CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Posaconazole Mylan, 40 mg/ml, zawiesina doustna

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jeden ml zawiesiny doustnej zawiera 40 mg pozakonazolu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

5 ml zawiesiny zawiera około 2,11 g glukozy i 10 mg sodu benzoesanu (E211).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Zawiesina doustna

Biała zawiesina o smaku wiśniowym

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Posaconazole Mylan, zawiesina doustna jest wskazany w leczeniu następujących zakażeńgrzybiczych u dorosłych (patrz punkt 5.1):

- inwazyjna aspergiloza oporna na amfoterycynę B lub itrakonazol, lub w przypadku nietolerancji

tych leków przez pacjenta;

- fuzarioza oporna na amfoterycynę B lub w przypadku nietolerancji amfoterycyny B przez

pacjenta;

- chromoblastomikoza i grzybniak oporne na itrakonazol lub w przypadku nietolerancji itrakonazolu przez pacjenta;

- kokcydioidomikoza oporna na amfoterycynę B, itrakonazol lub flukonazol, lub w przypadku

nietolerancji tych leków przezpacjenta;

- kandydoza jamy ustnej i gardła: jako terapia pierwszego rzutu u pacjentów z ciężką postacią choroby lub u pacjentów o obniżonej odporności, u których przewiduje się słabą odpowiedź na leczenie miejscowe.

Oporność definiowana jest jako progresja zakażenia lub brak poprawy po co najmniej 7 dniach stosowania dawek terapeutycznych, dotychczas skutecznych w leczeniu przeciwgrzybiczym.

Posaconazole Mylan zawiesina doustna jest również wskazany w zapobieganiu inwazyjnymzakażeniom grzybiczym u następujących pacjentów:

- pacjentów z ostrą białaczką szpikową (ang. acute myelogenous leukemia, AML) lub zespołem mielodysplastycznym (ang. myelodysplastic syndromes, MDS), którzy otrzymują chemioterapię w celu indukcji remisji i mogą w związku z tym mieć długotrwałą neutropenię oraz duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeńgrzybiczych;

- pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (ang. hematopoietic stem cell transplant - HSCT), którzy otrzymują duże dawki leków immunosupresyjnych z powodu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft versus host disease, GVHD) i u których jest duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeńgrzybiczych.

1

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Brak zamienności między produktami leczniczymi zawierającymi pozakonazol w innychpostaciach farmaceutycznych , a produktem leczniczym Posaconazole Mylan w postacizawiesiny doustnej.

Produktu leczniczego Posaconazole Mylan w postaci zawiesiny doustnej nie należy stosowaćzamiennie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi pozakonazol w innych postaciach farmaceutycznych, ze względu na różnice między postaciami farmaceutycznymi dotyczącymi częstości dawkowania, stosowania z jedzeniem oraz osiąganego stężenia produktu leczniczego w osoczu. Z tego względu należy przestrzegać określonych zaleceń dotyczących dawkowania dla każdej postaci produktu leczniczego.

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w terapii zakażeń grzybiczych lub wleczeniu podtrzymującym u pacjentów wysokiego ryzyka, u których pozakonazol stosowany jestzapobiegawczo.

Dawkowanie

Zalecane dawkowanie przedstawiono w Tabeli 1.

Tabela 1. Zalecane dawkowanie w zależności od wskazania Wskazanie Dawka i czas trwania leczenia (Patrz punkt 5.2)

Oporne inwazyjne zakażenia 200 mg (5 ml) cztery razy na dobę. Pacjentom, którzy mogągrzybicze (IZG)/pacjenci z IZG tolerować posiłki lub preparaty odżywcze można alternatywniei z nietolerancją na terapię podawać dawkę 400 mg (10 ml) dwa razy na dobę podczaspierwszego rzutu spożywania lub zaraz po spożyciu posiłku lub preparatu odżywczego.

Czas trwania leczenia należy dostosować do stopnia nasileniachoroby podstawowej, szybkości ustępowania immunosupresjii odpowiedzi klinicznej.

Kandydoza jamy ustnej i gardła Dawka początkowa to 200 mg (5 ml) podawane raz na dobę w ciągu pierwszej doby, a następnie 100 mg (2,5 ml) raz na dobę przez 13 dni.

W celu zwiększenia wchłaniania po podaniu doustnym

i zapewnienia odpowiedniej dawki produktu leczniczego, każdądawkę produktu Posaconazole Mylan należy podawać podczas spożywania lub zaraz po spożyciu posiłku, albo – u pacjentów

nietolerujących standardowych pokarmów – po podaniu preparatuZapobieganie inwazyjnym 200 mg (5 ml) trzy razy na dobę. W celu zwiększenia wchłanianiazakażeniom grzybiczym po podaniu doustnym i zapewnienia odpowiedniej dawki produktu leczniczego, każdą dawkę produktu Posaconazole Mylan należy podawać podczas spożywania lub zaraz po spożyciu posiłku, albo – u pacjentów nietolerujących standardowych pokarmów – po podaniu preparatu odżywczego.

Czas trwania leczenia należy dostosować do ustępowanianeutropenii lub immunosupresji. U pacjentów z ostrą białaczkąszpikową (AML) lub zespołem mielodysplastycznym (MDS)profilaktyczne podawanie produktu Posaconazole Mylan należyrozpocząć na kilka dni przed przewidywanym wystąpieniemneutropenii

i kontynuować przez 7 dni od momentu, gdy liczba neutrofili przekroczy 500 komórek w mm3.

2

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Nie przypuszcza się, żeby zaburzenie czynności nerek wpływało na farmakokinetykę pozakonazolui dlatego nie zaleca się modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Ograniczone dane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (w tym z grupy C wg klasyfikacji Child-Pugh przewlekłych chorób wątroby), dotyczące farmakokinetyki pozakonazolu, wskazują na zwiększenie stężenia leku w osoczu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, ale nie świadczą o konieczności modyfikacji dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Należy zachować ostrożność z powodu możliwości zwiększenia stężenia leku w osoczu.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności stosowania produktu leczniczego Posaconazole Mylan u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono wpunktach 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Podanie doustne

Przed podaniem zawiesina doustna musi być dokładnie wymieszana (wstrząśnięta).

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie leków metabolizowanych przez CYP3A4 - terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny lub chinidyny - może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadko przypadków częstoskurczu komorowego typu torsade des pointes (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Jednoczesne podawanie leków z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA - symwastatyny,lowastatyny i atorwastatyny (patrz punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczącestosowania

Nadwrażliwość

Brak informacji na temat nadwrażliwości krzyżowej między pozakonazolem i innymi związkamiprzeciwgrzybiczymi z grupy azoli. Należy zachować ostrożność przepisując produkt leczniczyPosaconazole Mylan osobom z nadwrażliwością na inne związki z grupy azoli.

Toksyczność dla wątroby

W czasie stosowania pozakonazolu zgłaszano reakcje ze strony wątroby (np. niewielkie lubumiarkowane zwiększenie aktywności AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej, stężenia bilirubinycałkowitej, i (lub) zapalenie wątroby manifestujące się klinicznie). Podwyższone wyniki próbwątrobowych na ogół wracały do normy po zaprzestaniu leczenia, a w niektórych przypadkachdochodziło do ich normalizacji bez przerywania leczenia. Cięższe reakcje ze strony wątroby, w tymprzypadki zgonów, występowały rzadko.

Pozakonazol należy ostrożnie stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na niewielkie doświadczenie kliniczne oraz możliwość występowania wyższych stężeń pozakonazoluw osoczu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

3

Monitorowanie czynności wątroby

Badania czynności wątroby należy wykonać na początku leczenia i powtarzać w trakcie leczeniapozakonazolem. Pacjenci, u których w czasie stosowania produktu Posaconazole Mylan stwierdzonoodbiegające od normy wartości prób wątrobowych, muszą być rutynowo badani, czy nie wystąpiło unich ciężkie uszkodzenie wątroby. Postępowanie powinno obejmować laboratoryjne oznaczaniaparametrów czynności wątroby (zwłaszcza prób wątrobowych i bilirubiny). Należy rozważyćzaprzestanie leczenia produktem Posaconazole Mylan w przypadku, gdy kliniczne objawyprzedmiotowe i podmiotowe wskazują na rozwój choroby wątroby.

Wydłużenie odstępu QTc

Stosowanie niektórych związków z grupy azoli jest związane z wydłużeniem odstępu QTc. ProduktuPosaconazole Mylan nie wolno stosować z innymi lekami, będącymi substratami CYP3A4, októrych wiadomo,

że mogą wydłużać odstęp QTc (patrz punkty 4.3 i 4.5). Posaconazole Mylan należy stosowaćostrożnie u pacjentów z warunkami sprzyjającymi występowaniu zaburzeń rytmu serca, do którychnależy:

• Wrodzony lub nabyty zespół wydłużonego odstępuQTc • Kardiomiopatia, zwłaszcza przy współistniejącej niewydolności mięśnia sercowego • Bradykardia zatokowa

• Współistniejące objawowe zaburzenia rytmuserca• Jednoczesne przyjmowanie leków, mogących wydłużać odstęp QTc (innych niż wymienione w punkcie 4.3).

Przed rozpoczęciem stosowania pozakonazolu i w czasie leczenia należy monitorować zaburzeniaelektrolitowe, zwłaszcza dotyczące stężeń potasu, magnezu lub wapnia. W razie konieczności, należyje wyrównywać.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Pozakonazol jest inhibitorem CYP3A4. Z tego powodu w czasie leczenia innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP3A4 należy go stosować tylko w szczególnychprzypadkach (patrz punkt 4.5).

Midazolam i inne benzodiazepiny

Ze względu na ryzyko przedłużającej się sedacji i możliwej depresji oddechowej jednoczesnepodawanie pozakonazolu z którymikolwiek benzodiazepinami metabolizowanymi przez CYP3A4 (np.midazolamem, triazolamem, alprazolamem) powinno być rozważane tylko wówczas, gdy jest toabsolutnie konieczne. Należy rozważyć dostosowanie dawki benzodiazepiny metabolizowanej przezCYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Toksyczne oddziaływanie winkrystyny

Jednoczesne podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu z winkrystyną jest związane z działaniem neurotoksycznym i innymi ciężkimi działaniaminiepożądanymi, w tym napadami drgawkowymi, neuropatią obwodową, zespołem nieprawidłowegowydzielania hormonu antydiuretycznego oraz z występowaniem niedrożności porażennej jelit.Podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu pacjentomotrzymującym alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, należy ograniczyć do tych pacjentów, dlaktórych nie jest dostępne inne leczenie przeciwgrzybicze (patrz punkt 4.5).

Antybiotyki z grupy pochodnych ryfamycyny (ryfampicyna, ryfabutyna), niektóre leki

przeciwdrgawkowe (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, prymidon), efawirenz i cymetydyna

stosowane jednocześnie z pozakonazolem, mogą znacznie zmniejszać jego stężenie. Z tego względunależy unikać jednoczesnego podawania, chyba że wynikające z tego potencjalne korzyści dlapacjenta przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia żołądka i jelit

Dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami żołądka i jelit (takimi jakciężka biegunka) są ograniczone. Pacjenci z ciężką biegunką lub wymiotami powinni być ściślemonitorowani w celu wykrycia zakażeń grzybiczych z przełamania.

4

Substancje pomocnicze

Produkt zawiera około 2,11 g glukozy w 5 ml zawiesiny. Pacjenci z występującym zaburzeniemwchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni stosować tego produktu. Produkt może miećszkodliwy wpływ na zęby.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w 5 ml, co oznacza, że jest zasadniczo „wolny od sodu”.

Ten produkt leczniczy zawiera 2 mg benzoesanu sodu w każdym ml , co jest równoważne do 10mg w 5 ml zawiesiny. Benzoesan sodu może nasilić żółtaczkę (zażółcenie skóry i białkówek oczu) u noworodków (do 4. tygodnia życia).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzajeinterakcji

Wpływ innych leków na pozakonazol

Pozakonazol jest metabolizowany poprzez UDP glukuronizację (reakcja enzymatyczna II fazy) i w warunkach in vitro jest usuwany przez p-glikoproteinę (P-gp). Z tego względu związki będąceinhibitorami (np. werapamil, cyklosporyna, chinidyna, klarytromycyna, erytromycyna i tym podobne)lub induktorami (np. ryfampicyna, ryfabutyna, niektóre leki przeciwdrgawkowe i tym podobne) wyżejwymienionych szlaków eliminacji, mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężeniepozakonazolu w osoczu.

Ryfabutyna

Po podaniu ryfabutyny (300 mg raz na dobę) Cmax (maksymalne stężenie w osoczu) i AUC (pole podkrzywą zmian stężenia leku w osoczu w czasie) pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio do 57% i51%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny oraz innych induktorów(np. ryfampicyny), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Patrz równieżponiżej odnośnie wpływu pozakonazolu na stężenie ryfabutyny wosoczu.

Efawirenz

Po podaniu efawirenzu (400 mg raz na dobę) Cmax i AUC pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio o 45% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i efawirenzu, chyba, że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko.

Fosamprenawir

Stosowanie fosamprenawiru w skojarzeniu z pozakonazolem może prowadzić do zmniejszeniastężenia pozakonazolu w osoczu. Jeśli wymagane jest jednoczesne stosowanie obu leków, zaleca sięścisłą obserwację pacjenta w kierunku występowania przełomowych zakażeń grzybiczych. Podawaniewielokrotnej dawki fosamprenawiru (700 mg dwa razy na dobę przez 10 dni) powodowałozmniejszenie wartości Cmax i AUC pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg raz na dobę w 1. dobie, 200 mg dwa razy na dobę w 2. dobie, a następnie 400 mg dwa razy na dobę przez 8 dni) o odpowiednio 21% i 23%. Wpływ pozakonazolu na poziom fosamprenawiru, podczas stosowania fosamprenawiru z rytonawirem, nie jest znany.

Fenytoina

Po podaniu fenytoiny (200 mg raz na dobę) Cmax i AUC pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio o41% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i fenytoiny oraz podobnychinduktorów (np. karbamazepiny, fenobarbitalu, prymidonu), chyba że potencjalne korzyści dlapacjenta przewyższają ryzyko.

Antagoniści receptora H2 i inhibitory pompy protonowej

Stężenie pozakonazolu w osoczu (Cmax oraz AUC) było mniejsze o 39% w czasie jednoczesnego stosowania z cymetydyną (400 mg dwa razy na dobę) w wyniku zmniejszonego wchłaniania leku, prawdopodobnie w następstwie zmniejszenia wydzielania soku żołądkowego. Jeżeli jest to możliwe, należy unikać stosowania pozakonazolu z antagonistami receptora H2. Podobnie podawanie 400 mg pozakonazolu z esomeprazolem (40 mg na dobę) prowadziło do zmniejszenia wartości Cmax i AUC o odpowiednio 46% i 32% w porównaniu z parametrami określonymi podczas podawania samego pozakonazolu 400 mg. Jeżeli jest to możliwe, należy unikać stosowania pozakonazolu z inhibitorami

5

pompy protonowej.

Pokarm

Wchłanianie pozakonazolu rośnie znacząco podczas przyjmowania z jedzeniem (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Wpływ pozakonazolu na inne leki

Pozakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu z substratami CYP3A4 może znacznie zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4. Przykładem może być działanie na takrolimus, syrolimus, atazanawir oraz midazolam, opisane poniżej. Zaleca się zachowanieostrożności w czasie jednoczesnego stosowania pozakonazolu i substratów CYP3A4 podawanychdożylnie. Może być konieczne zmniejszenie dawki substratu CYP3A4. Jeśli pozakonazol podaje sięjednocześnie z podawanymi doustnie substratami CYP3A4, których zwiększenie stężenia w osoczumoże wiązać się z wystąpieniem poważnych działań niepożądanych, należy dokładnie monitorowaćstężenie substratu CYP3A4 w osoczu i (lub) działania niepożądane. W razie konieczności należydostosować dawkę. Kilka badań dotyczących interakcji było prowadzonych na zdrowych ochotnikach,u których występuje większa ekspozycja na pozakonazol w porównaniu do pacjentów otrzymującychtaką samą dawkę. Wpływ pozakonazolu na substraty CYP3A4 u pacjentów może być nieco niższy niżobserwowany u zdrowych ochotników. Można oczekiwać, że będzie on zmienny u różnych pacjentówz uwagi na fakt zmiennej ekspozycji. Wpływ jednoczesnego podawania pozakonazolu na stężeniesubstratów CYP3A4 w osoczu może również wykazywać zmienność u pojedynczego pacjenta, chybaże pozakonazol jest stosowany w ściśle znormalizowany sposób z pokarmem, z uwagi na duży wpływpokarmu na ekspozycję na pozakonazol (patrz punkt 5.2).

Terfenadyna, astemizol, cyzapryd, pimozyd, halofantryna i chinidyna (substraty CYP3A4) Jednoczesne podawanie pozakonazolu i terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny oraz chinidyny jest przeciwwskazane. Równoczesne stosowanie może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadkich przypadków torsade des pointes (patrz punkt 4.3).

Alkaloidy sporyszu

Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu (ergotaminyi dihydroergotaminy), powodując zatrucie. Jednoczesne podawanie pozakonazolu i alkaloidówsporyszu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Inhibitory reduktazy HMG-CoA, metabolizowane przez CYP3A4 (np. symwastatyna, lowastatyna

i atorwastatyna)

Pozakonazol może istotnie zwiększać stężenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu,metabolizowanych przez CYP3A4. Należy przerwać leczenie inhibitorami reduktazy HMG-CoAw czasie stosowania pozakonazolu, ponieważ zwiększenie stężenia statyn jest wiązane z wystąpieniemrabdomiolizy (patrz punkt 4.3).

Alkaloidy barwinka

Alkaloidy barwinka (np. winkrystyna i winblastyna) są w większości substratami CYP3A4.Jednoczesne podawanie azolowych pochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazoluz winkrystyną było związane z występowaniem ciężkich działań niepożądanych (patrz punkt 4.4).Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów barwinka w osoczu, co może powodować działanieneurotoksyczne i inne ciężkie działania niepożądane. Z tego względu podawanie azolowychpochodnych przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu pacjentom otrzymującym alkaloidy barwinka,w tym winkrystynę, należy ograniczyć do tych pacjentów, dla których nie jest dostępne inne leczenieprzeciwgrzybicze.

Ryfabutyna

Pozakonazol zwiększał Cmax i AUC ryfabutyny odpowiednio o 31% i 72%. Należy unikaćjednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny, chyba że wynikające z tego potencjalnekorzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz również powyżej odnośnie wpływu ryfabutynyna stężenie pozakonazolu w osoczu). W przypadku leczenia skojarzonego zaleca się ścisłekontrolowanie morfologii krwi i działań niepożądanych związanych ze zwiększeniem stężenia

6

ryfabutyny (np. zapalenia błony naczyniowej oka).

Syrolimus

U zdrowych osób, wielokrotne podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę przez 16 dni) zwiększało Cmax i AUC syrolimusu (pojedyncza dawka 2 mg) odpowiedniośrednio 6,7-krotnie i 8,9-krotnie (zakres od 3,1 do 17,5- krotnie). Działanie pozakonazolu na syrolimus u pacjentów nie jest znane, jednakże oczekuje się, że będzie zmienne z uwagi na fakt zróżnicowanej ekspozycji pacjentów na działanie pozakonazolu. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu i syrolimusu nie jest zalecane i należy go unikać, jeśli tylko jest to możliwe. Jeśli jednoczesne stosowanie jest nieuniknione, zalecane jest, żeby dawka syrolimusu została znacznie zmniejszona w momencie rozpoczynania terapii pozakonazolem. Należy również bardzo często monitorować minimalne stężenia syrolimusu w pełnej krwi. Stężenie syrolimusu należy oznaczać w momencie rozpoczęcia leczenia pozakonazolem, w czasie trwania leczenia oraz po jego zakończeniu. Jeśli jest to konieczne, należy odpowiednio dostosowywać dawkę syrolimusu. Należy zaznaczyć, że podczas jednoczesnego stosowania pozakonazolu i syrolimusu, zależność między minimalnym stężeniem syrolimusu i AUC ulega zmianie. W wyniku tego stężenie syrolimusu może osiągnąć poziom poniżej stężeń terapeutycznych. Dlatego należy starać się osiągać wyższe (w zakresie normy) stężenia leku oraz zwracać szczególną uwagę na objawy kliniczne, parametry laboratoryjne i biopsje tkankowe.

Cyklosporyna

W grupie pacjentów po przeszczepie serca, otrzymujących ustaloną dawkę cyklosporyny, podawanie200 mg pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej raz na dobę zwiększało stężenia cyklosporyny,powodując konieczność zmniejszenia jej dawki. Istnieją doniesienia, pochodzące z badań klinicznychdotyczących skuteczności leku, o przypadkach poważnych działań niepożądanych, związanych zezwiększeniem stężenia cyklosporyny, w tym działania nefrotoksycznego i o jednym śmiertelnym przypadku leukoencefalopatii. Rozpoczynając leczenie pozakonazolem u pacjentów otrzymujących cyklosporynę, należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny (np. do około trzech czwartych stosowanej dawki). Następnie, w czasie skojarzonego stosowania i po zakończeniu leczenia pozakonazolem, jeśli jest to konieczne, należy dostosowywać dawkę cyklosporyny.

Takrolimus

Pozakonazol zwiększa Cmax i AUC takrolimusu (0,05 mg/kg mc. w dawce pojedynczej) odpowiednio o121% i 358%. W badaniach klinicznych dotyczących skuteczności pozakonazolu stwierdzono występowanie istotnej klinicznie interakcji prowadzącej do hospitalizacji i (lub) przerwania leczenia pozakonazolem. W przypadku rozpoczęcia stosowania pozakonazolu u pacjentów leczonych takrolimusem, należy zmniejszyć dawkę takrolimusu (np. do około jednej trzeciej podawanej dawki).Następnie należy dokładnie monitorować stężenie takrolimusu we krwi w czasie leczeniapozakonazolem i po jego zakończeniu. Jeśli jest to konieczne, należy odpowiednio dostosowywaćdawkę takrolimusu.

Inhibitory proteazy HIV

Ponieważ inhibitory proteazy HIV są substratami dla CYP3A4, można się spodziewać, że pozakonazol będzie zwiększał stężenie tych leków antyretrowirusowych w osoczu. Jednoczesne podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem (300 mg jeden raz na dobę) przez 7 dni u zdrowych osobników zwiększało Cmax i AUC atazanawiru średnio odpowiednio 2,6-krotnie oraz 3,7-krotnie (w zakresie od 1,2 do 26-krotnie). Po jednoczesnym podawaniu pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem i rytonawirem (300/100 mg na dobę) przez siedem dni u zdrowych osobników Cmax i AUC atazanawiru zwiększało się średnio odpowiednio 1,5-krotnie i 2,5-krotnie (zakres od 0,9 do 4,1-krotnie).Włączeniu pozakonazolu do terapii atazanawirem lub atazanawirem i rytonawirem towarzyszyłozwiększenie poziomów bilirubiny w osoczu. Przy jednoczesnym podawaniu z pozakonazolemzalecane jest częste monitorowanie działań niepożądanych oraz objawów toksycznych związanych zdziałaniem leków antyretrowirusowych będących substratami dla CYP3A4.

Midazolam i inne benzodiazepiny metabolizowane przez CYP3A4

W badaniu na zdrowych ochotnikach, podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mgjeden raz na dobę przez 10 dni) zwiększało AUC midazolamu podawanego dożylnie (0,05 mg/kg) o83%. W innym badaniu na zdrowych ochotnikach, wielokrotne dawki pozakonazolu w postaci

7

zawiesiny doustnej (200 mg dwa razy na dobę przez 7 dni) zwiększały Cmax i AUC midazolamupodawanego dożylnie (pojedyncza dawka 0,4 mg) odpowiednio średnio 1,3-krotnie i 4,6-krotnie (zakres od 1,7 do 6,4-krotnie). Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej podawany w dawce 400 mg dwa razy na dobę przez 7 dni zwiększał Cmax i AUC midazolamu podawanego dożylnie odpowiednio 1,6-i 6,2-krotnie (zakres od 1,6 do 7,6-krotnie). Obie dawki pozakonazolu zwiększały Cmax i AUC midazolamu podawanego doustnie (pojedyncza dawka doustna 2 mg) odpowiednio 2,2- i 4,5-krotnie. Dodatkowo, jednocześnie podawany pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg lub 400 mg) wydłużał średni okres półtrwania midazolamu od około 3-4 godzin do 8-10 godzin.

Jeśli pozakonazol jest stosowany jednocześnie z benozdiazepinami, które metabolizowane są przezCYP3A4 (np. midazolam, triazolam, alprazolam), należy rozważyć dostosowanie dawki z uwagi na ryzyko wydłużonego działania sedacyjnego (patrz punkt 4.4).

Leki blokujące kanały wapniowe, metabolizowane przez CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil, nifedypina, nizoldypina)

W czasie jednoczesnego stosowania z pozakonazolem zaleca się częste monitorowanie działańniepożądanych i toksyczności, związanych z lekami blokującymi kanały wapniowe. Może byćkonieczne dostosowanie dawki leku z grupy blokerów kanałów wapniowych.

Digoksyna

Stosowanie innych związków z grupy azoli wiąże się ze zwiększeniem stężenia digoksyny w osoczu.Z tego powodu pozakonazol może zwiększać stężenie digoksyny w osoczu i należy kontrolowaćstężenie digoksyny rozpoczynając lub kończąc leczenie pozakonazolem.

Pochodne sulfonylomocznika

U zdrowych ochotników, otrzymujących jednocześnie pozakonazol i glipizyd, obserwowanozmniejszenie glikemii. U pacjentów z cukrzycą zaleca się monitorowanie glikemii.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania pozakonazolu u kobiet w ciąży. Badania nazwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dlaczłowieka nie jest znane.

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia.Pozakonazolu nie wolno podawać kobietom ciężarnym, chyba że potencjalne korzyści dla matkizdecydowanie przewyższają ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Pozakonazol przenika do mleka szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Nie badano wydzielaniapozakonazolu z mlekiem ludzkim. Podczas leczenia pozakonazolem należy przerwać karmieniepiersią.

Płodność

Pozakonazol nie wpływał na płodność szczurów płci męskiej w dawkach do 180 mg/kg (1,7 dawki 400 mg dwa razy na dobę, która została ustalona u człowieka w oparciu o stężenie leku w staniestacjonarnym u zdrowych ochotników) lub szczurów płci żeńskiej w dawce do 45 mg/kg(odpowiednik 2,2 dawki 400 mg dwa razy na dobę). Brak danych klinicznych oceniających wpływpozakonazolu na płodność u ludzi.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwaniamaszyn

Należy zachować ostrożność, ponieważ niektóre działania niepożądane (np. zawroty głowy, senność,itp.), zgłoszone podczas stosowania pozakonazolu, mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn.

8

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w zawiesinie doustnej oceniono u >2400 chorychi zdrowych ochotników włączonych do badań klinicznych, oraz na podstawie obserwacji powprowadzeniu leku do obrotu. Do najczęściej zgłaszanych ciężkich działań niepożądanych,związanych z leczeniem należały: nudności, wymioty, biegunka, gorączka i wzrost stężenia bilirubiny.Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w postaci tabletek oceniano u 336 chorych i zdrowych ochotników włączonych do badań klinicznych. Profil bezpieczeństwa tabletek był zbliżony do profilu zawiesiny doustnej.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W klasyfikacji układów i narządów działania niepożądane są wymienione w grupach o określonej częstości występowania według następujących kategorii: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do<1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko(<1/10 000); częstość nieznana.

Tabela 2. Działania niepożądane, przedstawione według układów i częstości występowania*

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Często: neutropenia

Niezbyt często: trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość, eozynofilia, limfadenopatia, zawał śledziony

Rzadko: zespół hemolityczno-mocznicowy, zakrzepowa plamica

małopłytkowa, pancytopenia, koagulopatia, krwotoki Zaburzenia układu

immunologicznego

Niezbyt często: reakcje alergiczneRzadko: reakcje nadwrażliwości

Zaburzenia endokrynologiczne

Rzadko: niedoczynność nadnerczy, zmniejszenie stężenia gonadotropin

we krwi Zaburzenia metabolizmu

i odżywiania

Często: zaburzenia elektrolitowe, jadłowstręt, zmniejszenie łaknienia,

hipokaliemia, hipomagnezemia Niezbyt często: Hiperglikemia, hipoglikemia

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: nieprawidłowe sny, stan splątania, zaburzenia snuRzadko: zaburzenia psychotyczne, depresjaZaburzenia układu nerwowego

Często: parestezje, zawroty głowy, senność, ból głowy, zaburzenia

odczuwania smaku

Niezbyt często: drgawki, neuropatia, niedoczulica, drżenia, afazja, bezsennośćRzadko: udar naczyniowy mózgu, encefalopatia, neuropatia obwodowa, omdlenie

Zaburzenia oka

Niezbyt często: nieostre widzenie, światłowstręt, zmniejszenie ostrości wzroku Rzadko: podwójne widzenie, mroczki

Zaburzenia ucha i błędnika

Rzadko: uszkodzenie słuchu

9

Zaburzenia serca

Niezbyt często:

Rzadko:

zespół wydłużonego QT§, nieprawidłowości w badaniu

elektrokardiograficznym§, kołatanie serca, bradykardia,

dodatkowe nadkomorowe skurcze, tachykardia

torsade de pointes, nagły zgon, częstoskurcz komorowy,

zatrzymanie krążenia i oddechu, niewydolność serca, zawał

mięśnia serowego

Zaburzenia naczyniowe

Często:

Niezbyt często:

Rzadko:

Zaburzenia układu oddechowego,

klatki piersiowej i śródpiersia

Niezbyt często:

Rzadko:

nadciśnienie tętnicze

niedociśnienie tętnicze, zapalenie naczyń krwionośnych

zator płuc, zakrzepica żył głębokich

kaszel, krwotok z nosa, czkawka, niedrożność nosa, ból

opłucnowy, przyspieszenie i spłycenie oddechu

nadciśnienie płucne, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie

płuc

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często: nudności

Często: wymioty, ból brzucha, biegunka, niestrawność, suchość w jamie ustnej, oddawanie gazów, zaparcie, dyskomfort w okolicy odbytu i w odbytnicy

Niezbyt często: zapalenie trzustki, rozdęcie brzucha, zapalenie jelit,

dyskomfort w nadbrzuszu, odbijanie, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, obrzęk jamy ustnej

Rzadko: krwotok z przewodu pokarmowego, niedrożność jelita Zaburzenia wątroby i dróg

żółciowych

Często: wzrost wartości laboratoryjnych parametrów czynności wątroby (zwiększona aktywność AlAT, zwiększona aktywność AspAT, zwiększone stężenie bilirubiny, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, zwiększona aktywność GGTP)

Niezbyt często: uszkodzenie hepatocytów, zapalenie wątroby, żółtaczka, powiększenie wątroby, cholestaza, objawy hepatotoksyczności, zaburzenie czynności wątroby

Rzadko: niewydolność wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby, powiększenie wątroby i śledziony, tkliwość okolicy wątroby, grubofaliste trzepoczące drżenie rąk

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często: wysypka, świąd

Niezbyt często: owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, łysienie, zapalenie

skóry, rumień, wybroczyny

Rzadko: zespół Stevensa-Johnsona, wysypka pęcherzykowa Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe

i tkanki łącznej

Niezbyt często: ból pleców, ból szyi, bóle mięśniowo-kostne, ból kończyn Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często: ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi

Rzadko: nerkowa kwasica cewkowa, śródmiąższowe zapalenie nerek

10

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Niezbyt często: zaburzenia miesiączki Rzadko: ból piersi

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często: podwyższona temperatura ciała (gorączka), astenia, uczucie zmęczenia

Niezbyt często: obrzęk, ból, dreszcze, złe samopoczucie, dyskomfort w klatce piersiowej, nietolerancja na lek, uczucie roztrzęsienia,

zapalenie błon śluzowych Rzadko: obrzęk języka, obrzęk twarzy

Badania diagnostyczne

Niezbyt często: zmiany stężeń innych leków, zmniejszenie stężenia fosforanów

we krwi, nieprawidłowości w RTG klatki piersiowej

* W oparciu o działania niepożądane stwierdzane po stosowaniu zawiesiny doustnej, tabletek dojelitowych i koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji.

§ Patrz punkt 4.4.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Po wprowadzeniu do obrotu pozakonazolu w zawiesinie doustnej zgłoszono przypadek ciężkiegouszkodzenia wątroby zakończonego zgonem (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania NiepożądanychDziałań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych iProduktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,

tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected]. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

W czasie badań klinicznych u pacjentów, stosujących pozakonazol w postaci zawiesiny doustnejw dawce do 1600 mg/dobę, nie zaobserwowano innych działań niepożądanych niż te, którestwierdzono u pacjentów leczonych mniejszymi dawkami. Przypadkowe przedawkowaniepozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej dotyczyło jednego pacjenta, który przyjmował 1200 mgleku dwa razy na dobę przez 3 dni. Nie zanotowano żadnych działań niepożądanych.

Pozakonazol nie jest usuwany w czasie hemodializy. Nie ma specjalnego leczenia w przypadku przedawkowania pozakonazolu. Lekarz powinien rozważyć leczenie wspomagające.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolowe,kod ATC: J02A C04.

Mechanizm działania

Pozakonazol jest inhibitorem 14α-demetylazy lanosterolu (CYP51), enzymu katalizującego kluczowy etap biosyntezy ergosterolu.

11

Mikrobiologia

W warunkach in vitro wykazano, że pozakonazol działa na następujące drobnoustroje: gatunki z rodzaju Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), rodzaju Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, i gatunki z rodzaju Fusarium, Rhizomucor, Mucori Rhizopus. Dane mikrobiologiczne sugerują, że pozakonazol jest aktywny wobec Rhizomucor, Mucor iRhizopus; jednakże dane kliniczne są obecnie zbyt ograniczone, aby ocenić skuteczność pozakonazoluprzeciwko tym drobnoustrojom.

Oporność

W warunkach klinicznych izolowano szczepy o zmniejszonej wrażliwości na pozakonazol. Głównym mechanizmem oporności jest zmiana podstawników w cząsteczce białka docelowego - CYP51.

Epidemiologiczne wartości graniczne (ang. epidemiological cut-off, ECOFF) dla szczepów

Aspergillus spp.

Wartości ECOFF dla pozakonazolu, pozwalające odróżnić populacje dzikie od izolatów z nabytąopornością, określono za pomocą metod Europejskiego Komitetu ds. Oznaczania Lekowrażliwości(European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST).

Wartości ECOFF wg EUCAST: • Aspergillus flavus: 0,5 mg/l, • Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l, • Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l, • Aspergillus niger: 0,5 mg/l, • Aspergillus terreus: 0,25 mg/l.

Obecnie brak wystarczających danych, aby określić kliniczne wartości graniczne do oznaczanialekowrażliwości (ang. clinical breakpoints, CBP) dla Aspergillus spp. Wartości ECOFF nie są tożsame zwartościami klinicznych stężeń granicznych.

Wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości

Określone przez EUCAST wartości graniczne MIC do oznaczania wrażliwości na pozakonazol[wrażliwy (S), oporny (R)]:

• Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l• Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l • Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06mg/l

Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających określić kliniczne wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości dla innych gatunków z rodzaju Candida.

Leczenie skojarzone z innymi lekami przeciwgrzybiczymi

Stosowanie skojarzonego leczenia przeciwgrzybiczego nie powinno zmniejszać ani skutecznościpozakonazolu, ani innych leków. Jednakże brak obecnie dowodów klinicznych, że leczenie skojarzonezwiększa skuteczność.

Zależności farmakokinetyczne i (lub) farmakodynamiczne

Zaobserwowano związek między proporcją całkowitej ekspozycji na lek i MIC (AUC/MIC), a wynikiem leczenia. Wskaźnik krytyczny (ang. critical ratio) dla pacjentów zakażonych grzybamiz rodzaju Aspergillus wynosił ~ 200. Szczególnie istotne jest uzyskanie maksymalnego stężenia leku wosoczu u pacjentów zakażonych gatunkami z rodzaju Aspergillus (patrz punkt 4.2 i 5.2, dotyczące zalecanych schematów leczenia i wpływu pokarmów na wchłanianie leku).

Doświadczenie kliniczne

Podsumowanie badań pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej

12

Aspergiloza inwazyjna

W nieporównawczym badaniu leczenia ratującego życie (ang. salvage therapy trial) (Badanie 0041)oceniano stosowany doustnie pozakonazol w postaci zawiesiny w dawce podzielonej 800 mg/dobę w leczeniu inwazyjnej aspergilozy u pacjentów z postacią choroby oporną na amfoterycynę B (w tym na liposomalną postać leku) lub itrakonazol, lub u pacjentów z nietolerancją tych leków. Rezultaty kliniczne porównywano z wynikami z zewnętrznej grupy kontrolnej, uzyskanymi na podstawie retrospektywnego przeglądu dokumentacji medycznej. Zewnętrzna grupa kontrolna składała się z 86 pacjentów, leczonych dostępnymi metodami (jak wyżej) głównie w tym samym czasie i w tych samych miejscach, co pacjenci leczeni pozakonazolem. Większość przypadków aspergilozy została uznana za postać oporną na wcześniejsze leczenie zarówno w grupie otrzymującej pozakonazol (88%), jak i w zewnętrznej grupie kontrolnej (79%).

Jak przedstawiono w Tabeli 3. dobra odpowiedź (pełne lub częściowe wyleczenie) pod koniecleczenia wystąpiła u 42% pacjentów otrzymujących pozakonazol, w porównaniu z 26% pacjentówz grupy zewnętrznej. Jednakże nie było to prospektywne, randomizowane badanie klinicznezgrupą kontrolną i dlatego wszystkie porównania z zewnętrzną kontrolą należy oceniać ostrożnie.

Tabela 3. Całkowita skuteczność pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej pod koniec leczenia inwazyjnej aspergilozy w porównaniu z zewnętrzną grupą kontrolną.

Pozakonazol w postaci Zewnętrzna grupa kontrolna zawiesiny doustnej

Całkowity odsetek odpowiedzi 45/107 (42%) 22/86 (26%) Powodzenie wg gatunku

Wszystkie potwierdzone mykologicznie gatunki

34/76 (45%) 19/74 (26%) z rodzaju Aspergillus

s

pp.1

A. fumigatus 12/29 (41%) 12/34 (35%)A. flavus 10/19 (53%) 3/16 (19%)A. terreus 4/14 (29%) 2/13 (15%)A. niger 3/5 (60%) 2/7 (29%)

1W tym mniej znane oraz nieznane gatunki.

Fusarium spp.

11 z 24 pacjentów z udowodnioną lub prawdopodobną fuzariozą leczono skutecznie pozakonazolemw postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Medianaleczenia wynosiła 124 dni, a maksymalny czas leczenia 212 dni. Wśród osiemnastu pacjentów,którzy nie tolerowali lub mieli zakażenie oporne na amfoterycynę B lub itrakonazol, siedmiupacjentów uznano za reagujących na leczenie.

Chromoblastomikoza/Grzybniak

9 z 11 pacjentów leczono skutecznie pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana leczenia wynosiła 268 dni, a maksymalnyczas leczenia 377 dni. Pięciu z wyżej wymienionych pacjentów miało chromoblastomikozęwywołaną przez Fonsecaea pedrosoi, natomiast u 4 zdiagnozowano grzybniaka, spowodowanegogłównie zakażeniem gatunkami z rodzaju Madurella.

Kokcydioidomikoza

11 z 16 pacjentów leczono skutecznie (pełne lub częściowe ustąpienie wyjściowych objawówprzedmiotowych i podmiotowych pod koniec leczenia) pozakonazolem w postaci zawiesinydoustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana leczenia wynosiła296 dni,

a maksymalny czas leczenia 460 dni.

Leczenie wrażliwej na azole kandydozy jamy ustnej i gardła. (ang. Oropharyngeal Candidiasis -

13

OPC) Randomizowane, zaślepione ze strony oceniającego, kontrolowane badanie wykonano u pacjentów z wrażliwą na azole kandydozą jamy ustnej i gardła, zakażonych HIV (przed rozpoczęciem leczenia od większości pacjentów izolowano C. albicans). Główną zmiennąskuteczności był współczynnik odpowiedzi klinicznej (określany jako wyleczenie lub poprawa) po 14dniach leczenia. Pacjentom podawano pozakonazol lub flukonazol w postaci zawiesiny doustnej(pozakonazol i flukonazol podawano w następujący sposób: 100 mg dwa razy na dobę w ciągu

1. dnia, a następnie 100 mg raz na dobę przez 13 dni).

Współczyniki odpowiedzi klinicznej dla powyższego badania przedstawiono poniżej w Tabeli 4.Wykazano, że współczynnik odpowiedzi klinicznej dla pozakonazolu w 14. dniu oraz w 4 tygodnie pozakończeniu leczenia nie jest gorszy niż dla flukonazolu.

Tabela 4. Współczynniki odpowiedzi klinicznej w leczeniu kandydozy jamy ustnej i gardła Punkt końcowy Pozakonazol Flukonazol Współczynnik odpowiedzi klinicznej w dniu 14. 91,7% (155/169) 92,5% (148/160) Współczynnik odpowiedzi klinicznej w 4 tygodnie po 68,5% (98/143) 61,8% (84/136) zakończeniu leczenia

Współczynnik odpowiedzi klinicznej obliczano dzieląc liczbę pacjentów, u których osiągnięto odpowiedź kliniczną(wyleczenie lub poprawa) przez całkowitą liczbę pacjentów branych pod uwagę w analizie.

Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym (ang. Invasive Fungal Infections - IFIs)

(Badania 316 i 1899)

Wykonano dwa randomizowane, kontrolowane badania profilaktycznego stosowania u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych.

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu 316 porównywano pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg trzy razy na dobę) z flukonazolem w postaci kapsułek (400 mg raz na dobę) u pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych i z chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft-versus-host disease - GVHD). Głównym punktem końcowym, określającym skuteczność były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w 16 tygodniu po randomizacji. Ocenę wykonywał niezależny, zewnętrzny zespół ekspertów, nieznający stosowanego leczenia u poszczególnych pacjentów. Głównym drugorzędowym punktem końcowym były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w czasie leczenia (od podania pierwszej do ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni). Większość pacjentów (377/600;[63%]) miało na początku leczenia ostrą GVHD stopnia 2. lub 3., lub przewlekłą zaawansowanąpostać GVHD (195/600; [32,5%]). Średni czas leczenia wynosił 80 dni dla pozakonazolu i 77 dni dlaflukonazolu.

W randomizowanym, zaślepionym dla oceniającego badaniu 1899 porównywano pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg trzy razy na dobę) z flukonazolem w postaci zawiesiny (400 mg raz na dobę) lub itrakonazolem w postaci roztworu doustnego (200 mg dwa razy na dobę) u pacjentów z neutropenią, otrzymujących cytotoksyczną chemioterapię z powodu ostrej białaczki szpikowej lub zespołu mielodysplastycznego. Głównym punktem końcowym, określającym skuteczność były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w czasie leczenia. Ocenę wykonywał niezależny,zewnętrzny zespół ekspertów, nieznający stosowanego leczenia u poszczególnych pacjentów. Głównym drugorzędowym punktem końcowym były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w 100 dni po randomizacji. Najczęstszą chorobą podstawową była nowozdiagnozowana ostra białaczka szpikowa (435/602; [72%]). Średni czas leczenia wynosił 29 dni dla pozakonazolu i 25 dni dla flukonazolu i itrokonazolu.

W obu badaniach dotyczących profilaktyki najczęstszym zakażeniem z przełamania była aspergiloza.Patrz Tabela 5 i Tabela 6, w których zebrano wyniki z obu badań. U pacjentów otrzymującychprofilaktycznie pozakonazol, w porównaniu z pacjentami z grup kontrolnych, występowało mniejzakażeń Aspergillus z przełamania.

14

Tabela 5. Wyniki badań klinicznych dotyczących profilaktyki inwazyjnych zakażeń grzybiczych Badanie Pozakonazol w postaci Kontrolaa P zawiesiny doustnej

Liczba (%) pacjentów z udowodnioną lub podejrzewaną IFI

W okresie leczeniab

1899d 7/304 (2) 25/298 (8) 0,0009316e 7/291 (2) 22/288 (8) 0,0038 W zdefiniowanym czasiec

1899d 14/304 (5) 33/298 (11) 0,0031316 d 16/301 (5) 27/299 (9) 0,0740 FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol.

a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7dni; w

badaniu 316 był to okres od podania pierwszej dawki do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni.

c: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do dnia 100. po randomizacji; w badaniu 316 był to okres od początku

leczenia do 111. dnia po rozpoczęciuleczenia. d: Wszyscy randomizowani.

e: Wszyscy leczeni.

Tabela 6. Wyniki badań klinicznych dotyczących profilaktyki inwazyjnych zakażeń grzybiczych

Badanie Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej

Kontrolaa

Odsetek (%) pacjentów z udowodnioną lub podejrzewaną aspergillozą

W okresie leczeniab

1899d 2/304 (1) 20/298 (7)316e 3/291 (1) 17/288 (6) W zdefiniowanym czasiec

1899d 4/304 (1) 26/298 (9) 316d 7/301 (2) 21/299 (7)

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni; w

badaniu 316 był to okres od podania pierwszej dawki do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni.

c: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do dnia 100. po randomizacji; w badaniu 316 był to okres od początku

leczenia do 111. dnia po rozpoczęciuleczenia. d: Wszyscy randomizowani.

e: Wszyscy leczeni.

W badaniu 1899 obserwowano istotne zmniejszenie śmiertelności ogólnej na korzyść pozakonazolu [POS 49/304 (16%) vs. FLU/ITZ 67/298 (22%) p= 0,048]. Stosując metodę Kaplana-Meiera stwierdzono, że prawdopodobieństwo przeżycia do dnia 100. po randomizacji było istotnie wyższe u osób otrzymujących pozakonazol; zwiększenie przeżycia wykazano zarówno wtedy, kiedy analiza objęła wszystkie przyczyny śmierci (P= 0,0354), jak i w przypadku zgonów związanych z IFI(P = 0,0209).

W badaniu 316 ogólna śmiertelność była podobna (POS, 25%; FLU, 28%); jednakże odsetek zgonówzwiązanych z IFI był istotnie mniejszy w grupie POS (4/301) w porównaniu do grupy FLU (12/299;P= 0,0413).

Dzieci i młodzież

W badaniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych (Badanie 0041), szesnastu pacjentów w wieku 8–17 latleczono pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce wynoszącej 800 mg/dobę. Napodstawie dostępnych danych dotyczących tych 16 pacjentów pediatrycznych wydaje się, że profilbezpieczeństwa stosowania jest podobny do występującego u pacjentów w wieku ≥ 18 lat.

Ponadto, dwunastu pacjentów w wieku 13–17 lat otrzymywało pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej w dawce wynoszącej 600 mg/dobę w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych

15

(Badania 316 i 1899). Profil bezpieczeństwa stosowania u tych pacjentów w wieku < 18 lat wydaje się podobny do profilu bezpieczeństwa stosowania obserwowanego u dorosłych. Na podstawie danych farmakokinetycznych u 10 pacjentów pediatrycznych wydaje się, że profil farmakokinetyczny jest podobny do obserwowanego u pacjentów w wieku ≥ 18 lat. W badaniu (Badanie 03579) z udziałem 136 pacjentów pediatrycznych w wieku 11 miesięcy–17 lat z neutropenią, leczonych pozakonazolemw postaci zawiesiny doustnej w dawkach do 18 mg/kg/dobę podawanych w dawce podzielonej trzyrazy na dobę, u około 50% pacjentów osiągnięto zdefiniowaną wartość docelową stężenia (Cav w dniu 7. między 500 ng/ml–2500 ng/ml) (patrz punkt 5.2).

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieżyw wieku poniżej 18 lat.

Ocena badania EKG

Przed podaniem i w czasie stosowania pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę z bogatotłuszczowym posiłkiem) u 173 zdrowych ochotników (mężczyzn i kobiet) w wieku od 18 do 85 lat wykonywano w tym samym czasie, w okresie 12 godzin, wielokrotne badania EKG.Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie zmian w średniej długości odstępu QTc(QT skorygowany wg Fridericia) w porównaniu z wartościami sprzed podania leku.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Mediana wartości tmax dla pozakonazolu wynosi 3 godziny (pacjenci po posiłku). Farmakokinetyka pozakonazolu po podaniu jednorazowym i wielokrotnym z bogatotłuszczowym posiłkiem jest liniowa dla dawek do 800 mg. W przypadku podawania pacjentom i zdrowym ochotnikom dawek większych niż 800 mg na dobę nie zaobserwowano dalszego zwiększenia stężenia leku. Na czczo wzrost wartości AUC był mniejszy, niż wynikający z proporcji dla dawek większych niż 200 mg. U zdrowych ochotników podanie bez przyjmowania posiłku całkowitej dawki dobowej (800 mg) w postaci 4 dawek podzielonych po 200 mg w porównaniu do 2 dawek podzielonych po 400 mg zwiększa stężenie pozakonazolu w surowicy 2,6-krotnie.

Wpływ pokarmu na wchłanianie leku u zdrowych ochotników

Wchłanianie pozakonazolu podawanego w dawce 400 mg (raz na dobę) w czasie posiłku lub zaraz po zjedzeniu posiłku bogatotłuszczowego (~ 50 gramów tłuszczu) było istotnie zwiększone w porównaniu do podania przed posiłkiem, z Cmax oraz AUC wzrastającymi odpowiednio o około330% i 360%. Wartość AUC dla pozakonazolu jest: około 4 razy większa, jeśli lek podawany jestz posiłkiem bogatotłuszczowym (~ 50 gramów tłuszczu) oraz około 2,6 razy większa, jeśli podawanyjest z posiłkiem niezawierającym tłuszczu lub z preparatem odżywczym (14 mg tłuszczu), w stosunkudo stanu na czczo (patrz punkty 4.2 oraz 4.5).

Dystrybucja

Pozakonazol wchłania się wolno i jest wolno wydalany. Charakteryzuje się dużą pozorną objętością dystrybucji (1774 litrów) i silnie wiąże się z białkami osocza (> 98%), głównie z albuminami.

Metabolizm

W przypadku pozakonazolu nie występują żadne istotne krążące metabolity, zaś inhibitory enzymówCYP450 najprawdopodobniej nie mają wpływu na jego stężenie. Z krążących metabolitów większośćstanowią pochodne glukuronidowe, a metabolity powstające w procesach oksydacyjnych(w powstawaniu których uczestniczy CYP450) stanowią tylko znikomą ilość. Metabolity wydalonez moczem i kałem stanowią około 17% podanej dawki, znakowanej radioizotopem.

Eliminacja

Wydalanie pozakonazolu przebiega wolno, zaś średni okres półtrwania (t½) wynosi 35 godzin (od 20 do 66 godzin). Po podaniu znakowanego pozakonazolu (14C-pozakonazolu), aktywnośćpromieniotwórczą stwierdzono głównie w kale (77% znakowanej dawki), z czego większość stanowiłniezmieniony związek (66% znakowanej dawki). Drogą nerkową usuwana jest niewielka część leku:

16

14% znakowanej dawki wydzielane jest z moczem (< 0,2% znakowanej dawki stanowi macierzysty związek). Stan stacjonarny osiągany jest po 7 do 10 dniach podawania leku.

Farmakokinetyka w określonych grupach pacjentów

Dzieci (w wieku < 18 lat)

Po podaniu dawki wynoszącej 800 mg pozakonazolu na dobę w dawce podzielonej w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych, średnie najmniejsze stężenie leku w osoczu u 12 pacjentów w wieku 8–17 lat (776 ng/ml) było zbliżone do wartości zaobserwowanych w grupie 194 pacjentów w wieku 18–64 lat (817 ng/ml). Podobnie, w badaniach profilaktyki u 10 młodocianych pacjentów (w wieku 13–17 lat) średnie stężenie pozakonazolu oznaczane w stanie stacjonarnym (Cav) było podobne do Cav u dorosłych pacjentów (≥ 18 lat). W badaniu z udziałem 136 pacjentów pediatrycznych w wieku 11 miesięcy–17 lat z neutropenią, leczonych pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawkach do 18 mg/kg/dobę podawanych w dawce podzielonej trzy razy na dobę, u około 50% pacjentów osiągnięto zdefiniowaną wartość docelową stężenia (Cav w dniu 7. między 500 ng/ml–2500 ng/ml). Ekspozycje były na ogół wyższe u pacjentów starszych (w wieku 7do < 18 lat) niż u pacjentów młodszych (w wieku 2 do < 7 lat).

Płeć

Farmakokinetyka pozakonazolu jest podobna u mężczyzn i kobiet.

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat)

U pacjentów w podeszłym wieku (24 osoby ≥ 65 lat) zaobserwowano zwiększenie Cmax (26%) i AUC (29%) pozakonazolu w porównaniu z osobami młodszymi (24 badanych między 18. a 45. rokiem życia). Ponadto, w badaniach skuteczności klinicznej profil bezpieczeństwa pozakonazolu był podobny u młodszych i starszych pacjentów.

Rasa

U badanych osób rasy czarnej wykazano nieznaczne zmniejszenie AUC i Cmax (16%) pozakonazoluw zawiesinie doustnej, w porównaniu z osobami rasy białej. Profil bezpieczeństwa był jednakzbliżony w przypadku obu badanych grup.

Masa ciała

Dane z modeli farmakokinetycznych w przypadku pozakonazolu w postaci tabletek wskazują na to, żepoziom ekspozycji ogólnoustrojowej na pozakonazol może być niższy u osób o masie ciała większej niż 120 kg. Sugeruje się zatem, by pacjentów o masie ciała powyżej 120 kg szczególnie monitorować w celu wykrycia występowania przełomowych zakażeń grzybiczych mimo stosowanego leczenia. Pacjenci o małej masie ciała (<60 kg) mogą częściej doświadczać większych stężeń pozakonazolu w osoczu i powinni być szczególnie monitorowani w celu wykrycia wystąpienia zdarzeń niepożądanych.

Zaburzenia czynności nerek

W przypadku łagodnego do umiarkowanego zaburzenia czynności nerek (n=18, Clcr ≥ 20 ml/min/1,73 m2) nie zaobserwowano wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu po jednorazowym podaniu pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej, dlatego nie jest wymagana modyfikacja dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (n=6, Clcr < 20 ml/min/1,73 m2), wartość AUC dla pozakonazolu była w dużym stopniu zróżnicowana [> 96% CV (współczynnik wariancji)], w porównaniu z pozostałymi grupami osób z niewydolnością nerek [< 40% CV]. Jednak ze względu na to, że pozakonazol jest tylko w nieznacznym stopniu wydalany przez nerki, ciężkie zaburzenie czynności nerek prawdopodobnie nie ma wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu, dlatego modyfikacja dawki nie jest zalecana. Pozakonazol nie jest usuwany z ustroju wczasie hemodializy.

Zaburzenia czynności wątroby

Po zastosowaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg pozakonazolu w zawiesinie doustneju pacjentów z łagodnymi (grupa A w klasyfikacji Child-Pugh), umiarkowanymi (grupa Bw klasyfikacji Child-Pugh) lub ciężkimi (grupa C w klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (sześciu pacjentów w każdej grupie), średnia wartość AUC była 1,3- do 1,6-krotnie większa

17

od wartości uzyskanej u pacjentów z odpowiedniej grupy kontrolnej z prawidłową czynnościąwątroby. Nie oznaczano stężeń niezwiązanego leku i nie można wykluczyć, że doszło dosilniejszego wzrostu narażenia na niezwiązany pozakonazol, niż stwierdzony 60% wzrostcałkowitej AUC. Okres półtrwania leku (t½) był wydłużony z około 27 godzin do 43 godzin w odpowiednich grupach. Nie zaleca się modyfikacji dawki leku u pacjentów z lekkimi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby, jednak należy zachować ostrożność z powodu możliwości zwiększenia stężenia leku w osoczu krwi.

5.3 Przedkliniczne dane obezpieczeństwie

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym pozakonazolu, tak jak w przypadkuinnych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, stwierdzono hamujący wpływ na syntezęhormonów steroidowych. Hamujący wpływ na czynność nadnerczy obserwowano w badaniachtoksyczności u szczurów i psów dla stężeń równych lub większych od stężenia osiąganego wczasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi.

Podczas stosowania leku przez ponad 3 miesiące u psów, dla stężeń leku mniejszych od stężeńosiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi, wystąpiły przypadkifosfolipidozy neuronów. Nie zaobserwowano tego zjawiska u małp, otrzymujących lek przezrok.

W dwunastomiesięcznym badaniu neurotoksyczności u psów i małp nie stwierdzono wpływuna czynność ośrodkowego, ani obwodowego układu nerwowego dla stężeń większych odosiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych.

W trwającym dwa lata badaniu na szczurach stwierdzono przypadki fosfolipidozy płuc, którapowodowała rozszerzenie i niedrożność pęcherzyków płucnych. Powyższe obserwacje niemuszą świadczyć o możliwości wystąpienia zmian czynnościowych u ludzi.

W badaniu farmakologicznym dotyczącym bezpieczeństwa wielokrotnego podania leku małpom,nie zaobserwowano wpływu pozakonazolu na wyniki badań elektrokardiograficznych (w tym naodstęp QT i QTc), dla stężeń 4,6 razy większych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawekterapeutycznych u ludzi. W badaniu farmakologicznym dotyczącym bezpieczeństwawielokrotnego podawania leku szczurom, nie wykazano cech dekompensacji serca w badaniuechokardiograficznym dla stężeń 1,4 razy większych od stężeń osiąganych w czasie stosowaniadawek terapeutycznych.

Wykazano zwiększenie wartości skurczowej ciśnienia i ciśnienia tętniczego krwi (do 29 mmHg) u szczurów i małp, dla stężenia odpowiednio 1,4 i 4,6 razy większego od stężenia osiąganego w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi.

Wykonano badania wpływu pozakonazolu na reprodukcję, rozwój okołoporodowy i poporodowy u szczurów. Wykazano przypadki odchyleń od normy w budowie układu kostnego i wad rozwojowych, dystocji, wydłużenia czasu trwania porodu, zmniejszenia średniejliczebności miotu

i zmniejszenia żywotności, dla stężeń mniejszych od stężeń osiąganych w czasie stosowaniadawek terapeutycznych u ludzi. U królików pozakonazol wykazywał działanie embriotoksycznedla stężeń większych od stężeń, osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych.Podobnie, jak

w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, wpływ na rozmnażaniebył prawdopodobnie spowodowany wpływem leku na steroidogenezę.

W badaniach in vitro i in vivo nie stwierdzono genotoksycznego wpływu pozakonazolu. Badania działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

18

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Kwas cytrynowy jednowodny Monosodu cytrynian bezwodny Sodu benzoesan (E 211) Sodu laurylosiarczan Symetykon, emulsja 30%: Symetykon

Metyloceluloza Kwas sorbinowy

Woda oczyszczonaGuma ksantan Glicerol Glukoza ciekła

Tytanu dwutlenek (E 171) Aromat wiśniowy (PHL-142355)Woda oczyszczona

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

W nieotwartym opakowaniu: 3 lata

Po pierwszym otwarciu opakowania: 30 dni

6.4 Specjalne środki ostrożności podczasprzechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Nie przechowywać wlodówce ani nie zamrażać.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka z oranżowego szkła typu III zawierająca 105 ml zawiesiny doustnej, zamknięta białązakrętką z polietylenu z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, wraz z plastikową łyżeczkąmiarową umożliwiająca odmierzenie objętości: 2,5 ml i 5 ml. Całość w tekturowym pudełku.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotycząceusuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE

NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Mylan Ireland Limited Unit 35/36 Grange ParadeBaldoyle Industrial Estate, Dublin 13Irlandia

19

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY

TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

20