartości INR u pacjentów stosujących warfarynę lub fluindion, u których dołączonoleczenie ezetymibem. W przypadku dołączenia ezetymibu do terapii warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem, należy odpowiednio monitorować INR (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Stosowanie produktu leczniczego Etibax w skojarzeniu ze statyną jest przeciwwskazane w okresie ciąży i laktacji (patrz punkt 4.3). Należy zapoznać się z ChPL dotyczącą określonej statyny.

Ciąża

Etibax wolno podawać kobietom w ciąży jedynie wówczas, gdy jest to bezwzględnie konieczne. Brak danych klinicznych na temat stosowania produktu leczniczego Etibax w okresie ciąży. Badania nazwierzętach dotyczące stosowania ezetymibu w monoterapii nie wykazały żadnego bezpośredniegolub pośredniego szkodliwego oddziaływania na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, przebiegporodu lub rozwój noworodka (patrz punkt 5.3).

Karmienie piersią

Produktu leczniczego Etibax nie należy stosować w okresie laktacji. Badania na szczurach wykazały,że ezetymib jest wydzielany do mleka tych zwierząt. Nie wiadomo, czy ezetymib jest wydzielany domleka ludzkiego.

Płodność

Brak dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących wpływu ezetymibu na płodność u ludzi. Ezetymib nie miał wpływu na płodność samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn. Niemniej jednak, podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszynnależy wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy.

4.8 Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych (obserwowanych podczas badań klinicznych i po

wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu)

W przeprowadzonych badaniach klinicznych trwających do 112 tygodni 2396 pacjentom podawanoezetymib w dawce 10 mg na dobę w monoterapii, 11 308 pacjentom w skojarzeniu ze statyną oraz 185 pacjentom w skojarzeniu z fenofibratem. Działania niepożądane były zwykle łagodne i przemijające. Ogólna częstość występowania działań niepożądanych w badaniach była podobna do częstości ich występowania podczas stosowania placebo. Stwierdzono również, że liczba pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych była porównywalna w grupie przyjmującej ezetymib i placebo.

Ezetymib w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną:

Poniżej przedstawiono działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych ezetymibem wmonoterapii (n=2396), które pojawiły się z większą częstością niż u pacjentów przyjmujących placebo(n=1159) lub u pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu ze statyną (n=11 308), które pojawiły się z większą częstością niż u pacjentów przyjmujących jedynie statynę (n=9361). Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu do obrotu pochodzą ze zgłoszeń dotyczących ezetymibu stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną.

Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do< 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko(< 1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Ezetymib w monoterapii

Klasyfikacja układów i

narządów

Działania niepożądane Częstość występowania

Badania diagnostyczne zwiększenie aktywności ALT i (lub)

AST; zwiększenie aktywności kinazy

fosfokreatynowej (CPK) we krwi;

zwiększenie aktywności gamma-

glutamylotransferazy; nieprawidłowe

wyniki badań czynności wątroby

niezbyt często

Zaburzenia układu

oddechowego, klatki piersiowej

i śródpiersia

kaszel niezbyt często

Zaburzenia żołądka i jelit ból brzucha; biegunka; wzdęcia często

niestrawność; choroba refluksowa

przełyku i żołądka; nudności

niezbyt często

Zaburzenia mięśniowo-

szkieletowe i tkanki łącznej

bóle stawów; skurcze mięśni; ból szyi niezbyt często

Zaburzenia metabolizmu

i odżywiania

zmniejszenie łaknienia (apetytu) niezbyt często

Zaburzenia naczyniowe uderzenia gorąca; nadciśnienie

tętnicze

niezbyt często

Zaburzenia ogólne i stany

w miejscu podania

zmęczenie często

ból w klatce piersiowej; dolegliwości

bólowe

niezbyt często

Dodatkowe działania niepożądane odnotowane w przypadku podawania ezetymibu jednocześnieze statyną

Klasyfikacja układów i

narządów

Działania niepożądane Częstość występowania

Badania diagnostyczne zwiększenie aktywności ALT i (lub)

AST

często

Zaburzenia układu nerwowego bóle głowy często

parestezje niezbyt często

Zaburzenia żołądka i jelit suchość w ustach; zapalenie śluzówki

żołądka

niezbyt często

Zaburzenia skóry i tkanki

podskórnej

świąd; wysypka; pokrzywka niezbyt często

Zaburzenia mięśniowo-

szkieletowe i tkanki łącznej

ból mięśni często

ból kręgosłupa; osłabienie siły mięśni;

ból kończyn

niezbyt często

Zaburzenia ogólne i stany

w miejscu podania

osłabienie; obrzęki obwodowe niezbyt często

Obserwacje po wprowadzeniu do obrotu (monoterapia lub leczenie skojarzone ze statyną)

Klasyfikacja układów i

narządów

Działania niepożądane Częstość

Zaburzenia krwi i układu trombocytopenia nieznana chłonnego

Zaburzenia układu nerwowego zawroty głowy, parestezje nieznana

Zaburzenia układu

oddechowego, klatki piersiowej

i śródpiersi

duszność nieznana

Zaburzenia żołądka i jelit zapalenie trzustki, zaparcie nieznana

Zaburzenia skóry i tkanki

podskórnej

rumień wielopostaciowy nieznana

Zaburzenia mięśniowo-

szkieletowe i tkanki łącznej

bóle mięśni; miopatia/rabdomioliza

(patrz punkt 4.4)

nieznana

Zaburzenia ogólne i stany w

miejscu podania

osłabienie nieznana

Zaburzenia układu

immunologicznego

nadwrażliwość, w tym wysypka,

pokrzywka, anafilaksja i obrzęk

naczynioruchowy

nieznana

Zaburzenia wątroby i dróg

żółciowych

zapalenie wątroby, kamica żółciowa,

zapalenie pęcherzyka żółciowego

nieznana

Zaburzenia psychiczne depresja nieznana

Ezetymib w skojarzeniu z fenofibratem

Zaburzenia żołądka i jelit: ból brzucha (często)

W kontrolowanym placebo klinicznym badaniu wieloośrodkowym, z podwójnie ślepą próbą, uczestniczyli pacjenci z mieszaną hiperlipidemią. 625 pacjentów leczonych było przez 12 tygodni, a 576 pacjentów przez 1 rok. W badaniu tym, 172 pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibratukończyło 12-tygodniowe leczenie, a 230 pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat (w tym 109przyjmujących ezetymib w monoterapii przez pierwszych 12 tygodni) ukończyło leczenie trwające 1 rok. Celem badania nie było porównanie leczonych grup pacjentów pod względem występowania rzadkich działań niepożądanych. Wskaźnik występowania (przedział ufności 95%) istotnego klinicznie zwiększenia aktywności aminotransferaz (> 3x GGN w kolejnych oznaczeniach) w surowicy wynosił odpowiednio 4,5% (1,9; 8,8) dla fenofibratu stosowanego w monoterapii i 2,7% (1,2; 5,4) dla ezetymibu podawanego w skojarzeniu z fenofibratem, po dostosowaniu ekspozycji na leczenie. Natomiast wskaźnik cholecystektomii wynosił odpowiednio, dla fenofibratu stosowanego w monoterapii 0,6% (0,0; 3,1) i dla ezetymibu podawanego w skojarzeniu z fenofibratem 1,7% (0,6; 4,0)(patrz punkty 4.4 i 4.5).

Dzieci i młodzież (w wieku od 6 do 17 lat)

W badaniu prowadzonym z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 10 lat) z heterozygotycznąpostacią hipercholesterolemii rodzinnej lub hipercholesterolemią nierodzinną (n=138) obserwowanozwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥ 3x GGN w kolejnych oznaczeniach) u 1,1%pacjentów (1 pacjent) leczonych ezetymibem w porównaniu z 0% osób z grupy placebo. Niestwierdzono żadnego przypadku zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej (CK) (≥ 10x GGN). Niezgłoszono żadnego przypadku miopatii.

W oddzielnym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku 10–17 lat) z heterozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną (n=248), u 3% pacjentów (4 pacjentów) leczonych ezetymibem wskojarzeniu z symwastatyną obserwowano zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥ 3x GGN w kolejnych oznaczeniach) w porównaniu z 2% osób (2 pacjentami) z grupy stosującej symwastatynę w monoterapii; podwyższenie stężenia CK (≥ 10x GGN) stwierdzono odpowiednio u 2% (2 pacjentów) i 0% uczestników badania. Nie zaobserwowano przypadków miopatii.

Te badania nie były dostosowane do oceny porównawczej rzadko występujących działańniepożądanych produktu leczniczego.

Pacjenci z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie

W badaniu IMPROVE-IT (patrz punkt 5.1) z udziałem 18 144 pacjentów leczonych ezetymibem z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg (n=9067, przy czym u 6% pacjentów dawkę ezetymibu i symwastatyny zwiększono do 10 mg + 80 mg) lub symwastatyną w dawce 40 mg (n=9077, przy czym u 27% pacjentów dawkę symwastatyny zwiększono do 80 mg) w okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 6,0 lat, obserwowano zbliżone profile bezpieczeństwa. Wskaźnik przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosił 10,6% u pacjentów leczonych ezetymibem z symwastatyną oraz 10,1% u pacjentów leczonych symwastatyną. Częstość występowania miopatii w grupieotrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiłaodpowiednio 0,2% i 0,1%. Miopatię zdefiniowano, jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból zezwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥ 10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększeniaaktywności CK wynoszące ≥ 5 i < 10x GGN. Częstość występowania rabdomiolizy w grupieotrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiłaodpowiednio 0,1% i 0,2%. Rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból

ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥ 10x GGN i objawami uszkodzenia nerek, dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszącej ≥ 5 i < 10x GGN z objawamiuszkodzenia nerek lub CK ≥ 10 000 j.m./l bez objawów uszkodzenia nerek. Częstość występowaniakolejnych wzrostów poziomu transaminaz (≥ 3x GGN) w grupie otrzymującej ezetymib zsymwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 2,5% i 2,3%. (Patrzpunkt 4.4.). Działania niepożądane ze strony pęcherzyka żółciowego zgłoszono u 3,1% pacjentów zgrupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz u 3,5% pacjentów z grupy leczonej symwastatyną.Częstość hospitalizacji z powodu cholecystektomii w obu leczonych grupach wynosiła 1,5%.Nowotwór (zdefiniowany jako dowolny nowy nowotwór) zdiagnozowano podczas badania uodpowiednio 9,4% i 9,5% pacjentów.

Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek

W badaniu dotyczącym ochrony serca i nerek (ang. SHARP, Study of Heart and Renal Protection) (patrz punkt 5.1) z udziałem ponad 9000 pacjentów przyjmujących skojarzone leczenie ezetymibem 10 mg z symwastatyną 20 mg na dobę (n=4650) lub placebo (n=4620) profile bezpieczeństwa były porównywalne w okresie obserwacji wynoszącym średnio 4,9 roku. W tym badaniu rejestrowano tylko ciężkie działania niepożądane i przypadki rezygnacji z leczenia z powodu działań niepożądanych. Częstość przerywania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych była porównywalna (10,4% wśród pacjentów leczonych ezetymibem z symwastatyną, 9,8% wśród pacjentów przyjmujących placebo). Częstość występowania miopatii/rabdomiolizy wynosiła 0,2% w przypadku pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną i 0,1% wśród pacjentów przyjmujących placebo. Przypadki zwiększenia aktywności aminotransferaz (> 3x GGN) stwierdzono u 0,7% pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną w porównaniu z 0,6%pacjentów przyjmujących placebo. (Patrz punkt 4.4). W tym badaniu nie odnotowano statystycznie istotnego wzrostu częstości występowania określonych wcześniej działań niepożądanych, w tym nowotworów (9,4% w grupie leczonej ezetymibem z symwastatyną, 9,5% w grupie przyjmującej placebo), zapalenia wątroby, operacji usunięcia pęcherzyka żółciowego lub powikłań kamicy żółciowej, lub zapalenia trzustki.

Wpływ leku na parametry laboratoryjne

W badaniach z grupą kontrolną, w których produkt leczniczy był stosowany w monoterapii, częstość występowania istotnego klinicznie zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) asparaginianowej (AspAT) ≥ 3x GGN w kolejnych oznaczeniach) była podobna w grupie przyjmujących ezetymib (0,5%) orazplacebo (0,3%).W badaniach, w których produkty lecznicze stosowano w skojarzeniu częstośćwystępowania wspomnianego uprzednio zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicywynosiła 1,3% w grupie pacjentów przyjmujących ezetymib w skojarzeniu ze statyną oraz 0,4% wgrupie pacjentów przyjmujących wyłącznie statynę. Zwiększenie aktywności enzymów przebiegało naogół bez objawów; nie stwierdzano cech zastoju żółci. Aktywność aminotransferaz powracała dowartości początkowych po zaprzestaniu przyjmowania leków albo podczas dalszego ich stosowania(patrz punkt 4.4).

W badaniach klinicznych zgłaszano zwiększenie aktywności CK przekraczające 10 razy górną granicę wartości prawidłowych u 4 spośród 1674 (0,2%) pacjentów stosujących wyłącznie ezetymib w porównaniu z 1 spośród 786 (0,1%) pacjentów stosujących placebo oraz u 1 spośród 917 (0,1%) pacjentów stosujących jednocześnie ezetymib i statyny w porównaniu z 4 spośród 929 (0,4%) pacjentów stosujących wyłącznie statyny. Nie stwierdzono większej liczby przypadków miopatii lub rabdomiolizy związanych ze stosowaniem ezetymibu w porównaniu z odpowiednią grupą kontrolną(placebo lub statyna w monoterapii) (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania

Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: + 48 22 49-21-309, e-mail:[email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Ezetymib był dobrze tolerowany w badaniach klinicznych, w których, dawkę 50 mg na dobępodawano 15 zdrowym ochotnikom przez 14 dni, a dawkę 40 mg na dobę podawano 18 pacjentom zhipercholesterolemią pierwotną przez okres 56 dni. W badaniach na zwierzętach nie obserwowanodziałania toksycznego po przyjęciu pojedynczej dawki doustnej 5000 mg/kg ezetymibu u szczurów imyszy oraz 3000 mg/kg u psów.

Informowano o kilku przypadkach przedawkowania ezetymibu; większość tych przypadków nie byłazwiązana z występowaniem działań niepożądanych. Raportowane działania niepożądane nie były poważne.

W przypadku wystąpienia przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i wspomagające.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki modyfikujące stężenie lipidów, kod ATC: C10A X09

Mechanizm działania

Etibax należy do nowej grupy leków zmniejszających stężenie lipidów, które wybiórczo hamująwchłanianie cholesterolu i pochodnych steroli roślinnych w jelitach. Etibax działa po podaniudoustnym. Jego mechanizm działania różni się od mechanizmów działania innych grup lekówzmniejszających stężenie cholesterolu (np. statyn, żywic wiążących kwasy żółciowe, pochodnychkwasu fibrynowego i stanoli pochodzenia roślinnego). Celem działania ezetymibu na poziomiemolekularnym jest nośnik steroli, białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), które odgrywa rolę w wychwytywaniu cholesterolu i fitosteroli w jelicie.

Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu. Prowadzi to do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego do wątroby. Statyny zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie. Ze względu na różne mechanizmy działania obu leków możliwe jest uzupełniające się zmniejszenie stężenia cholesterolu. W trwającym 2 tygodnie badaniu z udziałem 18 pacjentów z hipercholesterolemią ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu z jelit o 54% wporównaniu z placebo.

Działanie farmakodynamiczne

Przeprowadzono szereg badań przedklinicznych, aby określić czy działanie ezetymibu hamująceabsorpcję cholesterolu jest wybiórcze. Ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu znakowanegoizotopem węgla C14, nie miał zaś wpływu na wchłanianie triglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu lub witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, takich jak witaminy A i D.

Badania epidemiologiczne wykazały, że zachorowalność i śmiertelność z powodu chorób układukrążenia są związane proporcjonalnie ze stężeniem cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL,natomiast odwrotnie proporcjonalnie ze stężeniem cholesterolu HDL.

Podawanie ezetymibu ze statyną skutecznie zmniejsza ryzyko wystąpienia incydentów sercowo- naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną stosowano ezetymib w monoterapii albo w skojarzeniu zestatyną. U pacjentów z hipercholesterolemią zastosowanie ezetymibu powodowało istotnezmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, stężenia cholesterolu LDL, apolipoproteiny B (apo B)oraz triglicerydów, jak również zwiększenie stężenia cholesterolu HDL.

Hipercholesterolemia pierwotna

W trwającym 8 tygodni badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo uczestniczyło 769pacjentów z hipercholesterolemią, którzy przyjmowali statynę w monoterapii i u których nie uzyskanodocelowego stężenia cholesterolu LDL (2,6 do 4,1 mmol/l [100 do 160 mg/dl], w zależności odstężenia początkowego) według amerykańskiego National Cholesterol Education Program (NCEP).Pacjentów tych przydzielono losowo do grupy otrzymującej ezetymib w dawce 10 mg lub placebo, wskojarzeniu z aktualnie stosowaną statyną.

Wśród pacjentów leczonych statyną, u których nie uzyskano docelowego stężenia cholesterolu LDL (około 82%) istotnie więcej pacjentów przyjmujących ezetymib uzyskało docelowe stężeniecholesterolu LDL na zakończenie okresu obserwacji niż pacjentów przydzielonych losowo do grupyplacebo (odpowiednio 72% w porównaniu z 19%). Również odpowiednie zmniejszenie stężeniacholesterolu LDL było istotnie różne (25% w grupie przyjmujących ezetymib w porównaniu z 4% wgrupie placebo). Ponadto dołączenie leczenia produktem leczniczym ezetymib do aktualnieprzyjmowanej statyny istotnie zmniejszyło stężenie cholesterolu całkowitego, stężenie apo B, stężenietriglicerydów i zwiększyło stężenie cholesterolu HDL w porównaniu z placebo. Ezetymib lub placebo dodane do aktualnie przyjmowanej statyny powodowały zmniejszenie mediany stężenia białka C- reaktywnego odpowiednio o 10% lub 0% w porównaniu z wartościami początkowymi.

Przeprowadzono 2 badania z podwójnie ślepą próbą, z randomizacją, grupą kontrolną placebo i okresem obserwacji wynoszącym 12 tygodni, w których wzięło udział 1719 pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią. W grupie przyjmującej ezetymib w dawce 10 mg stwierdzono istotnie większą redukcję stężenia cholesterolu całkowitego (o 13%), stężenia cholesterolu LDL (o 19%), stężenia apo B (14%) i triglicerydów (o 8%) oraz zwiększenie stężenia cholesterolu HDL (o 3%) w porównaniu z grupą placebo. Ponadto ezetymib nie miał wpływu na osoczowe stężenia witaminrozpuszczalnych w tłuszczach (witaminy A, D, E), a także nie miał wpływu na czas protrombinowy.Podobnie jak inne produkty lecznicze zmniejszające stężenie lipidów, ezetymib nie zaburzałwytwarzania hormonów steroidowych kory nadnerczy.

W wieloośrodkowym badaniu klinicznym z grupą kontrolną prowadzonym metodą podwójnie ślepejpróby (ENHANCE) 720 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną randomizowanodo grup leczonych przez 2 lata ezetymibem w dawce wynoszącej 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce wynoszącej 80 mg (n=357) lub symwastatyną w dawce wynoszącej 80 mg(n=363). Głównym celem tego badania było sprawdzenie wpływu stosowania leczenia skojarzonegoezetymibem i symwastatyną na grubość błony wewnętrznej i środkowej (ang. IMT, intima-mediathickness) tętnicy szyjnej w porównaniu z monoterapią symwastatyną. Wciąż nie wykazano wpływutego zastępczego markera na zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania, zmiana średniej wartości IMT we wszystkich sześciuodcinkach tętnicy szyjnej mierzonej metodą ultrasonografii w projekcji B, nie różnił się istotnie(p=0,29) w obu grupach leczonych. Po upływie 2 lat badania z zastosowaniem 10 mg ezetymibu wskojarzeniu z 80 mg symwastatyny lub samej symwastatyny w dawce 80 mg grubość błonywewnętrznej i środkowej zwiększyła się odpowiednio o 0,0111 mm i 0,0058 mm (wyjściowa średniawartość IMT tętnicy szyjnej wynosiła odpowiednio 0,68 mm i 0,69 mm).

Leczenie ezetymibem w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 80 mg wiązało się zistotnie większym obniżeniem stężenia frakcji cholesterolu LDL, cholesterolu całkowitego, apo B,oraz triglicerydów w porównaniu z leczeniem samą symwastatyną w dawce 80 mg. Procentowy

wzrost stężenia cholesterolu HDL był podobny w obu grupach leczonych. Działania niepożądanezgłaszane w grupie leczonej ezetymibem w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 80mg były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa takiej terapii.

Dzieci i młodzież

W wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną, 138 pacjentów (59chłopców oraz 79 dziewcząt) w wieku od 6 do 10 lat (średni wiek 8,3 roku) z heterozygotycznąpostacią hipercholesterolemii rodzinnej lub z hipercholesterolemią nierodzinną, u których wyjściowestężenie cholesterolu LDL wynosiło od 3,74 do 9,92 mmol/l, randomizowano do leczenia ezetymibem w dawce 10 mg lub placebo przez 12 tygodni.

W 12 tygodniu ezetymib spowodował istotne obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego (-21% wporównaniu z 0%), cholesterolu LDL (-28% w porównaniu z -1%), apo B (-22% w porównaniu z -1%)i cholesterolu nie-HDL (-26% w porównaniu z 0%) w porównaniu z placebo. Wyniki uzyskane wewspomnianych dwóch grupach leczonych były zbliżone w odniesieniu do stężeń triglicerydów icholesterolu HDL (odpowiednio -6% w porównaniu z +8% oraz +2% w porównaniu z +1%).

W wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną, 142 chłopców (w skaliTannera w fazie II i powyżej) oraz 106 dziewcząt, u których wystąpiła już pierwsza miesiączka, wwieku 10 do 17 lat (średnia wieku 14,2 roku) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną(HeFH) i stężeniem wyjściowym cholesterolu LDL pomiędzy 4,1 a 10,4 mmol/l przydzielono losowoalbo do grupy przyjmującej ezetymib w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną (10, 20 lub 40mg), albo do grupy otrzymującej wyłącznie symwastatynę (10, 20 lub 40 mg) przez okres 6 tygodni,ezetymib podawany w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 40 mg lub symwastatynę w monoterapiiw dawce 40 mg przez okres kolejnych 27 tygodni, a następnie metodą terapii otwartej ezetymib wskojarzeniu z symwastatyną (10, 20 lub 40 mg) przez kolejne 20 tygodni.

W tygodniu 6. wykazano, że ezetymib stosowany w skojarzeniu z symwastatyną (we wszystkich dawkach) znacząco obniżał stężenie cholesterolu całkowitego (38% w porównaniu z 26%), cholesterolu LDL (49% w porównaniu z 34%), apo B (39% w porównaniu z 27%) i cholesterolu nie- HDL (47% w porównaniu z 33%) w porównaniu z symwastatyną w monoterapii (we wszystkich dawkach). W odniesieniu do stężenia triglicerydów i cholesterolu HDL wyniki otrzymane w obu grupach leczonych były zbliżone (odpowiednio -17% w porównaniu z -12% oraz +7% w porównaniu z +6%). W tygodniu 33. uzyskane wyniki były zgodne z otrzymanymi w tygodniu 6. i znacząco większa liczba pacjentów otrzymujących ezetymib w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 40 mg(62%), osiągnęła idealną docelową wartość stężenia cholesterolu LDL według kryteriów NCEP AAP(< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi wyłącznie symwastatynę wdawce 40 mg (25%). W tygodniu 53, pod koniec fazy przedłużenia badania prowadzonego metodąterapii otwartej, utrzymywały się wyniki leczenia w zakresie parametrów lipidowych.

Nie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leczenia skojarzonegoezetymibem i symwastatyną w dawkach przekraczających 40 mg na dobę u dzieci w wieku 10 do 17lat. Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu stosowanego w skojarzeniu z symwastatyną u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 10 lat. Nie przeprowadzono oceny długoterminowej skuteczności leczenia ezetymibem u pacjentów poniżej 17 lat w zakresie zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dojrzałym.

Zapobieganie wystąpieniu incydentów sercowo-naczyniowych

Badanie IMPROVE-IT było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem klinicznym, z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną przyjmującą aktywny lek, przeprowadzonym z udziałem 18 144 pacjentów włączonych do badania w ciągu 10 dni od hospitalizacji z powodu wystąpienia ostregozespołu wieńcowego (OZW, tj. ostrego zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej dławicypiersiowej). W czasie przyjęcia do szpitala z powodu OZW u pacjentów, którzy nie przyjmowalileczenia obniżającego poziom lipidów, stężenie cholesterolu LDL wynosiło ≤ 125 mg/dl (≤ 3,2mmol/l), a u pacjentów, którzy przyjmowali leczenie obniżające poziom lipidów, wynosiło ≤ 100

mg/dl (≤ 2,6 mmol/l). Wszystkich pacjentów przydzielano w sposób losowy w stosunku 1:1 do grupyotrzymującej ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg+ 40 mg (n=9067) lub symwastatynę w dawce40 mg (n=9077). Mediana okresu obserwacji wynosiła 6,0 lat.

Średnia wieku pacjentów wynosiła 63,6 lat. 76% pacjentów stanowili mężczyźni, 84% pacjentów byłorasy białej, a 27% pacjentów chorowało na cukrzycę. Średnie stężenie cholesterolu LDL w czasiewystąpienia incydentu kwalifikującego do badania u pacjentów przyjmujących leczenie obniżającepoziom lipidów (n=6390) i u tych, którzy nie przyjmowali leczenia obniżającego poziom lipidów(n=11 594) wynosiło odpowiednio 80 mg/dl (2,1 mmol/l) i 101 mg/dl (2,6 mmol/l). Przedhospitalizacją z powodu wystąpienia OZW kwalifikującego do badania 34% pacjentów przyjmowałostatynę. Po upływie jednego roku średnie stężenie cholesterolu LDL u pacjentów kontynuującychleczenie wynosiło 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną i 69,9mg/dl (1,8 mmol/l) w grupie przyjmującej symwastatynę w monoterapii. Poziom lipidów badano naogół u pacjentów, którzy w dalszym ciągu przyjmowali badane leczenie.

Na pierwszorzędowy punkt końcowy składał się zgon z przyczyn naczyniowo-sercowych, poważneincydenty wieńcowe (zdefiniowane jako zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem,udokumentowana niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji lub jakakolwiek procedurarewaskularyzacji wieńcowej przeprowadzona przynajmniej 30 dni po losowym przydzieleniu leczenia)oraz udar mózgu niezakończony zgonem. Badanie wykazało, że leczenie ezetymibem w skojarzeniu zsymwastatyną pozwalało uzyskać dodatkowe korzyści w zmniejszeniu pierwszorzędowego złożonegopunktu końcowego, tj. zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, poważnego incydentu wieńcowego iudaru mózgu niezakończonego zgonem, w porównaniu z samą symwastatyną (zmniejszenie ryzykawzględnego o 6,4%, p=0,016). Pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 2572 z 9067 pacjentów(7-letni wskaźnik Kaplana-Meiera [KM] wynosił 32,72%) w grupie przyjmującej ezetymib zsymwastatyną oraz u 2742 z 9077 pacjentów (7-letni wskaźnik KM wynosił 34,67%) w grupie otrzymującej samą symwastatynę (patrz Rycina 1 i Tabela 1.). Oczekuje się, że w przypadku jednoczesnego podawania innych statyn o udowodnionej skuteczności w zmniejszeniu ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych korzyści te będą zbliżone. Całkowita liczba zgonów w tej grupie podwyższonego ryzyka nie uległa zmianie (patrz Tabela 1).

Stwierdzono ogólną korzyść w przypadku wszystkich udarów mózgu; jakkolwiek odnotowanoniewielkie, nieistotne zwiększenie liczby udarów krwotocznych w grupie ezetymib-symwastatyna wporównaniu do grupy pacjentów otrzymujących samą symwastatynę (patrz Tabela 1). Ryzyko udarukrwotocznego w przypadku jednoczesnego podawania ezetymibu w skojarzeniu ze statyną osilniejszym działaniu nie zostało ocenione w długoterminowych badaniach.

Efekt leczenia ezetymibem z symwastatyną był na ogół spójny z efektami uzyskiwanymi w szeregupodgrup, tj. zależnie od płci, wieku, rasy, cukrzycy w wywiadzie, wyjściowego poziomu lipidów,wcześniejszego leczenia statyną, przebytego udaru mózgu i nadciśnienia.

Rycina 1: Wpływ leczenia skojarzonego ezetymibem z symwastatyną na pierwszorzędowy złożonypunkt końcowy, tj. zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, poważny incydent wieńcowy lub udar mózgu niezakończony zgonem

Tabela 1

Poważne incydenty sercowo-naczyniowe u wszystkich przydzielanych w sposób losowy pacjentów wbadaniu IMPROVE-IT z podziałem na grupy leczenia

Wynik Ezetymib + Symwastatyna

10 + 40 mga

Symwastatyna 40 mgb

Współczy-

nnik ryzyka

Wartość p

(n=9067) (n=9077)

n K-M % c n K-M % c

(95% CI)

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy skuteczności

(zgon z przyczyn sercowo- 2572 32,72% 2742 34,67% 0,936 (0,887;

naczyniowych, poważny 0,988)

incydent wieńcowy i udar mózgu

niezakończony zgonem)

Drugorzędowe złożone punkty końcowe skuteczności

0,016

Zgon związany z chorobą

wieńcową, zawał mięśnia

sercowego niezakończony

zgonem, rewaskularyzacja

wieńcowa w trybie pilnym po 30

dniach

Poważny incydent wieńcowy,

udar mózgu niezakończony

zgonem, zgon (z dowolnej

przyczyny)

1322 17,52% 1448 18,88% 0,912 (0,847;

0,983)

3089 38,65% 3246 40,25% 0,948 (0,903;

0,996)

0,016

0,035

Zgon z przyczyn sercowo- 2716 34,49% 2869 36,20% 0,945 (0,897; 0,035 naczyniowych, zawał mięśnia 0,996)

sercowego niezakończony zgonem, niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji, jakakolwiek procedura rewaskularyzacji, udar mózgu niezakończony zgonem

Składowe pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego skuteczności i wybrane punkty końcowe skuteczności (pierwsze wystąpienie określonego zdarzenia w dowolnym momencie)

Zgon z przyczyn sercowo-

naczyniowych

Poważny incydent wieńcowy:

537 6,89% 538 6,84% 1,000 (0,887;

1,127)

0,997

zawał mięśnia sercowego 945 12,77% 1083 14,41% 0,871 (0,798;

niezakończony zgonem 0,950)

niestabilna dławica piersiowa 156 2,06% 148 1,92% 1,059 (0,846;

wymagająca hospitalizacji 1,326)

rewaskularyzacja wieńcowa po 1690 21,84% 1793 23,36% 0,947 (0,886;

30 dniach 1,012)

Udar mózgu niezakończony 245 3,49% 305 4,24% 0,802 (0,678;

zgonem 0,949)

Wszystkie przypadki zawału 977 13,13% 1118 14,82% 0,872 (0,800;

mięśnia sercowego (zakończone i 0,950)

niezakończone zgonem)

Wszystkie przypadki udaru 296 4,16% 345 4,77% 0,857 (0,734;

(zakończone i niezakończone 1,001)

zgonem)

Udar niekrwotoczny d 242 3,48% 305 4,23% 0,793 (0,670;

0,939)

Udar krwotoczny 59 0,77% 43 0,59% 1,377 (0,930;

2,040)

Zgon z dowolnej przyczyny 1215 15,36% 1231 15,28% 0,989 (0,914;

1,070)

0,002

0,618

0,107

0,010

0,002

0,052

0,007

0,110

0,782

a u 6% pacjentów dawkę ezetymibu + symwastatyny zwiększono do 10 + 80 mg.b u 27% pacjentów dawkę symwastatyny zwiększono do 80 mg.c estymator Kaplana-Meiera po 7 latach.

d w tym udar niedokrwienny mózgu lub udar niekreślonego rodzaju.

Zapobieganie poważnym zdarzeniom naczyniowym w przewlekłej chorobie nerek

Badanie SHARP było wielonarodowym, randomizowanym badaniem, z grupą kontrolną placebo i podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym z udziałem 9438 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, z których w chwili rozpoczęcia badania 1/3 była poddawana hemodializie. 4650pacjentów przydzielono do grupy stosującej kombinację ezetymibu i symwastatyny w stałej dawce10/20 mg, a 4620 do grupy placebo. Mediana czasu obserwacji wynosiła 4,9 roku. Średnia wiekupacjentów wynosiła 62 lata, 63% uczestników stanowili mężczyźni, 72% osób było rasy białej, u 23%stwierdzono cukrzycę, a w przypadku pacjentów niedializowanych średnia szacunkowa szybkośćprzesączania kłębuszkowego (ang. eGFR, estimated glomerular filtration rate) wynosiła 26,5 ml/min/1,73 m2. W kryteriach przystąpienia do badania nie uwzględniono parametrów lipidowych. Średnie wyjściowe stężenie frakcji cholesterolu LDL wynosiło 108 mg/dl. Po upływie jednego roku, w tym u pacjentów nie przyjmujących już badanego produktu leczniczego, stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się względem placebo o 26% w grupie leczonej symwastatyną w monoterapii w dawce 20 mg i o 38% w grupie stosującej ezetymib 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 20 mg.

Porównaniem pierwotnym określonym w protokole badania SHARP była analiza wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem „poważnych zdarzeń naczyniowych” (zdefiniowanych jako zawał

mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub zgon z przyczyn sercowych, udar mózgu lub jakakolwiek procedura rewaskularyzacji) wyłącznie u tych pacjentów przydzielanych w sposób losowy na początku do grupy leczonej ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną (n=4193) lub do grupy placebo (n=4191). W analizach wtórnych uwzględniono tę samą kombinację zdarzeń, którąanalizowano w całej kohorcie pacjentów przydzielanych w sposób losowy (w chwili rozpoczęciabadania lub po upływie 1 roku) do grupy leczonej ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną(n=4650) lub do grupy placebo (n=4620), a także poszczególne składowe tej kombinacji.

Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego wykazała, że stosowanie ezetymibu w skojarzeniu zsymwastatyną wiązało się z istotnym zmniejszeniem ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeńnaczyniowych (749 pacjentów ze stwierdzonymi zdarzeniami w grupie placebo w porównaniu z 639przypadkami w grupie leczonej ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną), przy czym ryzykowzględne zmniejszyło się o 16% (p=0,001).

Jednakże plan tego badania nie pozwala na odrębną ocenę wkładu ezetymibu w skuteczność wzakresie istotnego zmniejszenia ryzyka występowania poważnych zdarzeń naczyniowych u pacjentówz przewlekłą chorobą nerek.

W Tabeli 2 przedstawiono poszczególne zdarzenia opisywane jako poważne incydenty naczyniowe, stwierdzone u pacjentów przydzielanych w sposób losowy. Stosowanie ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną wiązało się z istotnym zmniejszeniem ryzyka wystąpienia udaru mózgu oraz wykonania jakiejkolwiek procedury rewaskularyzacji, przy nieistotnych różnicach liczbowych na korzyść ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną w odniesieniu do zdarzeń w postaci zawału mięśniasercowego niezakończonego zgonem i zgonu z przyczyn sercowych.

Tabela 2

Poważne zdarzenia naczyniowe stwierdzone u wszystkich przydzielanych w sposób losowy pacjentów w badaniu SHARPa z podziałem na grupy leczenia

Wynik Ezetymib 10 mg Placebo Współczynnik Wartość p

w skojarzeniu (n=4620) ryzyka

z symwastatyną (95% CI) 20 mg (n=4650)

Poważne zdarzenia 701 (15,1%) 814 (17,6%) 0,85 (0,77–0,94) 0,001 naczyniowe

Zawał mięśnia 134 (2,9%) 159 (3,4%) 0,84 (0,66–1,05) 0,12 sercowego niezakończony zgonem

Zgon z przyczyn 253 (5,4%) 272 (5,9%) 0,93 (0,78–1,10) 0,38 sercowych

Jakikolwiek udar 171 (3,7%) 210 (4,5%) 0,81 (0,66–0,99) 0,038 Niekrwotoczny udar 131 (2,8%) 174 (3,8%) 0,75 (0,60–0,94) 0,011 mózgu

Krwotoczny udar 45 (1,0%) 37 (0,8%) 1,21 (0,78–1,86) 0,40 mózgu

Jakakolwiek procedura 284 (6,1%) 352 (7,6%) 0,79 (0,68–0,93) 0,004 rewaskularyzacji

Duże zdarzenia 526 (11,3%) 619 (13,4%) 0,83 (0,74–0,94) 0,002 miażdżycowe (ang.

MAE, major atherosclerotic events)b

a Analiza wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem z uwzględnieniem wszystkichuczestników badania SHARP przydzielanych w sposób losowy do grupy leczonej ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną lub do grupy placebo w chwili rozpoczęcia badania lub po upływie 1 roku.

b MAE: zdefiniowane jako kombinacja zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, zgonu z przyczyn wieńcowych, niekrwotocznego udaru mózgu lub jakiejkolwiek procedury rewaskularyzacji

W przypadku pacjentów, u których wyjściowe stężenie cholesterolu LDL było mniejsze (< 2,5mmol/l) oraz pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania poddawani byli dializie, całkowitezmniejszenie stężenia frakcji cholesterolu LDL uzyskane za pomocą ezetymibu w skojarzeniu zsymwastatyną było mniejsze niż w przypadku pozostałych pacjentów i, analogicznie, zmniejszenieryzyka w obu tych grupach było relatywnie osłabione.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

W badaniu z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i z okresem obserwacji wynoszącym 12 tygodniwzięło udział 50 pacjentów z rozpoznaniem homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej napodstawie danych klinicznych i (lub) genetycznych. Pacjenci przyjmowali atorwastatynę lubsymwastatynę (40 mg), stosując lub nie stosując aferezy LDL. Ezetymib przyjmowany w skojarzeniu z atorwastatyną (40 lub 80 mg) lub symwastatyną (40 lub 80 mg) istotnie zmniejszał stężenie cholesterolu LDL (o 15%) w porównaniu ze zwiększeniem dawek symwastatyny lub atorwastatyny, stosowanych w monoterapii z 40 do 80 mg.

Stenoza aortalna

Badanie dotyczące stosowania symwastatyny i ezetymibu w leczeniu stenozy aortalnej (ang. SEAS,Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis) było to wieloośrodkowe badanie zpodwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo (mediana czasu trwania 4,4 lata) prowadzone zudziałem 1873 pacjentów z bezobjawową stenozą aortalną (ang. AS, aortic stenosis), udokumentowaną na podstawie mierzonej metodą Dopplera wartości szczytowej prędkości przepływuprzez zastawkę aortalną mieszczącej się w zakresie od 2,5 do 4,0 m/s. Do badania włączono jedyniepacjentów, w przypadku których stwierdzono brak konieczności stosowania statyn w celuzmniejszenia ryzyka rozwoju miażdżycy układu sercowo-naczyniowego. Pacjentów randomizowano w stosunku liczbowym 1 : 1 do grupy przyjmującej placebo lub do grupy leczonej ezetymibem w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 40 mg na dobę.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był punkt złożony w postaci poważnych incydentówsercowo-naczyniowych (ang. MCE, major cardiovascular events), czyli zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, operacji wymiany zastawki aortalnej (ang. AVR, aortic valve replacement),zastoinowej niewydolności serca (ang. CHF, congestive heart failure) w następstwie progresji stenozy aortalnej, zawału mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, operacji wszczepienia pomostów aortalno-wieńcowych (ang. CABG, coronary artery bypass grafting), przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. PCI, percutaneous coronary intervention), hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej oraz niekrwotocznego udaru mózgu. Najważniejsze drugoplanowe punkty końcowe stanowiły zestawienia podzbiorów określonych kategorii zdarzeń z pierwszorzędowego punktu końcowego.

W porównaniu z placebo leczenie skojarzone ezetymibem z symwastatyną w dawce 10/40 mg niewiązało się z istotnym zmniejszeniem ryzyka wystąpienia poważnych incydentów sercowo-naczyniowych.

Pierwszorzędowy punkt końcowy stwierdzono u 333 pacjentów (35,3%) z grupy leczonej ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną oraz u 355 pacjentów (38,2%) z grupy placebo (współczynnik ryzyka -HR w grupie leczonej ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną wynosił 0,96; 95% przedziałufności, 0,83 do 1,12; p=0,59). Operację wymiany zastawki aortalnej przeprowadzono u 267pacjentów (28,3%) z grupy leczonej ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną i u 278 pacjentów(29,9%) z grupy placebo (HR, 1,00; 95% przedział ufności, 0,84 do 1,18; p=0,97). Wystąpienieniedokrwiennych incydentów sercowo-naczyniowych odnotowano u mniejszej liczby pacjentów z

grupy leczonej ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną (n=148) niż z grupy placebo (n=187) (HR,0,78; 95% przedział ufności, 0,63 do 0,97; p=0,02), głównie ze względu na mniejszą liczbę osóbpoddanych operacji wszczepienia pomostów aortalno-wieńcowych.

Nowotwory stwierdzono częściej w grupie leczonej ezetymibem z symwastatyną (105 w porównaniu z 70, p=0,01). Kliniczne znaczenie tej obserwacji jest niepewne, ponieważ w większym badaniu SHARP całkowita liczba pacjentów, u których wystąpiły nowotwory (438 w grupie leczonej ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną w porównaniu z 439 w grupie otrzymującej placebo) nie różniła się. Ponadto w badaniu IMPROVE-IT całkowita liczba pacjentów z nowo zdiagnozowanymnowotworem złośliwym (853 w grupie ezetymib/symwastatyna w stosunku do 863 w grupie otrzymującej tylko symwastatynę) nie różniła się znacząco, a zatem wyniki uzyskane w badaniu SEAS nie zostały potwierdzone przez badanie SHARP lub IMPROVE-IT.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po przyjęciu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęgany do postaciczynnego farmakologicznie glukuronianu fenolowego (glukuronian ezetymibu). Średnie maksymalnestężenia leku (Cmax) występują w ciągu 1 - 2 godzin w przypadku glukuronianu ezetymibu i w ciągu 4 - 12 godzin w przypadku ezetymibu. Nie można określić bezwzględnej biodostępności ezetymibu, ponieważ substancja ta jest prawie całkowicie nierozpuszczalna w wodnych roztworach, które mogą być stosowane do wstrzykiwań.

Jednoczesne przyjmowanie pokarmów (z dużą lub małą zawartością tłuszczu) nie ma wpływu na biodostępność ezetymibu podczas stosowania ezetymibu w postaci tabletek 10 mg. Etibax możnaprzyjmować z jedzeniem lub bez.

Dystrybucja

Ezetymib i glukuronian ezetymibu wiążą się z białkami ludzkiego osocza odpowiednio w 99,7% i 88 - 92%.

Metabolizm

Ezetymib jest metabolizowany głównie w jelicie cienkim i w wątrobie poprzez sprzęganie z kwasemglukuronowym (reakcja II fazy), a następnie wydalany z żółcią. U wszystkich badanych gatunkówzwierząt obserwowano również minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja I fazy). Ezetymib iglukuronian ezetymibu są dwiema głównymi pochodnymi leku wykrywanymi w osoczu krwi.Stanowią one odpowiednio 10% - 20% oraz 80% - 90% całkowitego stężenia leku w osoczu krwi. Zarówno ezetymib, jak i glukuronian ezetymibu są powoli usuwane z osocza. Stwierdzono znaczne krążenie jelitowo-wątrobowe tych substancji. Okres półtrwania ezetymibu i glukuronianu ezetymibu wynosi około 22 godzin.

Eliminacja

Po podaniu doustnym ezetymibu znakowanego C14 w dawce 20 mg ludziom całkowity ezetymib wosoczu krwi stanowił około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej. W stolcu i w moczuodzyskano odpowiednio około 78% i 11% całkowitej dawki izotopu promieniotwórczego w okresie10-dniowej zbiórki. Po 48 godzinach od podania nie stwierdzono wykrywalnego poziomu aktywnościpromieniotwórczej w osoczu krwi.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

Parametry farmakokinetyczne ezetymibu są podobne u dzieci w wieku powyżej 6 lat oraz u dorosłych. Brak danych o właściwościach farmakokinetycznych w populacji dzieci w wieku poniżej 6 lat. Doświadczenie kliniczne u dzieci i młodzieży obejmuje pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.

Osoby w podeszłym wieku

Stężenie ezetymibu całkowitego w osoczu krwi u osób w wieku podeszłym (65 lat lub starszych) jest około 2 razy większe niż u osób młodszych (18 – 45 lat). Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL oraz profil działań niepożądanych są porównywalne przy stosowaniu ezetymibu u osób w wiekupodeszłym i u osób młodszych. Dlatego nie ma konieczności dostosowywania dawkowania ezetymibuu osób starszych.

Zaburzenia czynności wątroby

Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg średnie AUC stężenia całkowitego ezetymibu było zwiększone około 1,7-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) w porównaniu z osobami zdrowymi. W 14 dniowym badaniu, wktórym podawano dawki wielokrotne leku (10 mg raz na dobę) pacjentom z umiarkowanymizaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh), stwierdzono około 4-krotne zwiększenie średniego AUC całkowitego ezetymibu pomiędzy dobą pierwszą i czternastą w porównaniu z osobami zdrowymi. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na to, że nie jest znany wpływ wzrastającej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Etibax w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności nerek

Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg pacjentom z ciężką chorobą nerek (n=8, średniklirens kreatyniny ≤ 30 ml/min/1,73 m2), średnie AUC całkowitego ezetymibu zwiększyło się około 1,5-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi (n=9). Wynik ten nie jest uważany za klinicznie istotny. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

U dodatkowego pacjenta uczestniczącego w powyższym badaniu (stan po przeszczepieniu nerki, otrzymującego wiele leków, w tym cyklosporynę) stężenie ezetymibu całkowitego wzrosło 12-krotnie.

Płeć

U kobiet stwierdzono nieco większe (około 20%) stężenia całkowitego ezetymibu w osoczu niż umężczyzn. Nie stwierdzono różnic pod względem zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL i profilubezpieczeństwa u mężczyzn i kobiet leczonych ezetymibem, dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki w zależności od płci pacjenta.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania na zwierzętach dotyczące przewlekłego działania toksycznego nie wykazały istnienianarządów szczególnie zagrożonych takim działaniem. U psów, którym podawano ezetymib przezokres czterech tygodni (≥ 0,03 mg/kg mc. na dobę) stwierdzono zwiększenie stężenia cholesterolu wżółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym o 2,5 do 3,5 razy. Niemniej jednak w badaniu, wktórym psom podawano lek w dawkach do 300 mg/kg mc. na dobę przez okres jednego roku, niestwierdzono zwiększenia zapadalności na kamicę żółciową, ani innego oddziaływania na wątrobę idrogi żółciowe. Nie wiadomo, czy wyniki tych badań mają jakieś odniesienie do ludzi. Nie możnawykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych w przypadku stosowania produktu leczniczegoEtibax w dawkach terapeutycznych.

W badaniach nad jednoczesnym stosowaniem ezetymibu i statyn stwierdzono, że działania toksyczne były zasadniczo takie, jakie są związane ze stosowaniem statyn. Niektóre z tych działań były bardziejwidoczne podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych niż obserwowane podczasstosowania statyn w monoterapii. Można to przypisać interakcjom farmakokinetycznym i farmakodynamicznym podczas stosowania skojarzonego. W badaniach klinicznych nie obserwowano takich interakcji. Miopatia występowała u szczurów dopiero po dawkach wielokrotnie większych od

dawek leczniczych u ludzi (około 20 razy większe AUC w odniesieniu do statyn oraz 500 – 2000 razy większe AUC w odniesieniu do aktywnych metabolitów ezetymibu).

W szeregu testów dotyczących działania ezetymibu przeprowadzonych in vivo i in vitro niestwierdzono działania genotoksycznego podczas podawania leku osobno lub w skojarzeniu ze statyną.Wyniki długotrwałych badań dotyczących działania rakotwórczego ezetymibu były również ujemne.

Ezetymib nie miał wpływu na płodność samic i samców szczurów. Nie miał działania teratogennegow badaniach na szczurach lub królikach, nie miał także wpływu na rozwój przedurodzeniowy ipourodzeniowy. Ezetymib przenikał barierę łożyskową u ciężarnych samic szczura i królika podczaspodawania go w wielokrotnych dawkach po 1000 mg/kg mc. na dobę. W przypadku jednoczesnegopodawania ezetymibu i statyn nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów. Zaobserwowanoniewielką liczbę zaburzeń rozwoju kośćca (połączenia trzonów kręgów piersiowych i ogonowych,zmniejszenie liczby kręgów ogonowych) u ciężarnych samic szczura. W przypadku jednoczesnegostosowania ezetymibu i lowastatyny stwierdzono działanie letalne na zarodki.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowaPowidon K30

Sodu laurylosiarczan

Skrobia żelowana (kukurydziana) Magnezu stearynian

Do góry strony

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

Do góry strony

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

Do góry strony

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z powłoką typu Aclar

Przezroczysta warstwa z PVC pokryta powłoką typu Aclar po wewnętrznej stronie i przykrytapowłoką wykonaną z utwardzonej folii aluminiowej pokrytej od wewnątrz lakierem zgrzewanym nagorąco.

Wielkości opakowań: 28, 30, 50, 90 i 100 tabletek

Formowane na zimno opakowanie blistrowe

Poliamid zorientowany dwuosiowo, folia aluminiowa i powłoka z warstwy PCV podklejona utwardzoną folią aluminiową pokrytą lakierem zgrzewanym na gorąco.

Wielkości opakowań: 28, 30, 50, 90 i 100 tabletek

Butelka z HDPE

Biała nieprzezroczysta butelka z HDPE zamykana zakrętką z polipropylenu z uszczelką indukcyjną

wykonaną z warstwy folii.

Wielkości opakowań: 100 tabletek

Opakowanie zewnętrzne: tekturowe pudełko

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Do góry strony

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Nie ma specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Ranbaxy (Polska) Sp. z o.o.ul. Kubickiego 11 02-954 Warszawa

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Do góry strony

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO