CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Posaconazole Sandoz, 40 mg/ml, zawiesina doustna

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jeden ml zawiesiny doustnej zawiera 40 mg pozakonazolu (Posaconazolum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Jeden ml zawiesiny doustnej zawiera 0,6 mg sodu cytrynianu.5 ml zawiesiny zawiera 3 mg sodu cytrynianu.

Jeden ml zawiesiny doustnej zawiera 2 mg sodu benzoesanu.5 ml zawiesiny zawiera 10 mg sodu benzoesanu.

Jeden ml zawiesiny doustnej zawiera do 121,66 mg glukozy.5 ml zawiesiny zawiera do 608,3 mg glukozy.

Jeden ml zawiesiny doustnej zawiera do 4,5 mg glikolu propylenowego.5 ml zawiesiny zawiera do 22,5 mg glikolu propylenowego.

Jeden ml zawiesiny doustnej zawiera 0,0066 mg kwasu benzoesowego.5 ml zawiesiny zawiera 0,033 mg kwasu benzoesowego.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Zawiesina doustna

Biała lub prawie biała zawiesina.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Posaconazole Sandoz jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń grzybiczych u dorosłych (patrz punkt 5.1):

- inwazyjna aspergiloza oporna na amfoterycynę B lub itrakonazol albo brak tolerancji tych leków

przez pacjenta;

- fuzarioza oporna na amfoterycynę B lub brak tolerancji amfoterycyny B przez pacjenta;- chromoblastomikoza i grzybniak oporne na itrakonazol lub brak tolerancji itrakonazolu przez pacjenta;

- kokcydioidomikoza oporna na amfoterycynę B, itrakonazol lub flukonazol albo brak tolerancji tych

leków przez pacjenta;

- kandydoza jamy ustnej i gardła: jako terapia pierwszej linii u pacjentów z ciężką postacią choroby lub u pacjentów o obniżonej odporności, u których przewiduje się słabą odpowiedź na leczenie miejscowe.

Oporność definiuje się jako progresję zakażenia lub brak poprawy po co najmniej 7 dniach stosowania dawek terapeutycznych, dotychczas skutecznych w leczeniu przeciwgrzybiczym.

1 AT/H/0843/001/DC

Produkt leczniczy Posaconazole Sandoz wskazany jest również w zapobieganiu inwazyjnym zakażeniom grzybiczym u następujących pacjentów:

- z ostrą białaczką szpikową (ang. acute myelogenous leukemia, AML) lub zespołem mielodysplastycznym (ang. myelodysplastic syndromes, MDS), którzy otrzymują chemioterapię w celu indukcji remisji mogącą wywołać długotrwałą neutropenię i obarczeni są dużym ryzykiem rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych;

- biorców macierzystych komórek krwiotwórczych (ang. hematopoietic stem cell transplant, HSCT), którzy otrzymują duże dawki leków immunosupresyjnych z powodu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft versus host disease, GVHD) i obarczeni są dużym ryzykiem rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Brak zamienności między pozakonazolem w postaci tabletek a produktem leczniczym Posaconazole Sandoz w postaci zawiesiny doustnej

Produkty lecznicze zawierające pozakonazol dostępne są również w innych postaciach farmaceutycznych i mocach, ale pod innymi nazwami handlowymi.

Pozakonazolu w postaci tabletek i zawiesiny doustnej nie należy stosować zamiennie ze względu naróżnice w częstości dawkowania, przyjmowania z jedzeniem i uzyskiwanego stężenia leku w osoczu.Z tego względu należy przestrzegać określonych zaleceń dotyczących dawkowania każdej z tychpostaci farmaceutycznych.

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w leczeniu zakażeń grzybiczych lubw leczeniu podtrzymującym u pacjentów wysokiego ryzyka, u których pozakonazol wskazany jest dostosowany zapobiegawczego.

Dawkowanie

Pozakonazol dostępny jest również w postaci tabletek dojelitowych o mocy 100 mg i w postacikoncentratu do sporządzania roztworu do infuzji o mocy 300 mg.

W celu uzyskania optymalnego stężenia w osoczu preferowaną postacią farmaceutyczną są tabletki,które zasadniczo zapewniają większe stężenie leku w osoczu niż produkt Posaconazole Sandozw zawiesinie doustnej.

Zalecane dawki przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1 Zalecane dawki w zależności od wskazania

Wskazanie Dawka i czas trwania leczenia

(patrz punkt 5.2) Oporne na leczenie inwazyjne zakażenia 200 mg (5 ml) cztery razy na dobę.grzybicze (IZG)/pacjenci z IZG, którzy nie Alternatywnie, pacjenci, którzy tolerują pokarmtolerują leczenia pierwszego rzutu lub preparaty odżywcze, mogą przyjmować 400 mg (10 ml) dwa razy na dobę podczas posiłku lub bezpośrednio po spożyciu posiłku lub

preparatu odżywczego.

Czas trwania leczenia należy dostosować do nasilenia choroby podstawowej, szybkości ustępowania immunosupresji i odpowiedzi klinicznej.

Kandydoza jamy ustnej i gardła W pierwszym dniu pojedyncza dawka nasycająca

200 mg (5 ml), następnie 100 mg (2,5 ml) raz na dobę przez 13 dni.

W celu poprawy wchłaniania i zapewnienia odpowiedniej ekspozycji na pozakonazol, każdą dawkę produktu Posaconazole Sandoz (40 mg/ml) należy podawać w trakcie lub bezpośrednio po posiłku albo, w przypadku

2 AT/H/0843/001/DC

Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom

grzybiczym

pacjentów, którzy nie tolerują pokarmu, po

przyjęciu preparatu odżywczego.

200 mg (5 ml) trzy razy na dobę. W celu poprawy

wchłaniania i zapewnienia odpowiedniej

ekspozycji na pozakonazol, każdą dawkę

produktu Posaconazole Sandoz (40 mg/ml)

należy podawać w trakcie lub bezpośrednio po

posiłku albo, w przypadku pacjentów, którzy nie

tolerują pokarmu, po przyjęciu preparatu

odżywczego. Czas trwania leczenia zależy od

ustąpienia neutropenii lub immunosupresji.

U pacjentów z ostrą białaczką szpikową lub

zespołem mielodysplastycznym zapobiegawcze

stosowanie produktu Posaconazole Sandoz należy

rozpocząć kilka dni przed przewidywanym

wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7

dni po zwiększeniu liczby neutrofilów do

wartości powyżej 500 komórek na mm3.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę pozakonazolu nie jest spodziewany i nie zalecasię modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Ograniczone dane dotyczące wpływu zaburzeń czynności wątroby (w tym przewlekłej chorobywątroby klasy C w skali Childa-Pugha) na farmakokinetykę pozakonazolu wskazują na zwiększeniestężenia pozakonazolu w osoczu w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby, ale niesugerują konieczności modyfikacji dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaleca się zachowanie ostrożnościze względu na możliwość zwiększonej ekspozycji na lek.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Posaconazole Sandoz u dziecii młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Dostępne obecnie dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2, ale nie można określić zaleceńdotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Zawiesinę dokładnie wstrząsnąć przed użyciem.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie substratów CYP3A4 (terfenadiny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu,halofantryny lub chinidyny) ze względu na możliwość zwiększenia ich stężenia w osoczu, co możespowodować wydłużenie odstępu QT i rzadko zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes (patrzpunkty 4.4 i 4.5).

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA: symwastatyną, lowastatynąi atorwastatyną (patrz punkt 4.5).

3 AT/H/0843/001/DC

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadwrażliwość

Nie ma danych dotyczących nadwrażliwości krzyżowej między pozakonazolem a innymi azolowymilekami przeciwgrzybiczymi. Należy zachować ostrożność przepisując produkt Posaconazole Sandozpacjentom z nadwrażliwością na inne azolowe leki przeciwgrzybicze.

Szkodliwy wpływ na wątrobę

Podczas stosowania pozakonazolu zgłaszano reakcje dotyczące wątroby (np. lekkie doumiarkowanego zwiększenie aktywności AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej, stężenia bilirubinycałkowitej i (lub) objawy kliniczne zapalenia wątroby). Zwiększenie wartości wyników badańczynności wątroby jest na ogół odwracalne po zakończeniu leczenia, a w niektórych przypadkachwyniki powracały do normy bez przerwania leczenia. Rzadko zgłaszano poważniejsze reakcjedotyczące wątroby, które prowadziły do zgonu. Pozakonazol należy stosować ostrożnie u pacjentówz zaburzeniami czynności wątroby ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne orazmożliwość zwiększenia stężenia pozakonazolu w osoczu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Monitorowanie czynności wątroby

Na początku i w trakcie leczenia pozakonazolem należy kontrolować czynność wątroby. Jeśli wynikibadań czynności wątroby podczas leczenia produktem Posaconazole Sandoz staną się nieprawidłowe,należy rutynowo kontrolować, czy u pacjenta nie występują oznaki poważniejszego uszkodzeniawątroby. Postępowanie powinno obejmować laboratoryjną ocenę czynności wątroby (zwłaszczabadania czynności wątroby i stężenie bilirubiny). U pacjentów, u których kliniczne przedmiotowei podmiotowe objawy odpowiadają rozwojowi choroby wątroby, należy rozważyć przerwaniestosowania produktu Posaconazole Sandoz.

Wydłużenie odstępu QTc

Stosowanie niektórych azolowych leków przeciwgrzybiczych wiązało się z wydłużeniem odstępuQTc. Produktu Posaconazol Sandoz nie wolno podawać z produktami leczniczymi, które sąsubstratami CYP3A4 i wydłużają odstęp QTc (patrz punkty 4.3 i 4.5). Produkt Posaconazol Sandoznależy stosować ostrożnie u pacjentów, u których występują warunki sprzyjające arytmii, takie jak:- wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc

- kardiomiopatia, zwłaszcza w przebiegu niewydolności serca - bradykardia zatokowa

- objawowe zaburzenia rytmu serca

- jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które wydłużają odstęp QTc (inne niż wymienione

w punkcie 4.3).

Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia pozakonazolem należy kontrolować i w razie konieczności wyrównać zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza obejmujące stężenie potasu, magnezu lub wapnia.

Interakcje z innymi lekami

Pozakonazol jest inhibitorem CYP3A4 i powinien być stosowany w trakcie leczenia innymiproduktami leczniczymi metabolizowanymi z udziałem CYP3A4 tylko w szczególnychokolicznościach (patrz punkt 4.5).

Midazolam i inne benzodiazepiny

Jednoczesne stosowanie pozakonazolu i benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 (np.midazolamu, triazolamu, alprazolamu) należy rozważać tylko w razie bezwzględnej konieczności zewzględu na ryzyko przedłużonej sedacji i niewydolności oddechowej. Należy uwzględnićdostosowanie dawki benzodiazepiny metabolizowanej przez CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Toksyczność winkrystyny

Jednoczesne stosowanie azolowych leków przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu, z winkrystynąwiązało się z wystąpieniem neurotoksyczności i innych poważnych działań niepożądanych, w tymnapadów drgawek, neuropatii obwodowej, zespołu nieadekwatnego wydzielania hormonuantydiuretycznego i porażennej niedrożności jelit. Stosowanie azolowych leków przeciwgrzybiczych,

4 AT/H/0843/001/DC

w tym pozakonazolu, należy ograniczyć do tych pacjentów otrzymujących alkaloidy barwinka, w tymwinkrystynę, u których nie można zastosować innego leczenia (patrz punkt 4.5).

Leki przeciwbakteryjne pochodne ryfamycyny (ryfampicyna, ryfabutyna), niektóre leki

przeciwdrgawkowe (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, prymidon), efawirenz i cymetydyna

Ze względu na możliwość znacznego zmniejszenia stężenia pozakonazolu należy unikaćjednoczesnego stosowania z wymienionymi lekami, chyba że korzyść z leczenia dla pacjentaprzewyższa ryzyko (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego

Ograniczona jest liczba danych farmakokinetycznych uzyskanych od pacjentów z poważnymizaburzeniami czynności przewodu pokarmowego (takimi jak ciężka biegunka). U pacjentów z ciężkąbiegunką lub wymiotami należy uważnie kontrolować, czy nie występują objawy zakażeń grzybiczychz przełamania.

Substancje pomocnicze

Produkt Posaconazole Sandoz zawiera glukozę

Ten produkt leczniczy zawiera 608,3 mg glukozy w 5 ml zawiesiny. Nie powinien być stosowanyu pacjentów z rzadkimi zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy.

Produkt Posaconazole Sandoz zawiera sodu cytrynian

Ten produkt leczniczy zawiera 3 mg sodu cytrynianu w 5 ml.

Produkt Posaconazole Sandoz zawiera sodu benzoesan i kwas benzoesowy

Ten produkt leczniczy zawiera 10 mg sodu benzoesanu i 0,033 mg kwasu benzoesowego w 5 ml.Zwiększona bilirubinemia występująca w następstwie wypierania z albuminy może zwiększać ryzykożółtaczki u noworodków, która może rozwinąć się w żółtaczkę jąder podkorowych mózgu (złoginiesprzężonej bilirubiny w tkance mózgowej).

Produkt Posaconazole Sandoz zawiera glikol propylenowy

Ten produkt leczniczy zawiera 22,5 mg glikolu propylenowego w 5 ml. Jednoczesne podawaniez innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej, takimi jak etanol, może powodować ciężkiedziałania niepożądane u noworodków.

Produkt Posaconazole Sandoz zawiera sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania (na 5 ml), toznaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ innych produktów leczniczych na pozakonazol

Pozakonazol jest metabolizowany w procesie glukuronidacji z udziałem UDP-glukuronylotransferazy(reakcja enzymatyczna II fazy) i w warunkach in vitro jest usuwany przez glikoproteinę p (P-gp).Dlatego inhibitory tych procesów eliminacji (np. werapamil, cyklosporyna, chinidyna, klarytromycyna, erytromycyna) lub ich induktory (np. ryfampicyna, ryfabutyna, niektóre lekiprzeciwdrgawkowe) mogą, odpowiednio, zwiększać lub zmniejszać stężenie pozakonazolu w osoczu.

Ryfabutyna

Ryfabutyna (w dawce 300 mg raz na dobę) zmniejszała wartość Cmax (maksymalne stężenie w osoczu)i AUC (pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu) pozakonazolu odpowiednio do57% i 51%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny oraz innychinduktorów (np. ryfampicyny), chyba że korzyść dla pacjenta przewyższa ryzyko. Patrz również niżejinformacje dotyczące wpływu pozakonazolu na stężenie ryfabutyny w osoczu.

Efawirenz

Efawirenz (w dawce 400 mg raz na dobę) zmniejszał wartość Cmax i AUC pozakonazolu odpowiednio

5 AT/H/0843/001/DC

o 45% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i efawirenzu, chyba, że korzyśćdla pacjenta przewyższa ryzyko.

Fosamprenawir

Połączenie fosamprenawiru z pozakonazolem może spowodować zmniejszenie stężenia pozakonazoluw osoczu. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, zaleca się ścisłą obserwację pacjenta w celuwykrycia zakażeń grzybiczych z przełamania. Fosamprenawir podawany w wielokrotnej dawce(700 mg dwa razy na dobę przez 10 dni) powodował zmniejszenie wartości Cmax i AUC pozakonazolupodawanego w zawiesinie doustnej (w dawce 200 mg raz na dobę w 1. dobie, 200 mg dwa razy nadobę w 2. dobie, następnie 400 mg dwa razy na dobę przez 8 dni) o odpowiednio 21% i 23%. Wpływpozakonazolu na stężenie jednocześnie podawanego fosamprenawiru z rytonawirem jest nieznany.

Fenytoina

Fenytoina (w dawce 200 mg raz na dobę) powodowała zmniejszenie wartości Cmax i AUCpozakonazolu odpowiednio o 41% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolui fenytoiny oraz podobnych induktorów (np. karbamazepiny, fenobarbitalu, prymidonu), chyba żekorzyść dla pacjenta przewyższa ryzyko.

Antagoniści receptora H2 i inhibitory pompy protonowej

Cymetydyna (400 mg dwa razy na dobę) powodowała zmniejszenie o 39% stężenia w osoczujednocześnie podawanego pozakonazolu (Cmax i AUC) w wyniku zmniejszonego wchłaniania,prawdopodobnie na skutek zmniejszenia wydzielania soku żołądkowego. Jeśli to możliwe, należyunikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i antagonistów receptora H2. Podobnie, wartości Cmaxi AUC zmniejszały się o odpowiednio 46% i 32% w przypadku podawania 400 mg pozakonazoluz ezomeprazolem (40 mg na dobę) w porównaniu z wartościami tych wskaźników po podaniu samegopozakonazolu (400 mg). Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolui inhibitorów pompy protonowej.

Pokarm

Pokarm zwiększa znacząco wchłanianie pozakonazolu (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Wpływ pozakonazolu na inne produkty lecznicze

Pozakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4. Pozakonazol może znacząco zwiększyć ekspozycję najednocześnie stosowane substraty CYP3A4 (przykładem jest opisany niżej wpływ na takrolimus,syrolimus, atazanawir i midazolam). Wskazana jest ostrożność podczas jednoczesnego stosowaniapozakonazolu i podawanych dożylnie substratów CYP3A4. Może być konieczne zmniejszenie dawkisubstratu CYP3A4. Jeśli pozakonazol stosowany jest razem z doustnie podawanym substratemCYP3A4, którego zwiększenie stężenia w osoczu może spowodować niemożliwe do zaakceptowaniadziałania niepożądane, należy uważnie monitorować stężenie takiego substratu w osoczu i (lub)kontrolować, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane, a w razie konieczności należydostosować dawkę. Przeprowadzono kilka badań interakcji, w których ekspozycja na pozakonazolu zdrowych ochotników była większa niż u pacjentów otrzymujących taką samą dawkę. Wpływpozakonazolu na substraty CYP3A4 u pacjentów może być nieco mniejszy niż u zdrowychochotników i może różnić się u poszczególnych pacjentów ze względu na istniejącą u nich zmiennośćekspozycji na pozakonazol. Różny także może być wpływ pozakonazolu na stężenie jednocześniepodawanych substratów CYP3A4 w osoczu u każdego pacjenta, chyba że pozakonazol podawany jestw ściśle wystandaryzowany sposób z posiłkiem, biorąc pod uwagę duży wpływ pokarmu na stężeniepozakonazolu (patrz punkt 5.2).

Terfenadyna, astemizol, cyzapryd, pimozyd, halofantryna i chinidyna (substraty CYP3A4)Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie pozakonazolu i terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu,pimozydu, halofantryny lub chinidyny ze względu na możliwość zwiększenia ich stężenia w osoczu,prowadzącego do wydłużenia odstępu QTc i w rzadkich przypadkach zaburzeń rytmu serca typutorsades de pointes (patrz punkt 4.3).

Alkaloidy sporyszu

Pozakonazol może zwiększyć stężenie w osoczu alkaloidów sporyszu (ergotaminy

6 AT/H/0843/001/DC

i dihydroergotaminy), co może prowadzić do zatrucia sporyszem. Jednoczesne stosowaniepozakonazolu i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Inhibitory reduktazy HMG-CoA metabolizowane z udziałem CYP3A4 (np. symwastatyna, lowastatyna, i atorwastatyna)

Pozakonazol może znacząco zwiększyć stężenie w osoczu inhibitorów reduktazy HMG-CoAmetabolizowanych przez CYP3A4. Inhibitory reduktazy HMG-CoA należy odstawić na czas leczeniapozakonazolem, gdyż ich zwiększone stężenia wiązały się z rozwojem rabdomiolizy (patrz punkt 4.3).

Alkaloidy barwinka

Większość alkaloidów barwinka (np. winkrystyna i winblastyna) to substraty CYP3A4. Jednoczesnestosowanie azolowych leków przeciwgrzybiczych, w tym pozakonazolu, z winkrystyną wiązało sięz wystąpieniem poważnych działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Pozakonazol może zwiększyćstężenie alkaloidów barwinka w osoczu, co może spowodować toksyczne działanie na układ nerwowyi inne poważne reakcje niepożądane. Dlatego podawanie azolowych leków przeciwgrzybiczych,w tym pozakonazolu, należy ograniczyć do tych pacjentów otrzymujących alkaloidy barwinka (w tymwinkrystynę), u których nie można zastosować innego leczenia przeciwgrzybiczego.

Ryfabutyna

Pozakonazol zwiększa wartości Cmax i AUC ryfabutyny odpowiednio o 31% i 72%. Nie należystosować jednocześnie pozakonazolu i ryfabutyny, chyba że korzyść dla pacjenta przewyższa ryzyko(patrz także wyżej na informacje dotyczące wpływu ryfabutyny na stężenie pozakonazolu w osoczu).Jeśli oba leki podawane są jednocześnie, zaleca się uważne kontrolowanie morfologii krwi i działańniepożądanych związanych ze zwiększonym stężeniem ryfabutyny (np. zapalenie błony naczyniowejoka).

Syrolimus

Pozakonazol w zawiesinie doustnej podawany w wielokrotnej dawce (400 mg dwa razy na dobę przez16 dni) zwiększał u zdrowych osób wartość Cmax i AUC syrolimusu (w pojedynczej dawce 2 mg)średnio, odpowiednio 6,7- i 8,9-krotnie (zakres od 3,1 do 17,5). Wpływ pozakonazolu na syrolimusu pacjentów nie jest znany, ale może być różny ze względu na zmienną ekspozycję u pacjentów.Jednoczesne stosowanie pozakonazolu z syrolimusem nie jest zalecane i należy go unikać, jeśli tylkojest to możliwe. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, na początku leczenia pozakonazolemzaleca się znaczne zmniejszenie dawki syrolimusu oraz bardzo częste kontrolowanie jegominimalnego stężenia w pełnej krwi. Stężenie syrolimusu należy oznaczać po rozpoczęciu stosowaniapozakonazolu, w trakcie i po zakończeniu leczenia skojarzonego, a dawkę syrolimusu należyodpowiednio dostosowywać. Należy zauważyć, że podczas jednoczesnego stosowania syrolimusui pozakonazolu zmienia się zależność między minimalnym stężeniem syrolimusu a wartością AUC.W wyniku tego minimalne stężenia syrolimusu, które zmniejszają się w zwykłym zakresieterapeutycznym, mogą osiągnąć wartości subterapeutyczne. Dlatego należy dążyć do uzyskaniaminimalnych stężeń syrolimusu z górnego zakresu terapeutycznego oraz zwracać szczególną uwagęna kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe, wskaźniki laboratoryjne i biopsje tkanek.

Cyklosporyna

U pacjentów po przeszczepieniu serca otrzymujących stałe dawki cyklosporyny pozakonazolw zawiesinie doustnej w dawce 200 mg raz na dobę zwiększał stężenie cyklosporyny, co wymagałozmniejszenia jej dawki. W trakcie badań klinicznych dotyczących skuteczności zgłaszano przypadkizwiększenia stężenia cyklosporyny będącego przyczyną poważnych działań niepożądanych, w tymnefrotoksyczności oraz jeden zakończony zgonem przypadek leukoencefalopatii. Na początkustosowania pozakonazolu u pacjentów otrzymujących cyklosporynę należy zmniejszyć dawkęcyklosporyny (np. do około 3/4 obecnej dawki). Podczas jednoczesnego stosowania należy uważniekontrolować stężenie cyklosporyny, a po zakończeniu leczenia pozakonazolem dawkę cyklosporynynależy dostosować, jeśli to konieczne.

Takrolimus

Pozakonazol zwiększał wartość Cmax i AUC takrolimusu (w pojedynczej dawce 0,05 mg/kg mc.)odpowiednio o 121% i 358%. W trakcie badań klinicznych dotyczących skuteczności zgłaszano

7 AT/H/0843/001/DC

klinicznie istotne interakcje wymagające hospitalizacji i (lub) odstawienia pozakonazolu. Na początkustosowania pozakonazolu u pacjentów leczonych takrolimusem należy zmniejszyć dawkę takrolimusu(np. do około 1/3 obecnej dawki). Podczas jednoczesnego stosowania należy uważnie kontrolowaćstężenie takrolimusu, a po zakończeniu leczenia pozakonazolem dawkę takrolimusu należydostosować, jeśli to konieczne.

Inhibitory proteazy HIV

Inhibitory proteazy HIV są substratami CYP3A4, dlatego spodziewane jest zwiększenie przezpozakonazol stężenia tych leków przeciwretrowirusowych w osoczu. Jednoczesne stosowaniepozakonazolu w zawiesinie doustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem (300 mg raz na dobę)przez 7 dni powodowało u zdrowych osób średnie zwiększenie wartości Cmax i AUC atazanawiruodpowiednio 2,6- i 3,7-krotne (zakres 1,2 do 26). Jednoczesne stosowanie pozakonazolu w zawiesiniedoustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem i rytonawirem (300/100 mg raz na dobę) przez7 dni powodowało u zdrowych osób średnie zwiększenie wartości Cmax i AUC atazanawiruodpowiednio 1,5- i 2,5-krotne (zakres 0,9 do 4,1). Dodanie pozakonazolu do terapii atazanawirem lubatazanawirem z rytonawirem wiązało się ze zwiększeniem stężenia bilirubiny w osoczu. Podczasjednoczesnego stosowania z pozakonazolem zaleca się częste kontrolowanie działań niepożądanychi objawów toksyczności leków przeciwretrowirusowych, które są substratami CYP3A4.

Midazolam i inne benzodiazepiny metabolizowane z udziałem CYP3A4

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników pozakonazol w zawiesinie doustnej (200 mg raz na dobęprzez 10 dni) zwiększał o 83% ekspozycję (AUC) na dożylnie podawany midazolam (0,05 mg/kgmc.). W innym badaniu pozakonazol w zawiesinie doustnej w dawkach wielokrotnych (200 mg raz nadobę przez 7 dni) powodował średnie zwiększenie wartości Cmax i AUC dożylnie podawanegomidazolamu (w pojedynczej dawce 0,4 mg) odpowiednio 1,3- i 4,6-krotne (zakres od 1,7 do 6,4), zaśpozakonazol w zawiesinie doustnej w dawce 400 mg dwa razy na dobę przez 7 dni zwiększał wartośćtych parametrów 1,6 i 6,2-krotnie (zakres od 1,6 do 7,6). Pozakonazol w obu dawkach powodowałodpowiednio 2,2- i 4,5-krotne zwiększenie Cmax i AUC doustnie podanego midazolamu(w pojedynczej dawce doustnej 2 mg). Ponadto pozakonazol w zawiesinie doustnej (200 mg lub400 mg) wydłużał średni końcowy okres półtrwania jednocześnie podawanego midazolamu z około3-4 godzin do 8-10 godzin.

Ze względu na ryzyko przedłużonej sedacji zaleca się rozważenie dostosowania dawki, jeślipozakonazol podawany jest jednocześnie z jakąkolwiek benzodiazepiną metabolizowaną przezCYP3A4 (np. midazolam, triazolam, alprazolam) (patrz punkt 4.4).

Leki z grupy antagonistów wapnia metabolizowane z udziałem CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil, nifedypina, nisoldypina)

Podczas jednoczesnego stosowania z pozakonazolem zaleca się częste kontrolowanie działańniepożądanych i objawów toksyczności antagonistów wapnia. Może być konieczne dostosowaniedawki antagonistów wapnia.

Digoksyna

Podawanie innych azolowych leków przeciwgrzybiczych powodowało zwiększenie stężeniadigoksyny. Pozakonazol może zwiększyć stężenie digoksyny w osoczu, dlatego konieczne jestkontrolowanie jej wartości na początku lub po zakończeniu leczenia pozakonazolem.

Pochodne sulfonylomocznika

Jednoczesne stosowanie glipizydu i pozakonazolu powodowało u niektórych zdrowych osób zmniejszenie stężenia glukozy. U pacjentów z cukrzycą zaleca się kontrolowanie stężenia glukozy.

Dzieci i młodzież

Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Informacje dotyczące stosowania pozakonazolu u kobiet w ciąży są niewystarczające. Badania na

8 AT/H/0843/001/DC

zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla ludzi nie jest znane.

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia.Pozakonazolu nie należy stosować w czasie ciąży, chyba że korzyść dla matki zdecydowanieprzeważa nad możliwym ryzykiem dla płodu.

Karmienie piersią

Pozakonazol przenika do mleka samic szczura w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Nie badano, czyprzenika on do mleka kobiecego. Po rozpoczęciu leczenia pozakonazolem karmienie piersią należyprzerwać.

Płodność

Pozakonazol nie wpływa na płodność samców szczura w dawkach do 180 mg/kg mc. (1,7-krotniewiększych niż podawana zdrowym ochotnikom dwa razy na dobę dawka 400 mg, w oparciu o stężeniaw stanie stacjonarnym) lub płodność samic szczura w dawkach do 45 mg/kg mc. (2,2-krotniewiększych niż podawana dwa razy na dobę dawka 400 mg). Nie ma doświadczenia klinicznego, któreoceniałoby wpływ pozakonazolu na płodność u ludzi.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Należy zachować ostrożność, gdyż opisywano pewne działania niepożądane (np. zawroty głowy,senność itd.) występujące po zastosowaniu pozakonazolu, które mogą wpływać na zdolnośćprowadzenia pojazdów i (lub) obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pozakonazolu w zawiesinie doustnej pochodzą od>2400 pacjentów i zdrowych ochotników włączonych do badań klinicznych oraz z okresu powprowadzeniu pozakonazolu do obrotu. Do najczęściej zgłaszanych poważnych działańniepożądanych związanych z leczeniem należały nudności, wymioty, biegunka, gorączkai zwiększenie stężenia bilirubiny.

Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu zawartego w tabletkach oceniano u 336 pacjentówi zdrowych ochotników włączonych do badań klinicznych. Profil bezpieczeństwa pozakonazolu w obupostaciach farmaceutycznych był podobny.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością,według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często(≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana(nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 2 Działania niepożądane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością*

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często neutropenia

Niezbyt często małopłytkowość, leukopenia, niedokrwistość, eozynofilia, limfadenopatia, zawał śledziony

Rzadko zespół hemolityczno-mocznicowy, zakrzepowa plamica małopłytkowa,

pancytopenia, koagulopatia, krwotok Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często reakcja alergiczna Rzadko reakcja nadwrażliwości Zaburzenia endokrynologiczne

Rzadko niewydolność nadnerczy, zmniejszenie stężenia gonadotropiny we krwi Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

9 AT/H/0843/001/DC

Często zaburzenia elektrolitowe, jadłowstręt, zmniejszenie apetytu, hipokaliemia,

hipomagnezemia

Niezbyt często hiperglikemia, hipoglikemia Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często nietypowe sny, stan splątania, zaburzenia snuRzadko zaburzenia psychotyczne, depresjaZaburzenia układu nerwowego

Często parestezja, zawroty głowy, senność, ból głowy, zaburzenia smakuNiezbyt często drgawki, neuropatia, niedoczulica, drżenie, afazja, bezsennośćRzadko udar naczyniowy mózgu, encefalopatia, neuropatia obwodowa, omdlenieZaburzenia oka

Niezbyt często niewyraźne widzenie, fotofobia, zmniejszona ostrość wzroku Rzadko podwójne widzenie, mroczki

Zaburzenia ucha i błędnika

Rzadko zaburzenia słuchu Zaburzenia serca

Niezbyt często zespół długiego odstępu QT§, nieprawidłowy zapis EKG§, kołatanie serca,

bradykardia, skurcze dodatkowe nadkomorowe, tachykardia

Rzadko zaburzenia rytmu typu torsade de pointes, nagły zgon, częstoskurcz komorowy, zatrzymanie krążenia i oddychania, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowegoZaburzenia naczyniowe

Często nadciśnienie tętnicze

Niezbyt często niedociśnienie tętnicze, zapalenie naczyń krwionośnych Rzadko zator płucny, zakrzepica żył głębokich Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaNiezbyt często kaszel, krwawienie z nosa, czkawka, przekrwienie błony śluzowej nosa, ból opłucnowy, przyspieszony oddech

Rzadko nadciśnienie płucne, śródmiąższowe zapalenie płuc, nieinfekcyjne zapalenie płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często nudności

Często wymioty, ból brzucha, biegunka, niestrawność, suchość błony śluzowej jamy ustnej, wzdęcia, zaparcie, dyskomfort dotyczący odbytu

Niezbyt często zapalenie trzustki, rozdęcie brzucha, zapalenie jelita, odczucie dyskomfortu w nadbrzuszu, odbijanie się, żołądkowo-przełykowa choroba refluksowa, obrzęk jamy ustnej

Rzadko Krwotok z przewodu pokarmowego, ileus Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często zwiększone wyniki badań czynności wątroby (zwiększona aktywność AlAT, zwiększona aktywność AspAT, zwiększone stężenie bilirubiny, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, zwiększona aktywność GGT)

Niezbyt często uszkodzenie komórek wątroby, zapalenie wątroby, żółtaczka, powiększenie wątroby, zastój żółci, toksyczne uszkodzenie wątroby, nieprawidłowa czynność wątroby

Rzadko niewydolność wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby, powiększenie wątroby i śledziony, tkliwość uciskowa wątroby, asteriksje

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często wysypka, świąd

Niezbyt często owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, łysienie, zapalenie skóry, rumień,

plamica

Rzadko zespół Stevensa-Johnsona, wysypka pęcherzykowaZaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Niezbyt często ból pleców, ból szyi, bóle mięśniowo-szkieletowe, ból w kończynie Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, zwiększone stężenie kreatyniny

we krwi

10 AT/H/0843/001/DC

Rzadko nerkowa kwasica cewkowa, śródmiąższowe zapalenie nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często zaburzenia miesiączkowania

Rzadko ból piersi

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często gorączka, osłabienie, wyczerpanie

Niezbyt często obrzęk, ból, dreszcze, złe samopoczucie, odczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, nietolerancja leku, odczucie roztrzęsienia, zapalenie błon śluzowychRzadko obrzęk języka, obrzęk twarzy

Badania diagnostyczne

Niezbyt często zmienione stężenie leku, zmniejszone stężenie fosforu we krwi, nieprawidłowy

wynik badania radiologicznego klatki piersiowej

* Na podstawie działań niepożądanych obserwowanych po zastosowaniu zawiesiny doustnej, tabletek dojelitowych i koncentratu roztworu do infuzji.§ Patrz punkt 4.4.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

W okresie po wprowadzeniu pozakonazolu w zawiesinie doustnej do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby zakończonego zgonem (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawatel.: +48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

U pacjentów, którzy w ramach badań klinicznych otrzymywali pozakonazol w zawiesinie doustnejw dawkach do 1600 mg na dobę, nie występowały inne działania niepożądane niż u pacjentówotrzymujących mniejsze dawki. Odnotowano jeden przypadek nieumyślnego przedawkowania, gdziepacjent przyjmował przez 3 dni zawiesinę doustną z pozakonazolem w dawce 1200 mg dwa razy nadobę. Żadne działania niepożądane nie zostały odnotowane przez badacza.

Pozakonazolu nie można usunąć z organizmu metodą hemodializy. Nie ma szczególnego leczeniaw przypadku przedawkowania pozakonazolu. Można rozważyć leczenie podtrzymujące czynnościżyciowe pacjenta.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu. Kod ATC: J02AC04

Mechanizm działania

Pozakonazol hamuje aktywność 14α-demetylazy lanosterolu (CYP51), która katalizuje zasadniczy etap biosyntezy ergosterolu.

Mikrobiologia

11 AT/H/0843/001/DC

W warunkach in vitro wykazano aktywność pozakonazolu wobec następujących drobnoustrojów:grzyby z rodzaju kropidlaków (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger,A. ustus), drożdżaki (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis,C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis),Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi oraz gatunki Fusarium, Rhizomucor, Mucor i Rhizopus.Dane mikrobiologiczne wskazują, że pozakonazol jest aktywny wobec Rhizomucor, Mucor i Rhizopus,ale liczba aktualnych danych klinicznych jest zbyt ograniczona, aby umożliwić ocenę skutecznościpozakonazolu wobec tych patogenów.

Oporność

Rozpoznano wyizolowane w warunkach klinicznych szczepy drobnoustrojów ze zmniejszonąwrażliwością na pozakonazol. Głównym mechanizmem oporności jest zmiana podstawnikóww docelowym białku, CYP51

Epidemiologiczne wartości graniczne (ang. epidemiological cut-off, ECOFF) dla kropidlaka

Z zastosowaniem metod Europejskiego Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (European Committeeon Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) określono wartości ECOFF dla pozakonazolu,które pozwalają odróżnić populacje szczepów dzikich od izolatów z nabytą opornością.

Wartości ECOFF wg EUCAST:▪ Aspergillus flavus: 0,5 mg/l▪ Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l▪ Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l▪ Aspergillus niger: 0,5 mg/l▪ Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Obecnie dostępne dane są niewystarczające do określenia klinicznych wartości granicznych dlagrzybów z rodzaju kropidlaków. Wartości ECOFF nie są tożsame z klinicznymi wartościamigranicznymi.

Stężenia graniczne

Wartości MIC dla pozakonazolu wg EUCAST [wrażliwe (S); oporne (R)]:▪ Candida albicans: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l ▪ Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

▪ Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Obecnie dostępne dane są niewystarczające do określenia klinicznych wartości granicznych dla innychgatunków Candida.

Leczenie skojarzone z innymi lekami przeciwgrzybiczymi

Skojarzone leczenie przeciwgrzybicze nie powinno zmniejszać skuteczności ani pozakonazolu, aniinnych leków, ale nie ma obecnie dowodów klinicznych na dodatkowe korzyści z leczeniaskojarzonego.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Obserwowano korelację między stosunkiem całkowitej ekspozycji na produkt leczniczy do wartościMIC (AUC/MIC) a skutecznością kliniczną. Krytyczna wartość tego stosunku u pacjentówz zakażeniem grzybami z rodzaju Aspergillus wynosiła ~200. U tych pacjentów szczególnie istotnejest uzyskanie maksymalnego stężenia pozakonazolu w osoczu (patrz informacje dotyczącezaleconego dawkowania oraz wpływu pokarmu na wchłanianie w punktach 4.2 i 5.2).

Doświadczenie kliniczne

Podsumowanie wyników badań z zastosowaniem pozakonazolu w zawiesinie doustnej

Aspergiloza inwazyjna

12 AT/H/0843/001/DC

W nieporównawczym badaniu (badanie 0041) oceniano skuteczność pozakonazolu w zawiesiniedoustnej (800 mg na dobę w dawkach podzielonych) stosowanego w terapii ratunkowej u pacjentówz inwazyjną aspergillozą oporną na amfoterycynę B (również w postaci liposomalnej) lub itrakonazol,lub u pacjentów, którzy nie tolerowali tych produktów leczniczych. Wyniki kliniczne porównywanoz danymi od zewnętrznej grupy kontrolnej, zebranymi w retrospektywnym przeglądzie dokumentacjimedycznej. Zewnętrzną grupę kontrolną stanowiło 86 pacjentów poddanych dostępnemu leczeniu (jakwyżej), w większości w tym samym czasie i w tych samych miejscach, co pacjenci leczenipozakonazolem. Większość przypadków aspergilozy uznano za oporne na wcześniejszą terapięzarówno w grupie otrzymującej pozakonazol (88%), jak i w grupie kontrolnej (79%).

Jak przedstawiono w tabeli 3, skuteczną odpowiedź (całkowite lub częściowe ustąpienie zakażenia) nakoniec leczenia obserwowano u 42% pacjentów leczonych pozakonazolem i u 26% pacjentówz zewnętrznej grupy kontrolnej. Wszelkie porównania z danymi od zewnętrznej grupy kontrolnejnależy oceniać ostrożnie, gdyż opisane badanie nie było prospektywne, randomizowanei kontrolowane.

Tabela 3 Całkowita skuteczność pozakonazolu w zawiesinie doustnej na zakończenie leczenia aspergilozy inwazyjnej - porównanie z zewnętrzną grupą kontrolną

Pozakonazol w zawiesinie Zewnętrzna grupa kontrolna

doustnej

Ogólna odpowiedź na leczenie 45/107 (42%) 22/86 (26%) Powodzenie leczenia według

gatunku grzyba

Wszystkie potwierdzone 34/76 (45%) 19/74 (26%)mikologicznie gatunki Aspergillus spp.1

A. fumigatus 12/29 (41%) 12/34 (35%)A. flavus 10/19 (53%) 3/16 (19%)A. terreus 4/14 (29%) 2/13 (15%)A. niger 3/5 (60%) 2/7 (29%)1 W tym inne rzadziej występujące gatunki lub gatunki nieznane.

Fusarium spp.

Jedenastu z 24 pacjentów z potwierdzoną lub prawdopodobną fuzariozą leczono skuteczniepozakonazolem w zawiesinie doustnej w dobowej dawce 800 mg podawanej w dawkach podzielonychprzez średnio (mediana) 124 dni, ale nie dłużej niż przez 212 dni. Z 18 pacjentów nietolerującychamfoterycyny B lub itrakonazolu albo z zakażeniem opornym na te produkty lecznicze, 7 uznano zareagujących na leczenie.

Chromoblastomikoza/grzybniak

Dziewięciu z 11 pacjentów leczono skutecznie pozakonazolem w zawiesinie doustnej w dobowejdawce 800 mg podawanej w dawkach podzielonych przez średnio (mediana) 268 dni, ale nie dłużejniż przez 377 dni. U 5 z tych pacjentów stwierdzono chromoblastomikozę wywołaną przez Fonsecaeapedrosoi, a u 4 grzybniaka wywołanego głównie przez grzyby z rodzaju Madurella.

Kokcydioidomikoza

Jedenastu z 16 pacjentów leczono skutecznie (całkowite lub częściowe ustąpienie pod koniec leczeniawystępujących na początku objawów przedmiotowych i podmiotowych) pozakonazolem w zawiesiniedoustnej w dobowej dawce 800 mg podawanej w dawkach podzielonych przez średnio (mediana)296 dni, ale nie dłużej niż przez 460 dni.

Leczenie kandydozy jamy ustnej i gardła wrażliwej na azolowe leki przeciwgrzybicze

Zakończono randomizowane, zaślepione dla oceniającego, kontrolowane badanie u pacjentówz zakażeniem HIV i wrażliwą na azolowe leki przeciwgrzybicze kandydozą jamy ustnej i gardła(u większości pacjentów wyizolowano przed rozpoczęciem leczenia drożdżaki C. albicans). Głównązmienną oceny skuteczności był współczynnik powodzenia (określany jako wyleczenie lub poprawa)

13 AT/H/0843/001/DC

po 14 dniach leczenia. Pacjentom podawano pozakonazol lub flukonazol w zawiesinie doustnej (obaprodukty lecznicze podawano według schematu: 100 mg dwa razy na dobę w 1. dniu, następnie100 mg raz na dobę przez 13 dni).

Współczynniki odpowiedzi klinicznej w powyższym badaniu przedstawiono niżej w tabeli 4.Wykazano, że pozakonazol nie był gorszy od flukonazolu w odniesieniu do współczynnikówpowodzenia leczenia w 14. dniu oraz po 4 tygodniach od zakończenia terapii.

Tabela 4 Współczynniki powodzenia w leczeniu kandydozy jamy ustnej i gardła

Punkt końcowy Pozakonazol FlukonazolWspółczynnik powodzenia w 14. dniu 91,7% (155/169) 92,5% (148/160)Współczynniki powodzenia po 4 tygodniach od 68,5% (98/143) 61,8% (84/136)zakończenia leczenia

Współczynnik powodzenia definiowano jako iloczyn liczby przypadków, w których uzyskanoodpowiedź kliniczną (wyleczenie lub poprawę) i całkowitej liczby przypadków możliwych do analizy.

Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym (Badania 316 i 1899)

Przeprowadzono dwa randomizowane, kontrolowane badania dotyczące zapobiegawczego stosowania pozakonazolu u pacjentów z dużym ryzykiem rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych.

W randomizowanym badaniu 316 z podwójnie ślepą próbą porównywano pozakonazol w zawiesiniedoustnej (200 mg trzy razy na dobę) i flukonazol w kapsułkach (400 mg raz na dobę) u pacjentów poallogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych, z chorobą przeszczepprzeciwko gospodarzowi (ang. graft-versus-host disease, GVHD). Pierwszorzędowym punktemkońcowym dotyczącym skuteczności była obecność w 16. tygodniu od randomizacjiudokumentowanych lub prawdopodobnych inwazyjnych zakażeń grzybiczych, co określał niezależny,zewnętrzny zespół ekspertów, dla których badanie było zaślepione. Kluczowym drugorzędowympunktem końcowym było wystąpienie udokumentowanych lub prawdopodobnych inwazyjnychzakażeń grzybiczych w trakcie leczenia (czas od podania pierwszej do ostatniej dawki badanegoproduktu leczniczego + 7 dni). U większości (377/600; [63%]) uczestników stwierdzono na początkubadania GVHD w postaci ostrej (stopnia 2. lub 3.) lub przewlekłej zaawansowanej (195/600;[32,5%]). Średni czas leczenia w grupie otrzymującej pozakonazol wynosił 80 dni, a w grupieotrzymującej flukonazol 77 dni.

W randomizowanym, zaślepionym dla oceniającego badaniu 1899 porównywano pozakonazolw zawiesinie doustnej (200 mg trzy razy na dobę) i flukonazol w zawiesinie (400 mg raz na dobę) lubitrakonazol w roztworze doustnym (200 mg dwa razy na dobę) u pacjentów z neutropeniąpoddawanych cytotoksycznej chemioterapii z powodu ostrej białaczki szpikowej lub zespołumielodysplastycznego. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności byłowystąpienie w trakcie leczenia udokumentowanych lub prawdopodobnych inwazyjnych zakażeńgrzybiczych, co określał niezależny, zewnętrzny zespół ekspertów, dla których badanie byłozaślepione. Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym była obecność udokumentowanych lubprawdopodobnych inwazyjnych zakażeń grzybiczych po 100 dniach od randomizacji. Najczęściejstwierdzaną chorobą podstawową była noworozpoznana ostra białaczka szpikowa (435/602; [72%]).Średni czas leczenia w grupie otrzymującej pozakonazol wynosił 29 dni, a w grupie otrzymującejflukonazol lub itrakonazol 25 dni.

W obu badaniach dotyczących profilaktyki najczęstszym zakażeniem z przełamania była aspergiloza.Wyniki obu badań przedstawiono w tabelach 5 i 6. U pacjentów otrzymujących zapobiegawczopozakonazol wystąpiło mniej zakażeń grzybami z rodzaju Aspergillus z przełamania niż u pacjentówz grup kontrolnych.

Tabela 5 Wyniki badań klinicznych dotyczących zapobiegania inwazyjnym zakażeniom

grzybiczym

14 AT/H/0843/001/DC

Badanie Pozakonazol Grupa kontrolnaa Wartość p

w zawiesinie doustnej

Odsetek (%) pacjentów z udokumentowanym/prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym

W trakcie leczeniab

1899d 7/304 (2) 25/298 (8) 0,0009316e 7/291 (2) 22/288 (8) 0,0038 W ustalonym czasiec

1899d 14/304 (5) 33/298 (11) 0,0031 Odsetek (%) pacjentów z udokumentowanym/prawdopodobnym inwazyjnym zakażeniem grzybiczym316d 16/301 (5) 27/299 (9) 0,0740FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol

a FLU/ITZ (1899); FLU (316)

b W badaniu 1899: był to okres od randomizacji do ostatniej dawki badanego produktu leczniczego plus 7 dni, a w badaniu 316 był to okres od pierwszej do ostatniej dawki badanego produktu leczniczego plus 7 dni.

c W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do 100 dni po randomizacji, a w badaniu 316 był to okres od rozpoczęcia badania do 111 dni od rozpoczęcia badania.d Wszyscy pacjenci poddani randomizacji

e Wszyscy pacjenci leczeni

Tabela 6 Wyniki badań klinicznych dotyczących zapobiegania inwazyjnym zakażeniom

grzybiczym

Badanie Pozakonazol w zawiesinie Grupa kontrolnaa doustnej

Odsetek (%) pacjentów z udokumentowaną/prawdopodobną aspergilozą

W trakcie leczeniab

1899d 2/304 (1) 20/298 (7)316e 3/291 (1) 17/288 (6) W ustalonym czasiec

1899d 4/304 (1) 26/298 (9)316d 7/301 (2) 21/299 (7)

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazola FLU/ITZ (1899); FLU (316)

e Wszyscy pacjenci leczeni

W badaniu 1899 zaobserwowano znaczące zmniejszenie śmiertelności z dowolnej przyczyny w grupiepozakonazolu [POS 49/304 (16%) w porównaniu z grupą FLU/ITZ 67/298 (22%) p= 0.048]. EstymatyKaplana-Meiera wskazują, że prawdopodobieństwo przeżycia do 100 dni od randomizacji byłowiększe u pacjentów leczonych pozakonazolem. Korzystne dane dotyczące przeżywalności wykazano,gdy analiza uwzględniała zgony ze wszystkich przyczyn (p= 0,0354) oraz zgony z powoduinwazyjnych zakażeń grzybiczych (p = 0,0209).

W badaniu 316 śmiertelność ogólna była podobna (POS, 25%; FLU, 28%), ale odsetek zgonówz powodu inwazyjnych zakażeń grzybiczych był znacznie mniejszy w grupie otrzymującejpozakonazol (4/301) niż w grupie leczonej FLU (12/299; p= 0,0413).

Dzieci i młodzież

15 AT/H/0843/001/DC

Szesnastu pacjentów w wieku 8-17 lat otrzymywało pozakonazol w zawiesinie doustnej w dawcedobowej 800 mg w ramach badania inwazyjnych zakażeń grzybiczych (badanie 0041). Dostępne daneod tych 16 pacjentów wskazują, że profil bezpieczeństwa u nich i u pacjentów w wieku ≥18 lat jestpodobny.

Ponadto 12 pacjentom w wieku 13-17 lat podawano pozakonazol w zawiesinie doustnej w dawcedobowej 600 mg w zapobieganiu inwazyjnym zakażeniom grzybiczym (badania 316 i 1899). Profilbezpieczeństwa u pacjentów w wieku <18 lat jest podobny do obserwowanego u dorosłych. Wydajesię, że profil farmakokinetyczny u 10 z tych pacjentów może być podobny do obserwowanegou pacjentów w wieku ≥18 lat. W badaniu 03579 z udziałem 136 pacjentów z neutropenią w wieku od11 miesięcy do 17 lat otrzymujących pozakonazol w zawiesinie doustnej w dawkach dobowych do18 mg/kg mc., podawanych w trzech dawkach podzielonych, u około 50% osiągnięto założony cel(wartość Cav w 7. dniu między 500 ng/ml a 2500 ng/ml) (patrz punkt 5.2).

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności pozakonazolu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Ocena EKG

U 173 zdrowych ochotników i ochotniczek w wieku od 18 do 85 lat wykonywano w okresie 12 godzinwielokrotne, dostosowane pod względem czasu badania EKG przed podaniem oraz w trakciestosowania pozakonazolu w zawiesinie doustnej (400 mg dwa razy na dobę razem z posiłkiem z dużązawartością tłuszczu). Nie stwierdzono, aby pozakonazol powodował istotne klinicznie zmianyśredniej długości odstępu QTc (odstęp QT skorygowany wg Fridericia) w porównaniu z wartościamipoczątkowymi.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Mediana czasu do uzyskania maksymalnego stężenia pozakonazolu przyjętego po posiłku wynosi3 godziny. Farmakokinetyka pozakonazolu przyjętego z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu jestliniowa zarówno po podaniu jednorazowej dawki, jak i wielokrotnych dawek do 800 mg. U pacjentóworaz u zdrowych ochotników dawki dobowe powyżej 800 mg nie powodowały dalszego zwiększeniaekspozycji. Wartość AUC w przypadku przyjęcia pozakonazolu na czczo zwiększała się mniej niżproporcjonalnie do dawek powyżej 200 mg. U zdrowych ochotników będących na czczo wykazano, żepodział całkowitej dawki dobowej (800 mg) na 4 dawki po 200 mg powoduje 2,6-krotne zwiększenieekspozycji na pozakonazol w porównaniu z podawaniem dawki 400 mg dwa razy na dobę.

Wpływ pokarmu na wchłanianie po podaniu doustnym u zdrowych osób

W przypadku, gdy pozakonazol w dawce 400 mg raz na dobę przyjmowany był podczas lubbezpośrednio po posiłku z dużą zawartością tłuszczu (~ 50 gramów tłuszczu), wchłanianiepozakonazolu było znacząco większe niż po podaniu przed posiłkiem. Wartości Cmax i AUCzwiększały się odpowiednio o około 330% i 360%. W porównaniu z przyjęciem pozakonazolu naczczo, wartość AUC pozakonazolu jest 4-krotnie większa, jeśli podawany jest z posiłkiem z dużązawartością tłuszczu (~ 50 gramów tłuszczu) i około 2,6-krotnie większa gdy podawany jestz posiłkiem beztłuszczowym lub z preparatem odżywczym (14 gramów tłuszczu) (patrz punkty

4.2 i 4.5).

Dystrybucja

Pozakonazol jest powoli wchłaniany i powoli eliminowany. Pozorna objętość dystrybucji wynosi1774 l, a wiązanie z białkami, głównie z albuminą, wynosi >98%.

Metabolizm

We krwi nie stwierdza się żadnych głównych metabolitów pozakonazolu, a wpływ inhibitorówenzymów układu cytochromu P450 (CYP) na jego stężenie jest mało prawdopodobny. Spośródkrążących metabolitów większość stanowią pochodne glukuronidowe pozakonazolu, a w mniejszejilości są to metabolity po procesie utlenienia (z udziałem enzymów CYP450). Metabolity wydalanew moczu i z kałem stanowią około 17% dawki znakowanego pozakonazolu.

16 AT/H/0843/001/DC

Wydalanie

Pozakonazol podlega wolnej eliminacji; średni okres półtrwania (t½) wynosi 35 godzin (zakres od20 do 66 godzin). Po podaniu pozakonazolu znakowanego 14C radioaktywność stwierdzano przedewszystkim w kale (77% dawki znakowanego pozakonazolu), głównie w postaci niezmienionegozwiązku (66% dawki znakowanego pozakonazolu). Wydalanie nerkowe stanowi mniej istotną drogęeliminacji: w moczu znajdowało się 14% dawki znakowanego pozakonazolu (<0,2% w postaciniezmienionej). W przypadku wielokrotnego dawkowania stan stacjonarny uzyskuje się po7-10 dniach.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Po zastosowaniu 800 mg pozakonazolu na dobę w dawkach podzielonych w leczeniu inwazyjnychzakażeń grzybiczych średnie minimalne stężenia u 12 pacjentów w wieku od 8 do 17 lat (776 ng/ml)były podobne do stężeń oznaczonych u 194 pacjentów w wieku od 18 do 64 lat (817 ng/ml).Podobnie, w badaniach dotyczących profilaktycznego zastosowania pozakonazolu średnie stężeniew stanie stacjonarnym (Cav) u 10 nastolatków (w wieku od 13 do 17 lat) było porównywalnez wartością Cav u dorosłych (w wieku ≥18 lat). W badaniu z udziałem 136 pacjentów pediatrycznych(w wieku od 11 miesięcy do 17 lat) z neutropenią otrzymujących pozakonazol w zawiesinie doustnejw dawce dobowej do 18 mg/kg mc. na dobę w trzech dawkach podzielonych, u około 50% pacjentówuzyskano określony z góry cel (wartość Cav w 7. dobie między 500 ng/ml a 2500 ng/ml). Ekspozycjebyły zazwyczaj większe u starszych pacjentów (w wieku od 7 do <18 lat) niż u pacjentów młodszych(od 2 do <7 lat).

Płeć

Farmakokinetyka pozakonazolu u kobiet i mężczyzn jest porównywalna.

Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat)

U osób w podeszłym wieku (24 osoby w wieku ≥65 lat) wartości Cmax i AUC były większeodpowiednio o 26% i 29% niż u osób młodszych (24 osoby w wieku od 18 do 45 lat). Jednakstwierdzony w badaniach klinicznych profil bezpieczeństwa pozakonazolu u młodszych i starszychpacjentów był podobny.

Rasa

W porównaniu z osobami rasy białej, u osób rasy czarnej obserwowano niewielkie (16%)zmniejszenie wartości AUC i Cmax pozakonazolu w zawiesinie doustnej, ale profil bezpieczeństwapozakonazolu u badanych z obu grup był podobny.

Masa ciała

Wyniki modelowania farmakokinetycznego z zastosowaniem pozakonazolu w tabletkach wskazują, żeekspozycja na pozakonazol u osób o masie ciała większej niż 120 kg może być mniejsza. Dlategowskazane jest ścisłe kontrolowanie, czy u pacjentów o masie ciała powyżej 120 kg nie występująobjawy zakażeń grzybiczych z przełamania. U pacjentów o małej masie ciała (<60 kg) większe jestprawdopodobieństwo uzyskania większych stężeń pozakonazolu w osoczu, dlatego należy ściślekontrolować, czy nie występują u nich działania niepożądane.

Zaburzenia czynności nerek

Pojedyncza dawka pozakonazolu w zawiesinie doustnej nie miała wpływu na farmakokinetykępozakonazolu u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (n=18, Clkr≥20 ml/min/1,73 m2), dlatego zmiana dawki nie jest u nich konieczna. U osób z ciężkimi zaburzeniamiczynności nerek (n=6, Clkr <20 ml/min/1,73 m2) wartość AUC pozakonazolu była znaczniezróżnicowana [współczynnik wariancji (CV) >96%] w porównaniu z innymi grupami osóbz zaburzeniami czynności nerek [CV <40%]. Udział nerek w eliminacji pozakonazolu jest nieznaczny,dlatego ciężkie zaburzenia czynności nerek nie powinny mieć wpływu na farmakokinetykępozakonazolu i nie zaleca się modyfikacji jego dawki. Pozakonazol nie jest usuwany z organizmumetodą hemodializy.

17 AT/H/0843/001/DC

Zaburzenia czynności wątroby

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 400 mg pozakonazolu w zawiesinie doustnej średnia wartośćAUC u pacjentów z łagodnymi (klasa A wg Childa-Pugha), umiarkowanymi (klasa B wg Childa-Pugha) lub ciężkimi (klasa C wg Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (po 6 pacjentóww każdej grupie) była 1,3- do 1,6-krotnie większa od wartości u pacjentów z odpowiednich grupkontrolnych z prawidłową czynnością wątroby. Nie oznaczano stężenia niezwiązanego pozakonazolui nie można wykluczyć, że ekspozycja na niezwiązany pozakonazol jest większa niż odnotowanezwiększenie całkowitej AUC o 60%. Okres półtrwania leku (t½) w fazie eliminacji był wydłużonyz około 27 godzin do około 43 godzin w odpowiednich grupach. Nie zaleca się modyfikacji dawkiu pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby, ale należy zachowaćostrożność ze względu na możliwe większe stężenie pozakonazolu w osoczu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym pozakonazolu, tak jak w przypadku innychazolowych leków przeciwgrzybiczych, obserwowano działania związane z zahamowaniem syntezyhormonów steroidowych. Skutki hamującego wpływu na czynność nadnerczy obserwowanow badaniach toksyczności u szczurów i psów przy ekspozycji równej lub większej od uzyskanej pozastosowaniu dawek terapeutycznych u ludzi.

U psów narażonych przez co najmniej 3 miesiące na pozakonazol w stężeniach mniejszych od stężeńosiąganych po zastosowaniu dawek terapeutycznych u ludzi, wystąpiła fosfolipidoza neuronów.Działania takiego nie obserwowano u małp otrzymujących pozakonazol przez rok. W trwających12 miesięcy badaniach neurotoksyczności na psach i małpach nie obserwowano wpływu na czynnośćośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego przy ekspozycji większej od osiąganej pozastosowaniu dawek terapeutycznych.

W trwającym dwa lata badaniu na szczurach stwierdzono przypadki fosfolipidozy płuc, którapowodowała rozszerzenie i niedrożność pęcherzyków płucnych. Obserwacje te nie muszą wskazywaćna możliwość wystąpienia zmian czynnościowych u ludzi.

W farmakologicznym badaniu bezpieczeństwa z zastosowaniem dawki wielokrotnej u małp niestwierdzono, aby pozakonazol w stężeniach 4,6-krotnie większych niż uzyskiwane po zastosowaniudawek leczniczych u ludzi wpływał na zapis elektrokardiograficzny (w tym na odstęp QT i QTc).W badaniu takim na szczurach wyniki echokardiografii nie wskazywały na cechy dekompensacji sercaprzy stężeniach pozakonazolu 1,4-krotnie większych od stężeń uzyskiwanych po zastosowaniu dawekleczniczych. Pozakonazol w stężeniach odpowiednio 1,4- i 4,6-krotnie większych od stężeńuzyskiwane po zastosowaniu dawek leczniczych u ludzi powodował u szczurów i małp zwiększenieciśnienia skurczowego i ciśnienia tętniczego (do 29 mmHg).

Przeprowadzono badania wpływu pozakonazolu na reprodukcję, rozwój około- i poporodowyu szczurów. Przy ekspozycjach mniejszych niż uzyskane po zastosowaniu dawek leczniczych u ludziodnotowano przypadki zmian w budowie układu kostnego i wady rozwojowe, dystocję, wydłużenieczasu trwania ciąży, zmniejszenie średniej liczebności miotu oraz zmniejszenie żywotnościpourodzeniowej. U królików pozakonazol w stężeniach większych niż uzyskane po zastosowaniudawek leczniczych wykazywał działanie embriotoksyczne. Możliwe, że tak jak w przypadku innychazolowych leków przeciwgrzybiczych, wpływ na reprodukcję związany jest z działaniempozakonazolu na steroidogenezę.

W badaniach in vitro i in vivo nie stwierdzono genotoksycznego działania pozakonazolu. Badaniadziałania rakotwórczego nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

18 AT/H/0843/001/DC

Polisorbat 80 Symetykon Polisorbat 65 Metyloceluloza Polioksyetylenu (8) stearynian Glicerolu monostearynian

Guma ksantan Kwas benzoesowy Kwas sorbinowy Kwas siarkowy

Sodu benzoesan (E 211) Sodu cytrynian

Kwas cytrynowy jednowodny Glicerol

Glukoza ciekła suszona rozpyłowo Tytanu dwutlenek (E 171)

Aromat wiśniowy (825.0275U) zawierający glikol propylenowy, naturalny i sztuczny aromat Woda do wstrzykiwań Woda oczyszczona

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

Okres ważności po pierwszym otwarciu: 4 tygodnie

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie zamrażać.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka o pojemności 125 ml (ze szkła oranżowego typu III), zawierająca 105 ml zawiesiny,zamknięta plastikową zakrętką (PP/HDPE/LDPE) z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci.Opakowanie zawiera torebkę z polistyrenową łyżką miarową z uchwytem oraz zaznaczonymiobjętościami 2,5 ml i 5 ml. Całość w tekturowym pudełku.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 106250 Kundl, Austria

19 AT/H/0843/001/DC