CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Metformax SR 750, 750 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu Metformax SR 1000, 1000 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu Metformax SR 750 zawiera 750 mg metforminy chlorowodorku, co odpowiada 585 mg metforminy.

Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu Metformax SR 1000 zawiera 1000 mg metforminy chlorowodorku, co odpowiada 780 mg metforminy.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę o przedłużonym uwalnianiu.Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka o przedłużonym uwalnianiu.

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu Metformax SR 750 to białe lub prawie białe tabletki w kształciekapsułki o długości 19,6 mm, szerokości 9,3 mm oraz grubości 6,9 mm z wytłoczonym napisem "SR750" po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu Metformax SR 1000 to białe lub prawie białe owalne tabletki odługości 22,0 mm, szerokości 10,5 mm oraz grubości 8,9 mm z wytłoczonym napisem "SR 1000" pojednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie cukrzycy typu 2 u dorosłych, zwłaszcza u pacjentów z nadwagą, gdy za pomocą diety ićwiczeń fizycznych nie można uzyskać odpowiedniej kontroli glikemii. Metformax SR 750 orazMetformax SR 1000 może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi doustnymilekami przeciwcukrzycowymi lub z insuliną.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 ml/min)

Monoterapia w leczeniu cukrzycy typu 2 i leczenie skojarzone z innymi doustnymi produktami

leczniczymi przeciwcukrzycowymi

 Zazwyczaj dawka początkowa to 1 tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawierająca 500 mg metforminy stosowana raz na dobę.

 Po 10 do 15 dniach leczenia należy dostosować dawkę na podstawie pomiaru stężenia glukozy we krwi. Powolne zwiększanie dawki może poprawić tolerancję produktu leczniczego w przewodzie pokarmowym. Maksymalna zalecana dawka dobowa to 2000 mg metforminy.

 Dawkę należy zwiększać o 500 mg co 10-15 dni, aż do maksymalnej dawki 2000 mg raz na dobę, przyjmowanej w trakcie kolacji. Jeśli po zastosowaniu dawki 2000 mg raz na dobę nie uzyska się właściwej kontroli stężenia glukozy, należy rozważyć podawanie dawki 1000 mg dwa razy na dobę, przy czym obie dawki należy przyjmować z pożywieniem. Jeśli nadal nie uzyska się kontroli glikemii, pacjenta można przestawić na stosowanie standardowej tabletki metforminy w maksymalnej dawce 3000 mg na dobę.

 W przypadku pacjentów uprzednio leczonych metforminą w tabletkach, początkowa dawka metforminy w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu powinna odpowiadać dobowej dawce metforminy w tabletkach o natychmiastowym uwalnianiu. W przypadku pacjentów przyjmujących uprzednio tabletki metforminy w dawce powyżej 2000 mg na dobę, nie zaleca się ich zamiany na metforminę w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu. W przypadku przechodzenia z innego doustnego leku przeciwcukrzycowego należy odstawić ten lek i rozpocząć podawanie metforminy w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawce zalecanej powyżej.

 Metformax SR 750, 750 mg i Metformax SR 1000, 1000 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu są przeznaczone dla pacjentów, którzy są już leczeni tabletkami metforminy (o przedłużonym lub natychmiastowym uwalnianiu).

 Dawka Metformax SR 750, 750 mg lub Metformax SR 1000, 1000 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu powinna być równoważna dobowej dawce tabletek metforminy (o przedłużonym lub natychmiastowym uwalnianiu), do dawki maksymalnej wynoszącej odpowiednio 1500 mg lub 2000 mg, podawanej wraz z wieczornym posiłkiem.

Leczenie skojarzone z insuliną:

Metformina i insulina mogą być stosowane w leczeniu skojarzonym w celu osiągnięcia lepszejkontroli stężenia glukozy we krwi. Początkowa dawka metforminy to zazwyczaj 1 tabletka oprzedłużonym uwalnianiu zawierająca 500 mg metforminy na dobę, natomiast dawkę insulinydostosowuje się na podstawie wyników badania stężenia glukozy we krwi.

W przypadku pacjentów już leczonych metforminą i insuliną w leczeniu skojarzonym dawka produktuMetformax SR 750, 750 mg lub Metformax SR 1000, 1000 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiupowinna być równoważna dobowej dawce tabletek metforminy odpowiednio do maksymalnej dawki1500 mg lub 2000 mg, podawane razem z wieczornym posiłkiem, natomiast dawka insuliny jestdostosowywana na podstawie pomiarów stężenia glukozy we krwi.

Pacjenci w podeszłym wieku

Z uwagi na ryzyko zmniejszenia czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku, dawkę metforminynależy ustalić na podstawie parametrów czynności nerek. Podczas leczenia konieczna jest regularnakontrola czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Zaburzenie czynności nerek

Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, anastępnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszeniaczynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np.co 3–6 miesięcy.

GFR (ml/min) Całkowita maksymalna

dawka dobowa

Dodatkowe okoliczności

60–89 2000 mg Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na

pogarszającą się czynność nerek.

45–59 2000 mg Przed rozważaniem rozpoczęcia leczenia

metforminą, należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej

30–44 1000 mg

(patrz punkt 4.4).

Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.

< 30 - Metformina jest przeciwwskazana.

Dzieci i młodzież

Ze względu na brak odpowiednich danych, produktu Metformax SR 750 oraz Metformax SR 1000 nienależy stosować u dzieci.

Droga podania

Metformax SR 750 oraz Metformax SR 1000 należy przyjmować z posiłkiem i połykać w całościpopijając szklanką wody.

Metformax SR 750 oraz Metformax SR 1000 należy przyjmować razem z wieczornym posiłkiem wprzypadku gdy produkt stosowany jest raz na dobę. Tabletek nie należy żuć, łamać ani kruszyć.

4.3 Przeciwwskazania

 Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

 Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa

kwasica ketonowa).

 Stan przed-śpiączkowy w cukrzycy.

 Ciężka niewydolność nerek (GFR < 30 ml/min). Ostre stany mogące prowadzić do zaburzenia czynności nerek, takie jak: o odwodnienie,

o ciężkie zakażenie, o wstrząs.

 Choroby, które mogą powodować niedotlenienie tkanek (szczególnie choroby o ostrym przebiegu lub zaostrzenie chorób przewlekłych), takie jak:

o niewyrównana niewydolność serca o niewydolność oddechowa,

o niedawno przebyty zawał serca, o wstrząs.

 Niewydolność wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Kwasica mleczanowa

Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej wostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego,lub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacjimetforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej.

W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów)należy tymczasowo wstrzymać stosowanie metforminy i zalecane jest zwrócenie się do lekarza.

U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi,które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lubNLPZ). Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolnośćwątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane zniedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołaćkwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej.Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczówmięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawówpacjent powinien odstawić metforminę i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia odwartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi(< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej istosunku mleczanów do pirogronianów.

Czynność nerek

Wartość GFR powinna być oznaczona przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnychodstępach czasu, patrz punkt 4.2. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR < 30 ml/min inależy ją tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek, patrzpunkt 4.3.

Czynność mięśnia sercowego

Pacjenci z niewydolnością serca są bardziej narażeni na wystąpienie niedotlenienia i niewydolnościnerek. Metformina może być stosowana u pacjentów ze stabilną, przewlekłą niewydolnością serca,jeżeli regularnie kontroluje się czynność serca i czynność nerek.

Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z ostrą i niestabilną niewydolnością serca (patrz punkt 4.3).

Podawanie środków kontrastowych zawierających jod

Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatiiwywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicymleczanowej. Należy przerwać stosowanie metforminy przed badaniem lub podczas badaniaobrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowićpodawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest onastabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Zabiegi chirurgiczne

Podawanie metforminy musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym wznieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić niewcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego orazdopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna.

Inne środki ostrożności:

Wszyscy pacjenci powinni kontynuować dietę z regularnym przyjmowaniem węglowodanów podczas dnia. Pacjenci z nadwagą powinni kontynuować dietę z ograniczoną podażą kalorii.

Należy regularnie wykonywać badania laboratoryjne rutynowo stosowane w celu kontroli cukrzycy.

Metformina nie wywołuje hipoglikemii, ale zaleca się ostrożność, gdy jest stosowana w skojarzeniu zinsuliną lub innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi (np. pochodne sulfonylomocznika lubmeglitynidy).

Otoczki tabletek mogą być obecne w kale. Należy poinformować pacjentów, że jest to prawidłowe.

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę o przedłużonymuwalnianiu, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Niezalecane jednoczesne stosowanie

Alkohol

Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie wprzypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby.

Środki kontrastowe zawierające jod

Stosowanie metforminy musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; niewolno wznawiać jej stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowićpodawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest onastabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Skojarzenia leków wymagające środków ostrożności podczas stosowania

Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co możezwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tymselektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) II, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensynyII i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowaniatakich produktów w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie czynnościnerek.

Produkty lecznicze o wewnętrznej aktywności hiperglikemicznej (np. glikokortykosteroidy (podawane ogólnie i miejscowo) i sympatykomimetyki).

Konieczna może być częstsza kontrola stężenia glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia.W razie konieczności, w czasie leczenia odpowiednim produktem leczniczym i po jego odstawieniunależy dostosować dawkę metforminy.

Nośniki kationu organicznego (OCT - Organic cation transporters)Metformina jest substratem obu nośników OCT1 i OCT2.

Stosowanie metforminy jednocześnie z:

 Inhibitorami OCT1 (takim jak werapamil) może zmniejszyć skuteczność metforminy. Induktorami OCT1 (takim jak ryfampicyna) może zwiększyć absorbcję z przewodu pokarmowego i skuteczność metforminy.

 Inhibitorami OCT2 (takimi jak cymetydyna, dolutegrawir, ranolazyna, trymetoprim, wandetanib, izawukonazol) może zmniejszyć wydalanie metforminy przez nerki i prowadzić do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu.

 Inhibitorami OCT1 i OCT2 (takimi jak kryzotynib, olaparyb) może wpłynąć na skuteczność

i wydalanie przez nerki metforminy.

Zaleca się zachowanie ostrożności, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek,ponieważ w przypadku stosowania tych produktów jednocześnie z metforminą stężenie metforminyw osoczu może się zwiększyć. W razie konieczności należy rozważyć dostosowanie dawkimetforminy, ponieważ inhibitory/induktory OCT mogą wpłynąć na skuteczność metforminy.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Niekontrolowana cukrzyca w czasie ciąży (cukrzyca ciężarnych lub cukrzyca stała) wiąże się zezwiększonym ryzykiem wad wrodzonych i zwiększoną śmiertelnością okołoporodową.

Ograniczone dane dotyczące stosowania metforminy u kobiet w ciąży nie wskazują na zwiększoneryzyko występowania wad wrodzonych. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływuna przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu czy rozwój pourodzeniowy(patrz punkt 5.3).

W razie planowania ciąży jak i w czasie ciąży zaleca się, aby zaburzonej kontroli glikemii i cukrzycynie leczyć metforminą. W cukrzycy należy stosować insulinę i dążyć do utrzymania stężenia glukozywe krwi w zakresie jak najbardziej zbliżonym do prawidłowego, aby zmniejszyć ryzyko wadrozwojowych u płodu.

Karmienie piersią

Metformina przenika do mleka ludzkiego. Nie obserwowano działań niepożądanych u karmionychpiersią noworodków i (lub) niemowląt. Z uwagi na dostępność jedynie ograniczonych danych, niezaleca się stosowania metforminy w trakcie karmienia piersią. Decyzję o tym, czy przerwać karmieniepiersią, należy podjąć po rozważeniu korzyści wynikających z karmienia piersią i potencjalnegoryzyka występowania działań niepożądanych u dziecka.

Płodność

Nie stwierdzono wpływu metforminy na płodność samców ani samic szczura stosując metforminę wdawkach do 600 mg/kg mc./dobę, czyli w dawkach około 3 razy większych od maksymalnej zalecanejdawki dobowej u człowieka, porównując dawki w przeliczeniu na powierzchnię ciała.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Metformina stosowana w monoterapii nie powoduje hipoglikemii i tym samym nie ma wpływu nazdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Należy jednak zwrócić uwagę pacjenta na ryzyko wystąpienia hipoglikemii w przypadku stosowaniametforminy w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi (np. pochodne sulfonylomocznika,insulina lub meglitynidy).

4.8 Działania niepożądane

Dane z badań klinicznych oraz dane uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu wskazują, żedziałania niepożądane u pacjentów leczonych metforminą w postaci tabletek o przedłużonymuwalnianiu są podobne pod względem rodzaju i ciężkości do działań niepożądanych obserwowanych upacjentów leczonych metforminą w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu.

Na początku leczenia najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: nudności, wymioty, biegunka, bólbrzucha i utrata apetytu, które w większości przypadków ustępują samoistnie.

Następujące działania niepożądane mogą wystąpić podczas leczenia metforminą w postaci tabletek oprzedłużonym uwalnianiu.

Częstość występowania działań niepożądanych jest definiowana w następujący sposób: bardzo często(≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do<1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000).

W każdej grupie o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnieze zmniejszającym się nasileniem.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo rzadko:

• Kwasica mleczanowa (patrz punkt 4.4).

• Zmniejszenie wchłaniania witaminy B12 ze zmniejszeniem jej stężenia w surowicy podczas długotrwałego stosowania metforminy. U pacjenta z niedokrwistością megaloblastyczną należy rozważyć taką etiologię.

Zaburzenia układu nerwowego

Często:

• Zaburzenia smaku.

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często:

• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu. Te działania niepożądane występują najczęściej na początku leczenia i w większości przypadków ustępują samoistnie. Stopniowe zwiększanie dawki może poprawić tolerancję produktu w przewodzie pokarmowym.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bardzo rzadko:

• Pojedyncze zgłoszenia dotyczyły nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby lub zapalenia wątroby, ustępujących po odstawieniu metforminy.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo rzadko:

• Reakcje skórne, takie jak rumień, świąd skóry, pokrzywka.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 WarszawaTel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Nie obserwowano hipoglikemii po zastosowaniu metforminy w dawkach do 85 g, jednak w takichprzypadkach występowała kwasica mleczanowa. Znaczne przedawkowanie metforminy lubwspółistnienie innych czynników ryzyka może spowodować kwasicę mleczanową. Kwasicamleczanowa jest stanem zagrażającym zdrowiu lub życiu i musi być leczona w szpitalu.Najskuteczniejszą metodą usuwania mleczanów i metforminy z organizmu jest hemodializa.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwcukrzycowe z wyłączeniem insuliny, biguanidy Kod ATC: A 10 BA 02

Metformina jest biguanidem o działaniu przeciwhiperglikemicznym, zmniejszającym stężenie glukozyw osoczu na czczo i po posiłkach. Nie pobudza wydzielania insuliny przez co nie powodujehipoglikemii.

Mechanizm działania

Metformina ma trzy mechanizmy działania:

 zmniejszenie wątrobowej produkcji glukozy poprzez zahamowanie glukoneogenezy

i glikogenolizy,

 w mięśniach, poprzez zwiększenie wrażliwości receptorów na insulinę i poprawę obwodowego pobierania glukozy i jej zużycia,

 opóźnienie wchłaniania glukozy w jelitach.

Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez wpływ na syntezę glikogenu.Metformina zwiększa zdolność transportu wszystkich rodzajów nośników błonowych glukozy(ang. glucose transporter - GLUT).

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych zastosowanie metforminy łączyło się z utrzymaniem masy ciała lub jej umiarkowanym zmniejszeniem.

U ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, metformina w postaci tabletek o natychmiastowymuwalnianiu wywiera korzystny wpływ na metabolizm lipidów. W kontrolowanych średnio- idługotrwałych badaniach klinicznych wykazano, że metformina w postaci tabletek onatychmiastowym uwalnianiu w dawkach terapeutycznych zmniejsza stężenie cholesterolucałkowitego, cholesterolu frakcji LDL i trójglicerydów. Podobnego działania nie stwierdzono wprzypadku stosowania produktu leczniczego w postaci o przedłużonym uwalnianiu, prawdopodobnie zpowodu podawania leku w porze wieczornej, możliwe jest natomiast zwiększenie stężeniatriglicerydów.

Skuteczność kliniczna

Leczenie cukrzycy typu 2

W prospektywnym randomizowanym badaniu (UKPDS) wykazano długotrwałe korzyściz intensywnej kontroli stężenia glukozy we krwi u pacjentów z nadwagą, z cukrzycą typu 2, którym -po nieskutecznym leczeniu samą dietą - w ramach leczenia pierwszego rzutu podawano metforminę onatychmiastowym uwalnianiu. Analiza wyników dla pacjentów z nadwagą leczonych metforminą ponieskutecznym leczeniu samą dietą wykazała:

 istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka wszystkich związanych z cukrzycą powikłań w grupie leczonej metforminą (29,8 zdarzeń/1000 pacjento-lat) w porównaniu do samej diety (43,3 zdarzeń/1000 pacjento-lat), p=0,0023, oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub samą insuliną (40,1 zdarzeń/1000 pacjento-lat), p=0,0034;

 istotne zmniejszenie całkowitej umieralności związanej z cukrzycą: metformina 7,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat w porównaniu do samej diety 12,7 zdarzeń/1000 pacjento-lat, p=0,017;

 istotne zmniejszenie całkowitej umieralności z jakiejkolwiek przyczyny: metformina 13,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat w porównaniu z grupą stosującą samą dietę 20,6 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika i samą insuliną 18,9 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,021);

 istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka wystąpienia zawału serca: metformina 11 zdarzeń/1000 pacjento-lat w porównaniu do samej diety 18 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,01).

W przypadku stosowania metforminy jako leczenia drugiego rzutu w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika, nie wykazano korzyści związanych z wynikiem klinicznym.

W cukrzycy typu 1 skojarzone leczenie metforminą i insuliną zastosowano w wybranych przypadkach, ale nie ustalono klinicznych korzyści wynikających z takiego skojarzonego leczenia.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po doustnym podaniu leku w postaci tabletki o przedłużonym uwalnianiu, wchłanianie metforminyjest znacznie wolniejsze niż po podaniu tabletki o natychmiastowym uwalnianiu, Tmax występuje po7 godzinach (Tmax po podaniu tabletki o natychmiastowym uwalnianiu wynosi 2,5 godziny).

W stanie stacjonarnym, podobnie jak w przypadku stosowania leku w postaci o natychmiastowymuwalnianiu, Cmax i AUC nie zwiększają się proporcjonalnie do podanej dawki. Po pojedynczejdoustnej dawce 2000 mg tabletek dla metforminy o przedłużonym uwalnianiu wartość AUC jestzbliżona do wartości występującej po podawaniu dwa razy na dobę tabletek 1000 mg metforminyo natychmiastowym uwalnianiu.

Wewnątrzosobnicza zmienność Cmax i AUC dla metforminy o przedłużonym uwalnianiu jestporównywalna ze zmiennością obserwowaną w przypadku stosowania metforminy onatychmiastowym uwalnianiu.

Po podaniu tabletki o przedłużonym uwalnianiu na czczo, AUC zmniejsza się o 30% (Cmax i Tmax pozostają niezmienione).

Skład posiłku nie ma wpływu na wchłanianie metforminy z postaci o przedłużonym uwalnianiu.

Po wielokrotnym podawaniu metforminy w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, w dawce do 2000 mg, nie zaobserwowano kumulacji leku.

Po jednorazowym podaniu doustnym 1500 mg metforminy w postaci tabletek o przedłużonymuwalnianiu o mocy 750 mg średnie maksymalne stężenie metforminy w osoczu wynoszące1193 ng/ml, występuje średnio po około 5 godzinach (w zakresie od 4 do 12 godzin).

Wykazano, że w dawce 1500 mg, u zdrowych ochotników, na czczo i po posiłku metformina 750 mgtabletki o przedłużonym uwalnianiu jest biorównoważna z metforminą 500 mg tabletki oprzedłużonym uwalnianiu pod względem Cmax i AUC.

Po jednorazowym podaniu doustnym jednej tabletki o przedłużonym uwalnianiu zawierającej1000 mg metforminy po posiłku, średnie maksymalne stężenie metforminy w osoczu wynoszące1214 ng/ml, występuje średnio po około 5 godzinach (w zakresie od 4 do 10 godzin).

Wykazano, że w dawce 1000 mg, u zdrowych ochotników, na czczo i po posiłku, metformina1000 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu jest biorównoważna z metforminą 500 mg tabletki oprzedłużonym uwalnianiu pod względem Cmax i AUC.

W przypadku podawania tabletek o przedłużonym uwalnianiu o mocy 1000 mg po posiłku, AUC zwiększa się o 77% (Cmax zwiększa się o 26%, a Tmax wydłuża się nieznacznie, o około 1 godzinę).

Dystrybucja

Wiązanie z białkami osocza jest nieznaczne. Metformina przenika do erytrocytów. Maksymalnestężenie we krwi jest mniejsze niż maksymalne stężenie w osoczu, występuje natomiast wprzybliżeniu w tym samym czasie. Krwinki czerwone stanowią prawdopodobnie drugi przedziałdystrybucji. Średnia objętość dystrybucji (Vd) mieści się w zakresie od 63 do 276 l.

Metabolizm

Metformina jest wydalana w postaci nie zmienionej z moczem. Nie stwierdzono obecności żadnych metabolitów u ludzi.

Wydalanie

Klirens nerkowy metforminy wynosi >400 ml/min, co wskazuje, że metformina jest wydalanaw wyniku przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu dawki doustnejpozorny końcowy okres półtrwania wynosi około 6,5 godziny.

W przypadku zaburzenia czynności nerek klirens nerkowy ulega zmniejszeniu proporcjonalnie doklirensu kreatyniny i z tego powodu okres półtrwania w fazie eliminacji jest dłuższy, powodujączwiększenie stężenia metforminy w osoczu.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek są niewystarczające. Brakwiarygodnego oszacowania ogólnoustrojowej ekspozycji na metforminę w tej grupie w porównaniu zpacjentami z prawidłową czynnością nerek. Dlatego dostosowanie dawki należy rozważyć napodstawie skuteczności klinicznej i (lub) tolerancji (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowaniaproduktu, farmakologii, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnejkarcynogenności i toksycznego wpływu na rozród nie wykazały niebezpieczeństwa stosowania uludzi.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Magnezu stearynian

Krzemionka koloidalna bezwodnaKarmeloza sodowa Hypromeloza 100 000 mPaS

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry PVC/Aluminium w tekturowym pudełku.

Wielkości opakowań: 30 lub 60 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak specjalnych wymagań. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Teva B.V. Swensweg 52031GA HaarlemHolandia