ANEKS I

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa 75 mg, kapsułki, twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka, twarda zawiera 75 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka, twarda.

Kapsułki z białym, nieprzezroczystym wieczkiem i białym, nieprzezroczystym korpusem rozmiaru 2,wypełnione żółtawymi peletkami. Na wieczku znajduje się wydrukowany symbol firmy BoehringerIngelheim, na korpusie napis ”R75”.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Prewencja pierwotna żylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych u dorosłych pacjentów po przebytejplanowej aloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub kolanowego.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Prewencja pierwotna żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po zabiegach ortopedycznych

Informacje na temat zalecanych dawek produktu leczniczego Pradaxa i czasu trwania leczenia wprewencji pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po zabiegach ortopedycznychprzedstawiono w tabeli 1.

2

Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania i czas trwania leczenia w prewencji pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po zabiegach ortopedycznych

Rozpoczęcie leczenia

w dniu zabiegu

chirurgicznego w

ciągu 1 do 4 godzin

od zakończenia

zabiegu

chirurgicznego

Rozpoczęcie

leczenia dawką

podtrzymującą

w pierwszym

dniu po

zabiegu

chirurgicznym

Czas trwania

leczenia dawką

podtrzymującą

Pacjenci po przebytej planowej

aloplastyce stawu kolanowego

Pacjenci po przebytej planowej

aloplastyce stawu biodrowego

jedna kapsułka

produktu leczniczego

Pradaxa o mocy

110 mg

220 mg

produktu

leczniczego

Pradaxa raz na

dobę w postaci

2 kapsułek o

mocy 110 mg

10 dni

28-35 dni

Zalecane zmniejszenie dawki

Pacjenci z umiarkowanymi

zaburzeniami czynności nerek

(klirens kreatyniny, CrCL

30-50 mL/min) jedna kapsułka

produktu leczniczego

Pacjenci jednocześnie przyjmujący

werapamil*, amiodaron, chinidynę

Pradaxa o mocy 75 mg

Pacjenci w wieku 75 lat lub starsi

150 mg

produktu

leczniczego

Pradaxa raz na

dobę w postaci

2 kapsułek o

mocy 75 mg

10 dni (aloplastyka

stawu kolanowego)

lub 28-35 dni

(aloplastyka stawu

biodrowego)

* Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek jednocześnie leczeni werapamilem, patrz„Szczególne grupy pacjentów”

W przypadku obu zabiegów chirurgicznych należy odsunąć w czasie rozpoczęcie leczenia, jeżeli niezostanie zapewniona pełna hemostaza. Jeżeli leczenie nie zostanie rozpoczęte w dniu zabieguchirurgicznego, wówczas należy je rozpocząć od podania 2 kapsułek raz na dobę.

Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia produktem Pradaxa

U wszystkich pacjentów, a szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (>75 lat), ponieważ w tejgrupie wiekowej zaburzenia czynności nerek mogą być częste:

 Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Pradaxa należy ocenić czynność nerek poprzez obliczenie klirensu kreatyniny (CrCL), w celu wykluczenia pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (np. CrCL<30 mL/min) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Czynność nerek należy ocenić gdy podejrzewa się pogorszenie czynności nerek podczas leczenia (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych).

Metodą przeznaczoną do oceny czynności nerek (CrCL w mL/min) jest metoda Cockcroft-Gault.

Pominięcie dawki

Zaleca się kontynuację stosowania pozostałych dawek dobowych produktu leczniczego Pradaxa o tejsamej porze następnego dnia.

Nie należy przyjmować dawki podwójnej w celu uzupełniania pominiętej dawki.

3

Przerwanie stosowania produktu leczniczego Pradaxa

Nie należy przerywać leczenia produktem leczniczym Pradaxa bez wcześniejszej konsultacji zlekarzem. Należy pouczyć pacjentów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadkuwystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8).

Zmiana leczenia

Z produktu leczniczego Pradaxa na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo:Po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego Pradaxa zaleca się odczekać 24 godziny przedzmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5).

Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na produkt leczniczy Pradaxa:

Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanieproduktu leczniczego Pradaxa od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnejdawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadkuleczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (UFH)) (patrz punkt 4.5).

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Stosowanie produktu leczniczego Pradaxa u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (CrCL< 30 mL/min) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (CrCL 30-50 mL/min) zaleca sięzmniejszenie dawki (patrz tabela 1 powyżej oraz punkty 4.4 i 5.1).

Stosowanie produktu leczniczego Pradaxa jednocześnie ze słabo/umiarkowanie działającymiinhibitorami P- glikoproteiny (P-gp), np. amiodaronem, chinidyną lub werapamilem

Dawkę produktu leczniczego należy zmniejszyć w sposób wskazany w tabeli 1 (patrz również punkty

4.4 i 4.5). W takim przypadku produkt leczniczy Pradaxa oraz inne produkty lecznicze powinny byćprzyjmowane jednocześnie.

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek jednocześnie leczonych werapamilemnależy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego Pradaxa do 75 mg na dobę (patrz punkty

4.4 i 4.5).

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku > 75 lat zaleca się zmniejszenie dawki (patrz tabela 1 powyżej orazpunkty 4.4 i 5.1).

Masa ciała

Istnieje bardzo ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania produktu leczniczego upacjentów o masie ciała mniejszej niż 50 kg lub większej niż 110 kg w zalecanej dawce. Na podstawiedostępnych danych klinicznych i właściwości farmakokinetycznych nie jest konieczna modyfikacjadawkowania (patrz punkt 5.2), jednak zalecana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta (patrz punkt

4.4).

Płeć

Nie jest konieczna modyfikacja dawki ze względu na płeć (patrz punkt 5.2).

4

Dzieci i młodzież

Nie ma uzasadnienia dla stosowania produktu leczniczego Pradaxa u dzieci i młodzieży we wskazaniuw prewencji pierwotnej żylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów po przebytej planowejaloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub kolanowego.

Sposób podawania

Produkt Pradaxa jest przeznaczony do stosowania doustnego.

Kapsułki mogą być przyjmowane z posiłkiem lub bez posiłku. Kapsułki produktu Pradaxa należypołykać w całości, popijając szklanką wody w celu ułatwienia przedostania się do żołądka.Należy pouczyć pacjentów, aby nie otwierali kapsułek, ponieważ może to zwiększyć ryzykokrwawienia (patrz punkty 5.2 i 6.6).

4.3 Przeciwwskazania

 Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1

 Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (CrCL < 30 mL/min) Czynne, istotne klinicznie krwawienie

 Zmiana lub schorzenie uważane za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia, w tym czynnego lub w przeszłości owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwory złośliwe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczny, niedawne krwawienie śródczaszkowe, stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub istotne nieprawidłowości naczyniowe w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu

 Leczenie skojarzone z jakimikolwiek produktami przeciwzakrzepowymi np. niefrakcjonowana heparyna, heparyny drobnocząsteczkowe (enoksaparyna, dalteparyna, itp.) pochodne heparyny (fondaparynuks itp.), doustne antykoagulanty (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.) z wyjątkiem szczególnych okoliczności. Należą do nich zamiana terapii przeciwzakrzepowej (patrz punkt 4.2), kiedy heparyna niefrakcjonowana jest podawana w dawkach niezbędnych do podtrzymania drożności cewników w naczyniach centralnych żylnych lub naczyniach tętniczych lub kiedy heparyna niefrakcjonowana jest podawana podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.5)

 Zaburzenie czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnym niekorzystnym wpływie na

przeżycie

 Leczenie skojarzone z następującymi silnymi inhibitorami P-gp: stosowanymi układowo ketokonazolem, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem oraz lekiem złożonym o ustalonej dawce zawierającym glekaprewiri pibrentaswir (patrz punkt 4.5).

 Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego

(patrz punkt 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ryzyko krwawień

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Pradaxa w przypadku choróbzwiązanych ze zwiększonym ryzykiem krwawienia lub w przypadku jednoczesnego stosowaniaproduktów leczniczych wpływających na hemostazę poprzez zahamowanie agregacji płytek krwi.Podczas leczenia produktem leczniczym Pradaxa krwawienie może wystąpić w każdym miejscu.Niewyjaśniony spadek stężenia hemoglobiny i (lub) hematokrytu lub ciśnienia tętniczego krwipowinien prowadzić do poszukiwania miejsca krwawienia.

5

W razie zagrażającego życiu lub nieopanowanego krwawienia, w sytuacjach, w których konieczne jestszybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, dostępny jest swoisty czynnikodwracający (Praxbind, idarucyzumab) - (patrz punkt 4.9).

Stosowanie leków hamujących agregację płytek krwi, takich jak klopidogrel i kwas acetylosalicylowy(ASA) lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), jak również występowanie zapalenia przełyku,żołądka lub refluksu żołądkowo-przełykowego zwiększa ryzyko krwawienia z przewodupokarmowego.

Czynniki ryzyka

W Tabeli 2 podsumowano czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku.

Tabela 2: Czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku.

Czynniki farmakodynamiczne i farmakokinetyczne Wiek ≥ 75 latCzynniki zwiększające stężenia osoczowe Główne:

dabigatranu  Umiarkowane zaburzenie czynności nerek (30–50 mL/min CrCL)

 Silne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.3

i 4.5)

 Jednoczesne stosowanie słabo do

umiarkowanie działającego inhibitora P-gp (np. amiodaron, werapamil, chinidyna i tikagrelor; patrz punkt 4.5)

Dodatkowe:

 Niska masa ciała (< 50 kg)

Interakcje farmakodynamiczne (patrz punkt 4.5)  ASA i inne leki hamujące agregację płytek

krwi, takie jak klopidogrel  NLPZ

 SSRI lub SNRI

 Inne produkty lecznicze, które mogą

wpływać na hemostazę

Choroby i zabiegi o szczególnym ryzyku  Wrodzone lub nabyte zaburzeniakrwawienia krzepliwości  Małopłytkowość lub zaburzenia czynności

płytek krwi

 Niedawna biopsja lub duży uraz  Bakteryjne zapalenie wsierdzia

 Zapalenie błony śluzowej przełyku,

zapalenie błony śluzowej żołądka lub refluks żołądkowo-przełykowy

Dane dotyczące pacjentów o masie ciała < 50 kg są ograniczone (patrz punkt 5.2).

Środki ostrożności i postępowanie w przypadku ryzyka krwawienia

Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia, patrz również punkt 4.9.

Ocena stosunku korzyści do ryzyka

Uszkodzenia, schorzenia, zabiegi i (lub) leczenie farmakologiczne (takie jak NPLZ, leki hamująceagregację płytek, SSRI lub SNRI, patrz punkt 4.5), które istotnie zwiększają ryzyko dużegokrwawienia wymagają starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Produkt Pradaxa należy tylkopodawać wtedy, jeśli korzyść z leczenia przewyższa ryzyko krwawienia.

6

Ścisłe monitorowanie kliniczne

Ścisła obserwacja w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości jest zalecana przez cały okresleczenia, szczególnie w przypadku występujących jednocześnie czynników ryzyka (patrz tabela 2powyżej). Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku podawania produktu leczniczegoPradaxa jednocześnie z werapamilem, amiodaronem, chinidyną lub klarytromycyną (inhibitoramiP-gp) oraz szczególnie w przypadku wystąpienia krwawienia, zwłaszcza u pacjentów z łagodnym doumiarkowanego zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.5).

Ścisłe monitorowanie w kierunku objawów krwawienia jest zalecane u pacjentów jednocześnieleczonych NLPZ (patrz punkt 4.5).

Przerwanie leczenia produktem leczniczym Pradaxa

U pacjentów, u których wystąpi ostra niewydolność nerek, przerwać leczenie produktem Pradaxa(patrz również punkt 4.3).

W przypadku wystąpienia silnego krwawienia leczenie musi zostać przerwane, źródło krwawieniamusi zostać określone i można rozważyć zastosowanie swoistego czynnika odwracającego Praxbind(idarucyzumab) (patrz punkt 4.9 „Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia”).

Zmniejszenie dawki

Zaleca się zmniejszenie dawki w sposób opisany w punkcie 4.2.

Stosowanie inhibitorów pompy protonowej

Można rozważyć podanie inhibitora pompy protonowej (PPI) w celu uniknięcia krwawienia zprzewodu pokarmowego.

Parametry krzepnięcia krwi w badaniach laboratoryjnych

Mimo że stosowanie produktu Pradaxa nie wiąże się na ogół z koniecznością rutynowegomonitorowania działania przeciwzakrzepowego, oznaczenie działania przeciwzakrzepowegodabigatranu może być pomocne w wykryciu nadmiernej ekspozycji na dabigatran w przypadkuwystępowania dodatkowych czynników ryzyka.

Przydatne informacje można uzyskać na podstawie pomiaru czasu trombinowego krzepnięcia wrozcieńczonym osoczu (ang. diluted Thrombin Time, dTT), ekarynowego czasu krzepnięcia (ang.ecarin clotting time (ECT)) i badania czasu kaolinowo-kefalinowego (ang. aPTT - activated partialthromboplastin time). Jednak uzyskane wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności zewzględu na zmienność wyników między badaniami (patrz punkt 5.1). U pacjentów stosującychprodukt Pradaxa badanie Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (INR) nie dajewiarygodnych wyników (zgłaszano przypadki uzyskania wyników fałszywie podwyższonych),dlatego nie należy wykonywać badania INR.

Tabela 3 przedstawia najniższe progowe wartości badań krzepnięcia, które mogą wskazywać nazwiększone ryzyko krwawienia (patrz punkt 5.1)

7

Tabela 3: Najniższe progowe wartości badań krzepnięcia, które mogą wskazywać na zwiększone ryzyko krwawienia.

Badanie (najniższa wartość)

dTT [ng/mL] >67ECT [x-krotność górnego limitu Brak danychnormy]

aPTT [x- krotność górnego limitu >1,3normy]

INR Nie należy wykonywać

Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego

mózgu

Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennegomózgu może być wzięte pod uwagę w przypadku gdy wyniki badań dTT, ECT (ekarynowy czaskrzepnięcia) lub aPTT nie przekraczają górnej granicy normy zgodnie z lokalnym zakresem wartościreferencyjnych.

Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne

Pacjenci leczeni produktem leczniczym Pradaxa, poddawani zabiegom chirurgicznym lub procedurominwazyjnym są w grupie zwiększonego ryzyka krwawienia. Zabiegi chirurgiczne mogą zatemwymagać doraźnego przerwania leczenia produktem leczniczym Pradaxa.

Należy zachować ostrożność w przypadku doraźnego przerwania leczenia z powodu zabiegówinwazyjnych; konieczne jest wówczas monitorowanie przeciwzakrzepowe. U pacjentów zniewydolnością nerek klirens dabigatranu może być wydłużony (patrz punkt 5.2). Należy touwzględnić przed każdym zabiegiem chirurgicznym. W takich przypadkach test krzepliwości (patrzpunkty 4.4 i 5.1) może być pomocny w celu określenia, czy hemostaza jest wciąż nieprawidłowa.

Zabieg chirurgiczny w trybie nagłym lub zabiegi pilne

Należy doraźnie przerwać stosowanie produktu leczniczego Pradaxa. W przypadku gdy konieczne jestszybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego, dostępny jest swoisty czynnik odwracającydziałanie produktu Pradaxa (Praxbind, idarucyzumab).

Odwrócenie terapii dabigatranem naraża pacjenta na ryzyko powstania zakrzepu spowodowanegochorobą podstawową. Leczenie produktem Pradaxa może być wznowione 24 godziny po podaniuproduktu Praxbind (idarucyzumab), pod warunkiem że pacjent jest stabilny klinicznie i osiągniętohemostazę.

Zabiegi chirurgiczne/procedury inwazyjne w stanach podostrych

Należy doraźnie przerwać stosowanie produktu leczniczego Pradaxa. Zabieg chirurgiczny lubinterwencję należy w miarę możliwości opóźnić co najmniej 12 godzin po podaniu ostatniej dawki.Jeśli zabiegu chirurgicznego nie można opóźnić, ryzyko krwawienia może być zwiększone. Należyrozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu.

Planowe zabiegi chirurgiczne

W miarę możliwości stosowanie produktu Pradaxa należy przerwać co najmniej 24 godziny przedzabiegiem inwazyjnym lub chirurgicznym. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia lubpoddawanych dużym zabiegom chirurgicznym, w przypadku których może być wymagana pełnahemostaza, należy rozważyć przerwanie stosowania produktu Pradaxa na 2–4 dni przed zabiegiemchirurgicznym.

8

W Tabeli 4 podsumowano zasady dotyczące przerywania leczenia przed zabiegiem inwazyjnym lubchirurgicznym.

Tabela 4: Zasady dotyczące przerywania leczenia przed zabiegiem inwazyjnym lub chirurgicznym.

Czynność nerek Szacowany okres Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Pradaxa(CrCL w półtrwania przed planowym zabiegiem chirurgicznymmL/min) (godziny) Wysokie ryzyko krwawienia lub Ryzyko standardowe duży zabieg chirurgiczny

≥ 80 ~ 13 2 dni przed 24 godziny przed≥ 50-< 80 ~ 15 2–3 dni przed 1–2 dni przed≥ 30-< 50 ~ 18 4 dni przed 2–3 dni przed (> 48 godzin)

Znieczulenie rdzeniowe/znieczulenie zewnątrzoponowe/nakłucie lędźwiowe

Zabiegi takie jak znieczulenie rdzeniowe wymagają pełnej czynności hemostatycznej.

Ryzyko krwiaków zewnątrzoponowych lub rdzeniowych może być zwiększone w przypadkuurazowego lub wielokrotnego nakłucia oraz przez długotrwałe stosowanie cewnikazewnątrzoponowego. Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 godziny przed podaniempierwszej dawki produktu leczniczego Pradaxa. Pacjenci tacy wymagają częstej obserwacji wkierunku neurologicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych występowania krwiakówrdzeniowych lub zewnątrzoponowych.

Faza pooperacyjna

Leczenie produktem leczniczym Pradaxa należy wznowić po inwazyjnym zabiegu lub interwencjichirurgicznej tak szybko, jak to możliwe pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna iuzyskano odpowiednią hemostazę.

Należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.1) podczas leczenia pacjentów z grupy ryzykawystąpienia krwawienia lub pacjentów narażonych na nadmierną ekspozycję na lek, a zwłaszczapacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (CrCL 30-50 mL/min).

Pacjenci z grupy zwiększonego ryzyka zgonu na skutek zabiegu chirurgicznego oraz z wewnętrznymi

czynnikami ryzyka występowania epizodów zakrzepowo-zatorowych

Dla tej grupy pacjentów dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktuleczniczego Pradaxa są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia.

Zabieg chirurgiczny z powodu złamania szyjki kości udowej

Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Pradaxa u pacjentów poddawanychzabiegom chirurgicznym z powodu złamania szyjki kości udowej. W związku z tym stosowanieproduktu nie jest zalecane.

Zaburzenia czynności wątroby

Z udziału w badaniach klinicznych w zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej poplanowej aloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego wykluczono pacjentów ze zwiększonąaktywnością enzymów wątrobowych ponad dwukrotnie powyżej górnej granicy normy. Brakdostępnego doświadczenia w leczeniu tej subpopulacji pacjentów i dlatego nie zaleca się stosowaniaproduktu leczniczego Pradaxa w tej grupie pacjentów. Przeciwwskazaniami do stosowania produktu

9

leczniczego są niewydolność wątroby lub schorzenia tego narządu, które mogą wpływać na czasprzeżycia (patrz punkt 4.3).

Interakcja z lekami pobudzającymi P-glikoproteinę

Skojarzone stosowanie leków pobudzających aktywność P-glikoproteiny może zmniejszać stężeniedabigatranu w osoczu, dlatego też, należy unikać ich podawania (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak eteksylandabigatranu, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszczau pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciałaantykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniemdoustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotówincydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Eteksylan dabigatranu jest substratem transportera błonowego P-glikoproteiny. Jednoczesnepodawanie inhibitorów P-glikoproteiny (patrz tabela 5) może powodować zwiększone stężenieosoczowe dabigatranu.

Jeśli nie podano inaczej, podczas jednoczesnego podawania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-glikoproteiny zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne (w kierunku objawów krwawienia lubniedokrwistości). W przypadku jednoczesnego stosowania niektórych inhibitorów P-glikoproteinymoże być konieczne zmniejszenie dawki (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

Tabela 5: Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Inhibitory P-glikoproteiny

Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Ketokonazol Ketokonazol zwiększał całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu odpowiednio o 2,38 razy i 2,35 razy, po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg, oraz odpowiednio o 2,53 razy i 2,49 razy, po doustnym podaniu wielokrotnym 400 mg ketokonazolu raz na dobę.

Dronedaron Jednoczesne podawanie eteksylanu dabigatranu i dronedaronu spowodowało odpowiednio około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu w przypadku wielokrotnego podania 400 mg dronedaronu dwa razy na dobę oraz odpowiednio około 2,1-krotny i 1,9-krotny w przypadku podania pojedynczej dawki 400 mg.

Itrakonazol, Na podstawie wyników badań in vitro można spodziewać się podobnego efektu jak cyklosporyna w przypadku stosowania ketokonazolu.

Glekaprewir Wykazano, że jednoczesne stosowanie eteksylanu dabigatranu w skojarzeniui pibrentaswir z inhibitorami P-gp glekaprewirem i pibrentaswirem w ustalonej dawce zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia.

10

Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.

Takrolimus W badaniach in vitro stwierdzono, że hamujący wpływ takrolimusu na P-gp jest zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących podawania eteksylanu dabigatranu z takrolimusem. Jednakże, nieliczne dane kliniczne dotyczące innego substratu P-gp (ewerolimusu) wskazują, że takrolimus hamuje P-gp słabiej niż silne inhibitory P-gp.

Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Werapamil W trakcie jednoczesnego podawania eteksylanu dabigatranu (150 mg) z doustnym werapamilem Cmax i AUC dabigatranu uległy zwiększeniu, lecz zakres tych zmian różni się w zależności od momentu podawania werapamilu i jego postaci farmaceutycznej (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po pierwszej dawcewerapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przedpodaniem eteksylanu dabigatranu (zwiększenie Cmax o około 2,8 razy i AUC ookoło 2,5 razy). Wynik ten ulegał stopniowemu zmniejszaniu po podawaniu postacio przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie Cmax o około 1,9 razy i AUC o około1,7 razy) i po podawaniu dawek wielokrotnych werapamilu (zwiększenie Cmax ookoło 1,6 razy i AUC około 1,5 razy).

Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji podczas podawania werapamilu

2 godziny po eteksylanie dabigatranu (wzrost Cmax o około 1,1 razy i AUC o około 1,2 razy). Tłumaczy się to pełnym wchłonięciem dabigatranu po 2 godzinach.Amiodaron W trakcie jednoczesnego podawania produktu leczniczego Pradaxa z amiodaronem w dawce pojedynczej wynoszącej 600 mg zasadniczo nie stwierdzano zmian stopnia i szybkości wchłaniania amiodaronu i jego czynnego metabolitu DEA. Stwierdzono zwiększenie wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o około 1,6 razy i 1,5 razy. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu, możliwość wystąpienia interakcji istnieje przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Chinidyna Chinidynę podawano w dawce 200 mg co dwie godziny do całkowitej dawki wynoszącej 1000 mg. Eteksylan dabigatranu podawano dwa razy na dobę przez 3 kolejne dni, trzeciego dnia z chinidyną lub bez. AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu były zwiększone średnio, odpowiednio, o około 1,53 razy i 1,56 razy w przypadku jednoczesnego podawania chinidyny (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Klarytromycyna W trakcie jednoczesnego podawania zdrowym ochotnikom klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z eteksylanem dabigatranu stwierdzono około 1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cmax.

Tikagrelor Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg eteksylanu dabigatranu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cmax dla dabigatranu wzrastały odpowiednio 1,73 razy i 1,95 razy. Po jednoczesnym wielokrotnym podawaniu tikagreloru w dawce 90 mg 2x/dobę ekspozycja na dabigatran wyrażona wartościami Cmax i AUC wzrastała odpowiednio 1,56 i 1,46 razy.

Jednoczesne podawanie dawki wysycającej 180 mg tikagreloru i 110 mgeteksylanu dabigatranu (w stanie stacjonarnym) zwiększało wartość AUCτ,ss i Cmax,sso 1,49 razy i 1,65 razy odpowiednio w porównaniu z eteksylanem dabigatranu wmonoterapii. Kiedy dawka wysycająca 180 mg tikagreloru była podana 2 godzinypo dawce 110 mg eteksylanu dabigatranu (w stanie stacjonarnym), wzrost wartościAUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu został obniżony do 1,27 razy i 1,23 razyodpowiednio w porównaniu z eteksylanem dabigatranu w monoterapii. Tonaprzemienne podawanie jest zalecaną metodą rozpoczęcia leczenia tikagrelorem w

11

dawce nasycającej.

Jednoczesne podawanie 90 mg tikagreloru dwa razy na dobę (dawkapodtrzymująca) z 110 mg eteksylanu dabigatranu zwiększało wartość AUCτ,ss iCmax,ss dla dabigatranu odpowiednio o 1,26 razy i 1,29 razy w porównaniu zeteksylanem dabigatranu w monoterapii.

Pozakonazol Pozakonazol również wykazuje działanie hamujące P-gp, lecz nie został on przebadany klinicznie. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu Pradaxa z pozakonazolem.

Leki zwiększające aktywność P-glikoproteiny

Należy unikać jednoczesnego stosowania.

np. ryfampicyna

lub ziele

dziurawca

(Hypericum

perforatum),

karbamazepina

lub fenytoina

Jednoczesne podawanie tych leków może zmniejszać stężenia dabigatranu.

Wcześniejsze podanie induktora ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez

7 dni zmniejszyło całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą

ekspozycję, odpowiednio, o 65,5% i 67%. Efekt indukcyjny został zmniejszony, co

przełożyło się na ekspozycję bliską wartościom referencyjnym 7. dnia po

zakończeniu leczenie ryfampicyną. Po kolejnych 7 dniach nie zaobserwowano

kolejnego zwiększenia biodostępności.

Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania.

np. rytonawir i

jego połączenie

z innymi

inhibitorami

proteazy

Wywierają wpływ na P-glikoproteinę (hamujący lub pobudzający). Ich jednoczesne

stosowanie nie było badane, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z

produktem Pradaxa.

Substrat P-glikoproteiny

Digoksyna Gdy produkt leczniczy Pradaxa podawano jednocześnie z digoksyną w badaniu z udziałem 24 zdrowych uczestników, nie obserwowano zmian ekspozycji na digoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran.

Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze hamujące agregację płytek

Brak lub istnieje tylko ograniczone doświadczenie z następującymi produktami leczniczymi, któremogą zwiększać ryzyko krwawienia w przypadku jednoczesnego stosowania z produktem leczniczymPradaxa: produkty lecznicze przeciwzakrzepowe takie jak niefrakcjonowane heparyny (ang. UFH –Unfractionated Heparin), heparyny niskocząsteczkowe (ang. LMWH – Low Molecular WeightHeparins) i pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna), produkty lecznicze trombolityczne iantagoniści witaminy K, rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty (patrz punkt 4.3) i produktylecznicze hamujące agregację płytek krwi takie jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna,prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (patrz punkt 4.4).

Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnegocentralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniuprzedsionków (patrz punkty 4.3).

12

Tabela 6: Interakcje z produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi i produktami leczniczymi hamującymi agregację płytek

NLPZ W trakcie jednoczesnego podawania NLPZ w krótkotrwałym leczeniu bólu z eteksylanem dabigatranu nie obserwowano zwiększonego ryzyka krwawienia. Podczas stosowania przewlekłego leki z grupy NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50% zarówno w przypadku eteksylanu dabigatranu, jak i warfaryny.

Klopidogrel U zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone podawanie eteksylanu dabigatranu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krzepnięcia krwi metodą kapilarową w porównaniu do monoterapii

klopidogrelem. Ponadto, wartości AUCτ,ss oraz Cmax,ss dla dabigatranu i pomiarykrzepliwości jako oddziaływania dabigatranu lub hamowania agregacji płytekjako oddziaływania klopidogrelu pozostawały zasadniczo niezmienioneporównując leczenie skojarzone do odpowiadających mu monoterapii. Po użyciudawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu, AUCτ,ss oraz Cmax,ssdabigatranu wzrastały o około 30-40% (patrz punkt 4.4).

Kwas Skojarzone podawanie kwasu acetylosalicylowego oraz eteksylanu dabigatranuacetylosalicylowy 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12% do 18% oraz do 24% w przypadku dawki kwasu acetylosalicylowego

wynoszącej odpowiednio 81 mg i 325 mg (patrz punkt 4.4).

Heparyny Nie badano skojarzonego stosowania LMWH, takich jak enoksaparyna iniskocząsteczkowe eteksylan dabigatranu. Po zmianie trzydniowego leczenia, w trakcie którego(LMWH) podawano podskórnie 40 mg enoksaparyny raz na dobę, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny, ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samej dawki eteksylanu dabigatranu (pojedyncza dawka 220 mg). Wyższą aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu eteksylanu dabigatranu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu do aktywności po leczeniu tylko eteksylanem dabigatranu. Uważa się, że jest to spowodowane efektem przeniesienia leczenia enoksaparyną i nie jest uznawane za znaczące klinicznie. Wyniki pozostałych testów działania przeciwzakrzepowego związanego z dabigatranem nie były znamiennie różne w przypadku leczenia wstępnego enoksaparyną.

Inne interakcje

Tabela 7: Inne interakcje

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu

zwrotnego noradrenaliny (SNRI)

SSRI, SNRI SSRI i SNRI spowodowały wzrost ryzyka krwawień w badaniu klinicznym fazy III porównującym dabigatran z warfaryną w zapobieganiu udarom mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków (RE-LY) we wszystkich leczonych grupach.

Substancje wpływające na pH żołądka

Pantoprazol W trakcie jednoczesnego podawania produktu leczniczego Pradaxa z pantoprazolem stwierdzono zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej podawano jednocześnie z produktem leczniczym Pradaxa w badaniach klinicznych. Nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia produktem Pradaxa.

Ranitydyna Stosowanie ranitydyny jednocześnie z produktem leczniczym Pradaxa nie wywierało istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.

13

Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi eteksylanu dabigatranu i dabigatranu

Eteksylan dabigatranu i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy sięspodziewać związanych z tym mechanizmem interakcji dabigatranu z innymi lekami.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczymPradaxa.

Ciąża

Istnieje niewiele danych na temat stosowania produktu leczniczego Pradaxa u kobiet w ciąży.Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalnezagrożenie dla człowieka nie jest znane.

Produktu leczniczego Pradaxa nie należy stosować podczas ciąży, jeśli nie jest to bezwzględniekonieczne.

Karmienie piersią

Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na dzieci w okresiekarmienia piersią.

Konieczne jest przerwanie karmienia piersią w trakcie leczenia produktem leczniczym Pradaxa.

Płodność

Brak danych dotyczących ludzi.

W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ produktu na płodność samic w postacizmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jajaprzed zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg (pięć razy większej od całkowitego wpływu produktuzawartego w osoczu na organizm u pacjentów). Nie obserwowano innego wpływu na płodność usamic. Nie obserwowano wpływu na płodność u samców. Po dawkach toksycznych dla matek (odpięcio- do dziesięciokrotnie większych od całkowitego wpływu produktu zawartego w osoczu naorganizm u pacjentów) u szczurów i królików stwierdzono zmniejszenie masy ciała i przeżywalnościpłodów, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodów. W badaniach pre- i postnatalnychzaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dla samic (cztery razywiększych od całkowitego wpływu produktu zawartego w osoczu na organizm u pacjentów).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Pradaxa nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzeniapojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

W badaniach kontrolowanych, z zastosowaniem czynnego leczenia w grupie kontrolnej, dotyczącychzapobiegania ŻChZZ 6684 pacjentów było leczonych produktem leczniczym Pradaxa w dawce150 mg lub 220 mg na dobę.

14

Najczęściej obserwowanym zdarzeniem były krwawienia, występujące u około 14% pacjentów;częstość występowania dużych krwawień (w tym krwawień z ran) wynosiła poniżej 2%.

Chociaż w badaniach klinicznych przypadki krwawienia zdarzały się rzadko, nie można wykluczyćwystąpienia dużego lub silnego krwawienia, które niezależnie od lokalizacji – może zagrażać życiupacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu.

Tabularyczne zestawienie działań niepożądanych

W Tabeli 8 przedstawiono działania niepożądane według klasyfikacji układów i narządów SystemOrgan Classes (SOC) oraz następującej częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10);często (≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do <1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1 000);bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnychdanych).

Tabela 8: Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów / Zalecany termin CzęstośćZaburzenia krwi i układu chłonnego

Spadek stężenia hemoglobiny Często Niedokrwistość Niezbyt często Spadek hematokrytu Niezbyt często Małopłytkowość RzadkoZaburzenia układu immunologicznego

Nadwrażliwość na lek Niezbyt często Reakcja anafilaktyczna Rzadko Obrzęk naczynioruchowy Rzadko Pokrzywka Rzadko Wysypka Rzadko Świąd Rzadko Skurcz oskrzeli Częstość nieznanaZaburzenia układu nerwowego

Krwotok wewnątrzczaszkowy RzadkoZaburzenia naczyniowe

Krwiak Niezbyt często Krwotok z rany Niezbyt często Krwotok RzadkoZaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Krwawienie z nosa Niezbyt często Krwioplucie RzadkoZaburzenia żołądka i jelit

Krwotok do przewodu pokarmowego Niezbyt częstoKrwotok z odbytnicy Niezbyt częstoKrwotok z żylaków odbytu Niezbyt częstoBiegunka Niezbyt częstoNudności Niezbyt częstoWymioty Niezbyt częstoWrzód żołądka lub jelit, w tym owrzodzenie Rzadkoprzełyku

Zapalenie żołądka i przełyku RzadkoRefluks żołądkowo-przełykowy RzadkoBól brzucha RzadkoNiestrawność RzadkoDysfagia Rzadko

15

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieprawidłowa czynność wątroby / CzęstoNieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby

Wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej Niezbyt częstoWzrost aktywności aminotransferazy Niezbyt częstoasparaginianowej

Wzrost aktywności enzymów wątrobowych Niezbyt często Hiperbilirubinemia Niezbyt częstoZaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Krwotok do skóry Niezbyt często Łysienie Częstość nieznanaZaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Krwiak wewnątrzstawowy Niezbyt częstoZaburzenia nerek i dróg moczowych

Krwotok w obrębie układu moczowo-płciowego, Niezbyt częstow tym krwiomocz

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Krwotok w miejscu wstrzyknięcia Rzadko Krwotok w miejscu cewnikowania Rzadko Krwisty wyciek RzadkoUrazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Krwotok urazowy Niezbyt często Krwiak po zabiegu Niezbyt często Krwotok po zabiegu Niezbyt często Wyciek po zabiegu Niezbyt często Wydzielina z rany Niezbyt często Krwotok w miejscu nacięcia Rzadko Niedokrwistość pooperacyjna RzadkoProcedury medyczne i chirurgiczne

Drenaż rany RzadkoDrenaż po zabiegu Rzadko

Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcje w postaci krwawień

Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania stosowanie produktu leczniczego Pradaxa możewiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lubnarządu. Objawy przedmiotowe, objawy podmiotowe i nasilenie (w tym możliwość zgonu) różnią sięw zależności od miejsca i stopnia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości. W badaniachklinicznych w trakcie długotrwałego leczenia produktem Pradaxa w porównaniu z leczeniem VKAczęściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. układu pokarmowego, układu moczowo-płciowego). Dlatego też, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjnehemoglobiny/hematokrytu mogą być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia. W niektórychgrupach pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np. u pacjentów z umiarkowanymizaburzeniami czynności nerek i (lub) jednocześnie przyjmujących leki wpływające na hemostazę lubsilne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.4 „Ryzyko krwawień”). Objawami powikłań krwotocznych mogąbyć osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśniony obrzęk, duszność iniewyjaśniony wstrząs.

Dla produktu Pradaxa zgłaszano znane powikłania krwawienia, takie jak zespół ciasnotymiędzypowięziowej i ostra niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji. Oceniając stan każdegopacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe, należy zatem uwzględnić możliwośćwystąpienia krwotoku. W przypadku niekontrolowanego krwawienia dostępny jest swoisty czynnik

16

odwracający działanie dabigatranu, idarucyzumab (patrz punkt 4.9).

W Tabeli 9 przedstawiono liczbę pacjentów (%), u których wystąpiły krwawienia w zapobieganiużylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej w dwóch głównych badaniach klinicznych, zgodnie z dawką.

Tabela 9: Liczba pacjentów (%), u których wystąpiły krwawienia

Pradaxa Pradaxa Enoksaparyna150 mg 220 mg N (%)

N (%) N (%)

Pacjenci leczeni 1866 (100,0) 1825 (100,0) 1848 (100,0)Duże krwawienie 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5) Każde krwawienie 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4)

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszaniawymienionego w

załączniku V

.

4.9 Przedawkowanie

Większe niż zalecane dawki produktu leczniczego Pradaxa narażają pacjentów na zwiększone ryzykokrwawienia.

W przypadku podejrzenia przedawkowania testy krzepliwości mogą pomóc w określeniu ryzykakrwawienia (patrz punkty 4.4 i 5.1). Kalibrowany test ilościowy (dTT) lub powtarzane pomiary dTTumożliwiają określenie czasu osiągnięcia określonego stężenia dabigatranu (patrz punkt 5.1), równieżw przypadku podjęcia innych środków, np. dializy.

Nadmierne działanie przeciwzakrzepowe może wymagać przerwania leczenia produktem Pradaxa.Ponieważ dabigatran wydala się przede wszystkim przez nerki, należy utrzymać wystarczającądiurezę. Ze względu na niski stopień wiązania z białkami, dabigatran może być usuwany z organizmuza pomocą dializy; istnieją ograniczone dane kliniczne uzasadniające przydatność tej metody wbadaniach klinicznych (patrz punkt 5.2).

Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia

W przypadku powikłań krwotocznych konieczne jest przerwanie leczenia produktem Pradaxa izbadanie źródła krwawienia. W zależności od sytuacji klinicznej należy rozważyć podjęciewłaściwego leczenia podtrzymującego, takiego jak hemostaza chirurgiczna i przetoczenie objętościkrwi, w zależności od decyzji lekarza.

W sytuacjach wymagających szybkiego odwrócenia działania przeciwzakrzepowego produktuPradaxa dostępny jest swoisty czynnik odwracający (Praxbind, idarucyzumab), antagonizującydziałanie farmakodynamiczne produktu Pradaxa (patrz punkt 4.4).

Można uwzględnić zastosowanie koncentratów czynników krzepnięcia (aktywowanych lubnieaktywowanych) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Dostępne są eksperymentalne daneopisujące rolę tych produktów leczniczych w odwracaniu działania przeciwzakrzepowegodabigatranu, wykazano ich ograniczoną przydatność w warunkach klinicznych, jak równieżmożliwość ryzyka nawrotu zakrzepicy. Badania krzepnięcia wykonywane po podaniu sugerowanychkoncentratów czynników krzepnięcia mogą nie dawać wiarygodnych wyników, dlatego należyzachować ostrożność podczas ich interpretacji. Podanie koncentratów płytek należy rozważyć równieżw przypadku małopłytkowości lub stosowania długodziałających produktów leczniczych

17

przeciwpłytkowych. Leczenie objawowe powinno być stosowane według uznania lekarza.

W przypadku poważnych krwawień, należy rozważyć możliwość konsultacji z ekspertem, wzależności od lokalnych możliwości.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor trombiny, kod ATC:B01AE07

Mechanizm działania

Eteksylan dabigatranu jest niskocząsteczkowym prolekiem pozbawionym działaniafarmakologicznego. Po podaniu doustnym substancja ta szybko się wchłania i ulega przemianie dodabigatranu w drodze katalizowanej przez esterazę hydrolizy w osoczu i w wątrobie. Dabigatran jestsilnie działającym, kompetycyjnym, odwracalnym, bezpośrednim inhibitorem trombiny i głównąsubstancją czynną znajdującą się w osoczu.

Zahamowanie trombiny (proteazy serynowej) zapobiega powstawaniu zakrzepu ponieważ umożliwiaona przemianę fibrynogenu w fibrynę w trakcie kaskady krzepnięcia. Dabigatran hamuje wolnątrombinę, trombinę związaną z fibryną i agregację płytek indukowaną trombiną.

Rezultat działania farmakodynamicznego

Badania na zwierzętach prowadzone in vivo i ex vivo wykazały skuteczność i aktywnośćprzeciwzakrzepową dabigatranu po podaniu dożylnym i eteksylanu dabigatranu po podaniu doustnymwobec różnych modeli zwierzęcych zakrzepicy.

Istnieje ścisły związek pomiędzy stężeniem dabigatranu w osoczu, a działaniem przeciwzakrzepowymna podstawie badań klinicznych fazy II. Dabigatran powoduje wydłużenie czasu trombinowego (TT),ECT i APTT.

Skalibrowane ilościowe badanie czasu trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu TT (dTT)pozwala oszacować stężenie dabigatranu w osoczu, które można porównać do stężeń przewidywanych.Jeśli w skalibrowanym teście ilościowym dTT stężenie dabigatranu w osoczu znajduje się na granicykwantyfikacji lub poniżej, należy rozważyć oznaczenie innych testów krzepnięcia, takich jak TT, ECTczy APTT.

ECT umożliwia bezpośredni pomiar aktywności bezpośrednich inhibitorów trombiny.

Badanie APTT jest powszechnie dostępne i stanowi przybliżony wskaźnik nasilenia działaniaprzeciwzakrzepowego dabigatranu. Badanie to ma jednak ograniczoną czułość i nie nadaje się dodokładnego ilościowego określania działania przeciwzakrzepowego, szczególnie w dużym stężeniudabigatranu w osoczu. Wysokie wartości APTT należy interpretować ostrożnie, jednakże wysokiwynik APTT oznacza, że pacjent jest antykoagulowany.

Można założyć, że powyższe badania działania przeciwzakrzepowego odzwierciedlają stężeniedabigatranu i dają wskazówki dotyczące oceny ryzyka krwawienia. Wskaźnikiem podwyższonegoryzyka krwawienia jest m. in. przekroczenie 90. percentyla minimalnego stężenia dabigatranu lubbadanie krzepnięcia (np. APTT) (wartości graniczne APTT podano w punkcie 4.4, w tabeli 3)mierzonego w stężeniu minimalnym.

Średnie stężenie dabigatranu w osoczu w stanie nasycenia (po 3 dniach), zmierzone około 2 godzin popodawaniu 220 mg eteksylanu dabigatranu wynosiło 70,8 ng/mL i znajdowało się w przedziale od35,2 ng/mL do 162 ng/ml (25 – 75 centyl). Średnie stężenie dabigatranu, mierzone przed przyjęciem

18

kolejnej dawki (np. 24 godziny po ostatniej dawce 220 mg dabigatranu), wynosiło średnio 22 ng/mL iznajdowało się w przedziale od 13 ng/mL do 35,7 ng/mL (25 – 75 centyl).

W badaniu, do którego włączono wyłącznie pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniuumiarkowanym (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) leczonych eteksylanem dabigatranu w dawce 150mg raz na dobę, średnia geometryczna najniższego stężenia dabigatranu mierzonego na końcuprzedziału dawkowania wynosiła przeciętnie 47,5 ng/ml, w zakresie od 29,6 ng/ml do 72,2 ng/ml (25-75 percentyl).

U pacjentów, którym w ramach profilaktyki żylnych incydentów zakrzepowo-zatorowych po operacjicałkowitej wymiany stawu biodrowego lub całkowitej wymiany stawu kolanowego podawano 220 mgeteksylanu dabigatranu raz na dobę,

 wartość 90. percentyla stężenia dabigatranu w osoczu wynosiła 67 ng/mL (pomiar w stężeniu

minimalnym, 20-28 godzin po przyjęciu dawki) (patrz punkt 4.4 i 4.9),

 wartość 90. percentyla APTT (pomiar w stężeniu minimalnym, 20-28 godzin po przyjęciu dawki)

wynosił 51 sekund, co odpowiada 1,3-krotności górnego limitu normy.

U pacjentów, którym w ramach profilaktyki żylnych incydentów zakrzepowo-zatorowych po operacjicałkowitej wymiany stawu biodrowego lub całkowitej wymiany stawu kolanowego podawano 220 mgeteksylanu dabigatranu raz na dobę nie wykonywano pomiaru ECT.

Skuteczność działania i bezpieczeństwo stosowania

Pochodzenie etniczne

Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic pomiędzy pacjentami rasy białej, rasy czarnej,pochodzenia latynoamerykańskiego, rasy żółtej.

Badania kliniczne dotyczące zapobiegania Żylnej Chorobie Zakrzepowo-Zatorowej

(ŻChZZ) po rozległym zabiegu chirurgicznym wszczepienia endoprotezy stawowej

W dwóch dużych, randomizowanych badaniach prowadzonych w grupach równoległych metodąpodwójnie ślepej próby, potwierdzających wielkość dawek, pacjenci poddawani planowej operacjiortopedycznej (w pierwszym badaniu – wszczepienia endoprotezy stawu kolanowego, w drugimbadaniu – wszczepienia endoprotezy stawu biodrowego) otrzymywali produkt leczniczy Pradaxa wdawce 75 mg lub 110 mg w ciągu od 1 do 4 godzin od zakończenia operacji, a następnie 150 mg lub220 mg raz na dobę, o ile zapewniono hemostazę lub enoksaparynę w dawce 40 mg w dniu przedzabiegiem chirurgicznym, a następnie codziennie.

W badaniu RE-MODEL (wszczepienie endoprotezy stawu kolanowego) leczenie prowadzono przez 6do 10 dni, a w badaniu RE-NOVATE (wszczepienie endoprotezy stawu biodrowego) przez 28 do 35dni. Leczenie otrzymywało łącznie odpowiednio 2076 pacjentów (kolano) i 3494 pacjentów (biodro).

W obu badaniach złożony punkt końcowy obejmował żylną chorobę zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ)[w tym zatorowość płucna (ZP), proksymalna i dystalna zakrzepica żył głębokich (ZŻG), zarównoobjawowa i bezobjawowa wykrywana za pomocą rutynowej flebografii] oraz zgon z jakiejkolwiekprzyczyny. Drugorzędowy punkt końcowy składał się z dużego epizodu żylnej choroby zatorowo-zakrzepowej (w tym zatorowość płucna, proksymalna i dystalna, zakrzepica żył głębokich zarównoobjawowa i bezobjawowa wykrywana za pomocą rutynowej flebografii) oraz zgonów związanych zżylną chorobą zakrzepowo-zatorową i był uznawany za bardziej znaczący klinicznie.

Wyniki obu badań wykazały, że działanie przeciwzakrzepowe Pradaxa 220 mg i 150 mg byłostatystycznie nie gorsze niż działanie enoksaparyny pod względem całkowitych epizodów ŻChZZ iumieralności całkowitej. Estymacja punktowa częstości występowania dużych epizodów ŻChZZ iumieralności z powodu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) w przypadku stosowaniadawki 150 mg była nieco gorsza od tej dla enoksaparyny (Tabela 10). Lepsze wyniki obserwowanodla dawki 220 mg, w przypadku której estymacja punktowa występowania dużych epizodów byłanieco lepsza niż ta dla enoksaparyny (Tabela 10).

19

Badania kliniczne przeprowadzono w grupie pacjentów o średniej wieku > 65 lat.

W fazie 3 badań klinicznych nie obserwowano żadnych różnic pod względem skuteczności lubbezpieczeństwa pomiędzy mężczyznami a kobietami.

W populacji badanej w badaniach RE-MODEL i RE-NOVATE (5539 leczonych pacjentów), u 51%pacjentów występowało nadciśnienie krwi, u 9% cukrzyca, u 9% choroba wieńcowa i u 20%niewydolność żylna w wywiadzie. Żadne z tych schorzeń nie miało wpływu na wynik działaniadabigatranu w zapobieganiu ŻChZZ lub krwawieniom.

Dane dotyczące punktu końcowego istotnych ŻChZZ i umieralności związanej z ŻChZZ orazpunktów końcowych były jednorodne pod względem pierwszorzędowego punktu końcowegoskuteczności i przedstawione w tabeli 10.

Dane dla punktów końcowych ogólnej liczby epizodów ŻChZZ i zgonów z jakiejkolwiek przyczynyprzedstawiono w tabeli 11.

Dane dla rozstrzygniętych punktów końcowych dla dużych krwawień przedstawiono w tabeli 12.

Tabela 10: Analiza istotnych ŻChZZ i umieralności związanej z ŻChZZ w trakcie leczenia w ramach badań RE-MODEL i RE-NOVATE nad operacjami ortopedycznymi.

Badanie Pradaxa Pradaxa Enoksaparyna 220 mg 150 mg 40 mgRE-NOVATE (biodro)

N 909 888 917Zdarzenia (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9)Różnica ryzyka vs. 0,78 1,09enoksaparyna

95% CI 0,48; 1,27 0,70; 1,70RE-MODEL (kolano)

N 506 527 511Zdarzenia (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5)Różnica ryzyka vs. 0,73 1,08enoksaparyna

95% CI 0,36; 1,47 0,58; 2,01

20

Tabela 11: Analiza łącznych epizodów ŻChZZ i zgonów z jakiejkolwiek przyczyny w okresieleczenia w badaniach chirurgii ortopedycznej RE-NOVATE i RE-MODEL

Badanie Pradaxa Pradaxa Enoksaparyna

220 mg 150 mg 40 mg RE-NOVATE (biodro)

N 880 874 897 Częstość występowania 53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7) (%)

Współczynnik ryzyka w 0,9 1,28 porównaniu do enoksaparyny

95% CI (0,63; 1,29) (0,93; 1,78) RE-MODEL (kolano)

N 503 526 512 Częstość występowania 183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7) (%)

Współczynnik ryzyka w 0,97 1,07 porównaniu do enoksaparyny

95% CI (0,82; 1,13) (0,92; 1,25)

Tabela 12: Incydenty większych krwawień w zależności od rodzaju leczenia w badaniach RE- MODEL i RE-NOVATE.

Badanie Pradaxa

220 mg

RE-NOVATE (biodro)

Liczba leczonych

pacjentów N

Liczba incydentów

większych krwawień N

(%)

RE-MODEL (kolano)

Liczba leczonych

pacjentów N

Liczba incydentów

większych krwawień N

(%)

Pradaxa

150 mg

Enoksaparyna

40 mg

1146 1163 1154

23 (2,0) 15 (1,3) 18 (1,6)

679 703 694

10 (1,5) 9 (1,3) 9 (1,3)

Badania kliniczne dotyczące powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów ze sztucznymi zastawkami

serca

Przedmiotem badania fazy II było stosowanie eteksylanu dabigatranu i warfaryny u 252 pacjentów poniedawno przebytej operacji wszczepienia mechanicznej zastawki serca (tj. podczas obecnejhospitalizacji) oraz u pacjentów, u których od wszczepienia mechanicznej zastawki serca minęłyponad 3 miesiące.

Więcej powikłań zakrzepowo-zatorowych (głównie udarów mózgu i objawowych/bezobjawowychprzypadków obecności skrzepliny na sztucznej zastawce serca) i więcej

przypadków krwawienia było obserwowane podczas podawania eteksylanu dabigatranu niżwarfaryny. U pacjentów po niedawno przebytej operacji przypadki dużego krwawienia miałyprzeważnie postać wysięku osierdziowego; dotyczyło to zwłaszcza pacjentów, którzy wcześnierozpoczęli przyjmowanie eteksylanu dabigatranu (tj. w 3 dniu) po operacji wszczepienia zastawki(patrz punkt 4.3).

21

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczegoPradaxa we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w prewencji powikłań zakrzepowo-zatorowych w dopuszczonym wskazaniu (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym eteksylan dabigatranu ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu,który stanowi czynną postać leku w osoczu. Główną reakcją metaboliczną jest rozszczepienie prolekueteksylanu dabigatranu w drodze hydrolizy katalizowanej przez esterazę do substancji czynnej,dabigatranu. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym produktuleczniczego Pradaxa wynosiła około 6,5%.

Po doustnym podaniu produktu leczniczego Pradaxa u zdrowych ochotników przemianyfarmakokinetyczne dabigatranu w osoczu charakteryzują się szybkim zwiększeniem jego stężeniaosoczowego z uzyskaniem Cmax w ciągu 0,5 do 2,0 godzin po podaniu.

Wchłanianie

W badaniu oceniającym pooperacyjne wchłanianie eteksylanu dabigatranu po upływie od 1 do 3godzin od zabiegu chirurgicznego wykazano względnie powolne wchłanianie produktu w porównaniudo ochotników, z jednostajnym przebiegiem zmian stężenia w osoczu w czasie, bez

dużych wartości maksymalnego stężenia w osoczu. Produkt osiąga maksymalne stężenie w osoczu wciągu 6 godzin od podania w okresie pooperacyjnym ze względu na oddziaływanie takich czynników,jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego i skutki zabieguchirurgicznego, niezależnie od postaci, w jakiej występuje doustnie podawany produkt leczniczy. Winnym badaniu wykazano, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania ma miejsce na ogół wyłączniew dniu operacji. W późniejszych dniach dabigatran szybko się wchłaniania, osiągając maksymalnestężenie w osoczu w ciągu 2 godzin po podaniu produktu leczniczego.

Pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną eteksylanu dabigatranu, jednak wydłuża czas douzyskania maksymalnego stężenia leku w osoczu o 2 godziny.

Cmax i AUC były proporcjonalne do dawki.

W wyniku przyjęcia granulek bez otoczki HPMC (hydroksypropylometyloceluloza) biodostępnośćleku po podaniu doustnym może ulec zwiększeniu o 75% po podaniu dawki pojedynczej i 37% wstanie stacjonarnym, w porównaniu z preparatem referencyjnym w postaci kapsułek. Z tego powodu wwarunkach klinicznych należy zawsze zachować integralność kapsułek HPMC, aby uniknąćniezamierzonego zwiększenia biodostępności eteksylanu dabigatranu (patrz punkt 4.2).

Dystrybucja

Zaobserwowano, że dabigatran wiąże się z ludzkimi białkami osocza w małym stopniu (34%-35%),niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji dabigatranu wynosząca od 60 do 70 L przekraczałaobjętość całkowitej ilości wody zawartej w organizmie, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucjętkankową dabigatranu.

Biotransformacja

Badano metabolizm i wydalanie dabigatranu po podaniu pojedynczej dawki dożylnej tego produktuznakowanego radioaktywnie u zdrowych mężczyzn. Po podaniu dożylnym wykryto, że znakowanyradioaktywnie dabigatran wydala się przede wszystkim z moczem (85%). Z kałem uległo wydaleniu6% podanej dawki. Stopień odzysku radioaktywności całkowitej wahał się od 88 do 94% podanejdawki w ciągu 168 godzin od jej podania.

Dabigatran ulega sprzęganiu, z powstaniem czynnych farmakologicznie acyloglukuronidów. Istniejącztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid; każdy z nich odpowiada za mniej niż

22

10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Ślady innych metabolitów były wykrywalnewyłącznie przy użyciu metod analitycznych o wysokiej czułości. Dabigatran ulega wydaleniu przedewszystkim w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 mL/min, odpowiednio dowskaźnika przesączania kłębuszkowego.

Eliminacja

Wartości stężenia dabigatranu w osoczu zmniejszały się dwuwykładniczo, przy czym średni okrespółtrwania w fazie eliminacji wynosił u zdrowych ochotników w podeszłym wieku 11 godzin.Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił od około 12 do 14 godzin.Okres półtrwania nie zależał od dawki. Okres półtrwania jest wydłużony u pacjentów z zaburzeniemczynności nerek, zgodnie z tabelą 13.

Szczególne grupy pacjentów

Niewydolność nerek

W badaniu fazy I całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) po doustnym podaniu produktuleczniczego Pradaxa jest około 2,7 razy większy u ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek(CrCL pomiędzy 30 - 50 mL/min) niż u osób bez niewydolności nerek.

U małej liczby ochotników z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10 - 30 mL/min), całkowity wpływdabigatranu na organizm (AUC) był około 6 razy większy, a okres półtrwania około 2 razy dłuższy niżw populacji bez niewydolności nerek (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

Tabela 13: Okres półtrwania całkowitego dabigatranu u zdrowych pacjentów oraz pacjentów z niewydolnością nerek.

Wskaźnik przesączania gMean (gCV %; zakres)kłębuszkowego (CrCL) okres półtrwania [mL/min] [h]

≥ 80 13,4 (25,7 %; 11,0–21,6)≥ 50-< 80 15,3 (42,7 %; 11,7–34,1)

≥ 30-< 50 18,4 (18,5 %; 13,3–23,0) < 30 27,2 (15,3 %; 21,6–35,0)

Ponadto oceniono ekspozycję na dabigatran (w stężeniu minimalnym i maksymalnym)w prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentówz niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek(zdefiniowanymi jako klirens kreatyniny [CrCL] 15-30 mL/min), którzy otrzymywali eteksylandabigatranu w dawce 75 mg dwa razy na dobę.

Wynikiem tego schematu była średnia geometryczna minimalnego stężenia, mierzonego bezpośrednioprzed podaniem kolejnej dawki, wynosząca 155 ng/mL (gCV 76,9%) oraz średnia geometrycznamaksymalnego stężenia, mierzonego dwie godziny po podaniu ostatniej dawki, wynosząca 202 ng/mL(gCV 70,6%).

Klirens dabigatranu w wyniku hemodializy badano u 7 pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bezmigotania przedsionków. Dializa trwała 4 godziny, tempo przepływu dializatu wynosiło 700 mL/min atempo przepływu krwi wynosiło 200 mL/min lub 350-390 mL/min. Usunięto odpowiednio od 50% do 60%stężenia wolnego lub całkowitego stężenia dabigatranu. Ilość substancji usunięta podczas dializy jestproporcjonalna do tempa przepływu krwi aż do wartości 300 mL/min. Działanie przeciwzakrzepowedabigatranu uległo zmniejszeniu wraz ze spadającym stężeniem dabigatranu w osoczu. Dializa nie miaławpływu na stosunek PK/PD.

23

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne fazy I przeprowadzone wyłącznie z udziałem pacjentów w podeszłymwieku wykazały zwiększenie AUC o 40–60% i zwiększenie Cmax o ponad 25% w porównaniu domłodych pacjentów.

Wpływ wieku na działanie dabigatranu na organizm potwierdzono w badaniu RE–LY, w którymobserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz o około22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku < 65 lat w porównaniu do pacjentów w wiekupomiędzy 65 i 75 lat (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Niewydolność wątroby

U 12 pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B wg klasyfikacji Childa-Pugha) niestwierdzono zmian całkowitego wpływu dabigatranu na organizm w porównaniu do 12 pacjentów zgrupy kontrolnej (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Masa ciała

Minimalne stężenia dabigatranu były o około 20% niższe u pacjentów o masie ciała > 100 kg wporównaniu do pacjentów o masie ciała 50–100 kg. Większość pacjentów (80,8%) mieściła się wkategorii wagowej ≥ 50 kg i < 100 kg bez wyraźnej różnicy (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dane kliniczne upacjentów o masie ciała < 50 kg są ograniczone.

Płeć

U pacjentek płci żeńskiej w badaniach prewencji pierwotnej żylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych całkowity wpływ substancji czynnej na organizm jest około 40% do 50% większy, wzwiązku z czym nie zaleca się modyfikacji dawkowania.

Pochodzenie etniczne

Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic pomiędzy pacjentami rasy białej, czarnej, pochodzenialatynoamerykańskiego, rasy żółtej pod względem właściwości farmakokinetycznychi farmakodynamicznych dabigatranu.

Interakcje farmakokinetyczne

Badania nad interakcjami in vitro nie wykazały zahamowania ani indukcji głównych izoenzymówcytochromu P450. Wynik ten potwierdziły badania przeprowadzone in vivo z udziałem zdrowychochotników, u których nie stwierdzono jakichkolwiek interakcji pomiędzy omawianym produktemleczniczym a następującymi substancjami czynnymi: atorwastatyną (CYP3A4), digoksyną (interakcjaz białkiem transportowym P-glikoproteiny) i diklofenakiem (CYP2C9).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniająwystępowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Skutki stosowania produktu obserwowane w badaniach dotyczących toksyczności dawekwielokrotnych wynikały z nasilonego działania farmakodynamicznego dabigatranu.

Obserwowano wpływ produktu na płodność samic w postaci zwiększenia liczby zagnieżdżeńzapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po dawce70 mg/kg (5 razy większej od całkowitego wpływu produktu zawartego w osoczu na organizm upacjentów). Po dawkach toksycznych dla matek (od 5 do 10 większej od całkowitego wpływuproduktu zawartego w osoczu na organizm u pacjentów) u szczurów i królików stwierdzonozmniejszenie masy ciała i przeżywalności płodów, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowychpłodów. W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów podawkach toksycznych dla samic (4 razy większych od całkowitego wpływu produktu zawartego wosoczu na organizm u pacjentów).

24

W badaniach toksykologicznych w całym okresie życia u szczurów i myszy, nie stwierdzonodowodów na potencjalne działanie guzotwórcze dabigatranu po podaniu maksymalnych dawek do200 mg/kg.

Dabigatran, czynna cząstka eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu) nie ulega rozpadowi wśrodowisku.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki

Kwas winowyGuma arabskaHypromeloza Dimetykon 350Talk Hydroksypropyloceluloza

Otoczka kapsułki

Karagen Chlorek potasuTytanu dwutlenekHypromeloza

Czarny tusz do nadruków

Szelak

Żelaza tlenek czarny (E 172)Potasu wodorotlenek

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Blister i butelka

3 lata

Po pierwszym otwarciu butelki produkt leczniczy należy zużyć w ciągu 4 miesięcy.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Blister

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Butelka

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Opakowania zawierające 10 x 1, 30 x 1 lub 60 x 1 kapsułek twardych, w perforowanychaluminiowych, podzielonych na dawki pojedyncze blistrach.

25

Opakowanie zawierające 6 blistrów (60 x 1) w perforowanych aluminiowych, podzielonych na dawkipojedyncze białych blistrach.

Butelka propylenowa z zakrętką zawierająca 60 kapsułek, twardych.Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania

Podczas wyjmowania kapsułek produktu leczniczego Pradaxa z blistra, należy postępować zgodnie zponiższymi zaleceniami:

 Pojedynczą dawkę należy oderwać od blistra wzdłuż perforowanej linii. Aby wyjąć kapsułkę należy odkleić folię zabezpieczającą blister. Nie należy wypychać kapsułek twardych przez folię blistra. Należy odkleić folię blistra kapsułek twardych tylko przed wymaganym przyjęciem produktuleczniczego.

Podczas wyjmowania kapsułek twardych z butelki należy postępować zgodnie z następującąinstrukcją:

 Zakrętkę należy przycisnąć i odkręcić.

 Po wyjęciu kapsułki należy natychmiast szczelnie zakręcić butelkę zakrętką.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie zlokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Str. 173

D-55216 Ingelheim am RheinNiemcy

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/442/001EU/1/08/442/002EU/1/08/442/003EU/1/08/442/004EU/1/08/442/017

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 18 Marzec 2008Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 08 Stycznia 2018

26

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej AgencjiLeków

http://www.ema.europa.eu

/.

27

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa 110 mg, kapsułki, twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka, twarda zawiera 110 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka, twarda.

Kapsułki z jasnoniebieskim, nieprzezroczystym wieczkiem i jasnoniebieskim, nieprzezroczystymkorpusem rozmiaru 1, wypełnione żółtawymi peletkami. Na wieczku znajduje się wydrukowanysymbol firmy Boehringer Ingelheim, na korpusie napis ”R110”.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Prewencja pierwotna żylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych u dorosłych pacjentów po przebytejplanowej aloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub kolanowego.

Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniemprzedsionków (ang. NVAF - non-valvular atrial fibrillation), z jednym lub więcej czynnikami ryzyka,takimi jak wcześniejszy udar lub przemijający napad niedokrwienny (ang. TIA - transient ischemicattack); wiek ≥ 75 lat; niewydolność serca ≥ II kl. (wg NYHA); cukrzyca; nadciśnienie tętnicze.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz prewencja nawrotów ZŻG iZP u dorosłych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Prewencja pierwotna żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po zabiegach ortopedycznych

Informacje na temat zalecanych dawek produktu leczniczego Pradaxa i czasu trwania leczenia wprewencji pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po zabiegach ortopedycznychprzedstawiono w tabeli 1.

28

Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania i czas trwania leczenia w prewencji pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po zabiegach ortopedycznych

Rozpoczęcie leczenia

w dniu zabiegu

chirurgicznego w

ciągu 1 do 4 godzin

od zakończenia

zabiegu

chirurgicznego

Rozpoczęcie

leczenia dawką

podtrzymującą

w pierwszym

dniu po

zabiegu

chirurgicznym

Czas trwania

leczenia dawką

podtrzymującą

Pacjenci po przebytej planowej

aloplastyce stawu kolanowego

Pacjenci po przebytej planowej

aloplastyce stawu biodrowego

jedna kapsułka

produktu leczniczego

Pradaxa o mocy

110 mg

220 mg

produktu

leczniczego

Pradaxa raz na

dobę w postaci

2 kapsułek o

mocy 110 mg

10 dni

28-35 dni

Zalecane zmniejszenie dawki

Pacjenci z umiarkowanymi

zaburzeniami czynności nerek

(klirens kreatyniny, CrCL

30-50 mL/min) jedna kapsułka

produktu leczniczego

Pacjenci jednocześnie przyjmujący

werapamil*, amiodaron, chinidynę

Pradaxa o mocy 75 mg

Pacjenci w wieku 75 lat lub starsi

150 mg

produktu

leczniczego

Pradaxa raz na

dobę w postaci

2 kapsułek o

mocy 75 mg

10 dni (aloplastyka

stawu kolanowego)

lub 28-35 dni

(aloplastyka stawu

biodrowego)

* Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek jednocześnie leczeni werapamilem, patrz„Szczególne grupy pacjentów”

W przypadku obu zabiegów chirurgicznych należy odsunąć w czasie rozpoczęcie leczenia, jeżeli niezostanie zapewniona pełna hemostaza. Jeżeli leczenie nie zostanie rozpoczęte w dniu zabieguchirurgicznego, wówczas należy je rozpocząć od podania 2 kapsułek raz na dobę.

Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia produktem Pradaxa

U wszystkich pacjentów, a szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (>75 lat), ponieważ w tejgrupie wiekowej zaburzenia czynności nerek mogą być częste:

 Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Pradaxa należy ocenić czynność nerek poprzez obliczenie klirensu kreatyniny (CrCL), w celu wykluczenia pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (np. CrCL<30 mL/min) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Czynność nerek należy ocenić gdy podejrzewa się pogorszenie czynności nerek podczas leczenia (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych).

Metodą przeznaczoną do oceny czynności nerek (CrCL w mL/min) jest metoda Cockcroft-Gault.

Pominięcie dawki

Zaleca się kontynuację stosowania pozostałych dawek dobowych produktu leczniczego Pradaxa o tejsamej porze następnego dnia.

Nie należy przyjmować dawki podwójnej w celu uzupełniania pominiętej dawki.

29

Przerwanie stosowania produktu leczniczego Pradaxa

Nie należy przerywać leczenia produktem leczniczym Pradaxa bez wcześniejszej konsultacji zlekarzem. Należy pouczyć pacjentów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadkuwystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8).

Zmiana leczenia

Z produktu leczniczego Pradaxa na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo:Po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego Pradaxa zaleca się odczekać 24 godziny przedzmianą na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5).

Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na produkt leczniczy Pradaxa:

Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanieproduktu leczniczego Pradaxa od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnejdawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadkuleczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (UFH)) (patrz punkt 4.5).

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Stosowanie produktu leczniczego Pradaxa u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (CrCL< 30 mL/min) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (CrCL 30-50 ml/min) zaleca sięzmniejszenie dawki (patrz tabela 1 powyżej oraz punkty 4.4 i 5.1).

Stosowanie produktu leczniczego Pradaxa jednocześnie ze słabo/umiarkowanie działającymiinhibitorami P-glikoproteiny, np. amiodaronem, chinidyną lub werapamilem

Dawkę produktu leczniczego należy zmniejszyć w sposób wskazany w tabeli 1 (patrz również punkty

4.4 i 4.5). W takim przypadku produkt leczniczy Pradaxa oraz inne produkty lecznicze powinny byćprzyjmowane jednocześnie.

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek jednocześnie leczonych werapamilemnależy rozważyć zmniejszenie dawki produktu leczniczego Pradaxa do 75 mg na dobę (patrz punkty

4.4 i 4.5).

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku > 75 lat zaleca się zmniejszenie dawki (patrz tabela 1 powyżej orazpunkty 4.4 i 5.1).

Masa ciała

Istnieje bardzo ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania produktu leczniczego upacjentów o masie ciała mniejszej niż 50 kg lub większej niż 110 kg w zalecanej dawce. Na podstawiedostępnych danych klinicznych i właściwości farmakokinetycznych nie jest konieczna modyfikacjadawkowania (patrz punkt 5.2), jednak zalecana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta (patrz punkt

4.4).

Płeć

Nie jest konieczna modyfikacja dawki ze względu na płeć (patrz punkt 5.2).

30

Dzieci i młodzież

Nie ma uzasadnienia dla stosowania produktu leczniczego Pradaxa u dzieci i młodzieży we wskazaniuw prewencji pierwotnej żylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów po przebytej planowejaloplastyce całkowitej stawu biodrowego lub kolanowego.

Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej

czynników ryzyka (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków).

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz prewencja nawrotów ZŻG i

ZP u dorosłych (ZŻG/ZP)

Zalecane dawki produktu leczniczego Pradaxa we wskazaniach zapobiegania udarowi związanemu zmigotaniem przedsionków, ZŻG i ZP przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2: Zalecenia dotyczące dawkowania w zapobieganiu udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG i ZP

Zalecenia dotyczące dawkowania

Prewencja udarów i zatorowości systemowej

u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub

więcej czynników ryzyka (zapobieganie

udarowi związanemu z migotaniem

przedsionków)

300 mg produktu leczniczego Pradaxa w postaci jednej

kapsułki o mocy 150 mg dwa razy na dobę

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i

zatorowości płucnej (ZP) oraz prewencja

nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych (ZŻG/ZP)

300 mg produktu leczniczego Pradaxa w postaci jednej

kapsułki o mocy 150 mg dwa razy na dobę, po terapii

lekiem przeciwzakrzepowym podawanym

pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni

Zalecane zmniejszenie dawki

Pacjenci w wieku ≥80 lat dobowa dawka produktu Pradaxa 220 mgPacjenci jednocześnie przyjmujący przyjmowana w postaci jednej kapsułki o mocywerapamil 110 mg dwa razy na dobę

Zmniejszenie dawki do rozważenia

Pacjenci w wieku 75-80 lat

Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniemczynności nerek (CrCL 30-50 mL/min)

Pacjenci z zapaleniem błony śluzowej

żołądka, zapaleniem błony śluzowej

przełyku, refluksem żołądkowo-

przełykowym

Dobową dawkę produktu Pradaxa 300 mg lub 220 mg

należy ustalić w oparciu o indywidualną ocenę ryzyka

powstawania powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz

ryzyka krwawień.

Inni pacjenci ze zwiększonym ryzykiemkrwawień

W prewencji ZŻG/ZP dobową dawkę produktu Pradaxa wynoszącą 220 mg w postaci jednej kapsułkio mocy 110 mg dwa razy na dobę zaleca się w oparciu o analizy farmakokinetyczne ifarmakodynamiczne. Dawka ta nie została przebadana w warunkach klinicznych. Więcej informacjipatrz punkty 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2.

W przypadku nietolerancji produktu leczniczego Pradaxa, należy poinstruować pacjentów okonieczności natychmiastowej konsultacji z lekarzem w celu zmiany leku na inny akceptowalny lek

31

stosowany w prewencji udaru i zatorowości systemowej związanych z migotaniem przedsionków lubw ZŻG/ZP.

Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia produktem Pradaxa

U wszystkich pacjentów, a szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (>75 lat), ponieważ w tejgrupie wiekowej zaburzenia czynności nerek mogą być częste:

 Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Pradaxa należy ocenić czynność nerek poprzez obliczenie klirensu kreatyniny (CrCL), w celu wykluczenia pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (np. CrCL<30 mL/min) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Czynność nerek należy ocenić gdy podejrzewa się pogorszenie czynności nerek podczas leczenia (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych).

Dodatkowe wymagania dotyczące pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynnościnerek oraz u pacjentów w wieku powyżej 75 lat:

 Podczas leczenia produktem Pradaxa czynność nerek należy oceniać co najmniej raz w roku lub częściej w razie potrzeby w sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (np. hipowolemia, odwodnienie oraz przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych).

Metodą przeznaczoną do oceny czynności nerek (CrCL w mL/min) jest metoda Cockcroft-Gault.

Czas stosowania

Czas stosowania produktu leczniczego Pradaxa we wskazaniach zapobiegania udarowi związanemu zmigotaniem przedsionków, ZŻG i ZP przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3: Czas stosowania w przypadku zapobiegania udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG/ZP

Wskazanie Czas stosowania

Zapobieganie

udarowi

związanemu

z migotaniem

przedsionków

Leczenie należy kontynuować długotrwale.

ZŻG/ZP Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie starannej oceny stosunku korzyści z leczenia i ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4).

Decyzja o krótkim czasie trwania terapii (przynajmniej 3 miesiące) powinna opieraćsię na przejściowych czynnikach ryzyka (np. niedawny zabieg chirurgiczny, uraz,unieruchomienie), natomiast dłuższa terapia powinna być stosowana w przypadkustałych czynników ryzyka lub idiopatycznej ZŻG lub ZP.

Pominięcie dawki

Pominiętą dawkę produktu Pradaxa można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką.Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć pominiętą dawkę.

Nie należy przyjmować dawki podwójnej w celu uzupełniania pominiętej dawki.

32

Przerwanie stosowania produktu leczniczego Pradaxa

Nie należy przerywać leczenia produktem leczniczym Pradaxa bez wcześniejszej konsultacji zlekarzem. Należy pouczyć pacjentów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadkuwystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8).

Zmiana leczenia

Z produktu leczniczego Pradaxa na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo:Po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego Pradaxa zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianąna lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5).

Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na produkt leczniczy Pradaxa:Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanieproduktu leczniczego Pradaxa od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnejdawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadkuleczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang. UFH – UnfractionatedHeparin) (patrz punkt 4.5).

Z produktu Pradaxa na antagonistę witaminy K (ang. VKA – Vitamin K Antagonists):Należy dostosować czas rozpoczęcia stosowania VKA na podstawie CrCL w następujący sposób: CrCL ≥ 50 mL/min, rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem stosowania produktu leczniczego Pradaxa,

 CrCL ≥ 30 - < 50 mL/min, rozpocząć stosowanie VKA 2 dni przed przerwaniem stosowania

produktu leczniczego Pradaxa.

Pradaxa może mieć wpływ na wartości Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego(INR), dlatego pomiar INR odzwierciedli działanie VKA wyłącznie wówczas, gdy zostanie wykonanypo przerwaniu terapii produktem Pradaxa na przynajmniej 2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INRpowinny być interpretowane z ostrożnością.

Z leczenia VKA na produkt leczniczy Pradaxa:

Należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie produktu leczniczego Pradaxa należy rozpocząć, jaktylko INR wyniesie < 2,0.

Kardiowersja (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków)

Pacjenci mogą kontynuować stosowanie produktu leczniczego Pradaxa podczas kardiowersji.

Ablacja cewnikowa w migotaniu przedsionków (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem

przedsionków)

Brak dostępnych danych dla leczenia produktem Pradaxa 110 mg dwa razy na dobę.

Przezskórna interwencja wieńcowa z implantacją stentów (zapobieganie udarowi związanemu z

migotaniem przedsionków)

Po osiągnięciu hemostazy produkt leczniczy Pradaxa można stosować w skojarzeniu z leczeniemprzeciwpłytkowym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków po przezskórnejinterwencji wieńcowej z implantacją stentów (patrz punkt 5.1).

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Modyfikacja dawki w tej populacji, patrz tabela 2 powyżej.

33

Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem krwawienia

Pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia (patrz punkty 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2) należy ściślemonitorować (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości). Dostosowanie dawki zależy oddecyzji lekarza po ocenie potencjalnych korzyści i zagrożeń u danego pacjenta (patrz tabela 2powyżej). Test krzepliwości (patrz punkt 4.4) może być pomocny w określeniu pacjentów zezwiększonym ryzykiem krwawienia, spowodowanym nadmierną ekspozycją na dabigatran. Wprzypadku nadmiernej ekspozycji na dabigatran u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia,zalecana zmniejszona dawka wynosi 220 mg w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę. Wprzypadku wystąpienia klinicznie znaczącego krwawienia, należy przerwać stosowanie produktu.

U pacjentów z zapaleniem żołądka, przełyku lub refluksem żołądkowo-przełykowym należy rozważyćzmniejszenie dawki ze względu na zwiększone ryzyko dużego krwawienia z przewodu pokarmowego(patrz tabela 2 powyżej oraz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności nerek

Stosowanie produktu leczniczego Pradaxa u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek(klirens kreatyniny (CrCL) < 30 mL/min) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek(CrCL 50 - ≤ 80 mL/min). U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (CrCL 30 – 50 mL/min) zalecana dawka produktu Pradaxa również wynosi 300 mg w postaci jednejkapsułki 150 mg dwa razy na dobę. Jednakże u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka krwawień należyrozważyć zmniejszenie dawki produktu Pradaxa do 220 mg w postaci jednej kapsułki 110 mg dwarazy na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek zaleca się ścisłemonitorowanie kliniczne.

Stosowanie produktu Pradaxa ze słabo/umiarkowanie działającymi inhibitorami P-glikoproteiny (P-gp), tj. amiodaronem, chinidyną lub werapamilem

Dostosowanie dawki nie jest konieczne w przypadku jednoczesnego stosowania amiodaronu lubchinidyny (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

Zaleca się zmniejszenie dawki u pacjentów przyjmujących jednocześnie werapamil (patrz tabela 2powyżej oraz punkty 4.4 i 4.5). W takim przypadku produkt Pradaxa i werapamil powinny byćprzyjmowane jednocześnie.

Masa ciała

Nie jest konieczna modyfikacja dawki ze względu na wagę (patrz punkt 5.2), jednak zalecana jestścisła obserwacja kliniczna pacjentów o masie ciała < 50 kg (patrz punkt 4.4).

Płeć

Nie jest konieczna modyfikacja dawki ze względu na płeć (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Produkt Pradaxa nie ma istotnego zastosowania w populacji dzieci i młodzieży we wskazaniuprewencji udarów i zatorowości systemowej u pacjentów z NVAF.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu Pradaxa we wskazaniu ZŻG/ZP u dzieci wokresie od narodzin do wieku poniżej 18 lat. Dostępne dane opisano w punkcie 4.8 i 5.1, lecz podaniezaleceń dotyczących dawkowania jest niemożliwe.

34

Sposób podawania

Produkt Pradaxa jest przeznaczony do stosowania doustnego.

Kapsułki mogą być przyjmowane z posiłkiem lub bez. Kapsułki produktu Pradaxa należy połykać wcałości, popijając szklanką wody w celu ułatwienia przedostania się do żołądka.Pacjentów należy pouczyć, by nie otwierali kapsułek, ponieważ może to zwiększyć ryzykokrwawienia (patrz punkty 5.2 i 6.6).

4.3 Przeciwwskazania

 Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1

 Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (CrCL < 30 mL/min) Czynne, istotne klinicznie krwawienie

 Zmiana lub schorzenie uważane za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia, w tym czynnego lub w przeszłości owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwory złośliwe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczny, niedawne krwawienie śródczaszkowe, stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub istotne nieprawidłowości naczyniowe w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu

 Leczenie skojarzone z jakimikolwiek produktami przeciwzakrzepowymi np. niefrakcjonowana heparyna, heparyny drobnocząsteczkowe (enoksaparyna, dalteparyna, itp.) pochodne heparyny (fondaparynuks itp.) doustne antykoagulanty (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.) z wyjątkiem szczególnych okoliczności. Należą do nich zamiana terapii przeciwzakrzepowej (patrz punkt 4.2), kiedy heparyna niefrakcjonowana jest podawana w dawkach niezbędnych do podtrzymania drożności cewników w naczyniach centralnych żylnych lub naczyniach tętniczych lub kiedy heparyna niefrakcjonowana jest podawana podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.5)

 Zaburzenie czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnym niekorzystnym wpływie na

przeżycie

 Leczenie skojarzone z następującymi silnymi inhibitorami P-gp: stosowanymi układowo ketokonazolem, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem oraz lekiem złożonym o ustalonej dawce zawierającym glekaprewir i pibrentaswir (patrz punkt 4.5).

 Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego

(patrz punkt 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ryzyko krwawień

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Pradaxa w przypadku choróbzwiązanych ze zwiększonym ryzykiem krwawienia lub w przypadku jednoczesnego stosowaniaproduktów leczniczych wpływających na hemostazę poprzez zahamowanie agregacji płytek krwi.Podczas leczenia produktem leczniczym Pradaxa krwawienie może wystąpić w każdym miejscu.Niewyjaśniony spadek stężenia hemoglobiny i (lub) hematokrytu lub ciśnienia tętniczego krwipowinien prowadzić do poszukiwania miejsca krwawienia.

W razie zagrażającego życiu lub nieopanowanego krwawienia, w sytuacjach, w których konieczne jestszybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, dostępny jest swoisty czynnikodwracający (Praxbind, idarucyzumab) (patrz punkt 4.9).

W badaniach klinicznych stosowanie produktu leczniczego Pradaxa wiązało się z wyższym odsetkiemdużych krwawień z przewodu pokarmowego. Zwiększone ryzyko obserwowano u pacjentów wpodeszłym wieku (≥ 75 lat) leczonych dawką 150 mg dwa razy na dobę. Inne czynniki ryzyka (patrz

35

również tabela 4) obejmują leczenie skojarzone z lekami hamującymi agregację płytek krwi, takimijak klopidogrel i kwas acetylosalicylowy (ASA) lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), jakrównież występowanie zapalenia przełyku, żołądka lub refluksu żołądkowo-przełykowego.

Czynniki ryzyka

W Tabeli 4 podsumowano czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku.

Tabela 4: Czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku.

Czynniki farmakodynamiczne i farmakokinetyczne Wiek ≥ 75 lat Czynniki zwiększające stężenia osoczowe Główne:

dabigatranu  Umiarkowane zaburzenie czynności nerek

(30–50 mL/min CrCL) Silne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.3 i 4.5)

 Jednoczesne stosowanie słabo/umiarkowanie działającego inhibitora P-gp (np. amiodaron, werapamil, chinidyna i tikagrelor; patrz punkt 4.5)

Dodatkowe:

 Niska masa ciała (< 50 kg)

Interakcje farmakodynamiczne (patrz punkt 4.5)  ASA i inne leki hamujące agregację płytek

krwi, takie jak klopidogrel  NLPZ

 SSRI lub SNRI

 Inne produkty lecznicze, które mogą

wpływać na hemostazę

Choroby i zabiegi o szczególnym ryzyku  Wrodzone lub nabyte zaburzeniakrwawienia krzepliwości  Małopłytkowość lub zaburzenia czynności

płytek krwi

 Niedawna biopsja lub duży uraz  Bakteryjne zapalenie wsierdzia

 Zapalenie błony śluzowej przełyku,

zapalenie błony śluzowej żołądka lub refluks żołądkowo-przełykowy

Dane dotyczące pacjentów o masie ciała < 50 kg są ograniczone (patrz punkt 5.2).

Środki ostrożności i postępowanie w przypadku ryzyka krwawienia

Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia, patrz również punkt 4.9.

Ocena stosunku korzyści do ryzyka

Uszkodzenia, schorzenia, zabiegi i (lub) leczenie farmakologiczne (takie jak NPLZ, leki hamująceagregację płytek, SSRI lub SNRI, patrz punkt 4.5), które istotnie zwiększają ryzyko dużegokrwawienia wymagają starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Produkt Pradaxa należy tylkopodawać wtedy, jeśli korzyść z leczenia przewyższa ryzyko krwawienia.

36

Ścisłe monitorowanie kliniczne

Ścisła obserwacja w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości jest zalecana przez cały okresleczenia, szczególnie w przypadku występujących jednocześnie czynników ryzyka (patrz tabela 4powyżej). Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku podawania produktu leczniczegoPradaxa jednocześnie z werapamilem, amiodaronem, chinidyną lub klarytromycyną (inhibitoramiP-gp) oraz szczególnie w przypadku wystąpienia krwawienia, zwłaszcza u pacjentów z łagodnym doumiarkowanego zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.5).

Ścisłe monitorowanie w kierunku objawów krwawienia jest zalecane u pacjentów jednocześnieleczonych NLPZ (patrz punkt 4.5).

Przerwanie leczenia produktem leczniczym Pradaxa

U pacjentów, u których wystąpi ostra niewydolność nerek, należy przerwać leczenie produktemPradaxa (patrz również punkt 4.3).

W przypadku wystąpienia silnego krwawienia leczenie musi zostać przerwane, źródło krwawieniamusi zostać określone i można rozważyć zastosowanie swoistego czynnika odwracającego Praxbind(idarucyzumab) (patrz punkt 4.9 „Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia”).

Zmniejszenie dawki

Należy rozważyć lub zaleca się zmniejszenie dawki w sposób opisany w punkcie 4.2.

Stosowanie inhibitorów pompy protonowej

Można rozważyć podanie inhibitora pompy protonowej (PPI) w celu uniknięcia krwawienia zprzewodu pokarmowego.

Parametry krzepnięcia krwi w badaniach laboratoryjnych

Mimo że stosowanie produktu Pradaxa nie wiąże się na ogół z koniecznością rutynowegomonitorowania działania przeciwzakrzepowego, oznaczenie działania przeciwzakrzepowegodabigatranu może być pomocne w wykryciu nadmiernej ekspozycji na dabigatran w przypadkuwystępowania dodatkowych czynników ryzyka.

Przydatne informacje można uzyskać na podstawie pomiaru czasu trombinowego krzepnięcia wrozcieńczonym osoczu (ang. diluted Thrombin Time, dTT), ekarynowego czasu krzepnięcia (ang.ecarin clotting time (ECT) i badania czasu kaolinowo-kefalinowego (ang. aPTT – activated partialthromboplastin time). Jednak uzyskane wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności zewzględu na zmienność wyników między badaniami (patrz punkt 5.1). U pacjentów stosującychprodukt Pradaxa badanie Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (INR) nie dajewiarygodnych wyników (zgłaszano przypadki uzyskania wyników fałszywie podwyższonych),dlatego nie należy wykonywać badania INR.

Tabela 5 przedstawia najniższe progowe wartości badań krzepnięcia, które mogą wskazywać nazwiększone ryzyko krwawienia (patrz punkt 5.1)

37

Tabela 5: Najniższe progowe wartości badań krzepnięcia, które mogą wskazywać na zwiększone ryzyko krwawienia.

Badanie (najniższa wartość) Wskazanie Prewencja pierwotna Prewencja udarów mózgu w żylnej choroby migotaniu przedsionków i zakrzepowo-zatorowej po ZŻG/ZP

zabiegach ortopedycznych

dTT [ng/mL] >67 > 200 ECT [x-krotność górnego limitu Brak danych >3normy]

aPTT [x- krotność górnego limitu >1,3 >2normy]

INR Nie należy wykonywać Nie należy wykonywać

Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego

mózgu

Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennegomózgu może być wzięte pod uwagę w przypadku gdy wyniki badań dTT, ECT (ekarynowy czaskrzepnięcia) lub aPTT nie przekraczają górnej granicy normy zgodnie z lokalnym zakresem wartościreferencyjnych.

Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne

Pacjenci leczeni produktem leczniczym Pradaxa, poddawani zabiegom chirurgicznym lub procedurominwazyjnym są w grupie zwiększonego ryzyka krwawienia. Zabiegi chirurgiczne mogą zatemwymagać doraźnego przerwania leczenia produktem leczniczym Pradaxa.

Pacjenci mogą kontynuować stosowanie produktu Pradaxa podczas kardiowersji. Brak dostępnychdanych dla leczenia produktem Pradaxa 110 mg dwa razy na dobę u pacjentów poddawanych ablacjicewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.2).

Należy zachować ostrożność w przypadku doraźnego przerwania leczenia z powodu zabiegówinwazyjnych; konieczne jest wówczas monitorowanie przeciwzakrzepowe. U pacjentów zniewydolnością nerek klirens dabigatranu może być wydłużony (patrz punkt 5.2). Należy touwzględnić przed każdym zabiegiem chirurgicznym. W takich przypadkach test krzepliwości (patrzpunkty 4.4 i 5.1) może być pomocny w celu określenia, czy hemostaza jest wciąż nieprawidłowa.

Zabieg chirurgiczny w trybie nagłym lub zabiegi pilne

Należy doraźnie przerwać stosowanie produktu leczniczego Pradaxa. W przypadku gdy konieczne jestszybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego, dostępny jest swoisty czynnik odwracającydziałanie produktu Pradaxa (Praxbind, idarucyzumab).

Odwrócenie terapii dabigatranem naraża pacjenta na ryzyko powstania zakrzepu spowodowanegochorobą podstawową. Leczenie produktem Pradaxa może być wznowione 24 godziny po podaniuproduktu Praxbind (idarucyzumab), pod warunkiem że pacjent jest stabilny klinicznie i osiągniętohemostazę.

38

Zabiegi chirurgiczne/procedury inwazyjne w stanach podostrych

Należy doraźnie przerwać stosowanie produktu leczniczego Pradaxa. Zabieg chirurgiczny lubinterwencję należy w miarę możliwości opóźnić co najmniej 12 godzin po podaniu ostatniej dawki.Jeśli zabiegu chirurgicznego nie można opóźnić, ryzyko krwawienia może być zwiększone. Należyrozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu.

Planowe zabiegi chirurgiczne

W miarę możliwości stosowanie produktu Pradaxa należy przerwać co najmniej 24 godziny przedzabiegiem inwazyjnym lub chirurgicznym. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia lubpoddawanych dużym zabiegom chirurgicznym, w przypadku których może być wymagana pełnahemostaza, należy rozważyć przerwanie stosowania produktu Pradaxa na 2–4 dni przed zabiegiemchirurgicznym.

W Tabeli 6 podsumowano zasady dotyczące przerywania leczenia przed zabiegiem inwazyjnym lubchirurgicznym.

Tabela 6: Zasady dotyczące przerywania leczenia przed zabiegiem inwazyjnym lub chirurgicznym.

Czynność nerek Szacowany okres Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego(CrCL w półtrwania Pradaxa przed planowym zabiegiem chirurgicznymmL/min) (godziny) Wysokie ryzyko krwawienia lub Ryzyko standardowe duży zabieg chirurgiczny

≥ 80 ~ 13 2 dni przed 24 godziny przed≥ 50-< 80 ~ 15 2-3 dni przed 1-2 dni przed≥ 30-< 50 ~ 18 4 dni przed 2-3 dni przed (> 48 godzin)

Znieczulenie rdzeniowe / znieczulenie zewnątrzoponowe / nakłucie lędźwiowe

Zabiegi takie jak znieczulenie rdzeniowe wymagają pełnej czynności hemostatycznej.

Ryzyko krwiaków zewnątrzoponowych lub rdzeniowych może być zwiększone w przypadkuurazowego lub wielokrotnego nakłucia oraz przez długotrwałe stosowanie cewnikazewnątrzoponowego. Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 godziny przed podaniempierwszej dawki produktu leczniczego Pradaxa. Pacjenci tacy wymagają częstej obserwacji wkierunku neurologicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych występowania krwiakówrdzeniowych lub zewnątrzoponowych.

Faza pooperacyjna

Leczenie produktem leczniczym Pradaxa należy wznowić/rozpocząć po inwazyjnym zabiegu lubinterwencji chirurgicznej tak szybko, jak to możliwe pod warunkiem, że pozwala na to sytuacjakliniczna i uzyskano odpowiednią hemostazę.

Należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.1) podczas leczenia pacjentów z grupy ryzykawystąpienia krwawienia lub pacjentów narażonych na nadmierną ekspozycję na lek, a zwłaszczapacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (CrCL 30-50 mL/min).

Pacjenci z grupy zwiększonego ryzyka zgonu na skutek zabiegu chirurgicznego oraz z wewnętrznymi

czynnikami ryzyka występowania epizodów zakrzepowo-zatorowych

Dla tej grupy pacjentów dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktuleczniczego Pradaxa są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia.

39

Zabieg chirurgiczny z powodu złamania szyjki kości udowej

Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Pradaxa u pacjentów poddawanychzabiegom chirurgicznym z powodu złamania szyjki kości udowej. W związku z tym stosowanieproduktu nie jest zalecane.

Zaburzenie czynności wątroby

Z udziału w głównych badaniach wykluczano pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymówwątrobowych ponad dwukrotnie powyżej górnej granicy normy. Brak dostępnego doświadczenia wleczeniu tej subpopulacji pacjentów i dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Pradaxaw tej grupie pacjentów. Przeciwwskazaniami do stosowania produktu leczniczego są niewydolnośćwątroby lub schorzenia tego narządu, które mogą wpływać na czas przeżycia (patrz punkt 4.3).

Interakcja z lekami pobudzającymi P-glikoproteinę

Skojarzone stosowanie leków pobudzających aktywność P-glikoproteiny zmniejszają stężeniedabigatranu w osoczu, dlatego też, należy unikać ich podawania (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak eteksylandabigatranu, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszczau pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciałaantykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniemdoustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotówincydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.

Zawał mięśnia sercowego (ang. Myocardial Infarction – MI)

W badaniu III fazy RE–LY (prewencja udarów mózgu w migotaniu przedsionków, patrz punkt 5.1) całkowity odsetek zawałów mięśnia sercowego wynosił 0,82, 0,81 oraz 0,64% na rok u pacjentów otrzymujących odpowiednio eteksylan dabigatranu w dawce 110 mg dwa razy na dobę, 150 mg dwa razy na dobę oraz warfarynę, a zwiększenie ryzyka względnego dabigatranu w porównaniu do warfaryny wynosiło 29% i 27%. Niezależnie od stosowanego leczenia, najwyższe ryzyko bezwzględne zawału mięśnia sercowego obserwowano w następujących podgrupach, o porównywalnym ryzyku względnym: pacjenci z wcześniejszym zawałem mięśnia sercowego, pacjenci w wieku ≥ 65 lat z cukrzycą lub chorobą wieńcową, pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory serca < 40% oraz pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Ponadto podwyższone ryzyko zawału mięśnia sercowego obserwowano u pacjentów przyjmujących jednocześnie ASA plus klopidogrel lub tylko klopidogrel.

W trzech badaniach klinicznych fazy III dotyczących ZŻG/ZP kontrolowanych czynnym leczeniemwyższy wskaźnik zawału mięśnia sercowego obserwowano u pacjentów, którzy przyjmowalieteksylan dabigatranu niż u chorych przyjmujących warfarynę: odpowiednio 0,4% i 0,2% wkrótkoterminowych badaniach RE-COVER i RE-COVER II oraz 0,8% i 0,1% w długoterminowymbadaniu RE-MEDY. W tym badaniu wzrost był statystycznie istotny (p=0,022).

W badaniu RE-SONATE, w którym porównywano eteksylan dabigatranu do placebo, wskaźnikwystępowania zawału u pacjentów przyjmujących eteksylan dabigatranu i placebo wynosiłodpowiednio 0,1% i 0,2%.

40

Pacjenci z czynną chorobą nowotworową (ZŻG/ZP)

Skuteczność i bezpieczeństwo u pacjentów z ZŻG/ZP i czynną chorobą nowotworową nie zostałoustalone.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Eteksylan dabigatranu jest substratem transportera błonowego P-glikoproteiny. Oczekuje się, żejednoczesne podawanie inhibitorów P-glikoproteiny (patrz tabela 7) spowoduje zwiększone stężenieosoczowe dabigatranu.

Jeśli nie podano inaczej, podczas jednoczesnego podawania dabigatranu z silnymi inhibitoramiP-glikoproteiny zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne (w kierunku objawów krwawienia lubniedokrwistości). W przypadku jednoczesnego stosowania niektórych inhibitorów P-glikoproteinymoże być konieczne zmniejszenie dawki (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

Tabela 7: Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Inhibitory P-glikoproteiny

Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Ketokonazol Ketokonazol zwiększał całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu odpowiednio o 2,38 razy i 2,35 razy, po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg, oraz odpowiednio o 2,53 razy i 2,49 razy, po doustnym podaniu wielokrotnym 400 mg ketokonazolu raz na dobę.

Dronedaron Jednoczesne podawanie eteksylanu dabigatranu i dronedaronu spowodowało odpowiednio około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu w przypadku wielokrotnego podania 400 mg dronedaronu dwa razy na dobę oraz odpowiednio około 2,1-krotny i 1,9-krotny w przypadku podania pojedynczej dawki 400 mg.

Itrakonazol, Na podstawie wyników badań in vitro można spodziewać się podobnego efektu jak cyklosporyna w przypadku stosowania ketokonazolu.

Glekaprewir Wykazano, że jednoczesne stosowanie eteksylanu dabigatranu w skojarzeniui pibrentaswir z inhibitorami P-gp glekaprewirem i pibrentaswirem w ustalonej dawce zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia.

Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.

Takrolimus W badaniach in vitro stwierdzono, że hamujący wpływ takrolimusu na P-gp jest zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących podawania eteksylanu dabigatranu z takrolimusem. Jednakże, nieliczne dane kliniczne dotyczące innego substratu P-gp (ewerolimusu) wskazują, że takrolimus hamuje P-gp słabiej niż silne inhibitory P-gp.

Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Werapamil W trakcie jednoczesnego podawania eteksylanu dabigatranu (150 mg) z doustnym werapamilem Cmax i AUC dabigatranu uległy zwiększeniu, lecz zakres tych zmian różni się w zależności od momentu podawania werapamilu i jego postaci farmaceutycznej (patrz punkty 4.2 i 4.4).

41

Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po pierwszej dawcewerapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przedpodaniem eteksylanu dabigatranu (zwiększenie Cmax o około 2,8 razy i AUC ookoło 2,5 razy). Wynik ten ulegał stopniowemu zmniejszaniu po podawaniu postacio przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie Cmax o około 1,9 razy i AUC o około1,7 razy) i po podawaniu dawek wielokrotnych werapamilu (zwiększenie Cmax ookoło 1,6 razy i AUC około 1,5 razy).

Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji podczas podawania werapamilu

2 godziny po eteksylanie dabigatranu (wzrost Cmax o około 1,1 razy i AUC o około 1,2 razy). Tłumaczy się to pełnym wchłonięciem dabigatranu po 2 godzinach.Amiodaron W trakcie jednoczesnego podawania produktu leczniczego Pradaxa z amiodaronem w dawce pojedynczej wynoszącej 600 mg zasadniczo nie stwierdzano zmian stopnia i szybkości wchłaniania amiodaronu i jego czynnego metabolitu DEA. Stwierdzono zwiększenie wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o około 1,6 razy i 1,5 razy. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu, możliwość wystąpienia interakcji istnieje przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Chinidyna Chinidynę podawano w dawce 200 mg co dwie godziny do całkowitej dawki wynoszącej 1000 mg. Eteksylan dabigatranu podawano dwa razy na dobę przez 3 kolejne dni, trzeciego dnia z chinidyną lub bez. AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu były zwiększone średnio, odpowiednio, o około 1,53 razy i 1,56 razy w przypadku jednoczesnego podawania chinidyny (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Klarytromycyna W trakcie jednoczesnego podawania zdrowym ochotnikom klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z eteksylanem dabigatranu stwierdzono około 1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cmax.

Tikagrelor Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg eteksylanu dabigatranu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cmax dla dabigatranu wzrastały odpowiednio 1,73 razy i 1,95 razy. Po jednoczesnym wielokrotnym podawaniu tikagreloru w dawce 90 mg 2x/dobę ekspozycja na dabigatran wyrażona wartościami Cmax i AUC wzrastała odpowiednio 1,56 i 1,46 razy.

Jednoczesne podawanie dawki wysycającej 180 mg tikagreloru i 110 mgeteksylanu dabigatranu (w stanie stacjonarnym) zwiększało wartość AUCτ,ss i Cmax,sso 1,49 razy i 1,65 razy odpowiednio w porównaniu z eteksylanem dabigatranu wmonoterapii. Kiedy dawka wysycająca 180 mg tikagreloru była podana 2 godzinypo dawce 110 mg eteksylanu dabigatranu (w stanie stacjonarnym), wzrost wartościAUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu został obniżony do 1,27 razy i 1,23 razyodpowiednio w porównaniu z eteksylanem dabigatranu w monoterapii. Tonaprzemienne podawanie jest zalecaną metodą rozpoczęcia leczenia tikagrelorem wdawce nasycającej.

Jednoczesne podawanie 90 mg tikagreloru dwa razy na dobę (dawkapodtrzymująca) z 110 mg eteksylanu dabigatranu zwiększało wartość AUCτ,ss iCmax,ss dla dabigatranu odpowiednio o 1,26 razy i 1,29 razy w porównaniu zeteksylanem dabigatranu w monoterapii.

Pozakonazol Pozakonazol również wykazuje działanie hamujące P-gp, lecz nie został on przebadany klinicznie. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu Pradaxa z pozakonazolem.

42

Leki zwiększające aktywność P-glikoproteiny

Należy unikać jednoczesnego stosowania.

np. ryfampicyna

lub ziele

dziurawca

(Hypericum

perforatum),

karbamazepina

lub fenytoina

Jednoczesne podawanie tych leków może zmniejszać stężenia dabigatranu.

Wcześniejsze podanie induktora ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez

7 dni zmniejszyło całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą

ekspozycję, odpowiednio, o 65,5% i 67%. Efekt indukcyjny został zmniejszony, co

przełożyło się na ekspozycję bliską wartościom referencyjnym 7. dnia po

zakończeniu leczenie ryfampicyną. Po kolejnych 7 dniach nie zaobserwowano

kolejnego zwiększenia biodostępności.

Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania.

np. rytonawir i

jego połączenie

z innymi

inhibitorami

proteazy

Wywierają wpływ na P-glikoproteinę (hamujący lub pobudzający). Ich jednoczesne

stosowanie nie było badane, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z

produktem Pradaxa.

Substrat P-glikoproteiny

Digoksyna Gdy produkt leczniczy Pradaxa podawano jednocześnie z digoksyną w badaniu z udziałem 24 zdrowych uczestników, nie obserwowano zmian ekspozycji na digoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran.

Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze hamujące agregację płytek

Brak lub istnieje jedynie ograniczone doświadczenie z następującymi produktami leczniczymi, któremogą zwiększać ryzyko krwawienia w przypadku jednoczesnego stosowania z produktem leczniczymPradaxa: produkty lecznicze przeciwzakrzepowe takie jak: niefrakcjonowane heparyny (ang. UFH –Unfractionated Heparin), heparyny niskocząsteczkowe (ang. LMWH – Low Molecular WeightHeparins) i pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna), produkty lecznicze trombolityczne iantagoniści witaminy K, rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty (patrz punkt 4.3) i produktylecznicze hamujące agregację płytek krwi takie jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna,prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (patrz punkt 4.4).

Z danych uzyskanych z badania III fazy RE-LY (patrz punkt 5.1) obserwowano, że jednoczesnestosownie innych doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych z eteksylanemdabigatranu lub warfaryną powoduje wzrost poważnych krwawień średnio o 2,5 raza, główniezwiązanych ze zmianą leczenia lekami przeciwzakrzepowymi na inne (patrz punkt 4.3). Ponadtozaobserwowano, że jednoczesne podawanie leków hamujących agregację płytek, ASA lubklopidogrelu z eteksylanem dabigatranu i warfaryną średnio podwajało ryzyko poważnych krwawień(patrz punkt 4.4).

Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnegocentralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniuprzedsionków (patrz punkty 4.3).

43

Tabela 8: Interakcje z produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi i produktami leczniczymi hamującymi agregację płytek

NLPZ W trakcie jednoczesnego podawania NLPZ w krótkotrwałym leczeniu bólu z eteksylanem dabigatranu nie obserwowano zwiększonego ryzyka krwawienia. Podczas stosowania przewlekłego w badaniu RE-LY leki z grupy NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50% zarówno w przypadku eteksylanu dabigatranu, jak i warfaryny.

Klopidogrel U zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone podawanie eteksylanu dabigatranu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krzepnięcia krwi metodą kapilarową w porównaniu do monoterapii

klopidogrelem. Ponadto, wartości AUCτ,ss oraz Cmax,ss dla dabigatranu i pomiarykrzepliwości jako oddziaływania dabigatranu lub hamowania agregacji płytekjako oddziaływania klopidogrelu pozostawały zasadniczo niezmienioneporównując leczenie skojarzone do odpowiadających mu monoterapii. Po użyciudawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu, AUCτ,ss oraz Cmax,ssdabigatranu wzrastały o około 30-40% (patrz punkt 4.4).

Kwas Skojarzone podawanie kwasu acetylosalicylowego oraz eteksylanu dabigatranuacetylosalicylowy 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12% do 18% oraz do 24% w przypadku dawki kwasu acetylosalicylowego

wynoszącej odpowiednio 81 mg i 325 mg (patrz punkt 4.4).

Heparyny Nie badano skojarzonego stosowania LMWH, takich jak enoksaparyna iniskocząsteczkowe eteksylan dabigatranu. Po zmianie trzydniowego leczenia, w trakcie którego(LMWH) podawano podskórnie 40 mg enoksaparyny raz na dobę, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny, ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samej dawki eteksylanu dabigatranu (pojedyncza dawka 220 mg). Wyższą aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu eteksylanu dabigatranu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu do aktywności po leczeniu tylko eteksylanem dabigatranu. Uważa się, że jest to spowodowane efektem przeniesienia leczenia enoksaparyną i nie jest uznawane za znaczące klinicznie. Wyniki pozostałych testów działania przeciwzakrzepowego związanego z dabigatranem nie były znamiennie różne w przypadku leczenia wstępnego enoksaparyną.

Inne interakcje

Tabela 9: Inne interakcje

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu

zwrotnego noradrenaliny (SNRI)

SSRI, SNRI SSRI i SNRI spowodowały wzrost ryzyka krwawień w badaniu RE-LY we wszystkich leczonych grupach.

Substancje wpływające na pH żołądka

Pantoprazol W trakcie jednoczesnego podawania produktu leczniczego Pradaxa z pantoprazolem stwierdzono zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej podawano jednocześnie z produktem leczniczym Pradaxa w badaniach klinicznych. Nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia produktem Pradaxa.

Ranitydyna Stosowanie ranitydyny jednocześnie z produktem leczniczym Pradaxa nie wywierało istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.

44

Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi eteksylanu dabigatranu i dabigatranu

Eteksylan dabigatranu i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i wbadaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy sięspodziewać związanych z tym mechanizmem interakcji dabigatranu z innymi lekami.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczymPradaxa.

Ciąża

Istnieje niewiele danych na temat stosowania produktu leczniczego Pradaxa u kobiet w ciąży.Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalnezagrożenie dla człowieka nie jest znane.

Produktu leczniczego Pradaxa nie należy stosować podczas ciąży, jeśli nie jest to bezwzględniekonieczne.

Karmienie piersią

Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na dzieci w okresiekarmienia piersią.

Konieczne jest przerwanie karmienia piersią w trakcie leczenia produktem leczniczym Pradaxa.

Płodność

Brak danych dotyczących ludzi.

W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ produktu na płodność samic w postacizmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jajaprzed zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg (pięć razy większej od całkowitego wpływu produktuzawartego w osoczu na organizm u pacjentów). Nie obserwowano innego wpływu na płodność usamic. Nie obserwowano wpływu na płodność u samców. Po dawkach toksycznych dla matek (odpięcio- do dziesięciokrotnie większych od całkowitego wpływu produktu zawartego w osoczu naorganizm u pacjentów) u szczurów i królików stwierdzono zmniejszenie masy ciała i przeżywalnościpłodów, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodów. W badaniach pre- i postnatalnychzaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dla samic (cztery razywiększych od całkowitego wpływu produktu zawartego w osoczu na organizm u pacjentów).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Pradaxa nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzeniapojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

Bezpieczeństwo produktu leczniczego Pradaxa oceniono w dziesięciu badaniach fazy IIIobejmujących 23 393 pacjentów poddanych ekspozycji na produkt Pradaxa (patrz tabela 10).

45

Tabela 10: Liczba badanych pacjentów, maksymalna dawka dobowa w badaniach fazy III

Wskazanie Liczba pacjentów Maksymalna dawka

leczonych produktem dobowa Pradaxa

Prewencja pierwotna 6684 220 mg żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

po zabiegach ortopedycznych

Profilaktyka udaru 6059 300 mg mózgu i zatorowości 5983 220 mg systemowej u pacjentów

z migotaniem przedsionków

leczenie ZŻG/ZP (RE- 2553 300 mg COVER, RE-COVER

II)

prewencja ZŻG/ZP (RE- 2114 300 mgMEDY, RE-SONATE)

Ogółem działania niepożądane występowały u 9% pacjentów leczonych po planowym zabieguchirurgicznym wymiany stawu biodrowego lub kolanowego (leczenie krótkotrwałe przez okres do 42dni), 22% pacjentów z migotaniem przedsionków leczonych w prewencji udarów i zatorowościsystemowej (leczenie długotrwałe przez okres do trzech lat), 14% pacjentów poddanych leczeniu zpowodu ZŻG/ZP i 15% pacjentów leczonych w ramach prewencji ZŻG/ZP.

Najczęściej obserwowanym zdarzeniem były krwawienia, występujące u około 14% pacjentów wkrótkotrwałym leczeniu po planowym zabiegu chirurgicznym wymiany stawu biodrowego lubkolanowego, u 16,6% pacjentów z migotaniem przedsionków długotrwale leczonych w prewencjiudarów i zatorowości systemowej, oraz u 14,4% pacjentów poddanych leczeniu z powodu ZŻG/ZP. Wbadaniu RE-MEDY dotyczącym prewencji ZŻG/ZP oraz w badaniu RE-SONATE dotyczącymprewencji ZŻG/ZP krwawienie wystąpiło u odpowiednio 19,4% i 10,5% pacjentów.

Chociaż nie można porównać populacji pacjentów leczonych z powodu trzech wskazań a przypadkikrwawień są uwzględnione w klasyfikacji układów i narządów (ang. SOC – System Organ Classes),podsumowanie przypadków dużych i jakichkolwiek krwawień z podziałem na wskazania zostałozamieszczone poniżej w tabelach 12-16.

Chociaż w badaniach klinicznych przypadki krwawienia zdarzały się rzadko, nie można wykluczyćwystąpienia dużego lub silnego krwawienia, które niezależnie od lokalizacji – może zagrażać życiupacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu.

Tabularyczne zestawienie działań niepożądanych

W Tabeli 11 przedstawiono działania zidentyfikowane podczas badań i wynikające z danychuzyskanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu we wskazaniach prewencji żylnejchoroby zakrzepowo-zatorowej po zabiegu chirurgicznym wymiany stawu biodrowego lubkolanowego, prewencji udaru związanego z incydentami zatorowymi i zatorowości systemowej upacjentów z migotaniem przedsionków oraz w leczeniu ZŻG/ZP i programie prewencji ZŻG/ZPwedług klasyfikacji układów i narządów (SOC) oraz następującej częstości występowania: bardzoczęsto (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do <1/100); rzadko (≥ 1/10 000do <1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawiedostępnych danych).

46

Tabela 11: Działania niepożądane

Częstość

Klasyfikacja układów Pierwotna profilaktyka Profilaktyka udaru Leczeniei narządów / Zalecany termin VTE po alloplastyce mózgu i zatorowości ZŻG/ZP i stawu biodrowego lub systemowej prewencja

kolanowego u pacjentów ZŻG//ZP

z migotaniem przedsionków

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niedokrwistość Niezbyt często Często Niezbyt częstoSpadek stężenia Często Niezbyt często Częstośćhemoglobiny nieznanaMałopłytkowość Rzadko Niezbyt często RzadkoSpadek hematokrytu Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana

Zaburzenia układu immunologicznego

Nadwrażliwość na lek Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt częstoWysypka Rzadko Niezbyt często Niezbyt częstoŚwiąd Rzadko Niezbyt często Niezbyt częstoReakcja anafilaktyczna Rzadko Rzadko RzadkoObrzęk naczynioruchowy Rzadko Rzadko RzadkoPokrzywka Rzadko Rzadko RzadkoSkurcz oskrzeli Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana

Zaburzenia układu nerwowego

Krwotok Rzadko Niezbyt często Rzadkowewnątrzczaszkowy

Zaburzenia naczyniowe

Krwiak Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt częstoKrwotok Rzadko Niezbyt często Niezbyt częstoKrwotok z rany Niezbyt często -

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Krwawienie z nosa Niezbyt często Często Często Krwioplucie Rzadko Niezbyt często Niezbyt częstoZaburzenia żołądka i jelit

Krwotok do przewodu Niezbyt często Często Częstopokarmowego

Ból brzucha Rzadko Często Niezbyt częstoBiegunka Niezbyt często Często Niezbyt częstoNiestrawność Rzadko Często CzęstoNudności Niezbyt często Często Niezbyt częstoKrwotok z odbytnicy Niezbyt często Niezbyt często CzęstoKrwotok z żylaków odbytu Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt częstoWrzód żołądka lub jelit, w Rzadko Niezbyt często Niezbyt częstotym owrzodzenie przełyku

Zapalenie żołądka i przełyku Rzadko Niezbyt często Niezbyt częstoRefluks żołądkowo- Rzadko Niezbyt często Niezbyt częstoprzełykowy

Wymioty Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Dysfagia Rzadko Niezbyt często RzadkoZaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieprawidłowa czynność Często Niezbyt często Niezbyt często

47

wątroby / Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby

Wzrost aktywności Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt częstoaminotransferazy alaninowej

Wzrost aktywności Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt częstoaminotransferazy asparaginianowej

Wzrost aktywności Niezbyt często Rzadko Niezbyt częstoenzymów wątrobowych

Hiperbilirubinemia Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Krwotok do skóry Niezbyt często Często CzęstoŁysienie Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Krwiak wewnątrzstawowy Niezbyt często Rzadko Niezbyt częstoZaburzenia nerek i dróg moczowych

Krwotok w obrębie układu Niezbyt często Często Częstomoczowo-płciowego, w tym

krwiomocz

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Krwotok w miejscu Rzadko Rzadko Rzadkowstrzyknięcia

Krwotok w miejscu Rzadko Rzadko Rzadkocewnikowania

Krwisty wyciek Rzadko -Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Krwotok urazowy Niezbyt często Rzadko Niezbyt częstoKrwotok w miejscu nacięcia Rzadko Rzadko RzadkoKrwiak po zabiegu Niezbyt często - -Krwotok po zabiegu Niezbyt często - -Niedokrwistość Rzadko - -pooperacyjna

Wyciek po zabiegu Niezbyt często - - Wydzielina z rany Niezbyt często - -Procedury medyczne i chirurgiczne

Drenaż rany Rzadko - -Drenaż po zabiegu Rzadko - -

Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcje w postaci krwawień

Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania stosowanie produktu leczniczego Pradaxa możewiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lubnarządu. Objawy przedmiotowe, objawy podmiotowe i nasilenie (w tym możliwość zgonu) różnią sięw zależności od miejsca i stopnia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości. W badaniachklinicznych w trakcie długotrwałego leczenia produktem Pradaxa w porównaniu z leczeniem VKAczęściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. układu pokarmowego, układu moczowo-płciowego). Dlatego też, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjnehemoglobiny/hematokrytu mogą być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia. W niektórychgrupach pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np. u pacjentów z umiarkowanymizaburzeniami czynności nerek i (lub) jednocześnie przyjmujących leki wpływające na hemostazę lub

48

silne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.4 „Ryzyko krwawień”). Objawami powikłań krwotocznych mogąbyć osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśniony obrzęk, duszność iniewyjaśniony wstrząs.

Dla produktu Pradaxa zgłaszano znane powikłania krwawienia, takie jak zespół ciasnotymiędzypowięziowej i ostra niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji. Oceniając stan każdegopacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe, należy zatem uwzględnić możliwośćwystąpienia krwotoku. W przypadku niekontrolowanego krwawienia dostępny jest swoisty czynnikodwracający działanie dabigatranu, idarucyzumab (patrz punkt 4.9).

Prewencja pierwotna żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po zabiegach ortopedycznych

W Tabeli 12 przedstawiono liczbę pacjentów (%), u których wystąpiły krwawienia w zapobieganiużylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej w dwóch kluczowych badaniach klinicznych, zgodnie z dawką.

Tabela 12: Liczba pacjentów (%), u których wystąpiły krwawienia

Pradaxa Pradaxa Enoksaparyna150 mg raz na dobę 220 mg raz na dobę N (%) N (%)

N (%)

Pacjenci leczeni 1866 (100,0) 1825 (100,0) 1848 (100,0)Duże krwawienie 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5) Każde krwawienie 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4)

Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF i z jednym lub więcejczynnikiem ryzyka

W Tabeli 13 przedstawiono epizody krwawienia w podziale na duże i wszystkie krwawienia wkluczowym badaniu w zapobieganiu udarom zakrzepowo-zatorowym oraz zatorowości systemowej upacjentów z migotaniem przedsionków

Tabela 13: Epizody krwawienia w badaniu w zapobieganiu udarom zakrzepowo-zatorowym oraz zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków

Pradaxa Pradaxa Warfaryna110 mg dwa razy na 150 mg dwa razy na

dobę dobę

Pacjenci randomizowani 6015 6076 6022

Duże krwawienie 347 (2,92 %) 409 (3,40 %) 426 (3,61 %)

Krwawienie 27 (0,23 %) 39 (0,32 %) 91 (0,77 %)wewnątrzczaszkowe

Krwawienie z przewodu 134 (1,13 %) 192 (1,60 %) 128 (1,09 %)pokarmowego

Krwawienie ze skutkiem 26 (0,22 %) 30 (0,25 %) 42 (0,36 %)śmiertelnym

Małe krwawienie 1566 (13,16 %) 1787 (14,85 %) 1931 (16,37 %)

Każde krwawienie 1759 (14,78 %) 1997 (1660 %) 2169 (18,39 %)

U pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej produkt leczniczy Pradaxa 110 mg dwa razyna dobę lub 150 mg dwa razy na dobę występowało znamiennie niższe ryzyko zagrażającego życiukrwawienia i krwawienia wewnątrzczaszkowego w porównaniu do warfaryny [p < 0,05]. Obie dawki

49

produktu leczniczego Pradaxa powodowały również znamiennie niższy odsetek łącznych krwawień. Upacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej 110 mg produktu leczniczego Pradaxa dwa razyna dobę występowało znamiennie niższe ryzyko dużych krwawień w porównaniu do warfaryny(współczynnik ryzyka 0,81 [p = 0,0027]). U pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej 150mg produktu leczniczego Pradaxa dwa razy na dobę występowało znamiennie wyższe ryzyko dużegokrwawienia z przewodu pokarmowego w porównaniu do warfaryny (współczynnik ryzyka 1,48[p=0,0005]). Działanie to obserwowano głównie u pacjentów w wieku ≥ 75 lat. Korzyść klinicznadabigatranu pod względem zapobiegania udarom i zatorowości systemowej oraz zmniejszone ryzykokrwawienia wewnątrzczaszkowego w porównaniu do warfaryny występowała we wszystkichindywidualnych podgrupach pacjentów, tj. pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, w podeszłymwieku, przyjmujących jednocześnie inne produkty lecznicze, takie jak produkty leczniczeprzeciwpłytkowe lub inhibitory glikoproteiny P. Mimo, iż niektóre podgrupy pacjentów są w grupiepodwyższonego ryzyka występowania dużego krwawienia w przypadku stosowania produktuleczniczego przeciwzakrzepowego, nadmierne ryzyko krwawienia w przypadku dabigatranu wynika zkrwawienia z przewodu pokarmowego, które występuje na ogół w ciągu pierwszych 3 - 6 miesięcy porozpoczęciu leczenia produktem Pradaxa.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych (leczenie ZŻG/ZP)

Tabela 14 przedstawia przypadki krwawień w kluczowych badaniach RE-COVER i RE-COVER II ,których przedmiotem było leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP). Wobu badaniach pierwszorzędowe punkty końcowe bezpieczeństwa, tj. duże krwawienie, duże lubklinicznie istotne krwawienie oraz jakiekolwiek krwawienie, występowały istotnie rzadziej niż wprzypadku warfaryny na nominalnym poziomie alfa wynoszącym 5%.

Tabela 14: Przypadki krwawień w badaniach RE-COVER i RE-COVER II, których

przedmiotem było leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej(ZP)

Pacjenci objęci analizą

bezpieczeństwa

Pradaxa 150 mg dwa Warfaryna Współczynnik

razy na dobę ryzyka względem

warfaryny

(95% przedział

ufności)

2456 2462

Duże krwawienia 24 (1,0%) 40 (1,6%) 0,60 (0,36; 0,99)

Krwawienie 2 (0,1%) 4 (0,2%) 0,50 (0,09; 2,74)

śródczaszkowe

Duże krwawienie w 10 (0,4%) 12 (0,5%) 0,83 (0,36; 1,93)

obrębie układu pokarmowego

Krwawienie 4 (0,2%) 6 (0,2%) 0,66 (0,19; 2,36)

zagrażające życiu

Duże krwawienia/klinicznie 109 (4,4%) 189 (7,7%) 0,56 (0,45; 0,71) istotne krwawienia

Jakiekolwiek krwawienia 354 (14,4%) 503 (20,4%) 0,67 (0,59; 0,77) Jakiekolwiek 70 (2,9%) 55 (2,2%) 1,27 (0,90; 1,82) krwawienia w obrębie

układu pokarmowego

Przypadki krwawień dla obu leków liczono od podania pierwszej dawki produktu leczniczego Pradaxalub warfaryny, po zakończeniu leczenia pozajelitowego (okres leczenia obejmujący wyłącznie terapię

50

doustną). Uwzględnione zostały wszystkie przypadki krwawień, które wystąpiły podczas leczeniaproduktem leczniczym Pradaxa. Uwzględniono wszystkie przypadki krwawień, które wystąpiłypodczas leczenia warfaryną, z wyjątkiem tych, które wystąpiły w okresie leczenia równoczesnegomiędzy terapią warfaryną i leczeniem pozajelitowym.

Tabela 15 przedstawia przypadki krwawień w kluczowym badaniu RE-MEDY dotyczącym prewencjizakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP). Niektóre przypadki krwawień(MBEs/CRBEs; jakiekolwiek krwawienia) były znacząco niższe od na poziomie istotności równym5% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Pradaxa w porównaniu z tymi otrzymującymiwarfarynę.

Tabela 15: Przypadki krwawień w badaniu RE-MEDY dotyczącym prewencji zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP)

Pradaxa Warfaryna Współczynnik150 mg dwa razy na ryzyka względem dobę warfaryny

(95% przedział

ufności)

Pacjenci poddani leczeniu 1430 1426Duże krwawienia 13 (0,9%) 25 (1,8%) 0,54 (0,25; 1,16) Krwawienie 2 (0,1%) 4 (0,3%) Niemożliwe do śródczaszkowe obliczenia* Duże krwawienie w 4 (0,3%) 8 (0,5%) Niemożliwe do obrębie układu obliczenia* pokarmowego

Krwawienie 1 (0,1%) 3 (0,2%)) Niemożliwe do zagrażające życiu obliczenia*Duże krwawienia/klinicznie 80 (5,6%) 145 (10,2%) 0,55 (0,41; 0,72)istotne krwawienia

Jakiekolwiek krwawienia 278 (19,4%) 373 (26,2%) 0,71 (0,61; 0,83)

Jakiekolwiek 45 (3,1%) 32 (2,2%) 1,39 (0,87; 2,20) krwawienia w obrębie układu pokarmowego

*HR niemożliwe do oszacowania ze względu na brak przypadków stwierdzonych w którejkolwiek zkohort/terapii

Tabela 16 przedstawia przypadki krwawień w kluczowym badaniu RE-SONATE dotyczącymprewencji zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP). Odsetek krwawieńMBEs/CRBEs łącznie i odsetek jakichkolwiek krwawień był znacząco niższy na poziomie istotnościrównym 5% u pacjentów otrzymujących placebo w porównaniu z tymi otrzymującymi produktleczniczy Pradaxa.

51

Tabela 16: Przypadki krwawień w badaniu RE-SONATE dotyczącym prewencji zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP)

Pradaxa Placebo Współczynnik150 mg dwa razy na ryzyka względem dobę placebo (95% przedział

ufności) Pacjenci poddani leczeniu 684 659

Duże krwawienia 2 (0,3%) 0 Niemożliwe do obliczenia*

Krwawienie 0 0 Niemożliweśródczaszkowe do obliczenia*Duże krwawienie w 2 (0,3%) 0 Niemożliweobrębie układu do obliczenia*pokarmowego

Krwawienie 0 0 Niemożliwe zagrażające życiu do obliczenia*Duże krwawienia/klinicznie 36 (5,3%) 13 (2,0%) 2,69 (1,43; 5,07)istotne krwawienia

Jakiekolwiek krwawienia 72 (10,5%) 40 (6,1%) 1,77 (1,20; 2,61) Jakiekolwiek 5 (0,7%) 2 (0,3%) 2,38 (0,46; 12,27) krwawienia w

obrębie układu pokarmowego

* HR niemożliwe do oszacowania ze względu na brak przypadków stwierdzonych w którejkolwiek zterapii

Dzieci i młodzież (ZŻG/ZP)

W badaniu klinicznym 1160.88, 9 pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat z rozpoznaniem pierwotnejżylnej choroby zakrzepowo-zatorowej otrzymywało początkową dawkę doustną eteksylanudabigatranu wynoszącą 1,71 (± 10 %) mg/kg mc. W oparciu o stężenie dabigatranu oznaczone napodstawie badania czasu trombinowego w rozcieńczonym osoczu i ocenę kliniczną, dawkę eteksylanudabigatranu dostosowywano do dawki docelowej 2,14 (± 10%) mg/kg mc. Podczas leczenia u2 (22,1 %) pacjentów wystąpiły łagodne związane z leczeniem działania niepożądane (refluksżołądkowo-przełykowy/ból brzucha; dolegliwości żołądkowe), natomiast u 1 (11,1 %) pacjentawystąpiło ciężkie działanie niepożądane niezwiązane z leczeniem (nawrót ŻChZZ w obrębie kończynydolnej) po zakończeniu terapii w okresie > 3 dni po zaprzestaniu przyjmowania eteksylanudabigatranu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszaniawymienionego w

załączniku V

.

4.9 Przedawkowanie

Większe niż zalecane dawki produktu leczniczego Pradaxa narażają pacjentów na zwiększone ryzykokrwawienia.

W przypadku podejrzenia przedawkowania testy krzepliwości mogą pomóc w określeniu ryzykakrwawienia (patrz punkty 4.4 i 5.1). Kalibrowany test ilościowy (dTT) lub powtarzane pomiary dTT

52

umożliwiają określenie czasu osiągnięcia określonego stężenia dabigatranu (patrz punkt 5.1), równieżw przypadku podjęcia innych środków, np. dializy.

Nadmierne działanie przeciwzakrzepowe może wymagać przerwania leczenia produktem Pradaxa.Ponieważ dabigatran wydala się przede wszystkim przez nerki, należy utrzymać wystarczającądiurezę. Ze względu na niski stopień wiązania z białkami, dabigatran może być usuwany z organizmuza pomocą dializy; istnieją ograniczone dane kliniczne uzasadniające przydatność tej metody wbadaniach klinicznych (patrz punkt 5.2).

Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia

W przypadku powikłań krwotocznych konieczne jest przerwanie leczenia produktem Pradaxa izbadanie źródła krwawienia. W zależności od sytuacji klinicznej należy rozważyć podjęciewłaściwego leczenia podtrzymującego, np. hemostazy chirurgicznej lub przetoczenia osocza objętościkrwi, w zależności od decyzji lekarza.

W sytuacjach wymagających szybkiego odwrócenia działania przeciwzakrzepowego produktuPradaxa dostępny jest swoisty czynnik odwracający (Praxbind, idarucyzumab), antagonizującydziałanie farmakodynamiczne produktu Pradaxa (patrz punkt 4.4).

Można uwzględnić zastosowanie koncentratów czynników krzepnięcia (aktywowanych lubnieaktywowanych) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Dostępne są eksperymentalne daneopisujące rolę tych produktów leczniczych w odwracaniu działania przeciwzakrzepowegodabigatranu, wykazano ich ograniczoną przydatność w warunkach klinicznych, jak równieżmożliwość ryzyka nawrotu zakrzepicy. Badania krzepnięcia wykonywane po podaniu sugerowanychkoncentratów czynników krzepnięcia mogą nie dawać wiarygodnych wyników, dlatego należyzachować ostrożność podczas ich interpretacji. Podanie koncentratów płytek należy rozważyć równieżw przypadku małopłytkowości lub stosowania długodziałających produktów leczniczychprzeciwpłytkowych. Leczenie objawowe powinno być stosowane według uznania lekarza.

W przypadku poważnych krwawień, należy rozważyć możliwość konsultacji z ekspertem, wzależności od lokalnych możliwości.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor trombiny, kod ATC:B01AE07

Mechanizm działania

Eteksylan dabigatranu jest niskocząsteczkowym prolekiem pozbawionym działaniafarmakologicznego. Po podaniu doustnym substancja ta szybko się wchłania i ulega przemianie dodabigatranu w drodze katalizowanej przez esterazę hydrolizy w osoczu i w wątrobie. Dabigatran jestsilnie działającym, kompetycyjnym, odwracalnym, bezpośrednim inhibitorem trombiny i głównąsubstancją czynną znajdującą się w osoczu.

Zahamowanie trombiny (proteaza serynowa) zapobiega powstawaniu zakrzepu, ponieważ umożliwiaona przemianę fibrynogenu w fibrynę w trakcie kaskady krzepnięcia. Dabigatran hamuje wolnątrombinę, trombinę związaną z fibryną i agregację płytek indukowaną trombiną.

Rezultat działania farmakodynamicznego

Badania na zwierzętach prowadzone in vivo i ex vivo wykazały skuteczność i aktywnośćprzeciwzakrzepową dabigatranu po podaniu dożylnym i eteksylanu dabigatranu po podaniu doustnymwobec różnych modeli zwierzęcych zakrzepicy.

53

Istnieje ścisły związek pomiędzy stężeniem dabigatranu w osoczu, a działaniem przeciwzakrzepowymna podstawie badań klinicznych fazy II. Dabigatran powoduje wydłużenie czasu trombinowego (TT),ECT i APTT.

Skalibrowane ilościowe badanie czasu trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu TT (dTT),pozwala oszacować stężenie dabigatranu w osoczu, które można porównać do stężeńprzewidywanych.

Jeśli w skalibrowanym teście ilościowym dTT stężenie dabigatranu w osoczu znajduje się na granicykwantyfikacji lub poniżej, należy rozważyć oznaczenie innych testów krzepnięcia, takich jak TT, ECTczy APTT.

ECT umożliwia bezpośredni pomiar aktywności bezpośrednich inhibitorów trombiny.

Badanie APTT jest powszechnie dostępne i stanowi przybliżony wskaźnik nasilenia działaniaprzeciwzakrzepowego dabigatranu. Badanie to ma jednak ograniczoną czułość i nie nadaje się dodokładnego ilościowego określania działania przeciwzakrzepowego, szczególnie w dużym stężeniudabigatranu w osoczu. Wysokie wartości APTT należy interpretować ostrożnie, jednakże wysokiwynik APTT oznacza, że pacjent jest antykoagulowany.

Można założyć, że powyższe badania działania przeciwzakrzepowego odzwierciedlają stężeniedabigatranu i dają wskazówki dotyczące oceny ryzyka krwawienia. Wskaźnikiem podwyższonegoryzyka krwawienia jest m. in. przekroczenie 90. percentyla minimalnego stężenia dabigatranu lubbadanie krzepnięcia (np. APTT) (wartości graniczne APTT podano w punkcie 4.4, w tabeli 5)mierzonego w stężeniu minimalnym.

Prewencja pierwotna żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po zabiegach ortopedycznych

Średnie stężenie dabigatranu w osoczu w stanie nasycenia (po 3 dniach), zmierzone około 2 godzin popodawaniu 220 mg eteksylanu dabigatranu wynosiło 70,8 ng/mL i znajdowało się w przedziale od35,2 ng/mL do 162 ng/ml (25 – 75 centyl). Średnie stężenie dabigatranu, mierzone przed przyjęciemkolejnej dawki (np. 24 godziny po ostatniej dawce 220 mg dabigatranu), wynosiło średnio 22 ng/mL iznajdowało się w przedziale od 13 ng/mL do 35,7 ng/mL (25 – 75 centyl).

W badaniu, do którego włączono wyłącznie pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniuumiarkowanym (klirens kreatyniny 30-50 ml/min) leczonych eteksylanem dabigatranu w dawce 150mg raz na dobę, średnia geometryczna najniższego stężenia dabigatranu mierzonego na końcuprzedziału dawkowania wynosiła przeciętnie 47,5 ng/ml, w zakresie od 29,6 ng/ml do 72,2 ng/ml (25-75 percentyl).

U pacjentów, którym w ramach profilaktyki żylnych incydentów zakrzepowo-zatorowych po operacjicałkowitej wymiany stawu biodrowego lub całkowitej wymiany stawu kolanowego podawano 220 mgeteksylanu dabigatranu raz na dobę,

 wartość 90. percentyla stężenia dabigatranu w osoczu wynosiła 67 ng/mL (pomiar w stężeniu

minimalnym, 20-28 godzin po przyjęciu dawki) (patrz punkt 4.4 i 4.9),

 wartość 90. percentyla APTT (pomiar w stężeniu minimalnym, 20-28 godzin po przyjęciu dawki)

wynosił 51 sekund, co odpowiada 1,3-krotności górnego limitu normy.

U pacjentów, którym w ramach profilaktyki żylnych incydentów zakrzepowo-zatorowych po operacjicałkowitej wymiany stawu biodrowego lub całkowitej wymiany stawu kolanowego podawano 220 mgeteksylanu dabigatranu raz na dobę nie wykonywano pomiaru ECT.

54

Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF i z jednym lub więcej

czynnikiem ryzyka (prewencja udarów mózgu w migotaniu przedsionków)

Średnia geometryczna maksymalnego stężenia osoczowego dabigatranu w stanie nasycenia, mierzonaokoło dwie godziny po podaniu 150 mg eteksylanu dabigatranu dwa razy na dobę, wynosiła 175ng/mL, w zakresie 117-275 ng/mL (25-75 percentyl). Średnia geometryczna minimalnego stężeniadabigatranu, mierzona rano, na końcu przedziału dawkowania (tj. 12 godzin po podaniu dawkiwieczornej 150 mg dabigatranu), wynosiła średnio 91,0 ng/mL, w zakresie 61,0-143 ng/mL (25-75percentyl).

U pacjentów zNVAF, którym w ramach profilaktyki udaru i zatorowości systemowej podawano150 mg eteksylanu dabigatranu dwa razy na dobę,

 wartość 90. percentyla stężenia dabigatranu w osoczu wynosiła około 200 ng/mL (pomiar przy

stężeniu minimalnym, 10-16 godzin po przyjęciu dawki),

 wartość ECT (pomiar przy stężeniu minimalnym, 10-16 godzin po przyjęciu dawki) około 3-krotnie przewyższająca górny limit normy odnosi się do zaobserwowanego 90 percentyla wydłużenia ECT równego 103 sekund,

 wskaźnik APTT przewyższający 2-krotność górnego limitu normy; wydłużenie APTT wynoszące około 80 sekund (pomiar przy stężeniu minimalnym, 10-16 godzin po przyjęciu dawki) odzwierciedla wartość 90 percentyla obserwowanych wartości.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz prewencja nawrotów ZŻG iZP u dorosłych (ZŻG/ZP)

U pacjentów z ZŻG i ZP przyjmujących eteksylan dabigatranu w dawce 150 mg dwa razy na dobę,średnia geometryczna minimalnego stężenia dabigatranu mierzonego w okresie 10−16 godzin popodaniu dawki na końcu przedziału dawkowania (tj. 12 godzin po podaniu wieczornej dawki 150 mgdabigatranu) wynosiła 59,7 ng/ml (zakres 38,6–94,5 ng/ml; 25–75 percentyl). W leczeniu ZŻG i ZPeteksylanem dabigatranu w dawce 150 mg dwa razy na dobę

 90 percentyl stężeń dabigatranu w osoczu mierzonych na poziomie minimalnym (10–16 godzin

po podaniu dawki) wynosił około 146 ng/ml,

 czas ekarynowy (ECT) przy stężeniu minimalnym (10–16 godzin po podaniu dawki), zwiększony około 2,3-krotnie względem wartości wyjściowej, odnosi się do zaobserwowanego 90 percentyla wzrostu ECT wynoszącego 74 sekundy,

 90 percentyl APTT przy stężeniu minimalnym (10–16 godzin po podaniu dawki) wynosił

62 sekundy, tj. 1,8-krotnie więcej w porównaniu do wartości wyjściowej.

Brak danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych u pacjentów przyjmujących 150 mgeteksylanu dabigatranu w ramach prewencji nawrotów ZŻG i ZP.

Skuteczność działania i bezpieczeństwo stosowania

Pochodzenie etniczne

Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic pomiędzy pacjentami rasy białej, rasy czarnej,pochodzenia latynoamerykańskiego, rasy żółtej.

Badania kliniczne dotyczące zapobiegania Żylnej Chorobie Zakrzepowo-Zatorowej

(ŻChZZ) po rozległym zabiegu chirurgicznym wszczepienia endoprotezy stawowej

W dwóch dużych, randomizowanych badaniach prowadzonych w grupach równoległych metodąpodwójnie ślepej próby, potwierdzających wielkość dawek, pacjenci poddawani planowej operacjiortopedycznej (w pierwszym badaniu – wszczepienia endoprotezy stawu kolanowego, w drugimbadaniu – wszczepienia endoprotezy stawu biodrowego) otrzymywali produkt leczniczy Pradaxa wdawce 75 mg lub 110 mg w ciągu 1 do 4 godzin od zakończenia operacji, a następnie 150 mg lub 220

55

mg raz na dobę, o ile zapewniono hemostazę lub enoksaparynę w dawce 40 mg w dniu przedzabiegiem chirurgicznym, a następnie codziennie.

W badaniu RE-MODEL (wszczepienie endoprotezy stawu kolanowego) leczenie prowadzono przez 6do 10 dni, a w badaniu RE-NOVATE (wszczepienie endoprotezy stawu biodrowego) przez 28 do 35dni. Leczenie otrzymywali łącznie odpowiednio 2076 pacjentów (kolano) i 3494 pacjentów (biodro).

W obu badaniach złożony punkt końcowy obejmował żylną chorobę zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ)[w tym zatorowość płucna (ZP), proksymalna i dystalna zakrzepica żył głębokich (ZŻG), zarównoobjawowa i bezobjawowa wykrywana za pomocą rutynowej flebografii] oraz zgon z jakiejkolwiekprzyczyny. Drugorzędowy punkt końcowy składał się z dużego epizodu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (w tym zatorowość płucna, proksymalna i dystalna, zakrzepica żył głębokich zarównoobjawowa i bezobjawowa wykrywana za pomocą rutynowej flebografii) oraz zgonów związanych zżylną chorobą zakrzepowo-zatorową i był uznawany za bardziej znaczący klinicznie.

Wyniki obu badań wykazały, że działanie przeciwzakrzepowe Pradaxa 220 mg i 150 mg byłostatystycznie nie gorsze niż działanie enoksaparyny pod względem całkowitych epizodów ŻChZZ iumieralności całkowitej. Estymacja punktowa częstości występowania dużych epizodów ŻChZZ iumieralności z powodu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) w przypadku stosowaniadawki 150 mg była nieco gorsza od tej dla enoksaparyny (Tabela 17). Lepsze wyniki obserwowanodla dawki 220 mg, w przypadku której estymacja punktowa występowania dużych epizodów byłanieco lepsza niż ta dla enoksaparyny (Tabela 17).

Badania kliniczne przeprowadzono w grupie pacjentów o średniej wieku > 65 lat.

W fazie 3 badań klinicznych nie obserwowano żadnych różnic pod względem skuteczności lubbezpieczeństwa pomiędzy mężczyznami a kobietami.

W populacji badanej w badaniach RE-MODEL i RE-NOVATE (5539 leczonych pacjentów), u 51%pacjentów występowało nadciśnienie krwi, u 9% cukrzyca, u 9% choroba wieńcowa i u 20%niewydolność żylna w wywiadzie. Żadne z tych schorzeń nie miało wpływu na wynik działaniadabigatranu w zapobieganiu ŻChZZ lub krwawieniom.

Dane dotyczące punktu końcowego istotnych ŻChZZ i umieralności związanej z ŻChZZ orazpunktów końcowych były jednorodne pod względem pierwszorzędowego punktu końcowegoskuteczności i przedstawione w tabeli 17.

Dane dla punktów końcowych ogólnej liczby epizodów ŻChZZ i zgonów z jakiejkolwiek przyczynyprzedstawiono w tabeli 18.

Dane dla rozstrzygniętych punktów końcowych dla dużych krwawień przedstawiono w tabeli 19.

Tabela 17: Analiza istotnych ŻChZZ i umieralności związanej z ŻChZZ w trakcie leczenia w ramach badań RE-MODEL i RE-NOVATE nad operacjami ortopedycznymi.

Badanie Pradaxa Pradaxa Enoksaparyna 220 mg raz na dobę 150 mg raz na dobę 40 mgRE-NOVATE (biodro)

N 909 888 917Zdarzenia (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9)Różnica ryzyka vs. 0,78 1,09enoksaparyna

95% CI 0,48; 1,27 0,70; 1,70RE-MODEL (kolano)

N 506 527 511Zdarzenia (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5)Różnica ryzyka vs. 0,73 1,08enoksaparyna

95% CI 0,36; 1,47 0,58; 2,01

56

Tabela 18: Analiza łącznych epizodów ŻChZZ i zgonów z jakiejkolwiek przyczyny w okresie leczenia w badaniach chirurgii ortopedycznej RE-NOVATE i RE-MODEL

Badanie Pradaxa Pradaxa Enoksaparyna

220 mg raz na dobę 150 mg raz na dobę 40 mg RE-NOVATE (biodro)

N 880 874 897 Częstość występowania 53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7) (%)

Współczynnik ryzyka w 0,9 1,28 porównaniu do enoksaparyny

95% CI (0,63; 1,29) (0,93; 1,78) RE-MODEL (kolano)

N 503 526 512 Częstość występowania 183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7) (%)

Współczynnik ryzyka w 0,97 1,07 porównaniu do enoksaparyny

95% CI (0,82; 1,13) (0,92; 1,25)

Tabela 19: Incydenty większych krwawień w zależności rodzaju leczenia w badaniach RE- MODEL i RE-NOVATE.

Badanie Pradaxa Pradaxa Enoksaparyna

220 mg raz na dobę 150 mg raz na dobę 40 mg RE-NOVATE (biodro)

Liczba leczonych 1146 1163 1154 pacjentów N

Liczba incydentów 23 (2,0) 15 (1,3) 18 (1,6) większych krwawień N

(%)

RE-MODEL (kolano)

Liczba leczonych 679 703 694 pacjentów N

Liczba incydentów 10 (1,5) 9 (1,3) 9 (1,3)

większych krwawień N(%)

Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF i z jednym lub więcej

czynnikiem ryzyka

Dane kliniczne dotyczące skuteczności eteksylanu dabigatranu pochodzą z badania RE–LY(Randomizowana Ocena Długotrwałego Leczenia Przeciwzakrzepowego), wieloośrodkowego,wielonarodowego, badania z randomizacją w grupach równoległych dwóch zaślepionych daweketeksylanu dabigatranu (110 mg i 150 mg dwa razy na dobę) w porównaniu do warfaryny podawanejmetodą otwartej próby u pacjentów z migotaniem przedsionków z grupy umiarkowanego lubwysokiego ryzyka udaru i zatorowości systemowej. Celem pierwszorzędowym badania byłookreślenie, czy eteksylan dabigatranu był nie gorszy niż warfaryna w zmniejszaniu częstościwystępowania złożonego punktu końcowego w postaci udaru i zatorowości systemowej. Analizowanorównież przewagę statystyczną.

57

W badaniu RE–LY randomizowano ogółem 18113 pacjentów, których średni wiek wynosił 71,5 lat, aśrednia ocena punktowa w skali CHADS2 wynosiła 2,1. Populacja pacjentów składała się w 64%z mężczyzn, 70% rasy białej i 16% rasy azjatyckiej. U pacjentów randomizowanych do grupyotrzymującej warfarynę, średni odsetek czasu, w którym INR 2-3 mieścił się w zakresieterapeutycznym (TTR) wynosił 64,4% (mediana TTR 67%).

Badanie RE–LY wykazało, że eteksylan dabigatranu w dawce 110 mg dwa razy na dobę jest niegorszy od warfaryny w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniemprzedsionków, zmniejszając ryzyko krwawienia wewnątrzczaszkowego, całkowitego krwawienia orazdużego krwawienia. Dawka 150 mg dwa razy na dobę powodowała znamienne zmniejszenie ryzykaudaru niedokrwiennego i krwotocznego, zgonu z przyczyn naczyniowych, krwawieniawewnątrzczaszkowego oraz krwawienia całkowitego w porównaniu do warfaryny. Odsetek zawałówmięśnia sercowego był nieznacznie podwyższony w przypadku stosowania eteksylanu dabigatranu wdawce 110 mg dwa razy na dobę oraz 150 mg dwa razy na dobę w porównaniu do warfaryny(odpowiednio współczynnik ryzyka 1,29; p = 0,0929 i współczynnik ryzyka 1,27; p = 0,1240). Wprzypadku poprawy monitorowania INR obserwowane korzyści eteksylanu dabigatranu w porównaniudo warfaryny maleją.

Tabele 20-22 przedstawiają szczegóły kluczowych wyników w populacji ogólnej:

Tabela 20: Analiza pierwszego wystąpienia udaru lub zatorowości systemowej (pierwszorzędowy punkt końcowy) podczas badania RE–LY.

Pradaxa Pradaxa Warfaryna110 mg dwa razy na dobę 150 mg dwa razy na dobę

Pacjenci randomizowani 6015 6076 6022Udar i (lub) zatorowość

systemowa

Częstość 183 (1,54) 135 (1,12) 203 (1,72)występowania (%)

Współczynnik ryzyka 0,89 (0,73, 1,09) 0,65 (0,52, 0,81)w porównaniu do warfaryny (95% CI)

Wartość p przewagi p = 0,2721 p = 0,0001% dotyczy rocznego odsetka epizodów

58

Tabela 21: Analiza pierwszego wystąpienia udaru niedokrwiennego lub krwotocznego podczas

badania RE–LY.

Pradaxa Pradaxa Warfaryna 110 mg dwa razy na dobę 150 mg dwa razy na dobę

Pacjenci randomizowani 6015 6076 6022 Udar

Częstość 171 (1,44) 123 (1,02) 187 (1,59) występowania (%)

Współczynnik 0,91 (0,74, 1,12) 0,64 (0,51, 0,81) ryzyka w porównaniu

do warfaryny (95% CI)

Wartość p 0,3553 0,0001 Zatorowość systemowa

Częstość 15 (0,13) 13 (0,11) 21 (0,18) występowania (%)

Współczynnik 0,71 (0,37, 1,38) 0,61 (0,30, 1,21) ryzyka w porównaniu

do warfaryny (95% CI)

Wartość p 0,3099 0,1582 Udar niedokrwienny

Częstość 152 (1,28) 104 (0,86) 134 (1,14) występowania (%)

Współczynnik 1,13 (0,89, 1,42) 0,76 (0,59, 0,98) ryzyka w porównaniu do warfaryny (95 %

CI)

Wartość p 0,3138 0,0351 Udar krwotoczny

Częstość 14 (0,12) 12 (0,10) 45 (0,38) występowania (%)

Współczynnik 0,31 (0,17, 0,56) 0,26 (0,14, 0,49) ryzyka w porównaniu do warfaryny (95 %

CI)

Wartość p 0,0001 < 0,0001% dotyczy rocznego odsetka epizodów

59

Tabela 22: Analiza umieralności całkowitej i z przyczyn sercowo-naczyniowych w badaniu RE– LY.

Pradaxa Pradaxa Warfaryna 110 mg dwa razy na dobę 150 mg dwa razy na dobę

Pacjenci randomizowani 6015 6076 6022 Umieralność całkowita

Częstość 446 (3,75) 438 (3,64) 487 (4,13) występowania (%)

Współczynnik 0,91 (0,80, 1,03) 0,88 (0,77, 1,00) ryzyka w porównaniu do warfaryny (95% CI)

Wartość p 0,1308 0,0517 Umieralność z przyczyn naczyniowych

Częstość 289 (2,43) 274 (2,28) 317 (2,69) występowania (%)

Współczynnik 0,90 (0,77, 1,06) 0,85 (0,72, 0,99) ryzyka w porównaniu

do warfaryny (95% CI)

Wartość p 0,2081 0,0430% dotyczy rocznego odsetka epizodów

Tabele 23-25 przedstawiają wyniki pierwszorzędowego punktu skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w odpowiednich subpopulacjach.

W przypadku pierwszorzędowego punktu końcowego, udaru i zatorowości systemowej, niezidentyfikowano żadnych podgrup (tj. wiekowych, masy ciała, płci, czynności nerek, pochodzeniaetnicznego itp.) o różnym współczynniku ryzyka w porównaniu do warfaryny

Tabela 23: Współczynnik ryzyka i 95% CI dla udaru / zatorowości systemowej według podgrup.

Punkt końcowy Pradaxa Pradaxa 110 mg dwa razy na dobę w 150 mg dwa razy na dobę porównaniu do warfaryny w porównaniu

do warfaryny Wiek (lata)

< 65 1,10 (0,64, 1,87) 0,51 (0,26, 0,98) 65 ≤ i < 75 0,86 (0,62, 1,19) 0,67 (0,47, 0,95) ≥ 75 0,88 (0,66, 1,17) 0,68 (0,50, 0,92) ≥ 80 0,68 (0,44, 1,05) 0,67 (0,44, 1,02)CrCL (mL/min)

30 ≤ i < 50 0,89 (0,61, 1,31) 0,48 (0,31, 0,76)50 ≤ i < 80 0,91 (0,68, 1,20) 0,65 (0,47, 0,88) ≥ 80 0,81 (0,51, 1,28) 0,69 (0,43, 1,12)

W przypadku pierwszorzędowego punktu końcowego bezpieczeństwa stosowania dla dużychkrwawień obserwowano interakcje pomiędzy wpływem leczenia a wiekiem. Ryzyko względnekrwawienia u pacjentów otrzymujących dabigatran w porównaniu do warfaryny zwiększało się zwiekiem. Ryzyko względne było największe u pacjentów w wieku ≥ 75 lat. Jednoczesne stosowanie

60

leków hamujących agregację płytek ASA lub klopidogrel z eteksylanem dabigatranu i warfaryną wprzybliżeniu podwaja odsetek poważnych krwawień. Nie obserwowano istotnych interakcji wpływuleczenia w podgrupach według czynności nerek oraz oceny punktowej w skali CHADS2.

Tabela 24: Współczynnik ryzyka oraz 95% CI dla dużych krwawień według podgrup.

Punkt końcowy Pradaxa Pradaxa 110 mg dwa razy na dobę w 150 mg dwa razy

porównaniu do warfaryny na dobę w

porównaniu do warfaryny

Wiek (lata)

< 65 0,32 (0,18, 0,57) 0,35 (0,20, 0,61) 65 ≤ i < 75 0,71 (0,56, 0,89) 0,82 (0,66, 1,03) ≥ 75 1,01 (0,84, 1,23) 1,19 (0,99, 1,43) ≥ 80 1,14 (0,86, 1,51) 1,35 (1,03, 1,76)CrCL (mL/min)

30 ≤ i < 50 1,02 (0,79, 1,32) 0,94 (0,73, 1,22) 50 ≤ i < 80 0,75 (0,61, 0,92) 0,90 (0,74, 1,09) ≥ 80 0,59 (0,43, 0,82) 0,87 (0,65, 1,17) Stosowanie ASA 0,84 (0,69, 1,03) 0,97 (0,79, 1,18)Stosowanie Klopidogrel 0,89 (0,55, 1,45) 0,92 (0,57, 1,48)

RELY-ABLE (Długoterminowe wieloośrodkowe przedłużenie terapii dabigatranem u pacjentów zmigotaniem przedsionków, którzy ukończyli badanie RE-LY)

Przedłużenie badania RE-LY (RELY-ABLE) dostarczyło dodatkowych informacji na tematbezpieczeństwa stosowania produktu z udziałem kohorty pacjentów, którzy kontynuowaliprzyjmowanie tej samej dawki eteksylanu dabigatranu, jaką przydzielono im podczas badania RE-LY.Pacjenci kwalifikowali się do badania RELY-ABLE, jeśli nie przerwali na stałe przyjmowaniabadanego produktu do momentu odbycia ostatniej wizyty podczas badania RE-LY. Pacjenciprzystępujący do badania kontynuowali terapię tą samą dawką eteksylanu dabigatranu podawaną wsposób podwójnie zaślepiony, która zastała losowo przydzielona podczas badania RE-LY, do 43miesięcy obserwacji po zakończeniu badania RE-LY (średnia okresu obserwacji dla RE-LY + RELY-ABLE wynosiła 4,5 roku). Do badania przystąpiło 5897 pacjentów, reprezentujących 49% pacjentóww założeniu losowo przydzielonych do przyjmowania dawki eteksylanu dabigatranu podczas badaniaRE-LY oraz 86% pacjentów kwalifikujących się do programu RELY-ABLE.

Podczas dodatkowych 2,5 roku obserwacji w RELY-ABLE, z maksymalną ekspozycją trwającą ponad6 lat (całkowita ekspozycja w RELY + RELY-ABLE), potwierdzono długoterminowy profilbezpieczeństwa eteksylanu dabigatranu dla dawek 110 mg oraz 150 mg podawanych dwa razy nadobę. Nie odnotowano żadnych nowych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu.Zaobserwowana częstość występowania zdarzeń ,takich jak duże krwawienie lub inne krwawieniabyła spójna z odnotowaną podczas badania RE-LY.

Dane z badań nieinterwencyjnych

W nieinterwencyjnym badaniu (GLORIA-AF) zebrano prospektywnie (w drugiej fazie badania) danedotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów z nowo rozpoznanym NVAFprzyjmujących eteksylan dabigatranu w warunkach rzeczywistych. W badaniu wzięło udział4859 pacjentów przyjmujących eteksylan dabigatranu (55% pacjentów leczonych dawką 150 mg dwarazy na dobę, 43% pacjentów leczonych dawką 110 mg dwa razy na dobę, 2% pacjentów leczonychdawką 75 mg dwa razy na dobę). Pacjentów obserwowano przez 2 lata. Średnia ocena punktowa wskali CHADS2 i HAS-BLED wynosiła odpowiednio 1,9 i 1,2. Średni czas obserwacji pacjentówprzyjmujących leczenie wynosił 18,3 miesiąca. Duże krwawienie wystąpiło w 0,97 przypadków na100 pacjento-lat. Krwawienie zagrażające życiu zgłaszano w 0,46 przypadków na 100 pacjento-lat,

61

krwotok wewnątrzczaszkowy w 0,17 przypadków na 100 pacjento-lat oraz krwawienie z przewodupokarmowego w 0,60 przypadków na 100 pacjento-lat. Udar mózgu wystąpił w 0,65 przypadków na100 pacjento-lat.

Ponadto w nieinterwencyjnym badaniu [Graham DJ i wsp., Circulation. 2015;131:157-164] u ponad134 000 pacjentów w podeszłym wieku z NVAF w Stanach Zjednoczonych (okres obserwacjipacjentów przyjmujących leczenie wynoszący ponad 37 500 pacjento-lat) eteksylan dabigatranu(84% pacjentów leczonych dawką 150 mg dwa razy na dobę, 16% pacjentów leczonych dawką 75 mgdwa razy na dobę) wiązał się ze zmniejszonym ryzykiem udaru niedokrwiennego (współczynnikryzyka 0,80; 95% przedział ufności [ang. CI – confidence interval] 0,67 – 0,96), krwotokuwewnątrzczaszkowego (współczynnik ryzyka 0,34; CI 0,26 – 0,46) i śmiertelności (współczynnikryzyka 0,86; CI 0,77 – 0,96) oraz zwiększonym ryzykiem krwawienia z przewodu pokarmowego(współczynnik ryzyka 1,28; CI 1,14 – 1,44) w porównaniu z warfaryną. Nie zaobserwowano różnicyw zakresie dużych krwawień (współczynnik ryzyka 0,97; CI 0,88 – 1,07).

Powyższe obserwacje w warunkach rzeczywistych są spójne z ustalonym profilem bezpieczeństwai skuteczności eteksylanu dabigatranu w badaniu RE-LY w tym wskazaniu.

Pacjenci po przezskórnej interwencji wieńcowej z implantacją stentów

Przeprowadzono prospektywne, randomizowane, otwarte badanie (fazy IIIb) z zaślepionym punktemkońcowym (PROBE) z udziałem 2725 pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków poprzezskórnej interwencji wieńcowej z implantacją stentów (RE-DUAL PCI) w celu oceny terapiiskojarzonej dwoma lekami: eteksylanem dabigatranu (110 mg lub 150 mg dwa razy na dobę) iklopidogrelem lub tikagrelorem (antagonista P2Y12) w porównaniu do terapii skojarzonej trzemalekami: warfaryną (dawka dostosowana do wartości INR 2.0 – 3.0), klopidogrelem lub tikagrelorem iaspiryną. Pacjentów poddano randomizacji i przydzielono do terapii skojarzonej dwoma lekamieteksylanem dabigatranu 110 mg dwa razy na dobę lub eteksylanem dabigatranu 150 mg dwa razy nadobę lub terapii skojarzonej trzema lekami, w tym warfaryną. Pacjentów w podeszłym wieku spozaterytorium Stanów Zjednoczonych (w wieku ≥80 lat dla wszystkich krajów, ≥70 lat dla Japonii)przydzielano losowo do grupy otrzymującej terapię skojarzoną dwoma lekami eteksylanemdabigatranu 110 mg lub terapię skojarzoną trzema lekami, w tym warfaryną. Pierwszorzędowympunktem końcowym był punkt końcowy złożony, dotyczący występowania poważnych krwawieńzgodnie z definicją ISTH lub pozostałych istotnych klinicznie krwawień.

Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego w grupie terapii skojarzonej dwomalekami eteksylanem dabigatranu 110 mg wynosiła 15,4% (151 pacjentów) w porównaniu do 26,9%(264 pacjentów) w grupie leczenia skojarzonego trzema lekami, w tym warfaryną (HR 0,52; 95% CI0,42; 0,63; p<0,001 przy analizie non-inferiority] i p<0,001 przy analizie superiority]) oraz 20,2%(154 pacjentów) w grupie terapii skojarzonej dwoma lekami eteksylanem dabigatranu 150 mg wporównaniu do 25,7% (196 pacjentów) w porównaniu do grupy leczonej trzema lekami, w tymwarfaryną (HR 0,72; 95% CI 0,58; 0,88; p<0,001 przy analizie non-inferiority i p=0,002 przy analiziesuperiority ). W ramach analizy opisowej, częstość występowania zdarzeń, zawiązanych z poważnymikrwawieniami wg klasyfikacji TIMI (ang. Thrombolysis In Myocardial Infarction) była mniejsza wobu grupach terapii skojarzonej dwoma lekami ,w tym eteksylanem dabigatranu niż w grupie leczeniaskojarzonego trzema lekami, w tym warfaryną: 14 zdarzeń (1,4%) w grupie terapii skojarzonejdwoma lekami, w tym eteksylanem dabigatranu 110 mg w porównaniu do 37 zdarzeń (3,8%) wgrupie leczenia skojarzonego trzema lekami, w tym warfaryną (HR 0,37; 95% CI 0,20; 0,68; p=0,002)oraz 16 zdarzeń (2,1%) w grupie terapii skojarzonej dwoma lekami, w tym eteksylanem dabigatranu150 mg w porównaniu do 30 zdarzeń (3,9%) w odpowiadającej grupie terapii skojarzonej trzemalekami, w tym warfaryną (HR 0,51; 95% CI 0,28; 0,93; p=0,03). W obu grupach terapii skojarzonejdwoma lekami, w tym eteksylanem dabigatranu odsetek krwawienia śródczaszkowego był mniejszy wporównaniu do odpowiadającej grupy terapii skojarzonej trzema lekami, w tym warfaryną: 3 zdarzenia(0,3%) w grupie terapii skojarzonej dwoma lekami, w tym eteksylanem dabigatranu 110 mg wporównaniu do 10 zdarzeń (1,0%) w grupie leczenia trzema lekami, w tym warfaryną (HR 0,30; 95%CI 0,08; 1,07; p=0,06) i 1 zdarzenie (0,1%) w grupie skojarzonej dwoma lekami, w tym eteksylanem

62

dabigatranu 150 mg w porównaniu do 8 zdarzeń (1,0%) w odpowiadającej grupie terapii skojarzonejtrzema lekami, w tym warfaryną (HR 0,12; 95% CI 0,02; 0,98; p=0,047). Częstość występowaniazłożonego punktu końcowego wyrażonego jako: zgon, powikłania zakrzepowo-zatorowe (zawałmięśnia sercowego, udar lub zatorowość układowa) lub nieplanowanej rewaskularyzacji w obugrupach terapii skojarzonej dwoma lekami, w tym eteksylanem dabigatranu była łącznie nie gorsza(ang. non-inferiority) w porównaniu do grupy terapii skojarzonej trzema lekami, w tym warfaryną(odpowiednio 13,7% w porównaniu do 13,4%; HR 1,04; 95% CI: 0,84; 1,29; p=0,0047 dla analizynon-inferiority). Nie zaobserwowano żadnych istotnych statystycznie różnic dla poszczególnychelementów punktu końcowego smiędzy grupami terapii skojarzonej z dwóch leków, w tymeteksylanem dabigatranu i grupą terapii złożonej z trzech leków, w tym warfaryny.

Badanie wykazało, że leczenie skojarzone z dwoma lekami z zastosowaniem eteksylanu dabigatranu iantagonisty P2Y12 istotnie zmniejszało ryzyko krwawień w porównaniu do terapii skojarzonej trzemalekami, w tym warfaryną, będąc jednocześnie interwencją nie mniej skuteczną (non-inferior) , biorącpod uwagę złożony punkt końcowy w postaci powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów zmigotaniem przedsionków po przezskórnej interwencji wieńcowej z implantacją stentów.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) u dorosłych (leczenie ZŻG/ZP)

Skuteczność i bezpieczeństwo było przedmiotem dwóch wieloośrodkowych randomizowanych badańklinicznych, RE-COVER i RE-COVER II, prowadzonych w równoległych grupach metodą podwójnieślepej próby i opartych na tych samych założeniach. W badaniach tych porównywano eteksylandabigatranu (150 mg dwa razy na dobę) do warfaryny (docelowe INR 2,0-3,0) u pacjentów z ostrąpostacią ZŻG i (lub) ZP. Głównym celem tych badań było potwierdzenie nie mniejszej skuteczności(tzw. non-inferiority) eteksylanu dabigatranu względem warfaryny w zmniejszaniu częstościwystępowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, tj. nawrotów objawowej ZŻG i(lub) ZP i związanych z nią zgonów w 6 miesięcznym okresie leczenia.

W sumie w badaniach RE-COVER i RE-COVER II randomizacją i leczeniem objęto odpowiednio5153 i 5107 pacjentów.

Czas trwania terapii stałą dawką dabigatranu wynosił 174 dni; nie prowadzono obserwacjikrzepnięcia. U pacjentów z grupy przyjmującej warfarynę, mediana czasu w zakresie terapeutycznym(INR 2,0 do 3,0) wynosiła 60,6 %.

Badania wykazały, że leczenie eteksylanem dabigatranu w dawce 150 mg dwa razy na dobę było niemniej skuteczne (non-inferior) od terapii warfaryną (non-inferiority: RE-COVER i RE-COVER II: 3,6dla różnicy ryzyka i 2,75 dla współczynnika ryzyka).

63

Tabela 25: Analiza pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych skuteczności (ZŻG i /(lub) ZP są składowymi ŻChZZ) do końca okresu obserwacji dla badań RE- COVER i RE-COVER II

Pradaxa

Warfaryna

150 mg dwa razy na dobę Pacjenci poddani

2553 2554leczeniu

Nawrót objawowej

ŻChZŻ i zgon w 68 (2,7%) 62 (2,4%)wyniku ŻChZŻ

Współczynnik ryzyka 1,09

względem warfaryny (0,77; 1,54)

(95% przedział ufności) Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności Nawrót objawowej

ŻChZŻ i zgon z 109 (4,3%) 104 (4,1%)jakichkolwiek przyczyn

95% przedział ufności 3,52; 5,13 3,34; 4,91Objawowa ZŻG 45 (1,8%) 39 (1,5%)95% przedział ufności 1,29; 2,35 1,09; 2,08Objawowa ZP 27 (1,1%) 26 (1,0%)95% przedział ufności 0,70; 1,54 0,67; 1,49 Zgony związane z

4 (0,2%) 3 (0,1%)ŻChZŻ

95% przedział ufności 0,04; 0,40 0,02; 0,34 Zgony z jakiejkolwiek

51 (2,0%) 52 (2,0%)przyczyny

95% przedział ufności 1,49; 2,62 1,52; 2,66

Prewencja nawrotów zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) u dorosłych

(prewencja ZŻG/ZP)

W dwóch randomizowanych, podwójnie ślepych, prowadzonych w równoległych grupach badaniachklinicznych wzięli udział pacjenci, których wcześniej poddano terapii przeciwzakrzepowej. Dokontrolowanego warfaryną badania RE-MEDY włączono pacjentów leczonych od 3–12 miesięcy, uktórych istniała potrzeba dalszej terapii przeciwzakrzepowej. Do kontrolowanego placebo badaniaRE-SONATE włączono pacjentów leczonych od 6 do 18 miesięcy inhibitorami witaminy K.

Celem badania RE-MEDY było porównanie bezpieczeństwa i skuteczności podawanego doustnieeteksylanu dabigatranu (150 mg dwa razy na dobę) do warfaryny (docelowe INR 2,0–3,0) w terapiidługoterminowej oraz prewencji nawrotów objawowej ZŻG i(lub) ZP. Randomizacji i leczeniupoddano odpowiednio 2866 i 2856 pacjentów. Czas trwania terapii eteksylanem dabigatranu wynosiłod 6 do 36 miesięcy (mediana 534 dni). U pacjentów z grupy przyjmującej warfarynę mediana czasuw zakresie terapeutycznym (INR 2,0–3,0) wynosiła 64,9 %.

Badanie RE-MEDY wykazało, że terapia eteksylanem dabigatranu w dawce 150 mg dwa razy na dobębyła nie mniej skuteczna (non-inferior) niż leczenie warfaryną (non- inferior 2,85 dla współczynnikaryzyka i 2,8 dla różnicy ryzyka).

64

Tabela 26: Analiza pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych skuteczności (ZŻG i (lub) ZP są składowymi ŻChZZ) do końca okresu obserwacji dla badania RE- MEDY

Pradaxa

150 mg dwa razy na

dobę

Warfaryna

Pacjenci poddani leczeniu 1430 1426

Nawrót objawowej ŻChZŻ i zgon w 26 (1,8%) 18 (1,3%)wyniku ŻChZŻ

Współczynnik ryzyka względem 1,44warfaryny (95% przedział ufności) (0,78; 2,64)

Nie mniejsza skuteczność (non-

2,85

inferiority)

Pacjenci, u których wystąpiło zdarzenie 22 17po 18 miesiącach

Skumulowane ryzyko po 18 miesiącach 1,7 1,4(%)

Różnica ryzyka względem warfaryny

0,4

(%)

95% przedział ufności

Nie mniejsza skuteczność (non-

2,8

inferiority)

Drugorzędowe punkty końcoweskuteczności

Nawrót objawowej ŻChZŻ i zgony z 42 (2,9%) 36 (2,5%)jakiejkolwiek przyczyny

95% przedział ufności 2,12; 3,95 1,77; 3,48Objawowa ZŻG 17 (1,2%) 13 (0,9%)95% przedział ufności 0,69; 1,90 0,49; 1,55Objawowa ZP 10 (0,7%) 5 (0,4%)95% przedział ufności 0,34; 1,28 0,11; 0,82Zgony związane z ŻChZŻ 1 (0,1%) 1 (0,1%)95% przedział ufności 0,00; 0,39 0,00; 0,39Zgony z jakiejkolwiek przyczyny 17 (1,2%) 19 (1,3%)95% przedział ufności 0,69; 1,90 0,80; 2,07

Celem badania RE-SONATE była ocena wyższej skuteczności eteksylanu dabigatranu względemplacebo w prewencji nawrotów objawowej ZŻG i(lub) ZP u pacjentów, którzy ukończyli trwającą od6 do 18 miesięcy terapię VKA. Planowana terapia polegała na podawaniu eteksylanu dabigatranu wdawce 150 mg dwa razy na dobę przez 6 miesięcy bez konieczności prowadzenia obserwacji.

Badanie RE-SONATE wykazało, że eteksylan dabigatranu jest bardziej skuteczny od placebo wprewencji nawrotów objawowej ZŻG i(lub) ZP, w tym niewyjaśnionych zgonów z redukcją ryzyka z5,6% do 0,4% (92% redukcja ryzyka względnego). W okresie leczenia uzyskano zmniejszenie ryzykarzędu 92% (p<0,0001). Wszystkie analizy wtórne i analizy wrażliwości pierwszorzędowego punktukońcowego oraz wszystkie drugorzędowe punkty końcowe wykazały wyższą skuteczność eteksylanudabigatranu względem placebo.

Badanie obejmowało 12-miesięczny okres obserwacji po zakończeniu leczenia. Po zaprzestaniuprzyjmowania badanego leku jego działanie utrzymywało się aż do końca okresu obserwacji, cowskazuje, że utrzymano początkowy efekt leczenia eteksylanem dabigatranu. Nie stwierdzono efektuz odbicia. Pod koniec okresu obserwacji wskaźnik występowania przypadków ŻChZŻ u pacjentów

65

przyjmujących eteksylan dabigatranu wynosił 6,9% względem 10,7% w grupie placebo (współczynnikryzyka 0,61 (95% CI 0,42; 0,88), p=0,0082).

Tabela 27: Analiza pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych skuteczności (ZŻG i (lub) ZP są składowymi ŻChZZ) do końca okresu obserwacji dla badania RE- SONATE

Pradaxa

150 mg dwa razy na dobę

Placebo

Pacjenci poddani

681 662leczeniu

Nawrót objawowej

ŻChZŻ i zgon w 3 (0,4%) 37 (5,6%)wyniku ŻChZŻ

Współczynnik ryzyka 0,08

względem placebo (0,02; 0,25)

(95% przedział ufności) Wartość p dla nie

mniejszej skuteczności < 0,0001(non-inferiority) Drugorzędowe punktykońcowe skutecznościNawrót objawowej ŻChZŻ i zgony z

3 (0,4%) 37 (5,6%)jakiejkolwiek

przyczyny

95% przedział ufności 0,09; 1,28 3,97; 7,62Objawowa ZŻG 2 (0,3%) 23 (3,5%)95% przedział ufności 0,04; 1,06 2,21; 5,17Objawowa ZP 1 (0,1%) 14 (2,1%)95% przedział ufności 0,00; 0,82 1,16; 3,52

Zgony związane z 0 (0) 0 (0)ŻChZŻ

95% przedział ufności 0,00; 0,54 0,00; 0,56Zgony niewyjaśnione 0 (0) 2 (0,3%)95% przedział ufności 0,00; 0,54 0,04; 1,09

Zgony z jakiejkolwiek 0 (0) 2 (0,3%)przyczyny

95% przedział ufności 0,00; 0,54 0,04; 1,09

66

Badania kliniczne dotyczące powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów ze sztucznymi zastawkami

serca

Przedmiotem badania fazy II było stosowanie eteksylanu dabigatranu i warfaryny u 252 pacjentów poniedawno przebytej operacji wszczepienia mechanicznej zastawki serca (tj. podczas obecnejhospitalizacji) oraz u pacjentów, u których od wszczepienia mechanicznej zastawki serca minęłyponad 3 miesiące. Więcej powikłań zakrzepowo-zatorowych (głównie udarów mózgu iobjawowych/bezobjawowych przypadków obecności skrzepliny na sztucznej zastawce serca) i więcejprzypadków krwawienia było obserwowane podczas podawania eteksylanu dabigatranu niżwarfaryny. U pacjentów po niedawno przebytej operacji przypadki dużego krwawienia miałyprzeważnie postać wysięku osierdziowego; dotyczyło to zwłaszcza pacjentów, którzy wcześnierozpoczęli przyjmowanie eteksylanu dabigatranu (tj. w 3 dniu) po operacji wszczepienia zastawki(patrz punkt 4.3).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczegoPradaxa we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w dopuszczonym wskazaniu(stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne eteksylanu dabigatranu podawanego dwa razyna dobę przez 3 kolejne dni (w sumie 6 dawek) pod koniec standardowej terapii lekiemprzeciwzakrzepowym oceniono w otwartym badaniu bezpieczeństwa i tolerancji z udziałem 9stabilnych pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat. Wszyscy pacjenci otrzymali początkową doustnądawkę eteksylanu dabigatranu wynoszącą 1,71 (± 10%) mg/kg (80% dawki dla osób dorosłychwynoszącej 150 mg/70 kg dostosowanej pod względem masy ciała pacjenta). Na podstawie stężeńdabigatranu i oceny klinicznej dawkę eteksylanu dabigatranu modyfikowano do dawki docelowejwynoszącej 2,14 (± 10%) mg/kg (100% dawki dla osób dorosłych dostosowanej pod względem masyciała pacjenta). W tej małej grupie pacjentów eteksylan dabigatranu w kapsułkach był dobrzetolerowany. Wystąpiły tylko trzy przypadki łagodnych i przemijających zdarzeń niepożądanych zestrony układu pokarmowego zgłoszone przez dwóch pacjentów. Biorąc pod uwagę stosunkowo niskąekspozycję, krzepnięcie po 72 godzinach (przypuszczalne minimalne stężenie dabigatranu w staniestacjonarnym lub zbliżonym do stanu stacjonarnego) było wydłużone w nieznacznym stopniu;wartości aPTT, ECT i Hemoclot® TT (Anti-FIIa) były zwiększone odpowiednio 1,60-, 1,86- oraz1,36-krotnie. Stężenie dabigatranu w osoczu obserwowane po 72 godzinach było stosunkowo niskie,tj. między 32,9 ng/ml a 97,2 ng/ml po dawkach wynoszących od 100 mg do 150 mg (znormalizowanawzględem dawki średnia geometryczna wartość całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu wynosiła0,493 ng/ml/mg).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym eteksylan dabigatranu ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu,który stanowi czynną postać leku w osoczu. Główną reakcją metaboliczną jest rozszczepienie prolekueteksylanu dabigatranu w drodze hydrolizy katalizowanej przez esterazę do substancji czynnej,dabigatranu. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym produktuleczniczego Pradaxa wynosiła około 6,5%.

Po doustnym podaniu produktu leczniczego Pradaxa u zdrowych ochotników przemianyfarmakokinetyczne dabigatranu w osoczu charakteryzują się szybkim zwiększeniem jego stężeniaosoczowego z uzyskaniem Cmax w ciągu 0,5 do 2,0 godzin po podaniu.

Wchłanianie

W badaniu oceniającym pooperacyjne wchłanianie eteksylanu dabigatranu po upływie od 1 do 3godzin od zabiegu chirurgicznego wykazano względnie powolne wchłanianie produktu w porównaniudo ochotników, z jednostajnym przebiegiem zmian stężenia w osoczu w czasie, bez dużych wartościmaksymalnego stężenia w osoczu. Produkt osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 6 godzin od

67

podania w okresie pooperacyjnym ze względu na oddziaływanie takich czynników, jak znieczulenieogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego i skutki zabiegu chirurgicznego, niezależnieod postaci, w jakiej występuje doustnie podawany produkt leczniczy. W innym badaniu wykazano, żespowolnienie i opóźnienie wchłaniania ma miejsce na ogół wyłącznie w dniu operacji. Wpóźniejszych dniach dabigatran szybko się wchłaniania, osiągając maksymalne stężenie w osoczu wciągu 2 godzin po podaniu produktu leczniczego.

Pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną eteksylanu dabigatranu, jednak wydłuża czas douzyskania maksymalnego stężenia leku w osoczu o 2 godziny.

Cmax i AUC były proporcjonalne do dawki.

Dostępność biologiczna po podaniu doustnym może być zwiększona o 75% po podaniu dawkipojedynczej i 37% w stanie stacjonarnym, w porównaniu do kapsułki referencyjnej, jeśli peletki sąprzyjmowane bez otoczki kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HMPC). Zatem w użytkuklinicznym nie należy naruszać integralności kapsułki w celu uniknięcia nieumyślnego zwiększeniadostępności biologicznej eteksylanu dabigatranu (patrz punkt 4.2).

Dystrybucja

Zaobserwowano, że dabigatran wiąże się z ludzkimi białkami osocza w małym stopniu (34 % - 35 %),niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji dabigatranu wynosząca od 60 do 70 L przekraczałaobjętość całkowitej ilości wody zawartej w organizmie, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucjętkankową dabigatranu.

Biotransformacja

Badano metabolizm i wydalanie dabigatranu po podaniu pojedynczej dawki dożylnej tego produktuznakowanego radioaktywnie u zdrowych mężczyzn. Po podaniu dożylnym wykryto, że znakowanyradioaktywnie dabigatran wydala się przede wszystkim z moczem (85%). Z kałem uległo wydaleniu6% podanej dawki. Stopień odzysku radioaktywności całkowitej wahał się od 88 do 94% podanejdawki w ciągu 168 godzin od jej podania.

Dabigatran ulega sprzęganiu, z powstaniem czynnych farmakologicznie acyloglukuronidów. Istniejącztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid; każdy z nich odpowiada za mniej niż10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Ślady innych metabolitów były wykrywalnewyłącznie przy użyciu metod analitycznych o wysokiej czułości.

Dabigatran ulega wydaleniu przede wszystkim w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około100 mL/min, odpowiednio do wskaźnika przesączania kłębuszkowego.

Eliminacja

Wartości stężenia dabigatranu w osoczu zmniejszały się dwuwykładniczo, przy czym średni okrespółtrwania w fazie eliminacji wynosił u zdrowych ochotników w podeszłym wieku 11 godzin.Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił od około 12 do 14 godzin.Okres półtrwania nie zależał od dawki. Okres półtrwania jest wydłużony u pacjentów z zaburzeniemczynności nerek, zgodnie z tabelą 28.

Szczególne grupy pacjentów

Niewydolność nerek

W badaniach I fazy całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) po doustnym podaniu produktuleczniczego Pradaxa jest około 2,7 razy większy u ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek(CrCL pomiędzy 30 i 50 mL/min) niż u osób bez niewydolności nerek.

U małej liczby ochotników z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10–30 mL/min), całkowity wpływdabigatranu na organizm (AUC) był około 6 razy większy, a okres półtrwania około 2 razy dłuższy niżw populacji bez niewydolności nerek (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

68

Tabela 28: Okres półtrwania całkowitego dabigatranu u zdrowych pacjentów oraz pacjentów z niewydolnością nerek.

Wskaźnik przesączania gMean (gCV %; zakres)kłębuszkowego (CrCL) okres półtrwania [mL/min] [h]

≥ 80 13,4 (25,7 %; 11,0–21,6)≥ 50-< 80 15,3 (42,7 %;11,7–34,1)

≥ 30-< 50 18,4 (18,5 %;13,3–23,0) < 30 27,2(15,3 %; 21,6–35,0)

Ponadto oceniono ekspozycję na dabigatran (w stężeniu minimalnym i maksymalnym)w prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentówz niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek(zdefiniowanymi jako klirens kreatyniny [CrCL] 15-30 mL/min), którzy otrzymywali eteksylandabigatranu w dawce 75 mg dwa razy na dobę.

Wynikiem tego schematu była średnia geometryczna minimalnego stężenia, mierzonego bezpośrednioprzed podaniem kolejnej dawki, wynosząca 155 ng/mL (gCV 76,9%) oraz średnia geometrycznamaksymalnego stężenia, mierzonego dwie godziny po podaniu ostatniej dawki, wynosząca 202 ng/mL(gCV 70,6%).

Klirens dabigatranu w wyniku hemodializy badano u 7 pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bezmigotania przedsionków. Dializa trwała 4 godziny, tempo przepływu dializatu wynosiło 700 mL/min atempo przepływu krwi wynosiło 200 mL/min lub 350-390 mL/min. Usunięto odpowiednio od 50% do 60%stężenia wolnego lub całkowitego stężenia dabigatranu. Ilość substancji usunięta podczas dializy jestproporcjonalna do tempa przepływu krwi aż do wartości 300 mL/min. Działanie przeciwzakrzepowedabigatranu uległo zmniejszeniu wraz ze spadającym stężeniem dabigatranu w osoczu. Dializa nie miaławpływu na stosunek PK/PD.

Mediana CrCL w badaniu RE–LY wynosiła 68,4 mL/min. U blisko połowy (45,8%) pacjentów wbadaniu RE–LY wartość wynosiła > 50 - < 80 ml/min. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnościąnerek (CrCL pomiędzy 30 - 50 mL/min) stężenia osoczowe dabigatranu przed podaniem i po podaniudawki były odpowiednio średnio 2,29-krotnie i 1,81-krotnie wyższe w porównaniu do pacjentów bezniewydolności nerek (CrCL ≥ 80 mL/min).

Mediana CrCL w badaniu RE-COVER wynosiła 100,4 ml/min. U 21,7 % pacjentów występowałołagodne zaburzenie czynności nerek (CrCL > 50 – < 80 ml/min), a u 4,5% pacjentów występowałoumiarkowane zaburzenie czynności nerek (CrCL od 30 do 50 ml/min). U pacjentów z łagodnym iumiarkowanym zaburzeniem czynności nerek stężenie dabigatranu w osoczu w stanie stacjonarnymprzed podaniem dawki było odpowiednio

około 1,8-krotnie i 3,6-krotnie wyższe niż u pacjentów z CrCL > 80 ml/min. Zbliżone wartości CrCLuzyskano w badaniu RE-COVER II.

Mediana CrCL w badaniach RE-MEDY i RE-SONATE wynosiła odpowiednio 99,0 ml/min i99,7 ml/min. W badaniach RE-MEDY and RE-SONATE 22,9 % i 22,5 % pacjentów miało CrCL> 50 – < 80 ml/min, a 4,1 % i 4,8 % pacjentów miało CrCL od 30 do 50 ml/min.

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne fazy I przeprowadzone wyłącznie z udziałem pacjentów w podeszłymwieku wykazały zwiększenie AUC o 40–60% i zwiększenie Cmax o ponad 25% w porównaniu domłodych pacjentów.

Wpływ wieku na całkowity wpływ dabigatranu na organizm potwierdzono w badaniu RE–LY, wktórym obserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz ookoło 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku < 65 lat w porównaniu do pacjentów wwieku pomiędzy 65 i 75 lat (patrz punkty 4.2 i 4.4).

69

Niewydolność wątroby

U 12 pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B wg klasyfikacji Childa-Pugha) niestwierdzono zmian całkowitego wpływu dabigatranu na organizm w porównaniu do 12 pacjentów zgrupy kontrolnej (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Masa ciała

Minimalne stężenia dabigatranu były o około 20% niższe u pacjentów o masie ciała > 100 kg wporównaniu do pacjentów o masie ciała 50 - 100 kg. Większość pacjentów (80,8%) mieściła się wkategorii wagowej ≥ 50 kg i < 100 kg bez wyraźnej różnicy (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dane kliniczne upacjentów o masie ciała < 50 kg są ograniczone (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dane kliniczne u pacjentów omasie ciała < 50 kg są ograniczone.

Płeć

U pacjentek płci żeńskiej w badaniach prewencji pierwotnej żylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych całkowity wpływ substancji czynnej na organizm jest około 40% do 50% większy, wzwiązku z czym nie zaleca się modyfikacji dawkowania. U pacjentek płci żeńskiej z migotaniemprzedsionków stężenie minimalne w trakcie po podaniu dawki były średnio 30% wyższe. Nie jestwymagana modyfikacja dawkowania (patrz punkt 4.2).

Pochodzenie etniczne

Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic pomiędzy pacjentami rasy białej, czarnej, pochodzenialatynoamerykańskiego, rasy żółtej pod względem właściwości farmakokinetycznychi farmakodynamicznych dabigatranu.

Interakcje farmakokinetyczne

Badania nad interakcjami in vitro nie wykazały zahamowania ani indukcji głównych izoenzymówcytochromu P450. Wynik ten potwierdziły badania przeprowadzone in vivo z udziałem zdrowychochotników, u których nie stwierdzono jakichkolwiek interakcji pomiędzy omawianym produktemleczniczym a następującymi substancjami czynnymi: atorwastatyną (CYP3A4), digoksyną (interakcjaz białkiem transportowym P-glikoproteiny) i diklofenakiem (CYP2C9).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniająwystępowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Skutki stosowania produktu obserwowane w badaniach dotyczących toksyczności dawekwielokrotnych wynikały z nasilonego działania farmakodynamicznego dabigatranu.

Obserwowano wpływ produktu na płodność samic w postaci zwiększenia liczby zagnieżdżeńzapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po dawce70 mg/kg (5 razy większej od całkowitego wpływu produktu zawartego w osoczu na organizm upacjentów). Po dawkach toksycznych dla matek (od 5 do 10 większej od całkowitego wpływuproduktu zawartego w osoczu na organizm u pacjentów) u szczurów i królików stwierdzonozmniejszenie masy ciała i przeżywalności płodów, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowychpłodów. W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów podawkach toksycznych dla samic (4 razy większych od całkowitego wpływu produktu zawartego wosoczu na organizm u pacjentów).

W badaniach toksykologicznych w całym okresie życia u szczurów i myszy, nie stwierdzonodowodów na potencjalne działanie guzotwórcze dabigatranu po podaniu maksymalnych dawek do200 mg/kg.

Dabigatran, czynna cząstka eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu) nie ulega rozpadowi wśrodowisku.

70

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki

Kwas winowyGuma arabskaHypromeloza Dimetykon 350Talk Hydroksypropyloceluloza

Otoczka kapsułki

Karagen Chlorek potasu Tytanu dwutlenekIndygokarmin (E 132)Hypromeloza

Czarny tusz do nadruków

Szelak

Żelaza tlenek czarny (E 172)Potasu wodorotlenek

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Blister i butelka

3 lata

Po pierwszym otwarciu butelki produkt leczniczy należy zużyć w ciągu 4 miesięcy.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Blister

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Butelka

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Opakowania zawierające 10 x 1, 30 x 1 lub 60 x 1 kapsułek twardych w perforowanychaluminiowych, podzielonych na dawki pojedyncze blistrach.

Opakowanie zbiorcze zawierające 3 opakowania po 60 x 1 kapsułka twarda (180 kapsułek twardych)w perforowanych aluminiowych, podzielonych na dawki pojedyncze blistrach.

Opakowanie zbiorcze zawierające 2 opakowania po 50 x 1 kapsułka twarda (100 kapsułek twardych)w perforowanych aluminiowych, podzielonych na dawki pojedyncze blistrach.

71

Opakowanie zawierające 6 blistrów (60 x 1) w perforowanych aluminiowych, podzielonych na dawkipojedyncze białych blistrach.

Butelka propylenowa z zakrętką zawierająca 60 kapsułek, twardych.Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczegodo stosowania

Podczas wyjmowania kapsułek produktu leczniczego Pradaxa z blistra, należy postępować zgodnie zponiższymi zaleceniami:

 Pojedynczą dawkę należy oderwać od blistra wzdłuż perforowanej linii. Aby wyjąć kapsułkę, należy odkleić folię zabezpieczającą blister. Nie należy wypychać kapsułek twardych przez folię blistra. Należy odkleić folię blistra kapsułek twardych z wyprzedzeniem tylko przed wymaganymprzyjęciem produktu leczniczego.

Podczas wyjmowania kapsułek twardych z butelki należy postępować zgodnie z następującąinstrukcją:

 Zakrętkę należy przycisnąć i odkręcić.

 Po wyjęciu kapsułki należy natychmiast szczelnie zakręcić butelkę zakrętką.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie zlokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Str. 173

D-55216 Ingelheim am RheinNiemcy

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/442/005EU/1/08/442/006EU/1/08/442/007EU/1/08/442/008EU/1/08/442/014EU/1/08/442/015EU/1/08/442/018

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 18 Marzec 2008Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 08 Stycznia 2018

72

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej AgencjiLeków

http://www.ema.europa.eu

/.

73

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa 150 mg, kapsułki, twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka, twarda zawiera 150 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka, twarda.

Kapsułki z jasnoniebieskim, nieprzezroczystym wieczkiem i białym, nieprzezroczystym korpusemrozmiaru 0, wypełnione żółtawymi peletkami. Na wieczku znajduje się nadrukowane logo firmyBoehringer Ingelheim, na korpusie kod „R150”.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniemprzedsionków (ang. NVAF - non-valvular atrial fibrillation), z jednym lub więcej czynnikami ryzyka,takimi jak wcześniejszy udar lub przemijający napad niedokrwienny (ang. TIA - transient ischemicattack); wiek ≥75 lat; niewydolność serca ≥ II kl. (wg NYHA); cukrzyca; nadciśnienie tętnicze.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz prewencja nawrotów ZŻG iZP u dorosłych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Prewencja udarów mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym

migotaniem przedsionków i przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz prewencja nawrotów ZŻG i

ZP u dorosłych (ZŻG/ZP)

Zalecane dawki produktu leczniczego Pradaxa we wskazaniach zapobiegania udarowi związanemu zmigotaniem przedsionków, ZŻG i ZP przedstawiono w tabeli 1.

74

Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania w zapobieganiu udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG i ZP

Zalecenia dotyczące dawkowania

Prewencja udarów i zatorowości systemowej

u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub

więcej czynników ryzyka (zapobieganie

udarowi związanemu z migotaniem

przedsionków)

300 mg produktu leczniczego Pradaxa w postaci jednej

kapsułki o mocy 150 mg dwa razy na dobę

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i

zatorowości płucnej (ZP) oraz prewencja

nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych (ZŻG/ZP)

300 mg produktu leczniczego Pradaxa w postaci jednej

kapsułki o mocy 150 mg dwa razy na dobę, po terapii

lekiem przeciwzakrzepowym podawanym

pozajelitowo przez przynajmniej 5 dni

Zalecane zmniejszenie dawki

Pacjenci w wieku ≥80 lat dobowa dawka produktu Pradaxa 220 mgPacjenci jednocześnie przyjmujący przyjmowana w postaci jednej kapsułki o mocywerapamil 110 mg dwa razy na dobę

Zmniejszenie dawki do rozważenia

Pacjenci w wieku 75-80 lat

Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniemczynności nerek (CrCL 30-50 mL/min)

Pacjenci z zapaleniem błony śluzowej

żołądka, zapaleniem błony śluzowej

przełyku, refluksem żołądkowo-

przełykowym

Dobową dawkę produktu Pradaxa 300 mg lub 220 mg

należy ustalić w oparciu o indywidualną ocenę ryzyka

powstawania powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz

ryzyka krwawień.

Inni pacjenci ze zwiększonym ryzykiemkrwawień

W prewencji ZŻG/ZP dobową dawkę produktu Pradaxa wynoszącą 220 mg w postaci jednej kapsułkio mocy 110 mg dwa razy na dobę zaleca się w oparciu o analizy farmakokinetyczne ifarmakodynamiczne. Dawka ta nie została przebadana w warunkach klinicznych. Więcej informacjipatrz punkty 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2.

W przypadku nietolerancji produktu leczniczego Pradaxa, należy poinstruować pacjentów okonieczności natychmiastowej konsultacji z lekarzem w celu zmiany leku na inny akceptowalny lekstosowany w prewencji udaru i zatorowości systemowej związanych z migotaniem przedsionków lubw ZŻG/ZP.

Ocena czynności nerek przed i w trakcie leczenia produktem Pradaxa

U wszystkich pacjentów, a szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (>75 lat), ponieważ w tejgrupie wiekowej zaburzenia czynności nerek mogą być częste:

 Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Pradaxa należy ocenić czynność nerek poprzez obliczenie klirensu kreatyniny (CrCL), w celu wykluczenia pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (np. CrCL<30 mL/min) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Czynność nerek należy ocenić gdy podejrzewa się pogorszenie czynności nerek podczas leczenia (np. hipowolemia, odwodnienie oraz w przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych).

75

Dodatkowe wymagania dotyczące pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynnościnerek oraz u pacjentów w wieku powyżej 75 lat:

 Podczas leczenia produktem Pradaxa czynność nerek należy oceniać co najmniej raz w roku lub częściej w razie potrzeby w sytuacjach klinicznych, gdy podejrzewa się osłabienie lub pogorszenie czynności nerek (np. hipowolemia, odwodnienie oraz przypadku jednoczesnego stosowania wybranych produktów leczniczych).

Metodą przeznaczoną do oceny czynności nerek (CrCL w mL/min) jest metoda Cockcroft-Gault.

Czas stosowania

Czas stosowania produktu leczniczego Pradaxa we wskazaniach zapobiegania udarowi związanemu zmigotaniem przedsionków, ZŻG i ZP przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2: Czas stosowania w przypadku zapobiegania udarowi związanemu z migotaniem przedsionków, ZŻG/ZP

Wskazanie Czas stosowania

Zapobieganie

udarowi

związanemu

z migotaniem

przedsionków

Leczenie należy kontynuować długotrwale.

ZŻG/ZP Czas trwania terapii powinien być ustalany indywidualnie na podstawie starannej oceny stosunku korzyści z leczenia i ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.4).

Decyzja o krótkim czasie trwania terapii (przynajmniej 3 miesiące) powinna opieraćsię na przejściowych czynnikach ryzyka (np. niedawny zabieg chirurgiczny, uraz,unieruchomienie), natomiast dłuższa terapia powinna być stosowana w przypadkustałych czynników ryzyka lub idiopatycznej ZŻG lub ZP.

Pominięcie dawki

Pominiętą dawkę produktu Pradaxa można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką.Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy pominąć pominiętą dawkę.

Nie należy przyjmować dawki podwójnej w celu uzupełniania pominiętej dawki.

Przerwanie stosowania produktu leczniczego Pradaxa

Nie należy przerywać leczenia produktem leczniczym Pradaxa bez wcześniejszej konsultacji zlekarzem. Należy pouczyć pacjentów, aby skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadkuwystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego, takich jak niestrawność (patrz punkt 4.8).

Zmiana leczenia

Z produktu leczniczego Pradaxa na lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo:Po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego Pradaxa zaleca się odczekać 12 godzin przed zmianąna lek przeciwzakrzepowy podawany pozajelitowo (patrz punkt 4.5).

Z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na produkt leczniczy Pradaxa:

Należy przerwać podawanie pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego i rozpocząć podawanieproduktu leczniczego Pradaxa od 0 do 2 godzin przed zaplanowanym terminem podania następnejdawki pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego, lub w czasie przerwania stosowania w przypadku

76

leczenia ciągłego (np. dożylnego podawania niefrakcjonowanej heparyny (ang. UFH – UnfractionatedHeparin) (patrz punkt 4.5).

Z produktu Pradaxa na antagonistę witaminy K (ang. VKA – Vitamin K Antagonists):Należy dostosować czas rozpoczęcia stosowania VKA na podstawie CrCL w następujący sposób: CrCL ≥ 50 mL/min, rozpocząć stosowanie VKA 3 dni przed przerwaniem stosowania produktu leczniczego Pradaxa,

 CrCL ≥ 30 - < 50 mL/min, rozpocząć stosowanie VKA 2 dni przed przerwaniem stosowania

produktu leczniczego Pradaxa.

Pradaxa może mieć wpływ na wartości Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego(INR), dlatego pomiar INR odzwierciedli działanie VKA wyłącznie wówczas, gdy zostanie wykonanypo przerwaniu terapii produktem Pradaxa na przynajmniej 2 dni. Do tego czasu wartości pomiaru INRpowinny być interpretowane z ostrożnością.

Z leczenia VKA na produkt leczniczy Pradaxa:

Należy przerwać stosowanie VKA. Podawanie produktu leczniczego Pradaxa należy rozpocząć, jaktylko INR wyniesie < 2,0.

Kardiowersja (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem przedsionków)

Pacjenci mogą kontynuować stosowanie produktu leczniczego Pradaxa podczas kardiowersji.

Ablacja cewnikowa w migotaniu przedsionków (zapobieganie udarowi związanemu z migotaniem

przedsionków)

Ablację cewnikową można przeprowadzać u pacjentów stosujących leczenie produktem Pradaxa150 mg dwa razy na dobę. Nie ma konieczności przerwania leczenia produktem Pradaxa (patrzpunkt 5.1).

Przezskórna interwencja wieńcowa z implantacją stentów (zapobieganie udarowi związanemu z

migotaniem przedsionków)

Po osiągnięciu hemostazy produkt leczniczy Pradaxa można stosować w skojarzeniu z leczeniemprzeciwpłytkowym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków po przezskórnejinterwencji wieńcowej z implantacją stentów (patrz punkt 5.1).

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Modyfikacja dawki w tej populacji, patrz tabela 1 powyżej.

Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem krwawienia

Pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia (patrz punkty 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2) należy ściślemonitorować (w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości). Dostosowanie dawki zależy oddecyzji lekarza po ocenie potencjalnych korzyści i zagrożeń u danego pacjenta (patrz tabela 1powyżej). Test krzepliwości (patrz punkt 4.4) może być pomocny w określeniu pacjentów zezwiększonym ryzykiem krwawienia, spowodowanym nadmierną ekspozycją na dabigatran. Wprzypadku nadmiernej ekspozycji na dabigatran u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia,zalecana zmniejszona dawka wynosi 220 mg w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę. Wprzypadku wystąpienia klinicznie znaczącego krwawienia, należy przerwać stosowanie produktu.

77

U pacjentów z zapaleniem żołądka, przełyku lub refluksem żołądkowo-przełykowym należy rozważyćzmniejszenie dawki ze względu na zwiększone ryzyko dużego krwawienia z przewodu pokarmowego(patrz tabela 1 powyżej oraz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności nerek

Stosowanie produktu leczniczego Pradaxa u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (CrCL< 30 mL/min) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek(CrCl 50 - ≤ 80 mL/min). U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (CrCl 30 - 50mL/min) zalecana dawka produktu Pradaxa również wynosi 300 mg w postaci jednej kapsułki 150 mgdwa razy na dobę. Jednakże u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka krwawień należy rozważyćzmniejszenie dawki produktu Pradaxa do 220 mg w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę(patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek zaleca się ścisłe monitorowaniekliniczne.

Stosowanie produktu Pradaxa ze słabo/umiarkowanie działającymi inhibitorami P-glikoproteiny (P-gp), tj. amiodaronem, chinidyną lub werapamilem

Dostosowanie dawki nie jest konieczne w przypadku jednoczesnego stosowania amiodaronu lubchinidyny (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

Zaleca się zmniejszenie dawki u pacjentów przyjmujących jednocześnie werapamil (patrz tabela 1powyżej oraz punkty 4.4 i 4.5). W takim przypadku produkt Pradaxa i werapamil powinny byćprzyjmowane jednocześnie.

Masa ciała

Nie jest konieczna modyfikacja dawki ze względu na wagę (patrz punkt 5.2), jednak zalecana jestścisła obserwacja kliniczna pacjentów o masie ciała < 50 kg (patrz punkt 4.4).

Płeć

Nie jest konieczna modyfikacja dawki ze względu na płeć (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Produkt Pradaxa nie ma istotnego zastosowania u dzieci i młodzieży we wskazaniu w prewencjiudarów i zatorowości systemowej u pacjentów z NVAF.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu Pradaxa we wskazaniu ZŻG/ZP u dzieci wokresie od narodzin do wieku poniżej 18 lat. Dostępne dane opisano w punkcie 4.8 i 5.1, lecz podaniezaleceń dotyczących dawkowania jest niemożliwe.

Sposób podawania

Produkt Pradaxa jest przeznaczony do stosowania doustnego.

Kapsułki mogą być przyjmowane z posiłkiem lub bez posiłku. Kapsułki produktu Pradaxa należypołykać w całości, popijając szklanką wody w celu ułatwienia przedostania się do żołądka.Należy pouczyć pacjentów, aby nie otwierali kapsułek, ponieważ może to zwiększać ryzykokrwawienia (patrz punkty 5.2 i 6.6).

78

4.3 Przeciwwskazania

 Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienione

w punkcie 6.1

 Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (CrCL < 30 mL/min) Czynne, istotne klinicznie krwawienie

 Zmiana lub schorzenie uważane za istotny czynnik ryzyka poważnego krwawienia, w tym czynnego lub w przeszłości owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwory złośliwe obarczone wysokim ryzykiem krwawienia, niedawny uraz mózgu lub rdzenia kręgowego, niedawny zabieg chirurgiczny mózgu, rdzenia kręgowego lub okulistyczny, niedawne krwawienie śródczaszkowe, stwierdzone lub podejrzewane żylaki przełyku, malformacje tętniczo-żylne, tętniaki naczyniowe lub istotne nieprawidłowości naczyniowe w obrębie rdzenia kręgowego lub mózgu

 Leczenie skojarzone z jakimikolwiek produktami przeciwzakrzepowymi np. niefrakcjonowana heparyna, heparyny drobnocząsteczkowe (enoksaparyna, dalteparyna, itp.) pochodne heparyny (fondaparynuks itp.) doustne antykoagulanty (warfaryna, rywaroksaban, apiksaban itp.) z wyjątkiem szczególnych okoliczności. Należą do nich zamiana terapii przeciwzakrzepowej (patrz punkt 4.2), kiedy heparyna niefrakcjonowana jest podawana w dawkach niezbędnych do podtrzymania drożności cewników w naczyniach centralnych żylnych lub naczyniach tętniczych lub kiedy heparyna niefrakcjonowana jest podawana podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.5)

 Zaburzenie czynności wątroby lub choroba wątroby o potencjalnie niekorzystnym wpływie na

przeżycie

 Leczenie skojarzone z następującymi silnymi inhibitorami P-gp: stosowanymi układowo ketokonazolem, cyklosporyną, itrakonazolem, dronedaronem oraz lekiem złożonym o ustalonej dawce zawierającym glekaprewir i pibrentaswir (patrz punkt 4.5)

 Stan po wszczepieniu sztucznej zastawki serca wymagający leczenia przeciwzakrzepowego

(patrz punkt 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ryzyko krwawień

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Pradaxa w przypadku choróbzwiązanych ze zwiększonym ryzykiem krwawienia lub w przypadku jednoczesnego stosowaniaproduktów leczniczych wpływających na hemostazę poprzez zahamowanie agregacji płytek krwi.Podczas leczenia produktem leczniczym Pradaxa krwawienie może wystąpić w każdym miejscu.Niewyjaśniony spadek stężenia hemoglobiny i (lub) hematokrytu lub ciśnienia tętniczego krwipowinien prowadzić do poszukiwania miejsca krwawienia.

W razie zagrażającego życiu lub nieopanowanego krwawienia, w sytuacjach, w których konieczne jestszybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego dabigatranu, dostępny jest swoisty czynnikodwracający (Praxbind, idarucyzumab) (patrz punkt 4.9).

W badaniach klinicznych stosowanie produktu leczniczego Pradaxa wiązało się z wyższym odsetkiemdużych krwawień z przewodu pokarmowego. Zwiększone ryzyko obserwowano u pacjentów wpodeszłym wieku (≥ 75 lat) leczonych dawką 150 mg dwa razy na dobę. Inne czynniki ryzyka (patrzrównież tabela 3) obejmują leczenie skojarzone z lekami hamującymi agregację płytek krwi, takimijak klopidogrel i kwas acetylosalicylowy (ASA) lub niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), jakrównież występowanie zapalenia przełyku, żołądka lub refluksu żołądkowo-przełykowego.

Czynniki ryzyka

W Tabeli 3 podsumowano czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku.

79

Tabela 3: Czynniki mogące zwiększać ryzyko krwotoku.

Czynniki farmakodynamiczne i farmakokinetyczne Wiek ≥ 75 lat Czynniki zwiększające stężenia osoczowe Główne:

dabigatranu  Umiarkowane zaburzenie czynności nerek

(30–50 mL/min CrCL) Silne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.3 i 4.5)

 Jednoczesne stosowanie słabo/umiarkowanie działającego inhibitora P-gp (np. amiodaron, werapamil, chinidyna i tikagrelor; patrz punkt 4.5)

Dodatkowe:

 Niska masa ciała (< 50 kg)

Interakcje farmakodynamiczne (patrz punkt 4.5)  ASA i inne leki hamujące agregację płytek

krwi, takie jak klopidogrel  NLPZ

 SSRI lub SNRI

 Inne produkty lecznicze, które mogą

wpływać na hemostazę

Choroby i zabiegi o szczególnym ryzyku  Wrodzone lub nabyte zaburzeniakrwawienia krzepliwości  Małopłytkowość lub zaburzenia czynności

płytek krwi

 Niedawna biopsja lub duży uraz  Bakteryjne zapalenie wsierdzia

 Zapalenie błony śluzowej przełyku,

zapalenie błony śluzowej żołądka lub refluks żołądkowo-przełykowy

Dane dotyczące pacjentów o masie ciała < 50 kg są ograniczone (patrz punkt 5.2).

Środki ostrożności i postępowanie w przypadku ryzyka krwawienia

Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia, patrz również punkt 4.9.

Ocena stosunku korzyści do ryzyka

Uszkodzenia, schorzenia, zabiegi i (lub) leczenie farmakologiczne (takie jak NPLZ, leki hamująceagregację płytek, SSRI lub SNRI, patrz punkt 4.5), które istotnie zwiększają ryzyko dużegokrwawienia wymagają starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Produkt Pradaxa należy tylkopodawać wtedy, jeśli korzyść z leczenia przewyższa ryzyko krwawienia.

Ścisłe monitorowanie kliniczne

Ścisła obserwacja w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości jest zalecana przez cały okresleczenia, szczególnie w przypadku występujących jednocześnie czynników ryzyka (patrz tabela 3powyżej). Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku podawania produktu leczniczegoPradaxa jednocześnie z werapamilem, amiodaronem, chinidyną lub klarytromycyną (inhibitoramiP-gp) oraz szczególnie w przypadku wystąpienia krwawienia, zwłaszcza u pacjentów z łagodnym doumiarkowanego zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.5).

Ścisłe monitorowanie w kierunku objawów krwawienia jest zalecane u pacjentów jednocześnieleczonych NLPZ (patrz punkt 4.5).

80

Przerwanie leczenia produktem leczniczym Pradaxa

U pacjentów, u których wystąpi ostra niewydolność nerek, należy przerwać leczenie produktemPradaxa (patrz również punkt 4.3).

W przypadku wystąpienia silnego krwawienia leczenie musi zostać przerwane, źródło krwawieniamusi zostać określone i można rozważyć zastosowanie swoistego czynnika odwracającego Praxbind(idarucyzumab) (patrz punkt 4.9 „Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia”).

Zmniejszenie dawki

Należy rozważyć lub zaleca się zmniejszenie dawki w sposób opisany w punkcie 4.2.

Stosowanie inhibitorów pompy protonowej

Można rozważyć podanie inhibitora pompy protonowej (PPI) w celu uniknięcia krwawienia zprzewodu pokarmowego.

Parametry krzepnięcia krwi w badaniach laboratoryjnych

Mimo że stosowanie produktu Pradaxa nie wiąże się na ogół z koniecznością rutynowegomonitorowania działania przeciwzakrzepowego, oznaczenie działania przeciwzakrzepowegodabigatranu może być pomocne w wykryciu nadmiernej ekspozycji na dabigatran w przypadkuwystępowania dodatkowych czynników ryzyka.

Przydatne informacje można uzyskać na podstawie pomiaru czasu trombinowego krzepnięcia wrozcieńczonym osoczu (ang. diluted Thrombin Time, dTT), ekarynowego czasu krzepnięcia (ang.ecarin clotting time (ECT) i badania czasu kaolinowo-kefalinowego (ang. aPTT - activated partialthromboplastin time). Jednak uzyskane wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności zewzględu na zmienność wyników między badaniami (patrz punkt 5.1). U pacjentów stosującychprodukt Pradaxa badanie Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (INR) nie dajewiarygodnych wyników (zgłaszano przypadki uzyskania wyników fałszywie podwyższonych),dlatego nie należy wykonywać badania INR.

Tabela 4 przedstawia najniższe progowe wartości badań krzepnięcia, które mogą wskazywać nazwiększone ryzyko krwawienia (patrz punkt 5.1)

Tabela 4: Najniższe progowe wartości badań krzepnięcia, które mogą wskazywać na zwiększone ryzyko krwawienia.

Badanie (najniższa wartość) Wskazanie Prewencja udarów mózgu w migotaniu

przedsionków i ZŻG/ZP

dTT [ng/mL] > 200ECT [x-krotność górnego limitu normy] >3 aPTT [x- krotność górnego limitu normy] >2

INR Nie należy wykonywać

Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego

mózgu

Stosowanie produktów leczniczych fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennegomózgu może być wzięte pod uwagę w przypadku gdy wyniki badań dTT, ECT (ekarynowy czaskrzepnięcia) lub aPTT nie przekraczają górnej granicy normy zgodnie z lokalnym zakresem wartościreferencyjnych.

81

Zabiegi chirurgiczne i procedury inwazyjne

Pacjenci leczeni produktem leczniczym Pradaxa, poddawani zabiegom chirurgicznym lub procedurominwazyjnym są w grupie zwiększonego ryzyka krwawienia. Zabiegi chirurgiczne mogą zatemwymagać doraźnego przerwania leczenia produktem leczniczym Pradaxa.

Pacjenci mogą kontynuować stosowanie produktu Pradaxa podczas kardiowersji. Nie ma koniecznościprzerwania leczenia produktem Pradaxa (150 mg dwa razy na dobę) u pacjentów poddawanych ablacjicewnikowej w migotaniu przedsionków (patrz punkt 4.2).

Należy zachować ostrożność w przypadku doraźnego przerwania leczenia z powodu zabiegówinwazyjnych; konieczne jest wówczas monitorowanie przeciwzakrzepowe. U pacjentów zniewydolnością nerek klirens dabigatranu

może być wydłużony (patrz punkt 5.2). Należy to uwzględnić przed każdym zabiegiemchirurgicznym. W takich przypadkach test krzepliwości (patrz punkty 4.4 i 5.1) może być pomocny wcelu określenia, czy hemostaza jest wciąż nieprawidłowa.

Zabieg chirurgiczny w trybie nagłym lub zabiegi pilne

Należy doraźnie przerwać stosowanie produktu leczniczego Pradaxa. W przypadku gdy konieczne jestszybkie odwrócenie działania przeciwzakrzepowego, dostępny jest swoisty czynnik odwracającydziałanie produktu Pradaxa (Praxbind, idarucyzumab).

Odwrócenie terapii dabigatranem naraża pacjenta na ryzyko powstania zakrzepu spowodowanegochorobą podstawową. Leczenie produktem Pradaxa może być wznowione 24 godziny po podaniuproduktu Praxbind (idarucyzumab), pod warunkiem że pacjent jest stabilny klinicznie i osiągniętohemostazę.

Zabiegi chirurgiczne/procedury inwazyjne w stanach podostrych

Należy doraźnie przerwać stosowanie produktu leczniczego Pradaxa. Zabieg chirurgiczny lubinterwencję należy w miarę możliwości opóźnić co najmniej 12 godzin po podaniu ostatniej dawki.Jeśli zabiegu chirurgicznego nie można opóźnić, ryzyko krwawienia może być zwiększone. Należyrozważyć ryzyko krwawienia w stosunku do stopnia pilności zabiegu.

Planowe zabiegi chirurgiczne

W miarę możliwości stosowanie produktu Pradaxa należy przerwać co najmniej 24 godziny przedzabiegiem inwazyjnym lub chirurgicznym. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia lubpoddawanych dużym zabiegom chirurgicznym, w przypadku których może być wymagana pełnahemostaza, należy rozważyć przerwanie stosowania produktu Pradaxa na 2–4 dni przed zabiegiemchirurgicznym.

W Tabeli 5 podsumowano zasady dotyczące przerywania leczenia przed zabiegiem inwazyjnym lubchirurgicznym.

82

Tabela 5: Zasady dotyczące przerywania leczenia przed zabiegiem inwazyjnym lub chirurgicznym.

Czynność nerek Szacowany okres Należy przerwać stosowanie produktu leczniczego(CrCL w półtrwania Pradaxa przed planowym zabiegiem chirurgicznymmL/min) (godziny) Wysokie ryzyko krwawienia lub Ryzyko standardowe duży zabieg chirurgiczny

≥ 80 ~ 13 2 dni przed 24 godziny przed≥ 50-< 80 ~ 15 2-3 dni przed 1-2 dni przed≥ 30-< 50 ~ 18 4 dni przed 2-3 dni przed (> 48 godzin)

Znieczulenie rdzeniowe / znieczulenie zewnątrzoponowe / nakłucie lędźwiowe

Zabiegi takie jak znieczulenie rdzeniowe wymagają pełnej czynności hemostatycznej.

Ryzyko krwiaków zewnątrzoponowych lub rdzeniowych może być zwiększone w przypadkuurazowego lub wielokrotnego nakłucia oraz przez długotrwałe stosowanie cewnikazewnątrzoponowego. Po usunięciu cewnika należy odczekać co najmniej 2 godziny przed podaniempierwszej dawki produktu leczniczego Pradaxa. Pacjenci tacy wymagają częstej obserwacji wkierunku neurologicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych występowania krwiakówrdzeniowych lub zewnątrzoponowych.

Faza pooperacyjna

Leczenie produktem leczniczym Pradaxa należy wznowić/rozpocząć po inwazyjnym zabiegu lubinterwencji chirurgicznej tak szybko, jak to możliwe pod warunkiem, że pozwala na to sytuacjakliniczna i uzyskano odpowiednią hemostazę.

Należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.1) podczas leczenia pacjentów z grupy ryzykawystąpienia krwawienia lub pacjentów narażonych na nadmierną ekspozycję na lek, a zwłaszczapacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-50 mL/min).

Pacjenci z grupy zwiększonego ryzyka zgonu na skutek zabiegu chirurgicznego oraz z wewnętrznymi

czynnikami ryzyka występowania epizodów zakrzepowo-zatorowych

Dla tej grupy pacjentów dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktuleczniczego Pradaxa są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia.

Zaburzenie czynności wątroby

Z udziału w głównych badaniach wykluczano pacjentów ze zwiększoną aktywnością enzymówwątrobowych ponad dwukrotnie powyżej górnej granicy normy. Brak dostępnego doświadczenia wleczeniu tej subpopulacji pacjentów i dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Pradaxaw tej grupie pacjentów. Przeciwwskazaniami do stosowania produktu leczniczego są niewydolnośćwątroby lub schorzenia tego narządu, które mogą wpływać na czas przeżycia (patrz punkt 4.3).

Interakcja z lekami pobudzającymi P-glikoproteinę

Skojarzone stosowanie leków pobudzających aktywność P-glikoproteiny zmniejszają stężeniedabigatranu w osoczu, dlatego też, należy unikać ich podawania (patrz punkty 4.5 i 5.2).

83

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak eteksylandabigatranu, u pacjentów z zakrzepicą ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Zwłaszczau pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciałaantykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie z zastosowaniemdoustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim może być związane z większą liczbą nawrotówincydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.

Zawał mięśnia sercowego (ang. Myocardial Infarction – MI)

W badaniu III fazy RE–LY (prewencja udarów mózgu w migotaniu przedsionków, patrz punkt 5.1) całkowity odsetek zawałów mięśnia sercowego wynosił 0,82, 0,81 oraz 0,64% na rok u pacjentów otrzymujących odpowiednio eteksylan dabigatranu w dawce 110 mg dwa razy na dobę, 150 mg dwa razy na dobę oraz warfarynę, a zwiększenie ryzyka względnego dabigatranu w porównaniu do warfaryny wynosiło 29% i 27%. Niezależnie od stosowanego leczenia, najwyższe ryzyko bezwzględne zawału mięśnia sercowego obserwowano w następujących podgrupach, o porównywalnym ryzyku względnym: pacjenci z wcześniejszym zawałem mięśnia sercowego, pacjenci w wieku ≥ 65 lat z cukrzycą lub chorobą wieńcową, pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory serca < 40% oraz pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Ponadto podwyższone ryzyko zawału mięśnia sercowego obserwowano u pacjentów przyjmujących jednocześnie ASA plus klopidogrel lub tylko klopidogrel.

W trzech badaniach klinicznych fazy III dotyczących ZŻG/ZP kontrolowanych czynnym leczeniemwyższy wskaźnik zawału mięśnia sercowego obserwowano u pacjentów, którzy przyjmowalieteksylan dabigatranu niż u chorych przyjmujących warfarynę: odpowiednio 0,4% i 0,2% wkrótkoterminowych badaniach RE-COVER i RE-COVER II oraz 0,8% i 0,1% w długoterminowymbadaniu RE-MEDY. W tym badaniu wzrost był statystycznie istotny (p=0,022).

W badaniu RE-SONATE, w którym porównywano eteksylan dabigatranu do placebo, wskaźnikwystępowania zawału u pacjentów przyjmujących eteksylan dabigatranu i placebo wynosiłodpowiednio 0,1% i 0,2%.

Pacjenci z czynną chorobą nowotworową (ZŻG/ZP)

Skuteczność i bezpieczeństwo u pacjentów z ZŻG/ZP i czynną chorobą nowotworową nie zostałoustalone.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi oraz inne rodzaje interakcji

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Eteksylan dabigatranu jest substratem transportera błonowego P-glikoproteiny. Oczekuje się, żejednoczesne podawanie inhibitorów P-glikoproteiny (patrz tabela 6) spowoduje zwiększone stężenieosoczowe dabigatranu.

Jeśli nie podano inaczej, podczas jednoczesnego podawania dabigatranu z silnymi inhibitoramiP-glikoproteiny zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne (w kierunku objawów krwawienia lubniedokrwistości). W przypadku jednoczesnego stosowania niektórych inhibitorów P-glikoproteinymoże być konieczne zmniejszenie dawki (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

84

Tabela 6: Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Inhibitory P-glikoproteiny

Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Ketokonazol Ketokonazol zwiększał całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu odpowiednio o 2,38 razy i 2,35 razy, po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg, oraz odpowiednio o 2,53 razy i 2,49 razy, po doustnym podaniu wielokrotnym 400 mg ketokonazolu raz na dobę.

Dronedaron Jednoczesne podawanie eteksylanu dabigatranu i dronedaronu spowodowało odpowiednio około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu w przypadku wielokrotnego podania 400 mg dronedaronu dwa razy na dobę oraz odpowiednio około 2,1-krotny i 1,9-krotny w przypadku podania pojedynczej dawki 400 mg.

Itrakonazol, Na podstawie wyników badań in vitro można spodziewać się podobnego efektu jak cyklosporyna w przypadku stosowania ketokonazolu.

Glekaprewir Wykazano, że jednoczesne stosowanie eteksylanu dabigatranu w skojarzeniui pibrentaswir z inhibitorami P-gp glekaprewirem i pibrentaswirem w ustalonej dawce zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia.

Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.

Takrolimus W badaniach in vitro stwierdzono, że hamujący wpływ takrolimusu na P-gp jest zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny. Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących podawania eteksylanu dabigatranu z takrolimusem. Jednakże, nieliczne dane kliniczne dotyczące innego substratu P-gp (ewerolimusu) wskazują, że takrolimus hamuje P-gp słabiej niż silne inhibitory P-gp.

Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Werapamil W trakcie jednoczesnego podawania eteksylanu dabigatranu (150 mg) z doustnym werapamilem Cmax i AUC dabigatranu uległy zwiększeniu, lecz zakres tych zmian różni się w zależności od momentu podawania werapamilu i jego postaci farmaceutycznej (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po pierwszej dawcewerapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przedpodaniem eteksylanu dabigatranu (zwiększenie Cmax o około 2,8 razy i AUC ookoło 2,5 razy). Wynik ten ulegał stopniowemu zmniejszaniu po podawaniu postacio przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie Cmax o około 1,9 razy i AUC o około1,7 razy) i po podawaniu dawek wielokrotnych werapamilu (zwiększenie Cmax ookoło 1,6 razy i AUC około 1,5 razy).

Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji podczas podawania werapamilu

2 godziny po eteksylanie dabigatranu (wzrost Cmax o około 1,1 razy i AUC o około 1,2 razy). Tłumaczy się to pełnym wchłonięciem dabigatranu po 2 godzinach.Amiodaron W trakcie jednoczesnego podawania produktu leczniczego Pradaxa z amiodaronem w dawce pojedynczej wynoszącej 600 mg zasadniczo nie stwierdzano zmian stopnia i szybkości wchłaniania amiodaronu i jego czynnego metabolitu DEA. Stwierdzono zwiększenie wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio o około 1,6 razy i 1,5 razy. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu, możliwość wystąpienia interakcji istnieje przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu (patrz punkty 4.2 i 4.4).

85

Chinidyna Chinidynę podawano w dawce 200 mg co dwie godziny do całkowitej dawki wynoszącej 1000 mg. Eteksylan dabigatranu podawano dwa razy na dobę przez 3 kolejne dni, trzeciego dnia z chinidyną lub bez. AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu były zwiększone średnio, odpowiednio, o około 1,53 razy i 1,56 razy w przypadku jednoczesnego podawania chinidyny (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Klarytromycyna W trakcie jednoczesnego podawania zdrowym ochotnikom klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z eteksylanem dabigatranu stwierdzono około 1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cmax.

Tikagrelor Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg eteksylanu dabigatranu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cmax dla dabigatranu wzrastały odpowiednio 1,73 razy i 1,95 razy. Po jednoczesnym wielokrotnym podawaniu tikagreloru w dawce 90 mg 2x/dobę ekspozycja na dabigatran wyrażona wartościami Cmax i AUC wzrastała odpowiednio 1,56 i 1,46 razy.

Jednoczesne podawanie dawki wysycającej 180 mg tikagreloru i 110 mgeteksylanu dabigatranu (w stanie stacjonarnym) zwiększało wartość AUCτ,ss i Cmax,sso 1,49 razy i 1,65 razy odpowiednio w porównaniu z eteksylanem dabigatranu wmonoterapii. Kiedy dawka wysycająca 180 mg tikagreloru była podana 2 godzinypo dawce 110 mg eteksylanu dabigatranu (w stanie stacjonarnym), wzrost wartościAUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu został obniżony do 1,27 razy i 1,23 razyodpowiednio w porównaniu z eteksylanem dabigatranu w monoterapii. Tonaprzemienne podawanie jest zalecaną metodą rozpoczęcia leczenia tikagrelorem wdawce nasycającej.

Jednoczesne podawanie 90 mg tikagreloru dwa razy na dobę (dawkapodtrzymująca) z 110 mg eteksylanu dabigatranu zwiększało wartość AUCτ,ss iCmax,ss dla dabigatranu odpowiednio o 1,26 razy i 1,29 razy w porównaniu zeteksylanem dabigatranu w monoterapii.

Pozakonazol Pozakonazol również wykazuje działanie hamujące P-gp, lecz nie został on przebadany klinicznie. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu Pradaxa z pozakonazolem.

Leki zwiększające aktywność P-glikoproteiny

Należy unikać jednoczesnego stosowania.

np. ryfampicyna

lub ziele

dziurawca

(Hypericum

perforatum),

karbamazepina

lub fenytoina

Jednoczesne podawanie tych leków może zmniejszać stężenia dabigatranu.

Wcześniejsze podanie induktora ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez

7 dni zmniejszyło całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą

ekspozycję, odpowiednio, o 65,5% i 67%. Efekt indukcyjny został zmniejszony, co

przełożyło się na ekspozycję bliską wartościom referencyjnym 7. dnia po

zakończeniu leczenie ryfampicyną. Po kolejnych 7 dniach nie zaobserwowano

kolejnego zwiększenia biodostępności.

Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania.

np. rytonawir i

jego połączenie

z innymi

inhibitorami

proteazy

Wywierają wpływ na P-glikoproteinę (hamujący lub pobudzający). Ich jednoczesne

stosowanie nie było badane, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z

produktem Pradaxa.

86

Substrat P-glikoproteiny

Digoksyna Gdy produkt leczniczy Pradaxa podawano jednocześnie z digoksyną w badaniu z udziałem 24 zdrowych uczestników, nie obserwowano zmian ekspozycji na digoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran.

Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze hamujące agregację płytek

Brak lub istnieje jedynie ograniczone doświadczenie z następującymi produktami leczniczymi, któremogą zwiększać ryzyko krwawienia w przypadku jednoczesnego stosowania z produktem leczniczymPradaxa: produkty lecznicze przeciwzakrzepowe takie jak: niefrakcjonowane heparyny (ang. UFH –Unfractionated Heparin), heparyny niskocząsteczkowe (ang. LMWH – Low Molecular WeightHeparins) i pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna), produkty lecznicze trombolityczne iantagoniści witaminy K, rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty (patrz punkt 4.3) i produktylecznicze hamujące agregację płytek krwi takie jak antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna,prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (patrz punkt 4.4).

Z danych uzyskanych z badania III fazy RE-LY (patrz punkt 5.1) obserwowano, że jednoczesnestosownie innych doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych z eteksylanemdabigatranu lub warfaryną powoduje wzrost poważnych krwawień średnio o 2,5 raza, główniezwiązanych ze zmianą leczenia lekami przeciwzakrzepowymi na inne (patrz punkt 4.3). Ponadtozaobserwowano, że jednoczesne podawanie leków hamujących agregację płytek, ASA lub klopidogrelz eteksylanem dabigatranu i warfaryną średnio podwajało ryzyko poważnych krwawień (patrzpunkt 4.4).

Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnegocentralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniuprzedsionków (patrz punkty 4.3).

Tabela 7: Interakcje z produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi i produktami leczniczymi hamującymi agregację płytek

NLPZ W trakcie jednoczesnego podawania NLPZ w krótkotrwałym leczeniu bólu z eteksylanem dabigatranu nie obserwowano zwiększonego ryzyka krwawienia. Podczas stosowania przewlekłego w badaniu RE-LY leki z grupy NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50% zarówno w przypadku eteksylanu dabigatranu, jak i warfaryny.

Klopidogrel U zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone podawanie eteksylanu dabigatranu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krzepnięcia krwi metodą kapilarową w porównaniu do monoterapii

klopidogrelem. Ponadto, wartości AUCτ,ss oraz Cmax,ss dla dabigatranu i pomiarykrzepliwości jako oddziaływania dabigatranu lub hamowania agregacji płytekjako oddziaływania klopidogrelu pozostawały zasadniczo niezmienioneporównując leczenie skojarzone do odpowiadających mu monoterapii. Po użyciudawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu, AUCτ,ss oraz Cmax,ssdabigatranu wzrastały o około 30-40% (patrz punkt 4.4).

Kwas Skojarzone podawanie kwasu acetylosalicylowego oraz eteksylanu dabigatranuacetylosalicylowy 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12% do 18% oraz do 24% w przypadku dawki kwasu acetylosalicylowego

wynoszącej odpowiednio 81 mg i 325 mg (patrz punkt 4.4).

Heparyny Nie badano skojarzonego stosowania LMWH, takich jak enoksaparyna iniskocząsteczkowe eteksylan dabigatranu. Po zmianie trzydniowego leczenia, w trakcie którego(LMWH) podawano podskórnie 40 mg enoksaparyny raz na dobę, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny, ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu

samej dawki eteksylanu dabigatranu (pojedyncza dawka 220 mg). Wyższą

87

aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu eteksylanu dabigatranu powstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu do aktywności po leczeniutylko eteksylanem dabigatranu. Uważa się, że jest to spowodowane efektemprzeniesienia leczenia enoksaparyną i nie jest uznawane za znaczące klinicznie.Wyniki pozostałych testów działania przeciwzakrzepowego związanego zdabigatranem nie były znamiennie różne w przypadku leczenia wstępnegoenoksaparyną.

Inne interakcje

Tabela 8: Inne interakcje

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu

zwrotnego noradrenaliny (SNRI)

SSRI, SNRI SSRI i SNRI spowodowały wzrost ryzyka krwawień w badaniu RE-LY we wszystkich leczonych grupach.

Substancje wpływające na pH żołądka

Pantoprazol W trakcie jednoczesnego podawania produktu leczniczego Pradaxa z pantoprazolem stwierdzono zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej podawano jednocześnie z produktem leczniczym Pradaxa w badaniach klinicznych. Nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia produktem Pradaxa.

Ranitydyna Stosowanie ranitydyny jednocześnie z produktem leczniczym Pradaxa nie wywierało istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.

Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi eteksylanu dabigatranu i dabigatranu

Eteksylan dabigatranu i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i wbadaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy sięspodziewać związanych z tym mechanizmem interakcji dabigatranu z innymi lekami.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczymPradaxa.

Ciąża

Istnieje niewiele danych na temat stosowania produktu leczniczego Pradaxa u kobiet w ciąży.Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalnezagrożenie dla człowieka nie jest znane.

Produktu Pradaxa nie należy stosować podczas ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią

Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu dabigatranu na dzieci w okresiekarmienia piersią.

88

Należy przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia produktem Pradaxa.

Płodność

Brak danych dotyczących ludzi.

W badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ produktu na płodność samic w postacizmniejszenia liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jajaprzed zagnieżdżeniem po dawce 70 mg/kg (pięć razy większej od całkowitego wpływu produktuzawartego w osoczu na organizm u pacjentów). Nie obserwowano innego wpływu na płodność usamic. Nie obserwowano wpływu na płodność u samców. Po dawkach toksycznych dla matek (odpięcio- do dziesięciokrotnie większych od całkowitego wpływu produktu zawartego w osoczu naorganizm u pacjentów) u szczurów i królików stwierdzono zmniejszenie masy ciała i przeżywalnościpłodów, łącznie ze zwiększeniem liczby wad rozwojowych płodów. W badaniach pre- i postnatalnychzaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po dawkach toksycznych dla samic (cztery razywiększych od całkowitego wpływu produktu zawartego w osoczu na organizm u pacjentów).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Pradaxa nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzeniapojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

Bezpieczeństwo produktu leczniczego Pradaxa oceniono w kluczowym badaniu oceniającymprewencję udaru i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków, w dwóchkontrolowanych czynnym leczeniem badaniach klinicznych dotyczących terapii ZŻG/ZP oraz wjednym kontrolowanym czynnym leczeniem badaniu klinicznym dotyczącym prewencji ZŻG/ZP. Wtych czterech badaniach fazy III 16709 pacjentów poddano ekspozycji na produkt Pradaxa (patrztabela 9).

Tabela 9: Liczba badanych pacjentów, maksymalna dawka dobowa w badaniach fazy III

Wskazanie Liczba pacjentów Maksymalna dawka

leczonych produktem dobowa Pradaxa

Profilaktyka udaru 6059 300 mgmózgu i zatorowości 5983 220 mgsystemowej u pacjentów

z migotaniem przedsionków

leczenie ZŻG/ZP (RE- 2553 300 mgCOVER, RE-COVER

II)

prewencja ZŻG/ZP (RE- 2114 300 mgMEDY, RE-SONATE)

Ogółem działania niepożądane występowały u 22% pacjentów z migotaniem przedsionkówotrzymujących produkt w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowej (leczenie długotrwałe przezokres do trzech lat), 14% pacjentów poddanych leczeniu z powodu ZŻG/ZP i 15% pacjentówleczonych w ramach prewencji ZŻG/ZP.

89

Najczęściej obserwowanym zdarzeniem były krwawienia, występujące u około 16,6% pacjentów zmigotaniem przedsionków długotrwale leczonych w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowejoraz u 14,4% pacjentów poddanych leczeniu z powodu ZŻG/ZP. W badaniu RE-MEDY dotyczącymprewencji ZŻG/ZP oraz w badaniu RE-SONATE dotyczącym prewencji ZŻG/ZP krwawieniewystąpiło u odpowiednio 19,4% i 10,5% pacjentów.

Ze względu na niemożność porównania populacji pacjentów leczonych z powodu trzech wskazań orazuwzględnienie przypadków krwawień w kilku klasach klasyfikacji układów i narządów (ang. SOC –System Organ Classes), podsumowanie przypadków dużych i jakichkolwiek krwawień z podziałem nawskazania zostało zamieszczone poniżej w Tabeli 11-14.

Chociaż w badaniach klinicznych przypadki krwawienia zdarzały się rzadko, nie można wykluczyćwystąpienia dużego lub silnego krwawienia, które niezależnie od lokalizacji może zagrażać życiupacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu.

Tabularyczne zestawienie działań niepożądanych

W Tabeli 10 przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane podczas badań i wynikającez danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu we wskazaniach zapobieganiaudarom zakrzepowo-zatorowym oraz zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniemprzedsionków oraz w leczeniu ZŻG/ZP i programu prewencji ZŻG/ZP według klasyfikacji układów inarządów (SOC) oraz następującej częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do<1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do <1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko(< 1/10 000); częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

Tabela 10: Działania niepożądane

Częstość

Klasyfikacja układów i narządów / Profilaktyka udaru mózgu Leczenie ZŻG/ZP iZalecany termin i zatorowości systemowej prewencja ZŻG//ZP u pacjentów z migotaniem

przedsionków Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Niedokrwistość Często Niezbyt często Spadek stężenia hemoglobiny Niezbyt często Częstość nieznana Małopłytkowość Niezbyt często Rzadko Spadek hematokrytu Rzadko Częstość nieznanaZaburzenia układu immunologicznego

Nadwrażliwość na lek Niezbyt często Niezbyt często Wysypka Niezbyt często Niezbyt często Świąd Niezbyt często Niezbyt często Reakcja anafilaktyczna Rzadko Rzadko Obrzęk naczynioruchowy Rzadko Rzadko Pokrzywka Rzadko Rzadko Skurcz oskrzeli Częstość nieznana Częstość nieznanaZaburzenia układu nerwowego

Krwotok wewnątrzczaszkowy Niezbyt często RzadkoZaburzenia naczyniowe

Krwiak Niezbyt często Niezbyt często Krwotok Niezbyt często Niezbyt częstoZaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Krwawienie z nosa Często Często Krwioplucie Niezbyt często Niezbyt częstoZaburzenia żołądka i jelit

90

Krwotok do przewodu pokarmowego Często CzęstoBól brzucha Często Niezbyt częstoBiegunka Często Niezbyt częstoNiestrawność Często CzęstoNudności Często Niezbyt częstoKrwotok z odbytnicy Niezbyt często CzęstoKrwotok z żylaków odbytu Niezbyt często Niezbyt częstoWrzód żołądka lub jelit, w tym Niezbyt często Niezbyt częstoowrzodzenie przełyku

Zapalenie żołądka i przełyku Niezbyt często Niezbyt często Refluks żołądkowo-przełykowy Niezbyt często Niezbyt często Wymioty Niezbyt często Niezbyt często Dysfagia Niezbyt często RzadkoZaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieprawidłowa czynność wątroby / Niezbyt często Niezbyt częstoNieprawidłowe wyniki badań

czynności wątroby

Wzrost aktywności aminotransferazy Niezbyt często Niezbyt częstoalaninowej

Wzrost aktywności aminotransferazy Niezbyt często Niezbyt częstoasparaginianowej

Wzrost aktywności enzymów Rzadko Niezbyt częstowątrobowych

Hiperbilirubinemia Rzadko Częstość nieznanaZaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Krwotok do skóry Często Często Łysienie Częstość nieznana Częstość nieznanaZaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Krwiak wewnątrzstawowy Rzadko Niezbyt częstoZaburzenia nerek i dróg moczowych

Krwotok w obrębie układu Często Częstomoczowo-płciowego, w tym

krwiomocz

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Krwotok w miejscu wstrzyknięcia Rzadko Rzadko Krwotok w miejscu cewnikowania Rzadko RzadkoUrazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Krwotok urazowy Rzadko Niezbyt częstoKrwotok w miejscu nacięcia Rzadko Rzadko

Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcje w postaci krwawień

Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania stosowanie produktu leczniczego Pradaxa możewiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia z dowolnej tkanki lubnarządu. Objawy przedmiotowe, objawy podmiotowe i nasilenie (w tym możliwość zgonu) różnią sięw zależności od miejsca i stopnia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości. W badaniachklinicznych w trakcie długotrwałego leczenia produktem Pradaxa w porównaniu z leczeniem VKAczęściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. układu pokarmowego, układu moczowo-płciowego). Dlatego też, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjnehemoglobiny/hematokrytu mogą być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia. W niektórychgrupach pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np. u pacjentów z umiarkowanymizaburzeniami czynności nerek i (lub) jednocześnie przyjmujących leki wpływające na hemostazę lub

91

silne inhibitory P-gp (patrz punkt 4.4 „Ryzyko krwawień”). Objawami powikłań krwotocznych mogąbyć osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśniony obrzęk, duszność iniewyjaśniony wstrząs.

Dla produktu Pradaxa zgłaszano znane powikłania krwawienia, takie jak zespół ciasnotymiędzypowięziowej i ostra niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji. Oceniając stan każdegopacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe, należy zatem uwzględnić możliwośćwystąpienia krwotoku. W przypadku niekontrolowanego krwawienia dostępny jest swoisty czynnikodwracający działanie dabigatranu, idarucyzumab (patrz punkt 4.9).

Prewencja udarów mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowymmigotaniem przedsionków i przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka (prewencja udarów mózgu wmigotaniu przedsionków)

W Tabeli 11 przedstawiono epizody krwawienia w podziale na duże i wszystkie krwawienia wkluczowym badaniu w zapobieganiu udarom zakrzepowo-zatorowym oraz zatorowości systemowej upacjentów z migotaniem przedsionków.

Tabela 11: Epizody krwawienia w badaniu w zapobieganiu udarom zakrzepowo-zatorowym oraz zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniem przedsionków

Pradaxa 110 mg dwa Pradaxa 150 mg dwa Warfaryna razy na dobę razy na dobę

Pacjenci randomizowani 6015 6076 6022Duże krwawienie 347 (2,92 %) 409 (3,40 %) 426 (3,61 %) Krwawienie 27 (0,23 %) 39 (0,32 %) 91 (0,77 %) wewnątrzczaszkowe

Krwawienie z przewodu 134 (1,13 %) 192 (1,60 %) 128 (1,09 %)pokarmowego

Krwawienie ze skutkiem 26 (0,22 %) 30 (0,25 %) 42 (0,36 %)śmiertelnym

Małe krwawienie 1566 (13,16 %) 1787 (14,85 %) 1931 (16,37 %)

Każde krwawienie 1759 (14,78 %) 1997 (16,60 %) 2169 (18,39 %)

U pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej produkt leczniczy Pradaxa 110 mg dwa razyna dobę lub 150 mg dwa razy na dobę występowało znamiennie niższe ryzyko zagrażającego życiukrwawienia i krwawienia wewnątrzczaszkowego w porównaniu do warfaryny [p < 0,05]. Obie dawkiproduktu leczniczego Pradaxa powodowały również znamiennie niższy odsetek łącznych krwawień.U pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej 110 mg produktu leczniczego Pradaxa dwarazy na dobę występowało znamiennie niższe ryzyko dużych krwawień w porównaniu do warfaryny(współczynnik ryzyka 0,81 [p = 0,0027]). U pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej 150mg produktu leczniczego Pradaxa dwa razy na dobę występowało znamiennie wyższe ryzyko dużegokrwawienia z przewodu pokarmowego w porównaniu do warfaryny (współczynnik ryzyka 1,48[p=0,0005]). Działanie to obserwowano głównie u pacjentów w wieku ≥ 75 lat.

Korzyść kliniczna dabigatranu pod względem zapobiegania udarom i zatorowości systemowej orazzmniejszone ryzyko krwawienia wewnątrzczaszkowego w porównaniu do warfaryny występowała wewszystkich indywidualnych podgrupach pacjentów, tj. pacjentów z zaburzeniem czynności nerek,w podeszłym wieku, przyjmujących jednocześnie inne produkty lecznicze, takie jak produktylecznicze przeciwpłytkowe lub inhibitory glikoproteiny P. Mimo, iż niektóre podgrupy pacjentów są wgrupie podwyższonego ryzyka występowania dużego krwawienia w przypadku stosowania produktuleczniczego przeciwzakrzepowego, nadmierne ryzyko krwawienia w przypadku dabigatranu wynika z

92

krwawienia z przewodu pokarmowego, które występuje na ogół w ciągu pierwszych 3 - 6 miesięcy porozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Pradaxa.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz prewencja nawrotów ZŻG i ZP u dorosłych (leczenie ZŻG/ZP)

Tabela 12 przedstawia przypadki krwawień w kluczowych badaniach RE-COVER i RE-COVER II ,których przedmiotem było leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP). Wobu badaniach pierwszorzędowe punkty końcowe bezpieczeństwa, tj. duże krwawienie, duże lubklinicznie istotne krwawienie oraz jakiekolwiek krwawienie, występowały istotnie rzadziej niż wprzypadku warfaryny na nominalnym poziomie alfa wynoszącym 5%.

Tabela 12: Przypadki krwawień w badaniach RE-COVER i RE-COVER II, których

przedmiotem było leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej(ZP)

Pradaxa 150 mg dwa Warfaryna Współczynnik

razy na dobę ryzyka względem

warfaryny (95% przedział

ufności) Pacjenci objęci analizą 2456 2462

bezpieczeństwa

Duże krwawienia 24 (1,0%) 40 (1,6%) 0,60 (0,36; 0,99)

Krwawienie 2 (0,1%) 4 (0,2%) 0,50 (0,09; 2,74)

śródczaszkowe

Duże krwawienie w 10 (0,4%) 12 (0,5%) 0,83 (0,36; 1,93)

obrębie układu pokarmowego

Krwawienie 4 (0,2%) 6 (0,2%) 0,66 (0,19; 2,36)

zagrażające życiu

Duże krwawienia/klinicznie 109 (4,4%) 189 (7,7%) 0,56 (0,45; 0,71)istotne krwawienia

Jakiekolwiek krwawienia 354 (14,4%) 503 (20,4%) 0,67 (0,59; 0,77) Jakiekolwiek 70 (2,9%) 55 (2,2%) 1,27 (0,90; 1,82) krwawienia w obrębie

układu pokarmowego

Przypadki krwawień dla obu leków liczono od podania pierwszej dawki produktu leczniczego Pradaxalub warfaryny, po zakończeniu leczenia pozajelitowego (okres leczenia obejmujący wyłącznie terapiędoustną). Uwzględnione zostały wszystkie przypadki krwawień, które wystąpiły podczas leczeniaproduktem leczniczym Pradaxa. Uwzględniono wszystkie przypadki krwawień, które wystąpiłypodczas leczenia warfaryną, z wyjątkiem tych, które wystąpiły w okresie leczenia równoczesnegomiędzy terapią warfaryną i leczeniem pozajelitowym.

93

Tabela 13 przedstawia przypadki krwawień w kluczowym badaniu RE-MEDY dotyczącym prewencjizakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP). Niektóre przypadki krwawień(MBEs/CRBEa; jakiekolwiek krwawienia) były znacząco niższe na poziomie istotności równym 5% upacjentów otrzymujących produkt leczniczy Pradaxa w porównaniu z tymi otrzymującymi warfarynę.

Tabela 13: Przypadki krwawień w badaniu RE-MEDY dotyczącym prewencji zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP)

Pradaxa Warfaryna Współczynnik150 mg dwa razy na ryzyka względem dobę warfaryny (95% przedział

ufności) Pacjenci poddani leczeniu 1430 1426

Duże krwawienia 13 (0,9%) 25 (1,8%) 0,54 (0,25; 1,16) Krwawienie 2 (0,1%) 4 (0,3%) Niemożliwe do śródczaszkowe obliczenia* Duże krwawienie w 4 (0,3%) 8 (0,5%) Niemożliwe do obrębie układu obliczenia* pokarmowego

Krwawienie 1 (0,1%) 3 (0,2%)) Niemożliwe do zagrażające życiu obliczenia*Duże krwawienia/klinicznie 80 (5,6%) 145 (10,2%) 0,55 ( 0,41; 0,72)istotne krwawienia

Jakiekolwiek krwawienia 278 (19,4%) 373 (26,2%) 0,71 (0,61; 0,83)

Jakiekolwiek

krwawienia w obrębie

układu pokarmowego

45 (3,1%) 32 (2,2%) 1,39 (0,87; 2,20)

*HR niemożliwe do oszacowania ze względu na brak przypadków stwierdzonych w którejkolwiek zkohort/terapii

Tabela 14 przedstawia przypadki krwawień w kluczowym badaniu RE-SONATE dotyczącymprewencji zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP). Odsetek krwawieńMBEs/CRBEs łącznie i odsetek jakichkolwiek krwawień był znacząco niższy na poziomie istotnościrównym 5% u pacjentów otrzymujących placebo w porównaniu z tymi otrzymującymi produktleczniczy Pradaxa.

94

Tabela 14: Przypadki krwawień w badaniu RE-SONATE dotyczącym prewencji zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP)

Pradaxa Placebo Współczynnik150 mg dwa razy na ryzyka względem dobę placebo (95% przedział

ufności) Pacjenci poddani leczeniu 684 659

Duże krwawienia 2 (0,3%) 0 Niemożliwe do obliczenia*

Krwawienie 0 0 Niemożliweśródczaszkowe do obliczenia*Duże krwawienie w 2 (0,3%) 0 Niemożliweobrębie układu do obliczenia*pokarmowego

Krwawienie 0 0 Niemożliwe zagrażające życiu do obliczenia*Duże krwawienia/klinicznie 36 (5,3%) 13 (2,0%) 2,69 (1,43; 5,07)istotne krwawienia

Jakiekolwiek krwawienia 72 (10,5%) 40 (6,1%) 1,77 (1,20; 2,61) Jakiekolwiek 5 (0,7%) 2 (0,3%) 2,38 (0,46; 12,27) krwawienia w

obrębie układu pokarmowego

* HR niemożliwe do oszacowania ze względu na brak przypadków stwierdzonych w którejkolwiek zterapii

Dzieci i młodzież (ZŻG/ZP)

W badaniu klinicznym 1160.88, 9 pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat z rozpoznaniem pierwotnejżylnej choroby zakrzepowo-zatorowej otrzymywało początkową dawkę doustną eteksylanudabigatranu wynoszącą 1,71 (± 10%) mg/kg mc. W oparciu o stężenie dabigatranu oznaczone napodstawie badania czasu trombinowego w rozcieńczonym osoczu i ocenę kliniczną, dawkę eteksylanudabigatranu dostosowywano do dawki docelowej 2,14 (± 10%) mg/kg mc. Podczas leczenia u2 (22,1 %) pacjentów wystąpiły łagodne związane z leczeniem działania niepożądane (refluksżołądkowo-przełykowy/ból brzucha; dolegliwości żołądkowe), natomiast u 1 (11,1 %) pacjentawystąpiło ciężkie działanie niepożądane niezwiązane z leczeniem (nawrót ŻChZZ w obrębie kończynydolnej) po zakończeniu terapii w okresie > 3 dni po zaprzestaniu przyjmowania eteksylanudabigatranu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszaniawymienionego w

załączniku V

.

4.9 Przedawkowanie

Większe niż zalecane dawki produktu leczniczego Pradaxa narażają pacjentów na zwiększone ryzykokrwawienia.

W przypadku podejrzenia przedawkowania testy krzepliwości mogą pomóc w określeniu ryzykakrwawienia (patrz punkty 4.4 i 5.1). Kalibrowany test ilościowy (dTT) lub powtarzane pomiary dTT

95

umożliwiają określenie czasu osiągnięcia określonego stężenia dabigatranu (patrz punkt 5.1), równieżw przypadku podjęcia innych środków, np. dializy.

Nadmierne działanie przeciwzakrzepowe może wymagać przerwania leczenia produktem Pradaxa.Ponieważ dabigatran wydala się przede wszystkim przez nerki, należy utrzymać wystarczającądiurezę. Ze względu na niski stopień wiązania z białkami, dabigatran może być usuwany z organizmuza pomocą dializy; istnieją ograniczone dane kliniczne uzasadniające przydatność tej metody wbadaniach klinicznych (patrz punkt 5.2).

Postępowanie w przypadku powikłań krwawienia

W przypadku powikłań krwotocznych konieczne jest przerwanie leczenia produktem Pradaxa izbadanie źródła krwawienia. W zależności od sytuacji klinicznej należy rozważyć podjęciewłaściwego leczenia podtrzymującego, np. hemostazy chirurgicznej lub przetoczenia osocza objętościkrwi, w zależności od decyzji lekarza.

W sytuacjach wymagających szybkiego odwrócenia działania przeciwzakrzepowego produktuPradaxa dostępny jest swoisty czynnik odwracający (Praxbind, idarucyzumab), antagonizującydziałanie farmakodynamiczne produktu Pradaxa (patrz punkt 4.4).

Można uwzględnić zastosowanie koncentratów czynników krzepnięcia (aktywowanych lubnieaktywowanych) lub rekombinowanego czynnika VIIa. Dostępne są eksperymentalne daneopisujące rolę tych produktów leczniczych w odwracaniu działania przeciwzakrzepowegodabigatranu, wykazano ich ograniczoną przydatność w warunkach klinicznych, jak równieżmożliwość ryzyka nawrotu zakrzepicy. Badania krzepnięcia wykonywane po podaniu sugerowanychkoncentratów czynników krzepnięcia mogą nie dawać wiarygodnych wyników, dlatego należyzachować ostrożność podczas ich interpretacji. Podanie koncentratów płytek należy rozważyć równieżw przypadku małopłytkowości lub stosowania długodziałających produktów leczniczychprzeciwpłytkowych. Leczenie objawowe powinno być stosowane według uznania lekarza.

W przypadku poważnych krwawień, należy rozważyć możliwość konsultacji z ekspertem, wzależności od lokalnych możliwości.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, bezpośredni inhibitor trombiny, kod ATC:B01AE07.

Mechanizm działania

Eteksylan dabigatranu jest niskocząsteczkowym prolekiem pozbawionym działaniafarmakologicznego. Po podaniu doustnym eteksylan dabigatranu jest szybko wchłaniany i ulegaprzemianie do dabigatranu w drodze katalizowanej przez esterazę hydrolizy w osoczu i w wątrobie.Dabigatran jest silnie działającym, kompetycyjnym, odwracalnym, bezpośrednim inhibitoremtrombiny i główną substancją czynną znajdującą się w osoczu.

Zahamowanie trombiny (proteaza serynowa) zapobiega powstawaniu zakrzepu, ponieważ umożliwiaona przemianę fibrynogenu w fibrynę w trakcie kaskady krzepnięcia. Dabigatran hamuje wolnątrombinę, trombinę związaną z fibryną i agregację płytek indukowaną trombiną.

96

Rezultat działania farmakodynamicznego

Badania na zwierzętach prowadzone in vivo i ex vivo wykazały skuteczność i aktywnośćprzeciwzakrzepową dabigatranu po podaniu dożylnym i eteksylanu dabigatranu po podaniu doustnymwobec różnych modeli zwierzęcych zakrzepicy.

Istnieje ścisły związek pomiędzy stężeniem dabigatranu w osoczu, a działaniem przeciwzakrzepowymna podstawie badań klinicznych fazy II. Dabigatran powoduje wydłużenie czasu trombinowego (TT),ECT i APTT.

Skalibrowane ilościowe badanie czasu trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu TT (dTT),pozwala oszacować stężenie dabigatranu w osoczu, które można porównać do stężeńprzewidywanych. Jeśli w skalibrowanym teście ilościowym dTT stężenie dabigatranu w osoczuznajduje się na granicy kwantyfikacji lub poniżej, należy rozważyć oznaczenie innych testówkrzepnięcia, takich jak TT, ECT czy APTT.

ECT umożliwia bezpośredni pomiar aktywności bezpośrednich inhibitorów trombiny.

Badanie APTT jest powszechnie dostępne i stanowi przybliżony wskaźnik nasilenia działaniaprzeciwzakrzepowego dabigatranu. Badanie to ma jednak ograniczoną czułość i nie nadaje się dodokładnego ilościowego określania działania przeciwzakrzepowego, szczególnie w dużym stężeniudabigatranu w osoczu. Wysokie wartości APTT należy interpretować ostrożnie, jednakże wysokiwynik APTT oznacza, że pacjent jest antykoagulowany.

Można założyć, że powyższe badania działania przeciwzakrzepowego odzwierciedlają stężeniedabigatranu i dają wskazówki dotyczące oceny ryzyka krwawienia. Wskaźnikiem podwyższonegoryzyka krwawienia jest m.in. przekroczenie 90. percentyla minimalnego stężenia dabigatranu lubbadanie krzepnięcia (np. APTT) (wartości graniczne APTT podano w punkcie 4.4, w tabeli 4)mierzonego w stężeniu minimalnym.

Średnia geometryczna maksymalnego stężenia osoczowego dabigatranu w stanie nasycenia, mierzonaokoło dwie godziny po podaniu 150 mg eteksylanu dabigatranu dwa razy na dobę, wynosiła 175ng/mL, w zakresie 117-275 ng/mL (25-75 percentyl). Średnia geometryczna minimalnego stężeniadabigatranu, mierzona rano, na końcu przedziału dawkowania (tj. 12 godzin po podaniu dawkiwieczornej 150 mg dabigatranu), wynosiła średnio 91,0 ng/mL, w zakresie 61,0-143 ng/mL (25-75percentyl).

U pacjentów z NVAF, którym w ramach profilaktyki udaru i zatorowości systemowej podawano150 mg eteksylanu dabigatranu dwa razy na dobę,

 wartość 90. percentyla stężenia dabigatranu w osoczu wynosiła około 200 ng/mL (pomiar w

stężeniu minimalnym, 10-16 godzin po przyjęciu dawki),

 wartość ECT (pomiar przy stężeniu minimalnym, 10-16 godzin po przyjęciu dawki) około 3-krotnie przewyższająca górny limit normy odnosi się do zaobserwowanego 90 percentyla wydłużenia ECT równego 103 sekund,

 wskaźnik APTT przewyższający 2-krotność górnego limitu normy; wydłużenie APTT wynoszące około 80 sekund (pomiar przy stężeniu minimalnym, 10-16 godzin po przyjęciu dawki) odzwierciedla wartość 90. percentyla obserwowanych wartości.

U pacjentów z ZŻG i ZP przyjmujących eteksylan dabigatranu w dawce 150 mg dwa razy na dobę,średnia geometryczna minimalnego stężenia dabigatranu mierzonego w okresie 10−16 godzin popodaniu dawki na końcu przedziału dawkowania (tj. 12 godzin po podaniu wieczornej dawki 150 mgdabigatranu) wynosiła 59,7 ng/ml (zakres 38,6–94,5 ng/ml; 25–75 percentyl). W leczeniu ZŻG i ZPeteksylanem dabigatranu w dawce 150 mg dwa razy na dobę

 90 percentyl stężeń dabigatranu w osoczu mierzonych na poziomie minimalnym (10–16 godzin

po podaniu dawki) wynosił około 146 ng/ml,

97

 czas ekarynowy (ECT) przy stężeniu minimalnym (10–16 godzin po podaniu dawki), zwiększony około 2,3-krotnie względem wartości wyjściowej, odnosi się do zaobserwowanego 90 percentyla wzrostu ECT wynoszącego 74 sekundy,

 90 percentyl A PTT przy stężeniu minimalnym (10–16 godzin po podaniu dawki) wynosił

62 sekundy, tj. 1,8-krotnie więcej w porównaniu do wartości wyjściowej.

Brak danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych u pacjentów przyjmujących 150 mgeteksylanu dabigatranu w ramach prewencji nawrotów ZŻG i ZP.

Skuteczność działania i bezpieczeństwo stosowania

Pochodzenie etniczne

Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic pomiędzy pacjentami rasy białej, rasy czarnej,pochodzenia latynoamerykańskiego, rasy żółtej.

Prewencja udarów i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z NVAF z jednym lub więcej

czynników ryzyka

Dane kliniczne dotyczące skuteczności eteksylanu dabigatranu pochodzą z badania RE–LY(Randomizowana Ocena Długotrwałego Leczenia Przeciwzakrzepowego), wieloośrodkowego,wielonarodowego, badania z randomizacją w grupach równoległych dwóch zaślepionych daweketeksylanu dabigatranu (110 mg i 150 mg dwa razy na dobę) w porównaniu do warfaryny podawanejmetodą otwartej próby u pacjentów z migotaniem przedsionków z grupy umiarkowanego lubwysokiego ryzyka udaru i zatorowości systemowej. Celem pierwszorzędowym badania byłookreślenie, czy eteksylan dabigatranu był nie gorszy niż warfaryna w zmniejszaniu częstościwystępowania złożonego punktu końcowego w postaci udaru i zatorowości systemowej. Analizowanorównież przewagę statystyczną.

W badaniu RE–LY randomizowano ogółem 18113 pacjentów, których średni wiek wynosił 71,5 lat, aśrednia ocena punktowa w skali CHADS2 wynosiła 2,1. Populacja pacjentów składała się w 64%z mężczyzn, 70% rasy białej i 16% rasy azjatyckiej. U pacjentów randomizowanych do grupyotrzymującej warfarynę, średni odsetek czasu, w którym INR 2-3 mieścił się w zakresieterapeutycznym (TTR) wynosił 64,4% (mediana TTR 67%).

Badanie RE–LY wykazało, że eteksylan dabigatranu w dawce 110 mg dwa razy na dobę jest niegorszy od warfaryny w zapobieganiu udarom i zatorowości systemowej u pacjentów z migotaniemprzedsionków, zmniejszając ryzyko krwawienia wewnątrzczaszkowego, całkowitego krwawienia orazdużego krwawienia. Dawka 150 mg dwa razy na dobę powodowała znamienne zmniejszenie ryzykaudaru niedokrwiennego i krwotocznego, zgonu z przyczyn naczyniowych, krwawieniawewnątrzczaszkowego oraz krwawienia całkowitego w porównaniu do warfaryny. Odsetek zawałówmięśnia sercowego był nieznacznie podwyższony w przypadku stosowania eteksylanu dabigatranu wdawce 110 mg dwa razy na dobę oraz 150 mg dwa razy na dobę w porównaniu do warfaryny(odpowiednio współczynnik ryzyka 1,29; p = 0,0929 i współczynnik ryzyka 1,27; p = 0,1240). Wprzypadku poprawy monitorowania INR obserwowane korzyści eteksylanu dabigatranu w porównaniudo warfaryny maleją.

Tabele 15-17 przedstawiają szczegóły kluczowych wyników w populacji ogólnej.

98

Tabela 15: Analiza pierwszego wystąpienia udaru lub zatorowości systemowej (pierwszorzędowy punkt końcowy) podczas badania RE–LY.

Pradaxa 110 mg dwa razy Pradaxa 150 mg dwa razy Warfaryna

na dobę na dobęPacjenci randomizowani 6015 6076 6022Udar i (lub) zatorowość

systemowa

Częstość 183 (1,54) 135 (1,12) 203 (1,72)występowania (%)

Współczynnik ryzyka 0,89 (0,73, 1,09) 0,65 (0,52, 0,81)w porównaniu do warfaryny (95% CI)

Wartość p przewagi p = 0,2721 p = 0,0001% dotyczy rocznego odsetka epizodów

Tabela 16: Analiza pierwszego wystąpienia udaru niedokrwiennego lub krwotocznego podczas badania RE–LY.

Pradaxa Pradaxa Warfaryna 110 mg dwa razy na dobę 150 mg dwa razy na dobę

Pacjenci randomizowani 6015 6076 6 022 Udar

Częstość 171 (1,44) 123 (1,02) 187 (1,59) występowania (%)

Współczynnik 0,91 (0,74, 1,12) 0,64 (0,51, 0,81) ryzyka w porównaniu

do warfaryny (95% CI)

Wartość p 0,3553 0,0001 Zatorowość systemowa

Częstość 15 (0,13) 13 (0,11) 21 (0,18) występowania (%)

Współczynnik 0,71 (0,37, 1,38) 0,61 (0,30, 1,21) ryzyka w porównaniu

do warfaryny (95% CI)

Wartość p 0,3099 0,1582 Udar niedokrwienny

Częstość 152 (1,28) 104 (0,86) 134 (1,14) występowania (%)

Współczynnik 1,13 (0,89, 1,42) 0,76 (0,59, 0,98) ryzyka w porównaniu do warfaryny (95 %

CI)

Wartość p 0,3138 0,0351 Udar krwotoczny

Częstość 14 (0,12) 12 (0,10) 45 (0,38)

występowania (%)

Współczynnik 0,31 (0,17, 0,56) 0,26 (0,14, 0,49) ryzyka w porównaniu do warfaryny (95 %

CI)

Wartość p 0,0001 < 0,0001% dotyczy rocznego odsetka epizodów

99

Tabela 17: Analiza umieralności całkowitej i z przyczyn sercowo-naczyniowych w badaniu RE– LY.

Pradaxa Pradaxa Warfaryna 110 mg dwa razy na dobę 150 mg dwa razy na dobę

Pacjenci randomizowani 6015 6076 6022 Umieralność całkowita

Częstość 446 (3,75) 438 (3,64) 487 (4,13) występowania (%)

Współczynnik 0,91 (0,80, 1,03) 0,88 (0,77, 1,00) ryzyka w porównaniu do warfaryny (95% CI)

Wartość p 0,1308 0,0517 Umieralność z przyczyn naczyniowych

Częstość 289 (2,43) 274 (2,28) 317 (2,69) występowania (%)

Współczynnik 0,90 (0,77, 1,06) 0,85 (0,72, 0,99) ryzyka w porównaniu

do warfaryny (95% CI)

Wartość p 0,2081 0,0430% dotyczy rocznego odsetka epizodów

Tabele 18-19 przedstawiają wyniki pierwszorzędowego punktu skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w odpowiednich subpopulacjach.

W przypadku pierwszorzędowego punktu końcowego, udaru i zatorowości systemowej, nie zidentyfikowano żadnych podgrup (tj. wiekowych, masy ciała, płci, czynności nerek, pochodzenia etnicznego itp.) o różnym współczynniku ryzyka w porównaniu do warfaryny.

Tabela 18: Współczynnik ryzyka i 95% CI dla udaru / zatorowości systemowej według podgrup.

Punkt końcowy Pradaxa 110 mg dwa razy na dobę Pradaxa 150 mg dwa razy na w porównaniu do warfaryny dobę w porównaniu

do warfaryny Wiek (lata)

< 65 1,10 (0,64, 1,87) 0,51 (0,26, 0,98) 65 ≤ i < 75 0,86 (0,62, 1,19) 0,67 (0,47, 0,95) ≥ 75 0,88 (0,66, 1,17) 0,68 (0,50, 0,92) ≥ 80 0,68 (0,44, 1,05) 0,67 (0,44, 1,02)CrCL (mL/min)

30 ≤ i < 50 0,89 (0,61, 1,31) 0,48 (0,31, 0,76)50 ≤ i < 80 0,91 (0,68, 1,20) 0,65 (0,47, 0,88) ≥ 80 0,81 (0,51, 1,28) 0,69 (0,43, 1,12)

W przypadku pierwszorzędowego punktu końcowego bezpieczeństwa stosowania dla dużychkrwawień obserwowano interakcje pomiędzy wpływem leczenia a wiekiem. Ryzyko względnekrwawienia u pacjentów otrzymujących dabigatran w porównaniu do warfaryny zwiększało się zwiekiem. Ryzyko względne było największe u pacjentów w wieku ≥ 75 lat. Jednoczesne stosowanieleków hamujących agregację płytek ASA lub klopidogrel z eteksylanem dabigatranu i warfaryną w

100

przybliżeniu podwaja odsetek poważnych krwawień. Nie obserwowano istotnych interakcji wpływuleczenia w podgrupach według czynności nerek oraz oceny punktowej w skali CHADS2.

Tabela 19: Współczynnik ryzyka oraz 95% CI dla dużych krwawień według podgrup.

Punkt końcowy Pradaxa 110 mg dwa razy na dobę w Pradaxa 150 mg porównaniu do warfaryny dwa razy na dobę

w porównaniu do warfaryny

Wiek (lata)

< 65 0,32 (0,18, 0,57) 0,35 (0,20, 0,61) 65 ≤ i < 75 0,71 (0,56, 0,89) 0,82 (0,66, 1,03) ≥ 75 1,01 (0,84, 1,23) 1,19 (0,99, 1,43) ≥ 80 1,14 (0,86, 1,51) 1,35 (1,03, 1,76)CrCL (mL/min)

30 ≤ i < 50 1,02 (0,79, 1,32) 0,94 (0,73, 1,22) 50 ≤ i < 80 0,75 (0,61, 0,92) 0,90 (0,74, 1,09) ≥ 80 0,59 (0,43, 0,82) 0,87 (0,65, 1,17) Stosowanie ASA 0,84 (0,69, 1,03) 0,97 (0,79, 1,18)Stosowanie Klopidogrel 0,89 (0,55, 1,45) 0,92 (0,57, 1,48)

RELY-ABLE (Długoterminowe wieloośrodkowe przedłużenie terapii dabigatranem u pacjentów zmigotaniem przedsionków, którzy ukończyli badanie RE-LY)

Przedłużenie badania RE-LY (RELY-ABLE) dostarczyło dodatkowych informacji na tematbezpieczeństwa stosowania produktu z udziałem kohorty pacjentów, którzy kontynuowaliprzyjmowanie tej samej dawki eteksylanu dabigatranu, jaką przydzielono im podczas badania RE-LY.Pacjenci kwalifikowali się do badania RELY-ABLE, jeśli nie przerwali na stałe przyjmowaniabadanego produktu do momentu odbycia ostatniej wizyty podczas badania RE-LY. Pacjenciprzystępujący do badania kontynuowali terapię tą samą dawką eteksylanu dabigatranu podawaną wsposób podwójnie zaślepiony, która została losowo przydzielona podczas badania RE-LY, do 43miesięcy obserwacji po zakończeniu badania RE-LY (średnia okresu obserwacji dla RE-LY + RELY-ABLE wynosiła 4,5 roku). Do badania przystąpiło 5897 pacjentów, reprezentujących 49% pacjentóww założeniu losowo przydzielonych do przyjmowania dawki eteksylanu dabigatranu podczas badaniaRE-LY oraz 86% pacjentów kwalifikujących się do programu RELY-ABLE.

Podczas dodatkowych 2,5 roku obserwacji RELY-ABLE, z maksymalną ekspozycją trwającą ponad 6lat (całkowita ekspozycja w RELY + RELY-ABLE), potwierdzono długoterminowy profilbezpieczeństwa eteksylanu dabigatranu dla dawek 110 mg oraz 150 mg podawanych dwa razy nadobę. Nie odnotowano żadnych nowych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu.Zaobserwowana częstość występowania zdarzeń, takich jak duże krwawienie lub inne krwawieniabyła spójna z odnotowaną podczas badania RE-LY.

Dane z badań nieinterwencyjnych

W nieinterwencyjnym badaniu (GLORIA-AF) zebrano prospektywnie (w drugiej fazie badania) danedotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów z nowo rozpoznanym NVAFprzyjmujących eteksylan dabigatranu w warunkach rzeczywistych. W badaniu wzięło udział4859 pacjentów przyjmujących eteksylan dabigatranu (55% pacjentów leczonych dawką 150 mg dwarazy na dobę, 43% pacjentów leczonych dawką 110 mg dwa razy na dobę, 2% pacjentów leczonychdawką 75 mg dwa razy na dobę). Pacjentów obserwowano przez 2 lata. Średnia ocena punktowa wskali CHADS2 i HAS-BLED wynosiła odpowiednio 1,9 i 1,2. Średni czas obserwacji pacjentówprzyjmujących leczenie wynosił 18,3 miesiąca. Duże krwawienie wystąpiło w 0,97 przypadków na100 pacjento-lat. Krwawienie zagrażające życiu zgłaszano w 0,46 przypadków na 100 pacjento-lat,krwotok wewnątrzczaszkowy w 0,17 przypadków na 100 pacjento-lat oraz krwawienie z przewodu

101

pokarmowego w 0,60 przypadków na 100 pacjento-lat. Udar mózgu wystąpił w 0,65 przypadków na100 pacjento-lat.

Ponadto w nieinterwencyjnym badaniu [Graham DJ i wsp., Circulation. 2015;131:157-164] u ponad134 000 pacjentów w podeszłym wieku z NVAF w Stanach Zjednoczonych (okres obserwacjipacjentów przyjmujących leczenie wynoszący ponad 37 500 pacjento-lat) eteksylan dabigatranu(84% pacjentów leczonych dawką 150 mg dwa razy na dobę, 16% pacjentów leczonych dawką 75 mgdwa razy na dobę) wiązał się ze zmniejszonym ryzykiem udaru niedokrwiennego (współczynnikryzyka 0,80; 95% przedział ufności [ang. CI – confidence interval] 0,67 – 0,96), krwotokuwewnątrzczaszkowego (współczynnik ryzyka 0,34; CI 0,26 – 0,46) i śmiertelności (współczynnikryzyka 0,86; CI 0,77 – 0,96) oraz zwiększonym ryzykiem krwawienia z przewodu pokarmowego(współczynnik ryzyka 1,28; CI 1,14 – 1,44) w porównaniu z warfaryną. Nie zaobserwowano różnicyw zakresie dużych krwawień (współczynnik ryzyka 0,97; CI 0,88 – 1,07).

Powyższe obserwacje w warunkach rzeczywistych są spójne z ustalonym profilem bezpieczeństwai skuteczności eteksylanu dabigatranu w badaniu RE-LY w tym wskazaniu.

Pacjenci poddawani ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków

Prospektywne, randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe, rozpoznawcze badanie z zaślepioną,centralnie rozstrzyganą oceną punktu końcowego (RE-CIRCUIT) przeprowadzono u 704 pacjentów,otrzymujących ustabilizowaną terapię przeciwzakrzepową. Badanie porównywało nieprzerwaneleczenie eteksylanem dabigatranu w dawce 150 mg dwa razy na dobę z nieprzerwanym leczeniemwarfaryną w dawce dostosowanej do wartości INR w ablacji cewnikowej w napadowym lubprzetrwałym migotaniu przedsionków. Spośród 704 włączonych do badania pacjentów

u 317 wykonano ablację w migotaniu przedsionków w czasie nieprzerwanego leczenia dabigatranem,a u 318 wykonano ablację w migotaniu przedsionków podczas nieprzerwanego leczenia warfaryną.U wszystkich pacjentów przed ablacją cewnikową wykonano echokardiografię przezprzełykową (ang.Trans-oesophageal Echocardiography, TEE). Pierwszorzędowy punkt końcowy (rozstrzygnięte dużekrwawienie zgodnie z kryteriami ISTH) wystąpił u 5 (1,6%) pacjentów w grupie otrzymującejeteksylan dabigatranu i u 22 (6,9%) pacjentów w grupie otrzymującej warfarynę (różnica ryzyka−5,3%; 95% CI −8,4; −2,2; P=0,0009). Nie wystąpił żaden przypadek udaru mózgu/zatorowościsystemowej/przemijającego napadu niedokrwiennego (złożony punkt końcowy) w grupie otrzymującejeteksylan dabigatranu, a w grupie otrzymującej warfarynę wystąpiło jedno zdarzenie (przemijającynapad niedokrwienny) w okresie od ablacji do 8 tygodni po ablacji. To badanie rozpoznawczewykazało, że eteksylan dabigatranu był powiązany ze znacznym zmniejszeniem odsetka poważnychkrwawień w porównaniu z warfaryną dostosowaną do wartości INR w ablacji.

Pacjenci po przezskórnej interwencji wieńcowej z implantacją stentów

Przeprowadzono prospektywne, randomizowane, otwarte badanie (fazy IIIb) z zaślepionym punktemkońcowym (PROBE) z udziałem 2725 pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków poprzezskórnej interwencji wieńcowej z implantacją stentów (RE-DUAL PCI) w celu oceny terapiiskojarzonej dwoma lekami: eteksylanem dabigatranu (110 mg lub 150 mg dwa razy na dobę) iklopidogrelem lub tikagrelorem (antagonista P2Y12) w porównaniu do terapii skojarzonej trzemalekami: warfaryną (dawka dostosowana do wartości INR 2.0 – 3.0), klopidogrelem lub tikagrelorem iaspiryną. Pacjentów poddano randomizacji i przydzielono do terapii skojarzonej dwoma lekamieteksylanem dabigatranu 110 mg dwa razy na dobę lub eteksylanem dabigatranu 150 mg dwa razy nadobę lub terapii skojarzonej trzema lekami, w tym warfaryną. Pacjentów w podeszłym wieku spozaterytorium Stanów Zjednoczonych (w wieku ≥80 lat dla wszystkich krajów, ≥70 lat dla Japonii)przydzielano losowo do grupy otrzymującej terapię skojarzoną dwoma lekami eteksylanemdabigatranu 110 mg lub terapię skojarzoną trzema lekami, w tym warfaryną. Pierwszorzędowympunktem końcowym był punkt końcowy złożony, dotyczący występowania poważnych krwawieńzgodnie z definicją ISTH lub pozostałych istotnych klinicznie krwawień.

102

Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego w grupie terapii skojarzonej dwomalekami eteksylanem dabigatranu 110 mg wynosiła 15,4% (151 pacjentów) w porównaniu do 26,9%(264 pacjentów) w grupie leczenia skojarzonego trzema lekami, w tym warfaryną (HR 0,52; 95% CI0,42; 0,63; p<0,001 przy analizie non-inferiority] i p<0,001 przy analizie superiority]) oraz 20,2%(154 pacjentów) w grupie terapii skojarzonej dwoma lekami eteksylanem dabigatranu 150 mg wporównaniu do 25,7% (196 pacjentów) w porównaniu do grupy leczonej trzema lekami, w tymwarfaryną (HR 0,72; 95% CI 0,58; 0,88; p<0,001 przy analizie non-inferiority i p=0,002 przy analiziesuperiority ). W ramach analizy opisowej, częstość występowania zdarzeń, związanych z poważnymikrwawieniami wg klasyfikacji TIMI (ang. Thrombolysis In Myocardial Infarction) była mniejsza wobu grupach terapii skojarzonej dwoma lekami ,w tym eteksylanem dabigatranu niż w grupie leczeniaskojarzonego trzema lekami, w tym warfaryną: 14 zdarzeń (1,4%) w grupie j terapii skojarzonejdwoma lekami, w tym eteksylanem dabigatranu 110 mg w porównaniu do 37 zdarzeń (3,8%) wgrupie leczenia skojarzonego trzema lekami, w tym warfaryną (HR 0,37; 95% CI 0,20; 0,68; p=0,002)oraz 16 zdarzeń (2,1%) w grupie terapii skojarzonej dwoma lekami, w tym eteksylanem dabigatranu150 mg w porównaniu do 30 zdarzeń (3,9%) w odpowiadającej grupie terapii skojarzonej trzemalekami, w tym warfaryną (HR 0,51; 95% CI 0,28; 0,93; p=0,03). W obu grupach terapii skojarzonejdwoma lekami, w tym eteksylanem dabigatranu odsetek krwawienia śródczaszkowego był mniejszy wporównaniu do odpowiadającej grupy terapii skojarzonej trzema lekami, w tym warfaryną: 3 zdarzenia(0,3%) w grupie terapii skojarzonej dwoma lekami, w tym eteksylanem dabigatranu 110 mg wporównaniu do 10 zdarzeń (1,0%) w grupie leczenia trzema lekami, w tym warfaryną (HR 0,30; 95%CI 0,08; 1,07; p=0,06) i 1 zdarzenie (0,1%) w grupie skojarzonej dwoma lekami , w tymeteksylanemdabigatranu 150 mg w porównaniu do 8 zdarzeń (1,0%) w odpowiadającej grupie terapii skojarzonejtrzema lekami, w tym warfaryną (HR 0,12; 95% CI 0,02; 0,98; p=0,047). Częstość występowaniazłożonego punktu końcowego wyrażonego jako: zgon, powikłania zakrzepowo-zatorowe (zawałmięśnia sercowego, udar lub zatorowość układowa) lub nieplanowanej rewaskularyzacji w obugrupach terapii skojarzonej dwoma lekami, w tym eteksylanem dabigatranu była łącznie nie gorsza(ang. non-inferiority) w porównaniu do grupy terapii skojarzonej trzema lekami, w tym warfaryną(odpowiednio 13,7% w porównaniu do 13,4%; HR 1,04; 95% CI: 0,84; 1,29; p=0,0047 dla analizynon-inferiority). Nie zaobserwowano żadnych istotnych statystycznie różnic dla poszczególnychelementów punktu końcowego smiędzy grupami terapii skojarzonej z dwóch leków, w tymeteksylanem dabigatranu i grupą terapii złożonej z trzech leków, w tym warfaryny.

Badanie wykazało, że leczenie skojarzone z dwoma lekami z zastosowaniem eteksylanu dabigatranu iantagonisty P2Y12 istotnie zmniejszało ryzyko krwawień w porównaniu do terapii skojarzonej trzemalekami, w tym warfaryną, będąc jednocześnie interwencją nie mniej skuteczną (non-inferior) , biorącpod uwagę złożony punkt końcowy w postaci powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów zmigotaniem przedsionków po przezskórnej interwencji wieńcowej z implantacją stentów.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) u dorosłych (leczenie ZŻG/ZP)

Skuteczność i bezpieczeństwo były przedmiotem dwóch wieloośrodkowych randomizowanych badańklinicznych, RE-COVER i RE-COVER II, prowadzonych w równoległych grupach metodą podwójnieślepej próby i opartych na tych samych założeniach. W badaniach tych porównywano eteksylandabigatranu (150 mg dwa razy na dobę) do warfaryny (docelowe INR 2,0-3,0) u pacjentów z ostrąpostacią ZŻG i(lub) ZP. Głównym celem tych badań było potwierdzenie nie mniejszej skuteczności(tzw. non-inferiority) eteksylanu dabigatranu względem warfaryny w zmniejszaniu częstościwystępowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, tj. nawrotów objawowej ZŻG i(lub)ZP i związanych z nią zgonów w 6 miesięcznym okresie leczenia.

W sumie w badaniach RE-COVER i RE-COVER II randomizacją i leczeniem objęto odpowiednio5153 i 5107 pacjentów.

Czas trwania terapii stałą dawką dabigatranu wynosił 174 dni; nie prowadzono obserwacjikrzepnięcia. U pacjentów z grupy przyjmującej warfarynę, mediana czasu w zakresie terapeutycznym(INR 2,0 do 3,0) wynosiła 60,6 %.

103

Badania wykazały, że leczenie eteksylanem dabigatranu w dawce 150 mg dwa razy na dobę było niemniej skuteczne (non-inferior) od terapii warfaryną (non-inferiority: RE-COVER, RE-COVER II: 3,6dla różnicy ryzyka i 2,75 dla współczynnika ryzyka).

Tabela 20: Analiza pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych skuteczności (ZŻG i (lub) ZP są składowymi ŻChZZ) do końca okresu obserwacji dla badań RE- COVER i RE-COVER II

Pradaxa

Warfaryna

150 mg dwa razy na dobę Pacjenci poddani

2553 2554leczeniu

Nawrót objawowej

ŻChZŻ i zgon w 68 (2,7%) 62 (2,4%)wyniku ŻChZŻ

Współczynnik ryzyka 1,09

względem warfaryny (0,77; 1,54)

(95% przedział ufności) Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności Nawrót objawowej

ŻChZŻ i zgon z 109 (4,3%) 104 (4,1%)jakichkolwiek przyczyn

95% przedział ufności 3,52; 5,13 3,34; 4,91Objawowa ZŻG 45 (1,8%) 39 (1,5%)95% przedział ufności 1,29; 2,35 1,09; 2,08Objawowa ZP 27 (1,1%) 26 (1,0%)95% przedział ufności 0,70; 1,54 0,67; 1,49 Zgony związane z

4 (0,2%) 3 (0,1%)ŻChZŻ

95% przedział ufności 0,04; 0,40 0,02; 0,34 Zgony z jakiejkolwiek

51 (2,0%) 52 (2,0%)przyczyny

95% przedział ufności 1,49; 2,62 1,52; 2,66

Prewencja nawrotów zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) u dorosłych

(prewencja ZŻG/ZP)

W dwóch randomizowanych, podwójnie ślepych, prowadzonych w równoległych grupach badaniachklinicznych wzięli udział pacjenci, których wcześniej poddano terapii przeciwzakrzepowej. Dokontrolowanego warfaryną badania RE-MEDY włączono pacjentów leczonych od 3–12 miesięcy, uktórych istniała potrzeba dalszej terapii przeciwzakrzepowej. Do kontrolowanego placebo badaniaRE-SONATE włączono pacjentów leczonych od 6 do 18 miesięcy inhibitorami witaminy K.

Celem badania RE-MEDY było porównanie bezpieczeństwa i skuteczności podawanego doustnieeteksylanu dabigatranu (150 mg dwa razy na dobę) do warfaryny (docelowe INR 2,0–3,0) w terapiidługoterminowej oraz prewencji nawrotów objawowej ZŻG i(lub) ZP. Randomizacji i leczeniupoddano odpowiednio 2866 i 2856 pacjentów. Czas trwania terapii eteksylanem dabigatranu wynosiłod 6 do 36 miesięcy (mediana 534 dni). U pacjentów z grupy przyjmującej warfarynę mediana czasuw zakresie terapeutycznym (INR 2,0–3,0) wynosiła 64,9 %.

Badanie RE-MEDY wykazało, że terapia eteksylanem dabigatranu w dawce 150 mg dwa razy na dobębyła nie mniej skuteczna (non-inferior) niż leczenie warfaryną (non-inferiority: 2,85 dlawspółczynnika ryzyka i 2,8 dla różnicy zmiany).

104

Tabela 21: Analiza pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych skuteczności (ZŻG i (lub) ZP są składowymi ŻChZZ) do końca okresu obserwacji dla badania RE- MEDY

Pradaxa

150 mg dwa razy na

dobę

Warfaryna

Pacjenci poddani leczeniu 1430 1426

Nawrót objawowej ŻChZŻ i zgon w 26 (1,8%) 18 (1,3%)wyniku ŻChZŻ

Współczynnik ryzyka względem 1,44warfaryny (95% przedział ufności) (0,78; 2,64) Nie mniejsza skuteczność (non-

2,85

inferiority)

Pacjenci, u których wystąpiło zdarzenie 22 17po 18 miesiącach

Skumulowane ryzyko po 18 miesiącach 1,7 1,4(%)

Różnica ryzyka względem warfaryny

0,4

(%)

95% przedział ufności

Nie mniejsza skuteczność (non-

2,8

inferiority)

Drugorzędowe punkty końcoweskuteczności

Nawrót objawowej ŻChZŻ i zgony z 42 (2,9%) 36 (2,5%)jakiejkolwiek przyczyny

95% przedział ufności 2,12; 3,95 1,77; 3,48Objawowa ZŻG 17 (1,2%) 13 (0,9%)95% przedział ufności 0,69; 1,90 0,49; 1,55Objawowa ZP 10 (0,7%) 5 (0,4%)95% przedział ufności 0,34; 1,28 0,11; 0,82Zgony związane z ŻChZŻ 1 (0,1%) 1 (0,1%)95% przedział ufności 0,00; 0,39 0,00; 0,39Zgony z jakiejkolwiek przyczyny 17 (1,2%) 19 (1,3%)95% przedział ufności 0,69; 1,90 0,80; 2,07

Celem badania RE-SONATE była ocena wyższej skuteczności eteksylanu dabigatranu względemplacebo w prewencji nawrotów objawowej ZŻG i(lub) ZP u pacjentów, którzy ukończyli trwającą od6 do 18 miesięcy terapię VKA. Planowana terapia polegała na podawaniu eteksylanu dabigatranu wdawce 150 mg dwa razy na dobę przez 6 miesięcy bez konieczności prowadzenia obserwacji.

Badanie RE-SONATE wykazało, że eteksylan dabigatranu jest bardziej skuteczny od placebo wprewencji nawrotów objawowej ZŻG i(lub) ZP, w tym niewyjaśnionych zgonów z redukcją ryzyka z5,6% do 0,4% (92% redukcja ryzyka względnego). W okresie leczenia uzyskano zmniejszenie ryzykarzędu 92 % (p<0,0001). Wszystkie analizy wtórne i analizy wrażliwości pierwszorzędowego punktukońcowego oraz wszystkie drugorzędowe punkty końcowe wykazały wyższą skuteczność eteksylanudabigatranu względem placebo.

Badanie obejmowało 12-miesięczny okres obserwacji po zakończeniu leczenia. Po zaprzestaniuprzyjmowania badanego leku jego działanie utrzymywało się aż do końca okresu obserwacji, cowskazuje, że utrzymano początkowy efekt leczenia eteksylanem dabigatranu. Nie stwierdzono efektuz odbicia.

105

Pod koniec okresu obserwacji wskaźnik występowania przypadków ŻChZŻ u pacjentówprzyjmujących eteksylan dabigatranu wynosił 6,9 % względem 10,7 % w grupie placebo(współczynnik ryzyka 0,61 (95% CI 0,42; 0,88), p=0,0082).

Tabela 22: Analiza pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych skuteczności (ZŻG i (lub) ZP są składowymi ŻChZZ) do końca okresu obserwacji dla badania RE- SONATE

Pradaxa

150 mg dwa razy na dobę

Placebo

Pacjenci poddani

681 662leczeniu

Nawrót objawowej

ŻChZŻ i zgon w 3 (0,4%) 37 (5,6%)wyniku ŻChZŻ

Współczynnik ryzyka 0,08

względem placebo (0,02; 0,25)

(95% przedział ufności) Wartość p dla nie

mniejszej skuteczności < 0,0001(non-inferiority) Drugorzędowe punktykońcowe skutecznościNawrót objawowej ŻChZŻ i zgony z

3 (0,4%) 37 (5,6%)jakiejkolwiek

przyczyny

95% przedział ufności 0,09; 1,28 3,97; 7,62Objawowa ZŻG 2 (0,3%) 23 (3,5%)95% przedział ufności 0,04; 1,06 2,21; 5,17Objawowa ZP 1 (0,1%) 14 (2,1%)95% przedział ufności 0,00; 0,82 1,16; 3,52

Zgony związane z 0 (0) 0 (0)ŻChZŻ

95% przedział ufności 0,00; 0,54 0,00; 0,56Zgony niewyjaśnione 0 (0) 2 (0,3%)95% przedział ufności 0,00; 0,54 0,04; 1,09

Zgony z jakiejkolwiek 0 (0) 2 (0,3%)przyczyny

95% przedział ufności 0,00; 0,54 0,04; 1,09

Badania kliniczne dotyczące powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów ze sztucznymi zastawkami

serca

Przedmiotem badania fazy II było stosowanie eteksylanu dabigatranu i warfaryny u 252 pacjentów poniedawno przebytej operacji wszczepienia mechanicznej zastawki serca (tj. podczas obecnejhospitalizacji) oraz u pacjentów, u których od wszczepienia mechanicznej zastawki serca minęłyponad 3 miesiące. Więcej powikłań zakrzepowo-zatorowych (głównie udarów mózgu iobjawowych/bezobjawowych przypadków obecności skrzepliny na sztucznej zastawce serca) i więcejprzypadków krwawienia było obserwowane podczas podawania eteksylanu dabigatranu niżwarfaryny. U pacjentów po niedawno przebytej operacji przypadki dużego krwawienia miałyprzeważnie postać wysięku osierdziowego; dotyczyło to zwłaszcza pacjentów, którzy wcześnie

106

rozpoczęli przyjmowanie eteksylanu dabigatranu (tj. w 3 dniu) po operacji wszczepienia zastawki(patrz punkt 4.3).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczegoPradaxa we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w dopuszczonym wskazaniu(stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne eteksylanu dabigatranu podawanego dwa razyna dobę przez 3 kolejne dni (w sumie 6 dawek) pod koniec standardowej terapii lekiemprzeciwzakrzepowym oceniono w otwartym badaniu bezpieczeństwa i tolerancji z udziałem 9stabilnych pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat. Wszyscy pacjenci otrzymali początkową doustnądawkę eteksylanu dabigatranu wynoszącą 1,71 (± 10%) mg/kg (80% dawki dla osób dorosłychwynoszącej 150 mg/70 kg dostosowanej pod względem masy ciała pacjenta). Na podstawie stężeńdabigatranu i oceny klinicznej dawkę eteksylanu dabigatranu modyfikowano do dawki docelowejwynoszącej 2,14 (± 10%) mg/kg (100% dawki dla osób dorosłych dostosowanej pod względem masyciała pacjenta). W tej małej grupie pacjentów eteksylan dabigatranu w kapsułkach był dobrzetolerowany. Wystąpiły tylko trzy przypadki łagodnych i przemijających zdarzeń niepożądanych zestrony układu pokarmowego zgłoszone przez dwóch pacjentów. Biorąc pod uwagę stosunkowo niskąekspozycję, krzepnięcie po 72 godzinach (przypuszczalne minimalne stężenie dabigatranu w staniestacjonarnym lub zbliżonym do stanu stacjonarnego) było wydłużone w nieznacznym stopniu;wartości aPTT, ECT i Hemoclot® TT (Anti-FIIa) były zwiększone odpowiednio 1,60-, 1,86- oraz1,36-krotnie. Stężenie dabigatranu w osoczu obserwowane po 72 godzinach było stosunkowo niskie,tj. między 32,9 ng/ml a 97,2 ng/ml po dawkach wynoszących od 100 mg do 150 mg (znormalizowanawzględem dawki średnia geometryczna wartość całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu wynosiła0,493 ng/ml/mg).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym eteksylan dabigatranu ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu,który stanowi czynną postać leku w osoczu. Główną reakcją metaboliczną jest rozszczepienie prolekueteksylanu dabigatranu w drodze hydrolizy katalizowanej przez esterazę do substancji czynnej,dabigatranu. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym produktuPradaxa wynosiła około 6,5%.

Po doustnym podaniu produktu Pradaxa u zdrowych ochotników profil farmakokinetycznydabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim zwiększeniem jego stężenia osoczowego zuzyskaniem Cmax w ciągu 0,5 do 2,0 godzin po podaniu.

Wchłanianie

W badaniu oceniającym pooperacyjne wchłanianie eteksylanu dabigatranu po upływie 1 - 3godzin odzabiegu chirurgicznego wykazano względnie powolne wchłanianie produktu w porównaniu dozdrowych ochotników, z jednostajnym przebiegiem zmian stężenia w osoczu w czasie, bez dużychwartości maksymalnego stężenia w osoczu. Produkt osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągusześciu godzin od podania w okresie pooperacyjnym ze względu na oddziaływanie takich czynników,jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego i skutki zabieguchirurgicznego, niezależnie od postaci, w jakiej występuje doustnie podawany produkt leczniczy. Winnym badaniu wykazano, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania ma miejsce na ogół wyłącznie wdniu operacji. W późniejszych dniach dabigatran szybko się wchłaniania, osiągając maksymalnestężenie w osoczu w ciągu dwóch godzin po podaniu produktu leczniczego.

Pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną eteksylanu dabigatranu, jednak wydłuża czas douzyskania maksymalnego stężenia leku w osoczu o 2 godziny.

Cmax i AUC były proporcjonalne do dawki.

107

Dostępność biologiczna po podaniu doustnym może być zwiększona o 75% po podaniu dawkipojedynczej i 37% w stanie stacjonarnym, w porównaniu do kapsułki referencyjnej, jeśli peletki sąprzyjmowane bez otoczki kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HMPC). Zatem w użytkuklinicznym nie należy naruszać integralności kapsułki w celu uniknięcia nieumyślnego zwiększeniadostępności biologicznej eteksylanu dabigatranu (patrz punkt 4.2).

Dystrybucja

Zaobserwowano, że dabigatran wiąże się z ludzkimi białkami osocza w małym stopniu (34 - 35%),niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji dabigatranu wynosząca od 60 do 70 L przekraczałaobjętość całkowitej ilości wody zawartej w organizmie, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucjętkankową dabigatranu.

Biotransformacja

Badano metabolizm i wydalanie dabigatranu po podaniu pojedynczej dawki dożylnej dabigatranuznakowanego radioaktywnie u zdrowych mężczyzn. Po podaniu dożylnym wykryto, że znakowanyradioaktywnie dabigatran wydala się przede wszystkim z moczem (85%). Z kałem uległo wydaleniu6% podanej dawki. Stopień odzysku radioaktywności całkowitej wahał się od 88 do 94% podanejdawki w ciągu 168 godzin od jej podania.

Dabigatran ulega sprzęganiu, z powstaniem czynnych farmakologicznie acyloglukuronidów. Istniejącztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid; każdy z nich odpowiada za mniej niż10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Ślady innych metabolitów były wykrywalnewyłącznie przy użyciu metod analitycznych o wysokiej czułości. Dabigatran ulega wydaleniu przedewszystkim w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 mL/min, odpowiednio dowskaźnika przesączania kłębuszkowego.

Eliminacja

Wartości stężenia dabigatranu w osoczu zmniejszały się dwuwykładniczo, przy czym średni okrespółtrwania w fazie eliminacji wynosił u zdrowych ochotników w podeszłym wieku 11 godzin.Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił od około 12 do 14 godzin.Okres półtrwania nie zależał od dawki. Okres półtrwania jest wydłużony u pacjentów z zaburzeniemczynności nerek, zgodnie z tabelą 23.

Szczególne grupy pacjentów

Niewydolność nerek

W badaniach I fazy całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) po doustnym podaniu produktuPradaxa jest około 2,7 razy większy u ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCLpomiędzy 30 - 50 mL/min) niż u osób bez niewydolności nerek.

U małej liczby ochotników z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10 - 30 mL/min), całkowity wpływdabigatranu na organizm (AUC) był około sześć razy większy, a okres półtrwania około dwa razydłuższy niż w populacji bez niewydolności nerek (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

108

Tabela 23: Okres półtrwania całkowitego dabigatranu u zdrowych pacjentów oraz pacjentów z niewydolnością nerek.

Wskaźnik przesączania gMean (gCV %; zakres)kłębuszkowego (CrCL) okres półtrwania [mL/min] [h]

≥ 80 13,4 (25,7 %; 11,0–21,6)≥ 50 i < 80 15,3 (42,7 %;11,7–34,1)

≥ 30 i < 50 18,4 (18,5 %;13,3–23,0) < 30 27,2(15,3 %; 21,6–35,0)

Ponadto oceniono ekspozycję na dabigatran (w stężeniu minimalnym i maksymalnym)w prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentówz niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek(zdefiniowanymi jako klirens kreatyniny [CrCL] 15-30 mL/min), którzy otrzymywali eteksylandabigatranu w dawce 75 mg dwa razy na dobę.

Wynikiem tego schematu była średnia geometryczna minimalnego stężenia, mierzonego bezpośrednioprzed podaniem kolejnej dawki, wynosząca 155 ng/mL (gCV 76,9%) oraz średnia geometrycznamaksymalnego stężenia, mierzonego dwie godziny po podaniu ostatniej dawki, wynosząca 202 ng/mL(gCV 70,6%).

Klirens dabigatranu w wyniku hemodializy badano u 7 pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bezmigotania przedsionków. Dializa trwała 4 godziny, tempo przepływu dializatu wynosiło 700 mL/min atempo przepływu krwi wynosiło 200 mL/min lub 350-390 mL/min. Usunięto odpowiednio od 50% do 60%stężenia wolnego lub całkowitego stężenia dabigatranu. Ilość substancji usunięta podczas dializy jestproporcjonalna do tempa przepływu krwi aż do wartości 360 mL/min. Działanie przeciwzakrzepowedabigatranu uległo zmniejszeniu wraz ze spadającym stężeniem dabigatranu w osoczu. Dializa nie miaławpływu na stosunek PK/PD.

Mediana CrCL w badaniu RE–LY wynosiła 68,4 mL/min. U blisko połowy (45,8%) pacjentów wbadaniu RE–LY wartość wynosiła > 50 - < 80 mL/min. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnościąnerek (CrCL pomiędzy 30 - 50 mL/min) stężenia osoczowe dabigatranu przed podaniem i po podaniudawki były odpowiednio średnio 2,29-krotnie i 1,81-krotnie wyższe w porównaniu do pacjentów bezniewydolności nerek (CrCL ≥ 80 mL/min).

Mediana CrCL w badaniu RE-COVER wynosiła 100,4 ml/min. U 21,7 % pacjentów występowałołagodne zaburzenie czynności nerek (CrCL > 50 – < 80 ml/min), a u 4,5% pacjentów występowałoumiarkowane zaburzenie czynności nerek (CrCL od 30 do 50 ml/min). U pacjentów z łagodnym iumiarkowanym zaburzeniem czynności nerek stężenie dabigatranu w osoczu w stanie stacjonarnymprzed podaniem dawki było odpowiednio około 1,8-krotnie i 3,6-krotnie wyższe niż u pacjentów zCrCL > 80 ml/min. Zbliżone wartości CrCL uzyskano w badaniu RE-COVER II.

Mediana CrCL w badaniach RE-MEDY i RE-SONATE wynosiła odpowiednio 99,0 ml/min i99,7 ml/min. W badaniach RE-MEDY and RE-SONATE 22,9 % i 22,5 % pacjentów miało CrCL> 50–< 80 ml/min, a 4,1 % i 4,8 % pacjentów miało CrCL od 30 do 50 ml/min.

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne I fazy przeprowadzone wyłącznie z udziałem pacjentów w podeszłymwieku wykazały zwiększenie AUC o 40 - 60% i zwiększenie Cmax o ponad 25% w porównaniu domłodych pacjentów.

Wpływ wieku na całkowity wpływ dabigatranu na organizm potwierdzono w badaniu RE–LY, wktórym obserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz ookoło 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku < 65 lat w porównaniu do pacjentów wwieku pomiędzy 65 i 75 lat (patrz punkty 4.2 i 4.4).

109

Niewydolność wątroby

U 12 pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B wg klasyfikacji Childa-Pugha)nie stwierdzono zmian całkowitego wpływu dabigatranu na organizm w porównaniu do 12 pacjentówz grupy kontrolnej (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Masa ciała

Minimalne stężenia dabigatranu były o około 20% niższe u pacjentów o masie ciała > 100 kg wporównaniu do pacjentów o masie ciała 50 - 100 kg. Większość pacjentów (80,8%) mieściła się wkategorii wagowej ≥ 50 kg i < 100 kg bez wyraźnej różnicy (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dane kliniczne upacjentów o masie ciała < 50 kg są ograniczone.

Płeć

U pacjentek płci żeńskiej z migotaniem przedsionków stężenie minimalne w trakcie po podaniu dawkibyły średnio 30% wyższe. Nie jest wymagana modyfikacja dawkowania (patrz punkt 4.2).

Pochodzenie etniczne

Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic pomiędzy pacjentami rasy białej, czarnej, pochodzenialatynoamerykańskiego, rasy żółtej pod względem właściwości farmakokinetycznychi farmakodynamicznych dabigatranu.

Interakcje farmakokinetyczne

Badania nad interakcjami in vitro nie wykazały zahamowania ani indukcji głównych izoenzymówcytochromu P450. Wynik ten potwierdziły badania przeprowadzone in vivo z udziałem zdrowychochotników, u których nie stwierdzono jakichkolwiek interakcji pomiędzy omawianym produktemleczniczym a następującymi substancjami czynnymi: atorwastatyną (CYP3A4), digoksyną (interakcjaz białkiem transportowym P-glikoproteiny) i diklofenakiem (CYP2C9).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniająwystępowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Skutki stosowania produktu obserwowane w badaniach dotyczących toksyczności dawekwielokrotnych wynikały z nasilonego działania farmakodynamicznego dabigatranu.

Obserwowano wpływ produktu na płodność samic w postaci zmniejszenia liczby zagnieżdżeńzapłodnionego jaja i zwiększenia częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po dawce70 mg/kg (pięć razy większej od całkowitego wpływu produktu zawartego w osoczu na organizm upacjentów). Po dawkach toksycznych dla matek (od pięcio- do dziesięciokrotnie większej odcałkowitego wpływu produktu zawartego w osoczu na organizm u pacjentów) u szczurów i królikówstwierdzono zmniejszenie masy ciała i przeżywalności płodów, łącznie ze zwiększeniem liczby wadrozwojowych płodów. W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralnościpłodów po dawkach toksycznych dla samic (cztery razy większych od całkowitego wpływu produktuzawartego w osoczu na organizm u pacjentów).

W badaniach toksykologicznych w całym okresie życia u szczurów i myszy, nie stwierdzonodowodów na potencjał tumorogenny dabigatranu po podaniu maksymalnych dawek do 200 mg/kg.

Dabigatran, czynna cząstka eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu) nie ulega rozpadowi wśrodowisku.

110

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki

Kwas winowyGuma arabskaHypromeloza Dimetykon 350Talk Hydroksypropyloceluloza

Otoczka kapsułki

Karagen Chlorek potasu Tytanu dwutlenekIndygokarmin (E 132)Hypromeloza

Czarny tusz do nadruków

Szelak

Żelaza tlenek czarny (E 172)Potasu wodorotlenek

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Blister i butelka

3 lata.

Po pierwszym otwarciu butelki produkt leczniczy należy zużyć w ciągu 4 miesięcy.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Blister

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Butelka

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Opakowanie zawierające 10 x 1, 30 x 1 lub 60 x 1 kapsułka twarda w perforowanych aluminiowych,podzielonych na dawki pojedyncze blistrach.

Opakowanie zbiorcze zawierające 3 opakowania po 60 x 1 kapsułka twarda (180 kapsułek twardych)w perforowanych aluminiowych, podzielonych na dawki pojedyncze blistrach.Opakowanie zbiorcze zawierające 2 opakowania po 50 x 1 kapsułka twarda (100 kapsułek twardych)w perforowanych aluminiowych, podzielonych na dawki pojedyncze blistrach.Opakowanie zawierające 6 blistrów (60 x 1) w perforowanych aluminiowych, podzielonych na dawkipojedyncze białych blistrach.

111

Butelka propylenowa z zakrętką zawierająca 60 kapsułek, twardych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania

Podczas wyjmowania kapsułek produktu leczniczego Pradaxa z blistra, należy postępować zgodniez poniższymi zaleceniami:

 Pojedynczą dawkę należy oderwać od blistra wzdłuż perforowanej linii. Aby wyjąć kapsułkę, należy odkleić folię zabezpieczającą blister. Nie należy wypychać kapsułek twardych przez folię blistra. Należy odkleić folię blistra kapsułek twardych tylko przed wymaganym przyjęciem produktu leczniczego.

Podczas wyjmowania kapsułek twardych z butelki należy postępować zgodnie z następującąinstrukcją:

- Zakrętkę należy przycisnąć i odkręcić.

- Po wyjęciu kapsułki należy natychmiast szczelnie zakręcić butelkę zakrętką.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie zlokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Str. 173

D-55216 Ingelheim am RheinNiemcy

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/442/009EU/1/08/442/010EU/1/08/442/011EU/1/08/442/012EU/1/08/442/013EU/1/08/442/016EU/1/08/442/019

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 18 Marzec 2008Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 08 Stycznia 2018

112

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowa informacja o tym produkcie jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej AgencjiLeków

http://www.ema.europa.eu

/.

113

ANEKS II

A. WYTWÓRCA(Y) ODPOWIEDZIALNY(I) ZA ZWOLNIENIE SERII

B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU

D. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

114

A. WYTWÓRCA(Y) ODPOWIEDZIALNY(I) ZA ZWOLNIENIE SERII

Nazwa i adres wytwórcy(ów) odpowiedzialnego(ych) za zwolnienie serii

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KGBinger Strasse 173

55216 Ingelheim am RheinNiemcy

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KGBirkendorfer Strasse 65

D-88397 Biberach an der RissNiemcy

Wydrukowana ulotka dla pacjenta musi zawierać nazwę i adres wytwórcy odpowiedzialnego zazwolnienie serii produktu leczniczego.

B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

Produkt leczniczy wydawany z przepisu lekarza.

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU

 Okresowy raport o bezpieczeństwie stosowania

Wymagania do przedłożenia okresowych raportów o bezpieczeństwie stosowania tego produktuleczniczego są określone w wykazie unijnych dat referencyjnych (wykaz EURD), o którym mowa wart. 107c ust. 7 dyrektywy 2001/83/WE i jego kolejnych aktualizacjach ogłaszanych na europejskiejstronie internetowej dotyczącej leków.

D. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

 Plan zarządzania ryzykiem (RMP)

Podmiot odpowiedzialny podejmie wymagane działania i interwencje z zakresu nadzoru nadbezpieczeństwem farmakoterapii wyszczególnione w RMP, przedstawionym w module 1.8.2dokumentacji do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i wszelkich jego kolejnych aktualizacjach.

Uaktualniony RMP należy przedstawiać:

 na żądanie Europejskiej Agencji Leków;

 w razie zmiany systemu zarządzania ryzykiem, zwłaszcza w wyniku uzyskania nowych informacji, które mogą istotnie wpłynąć na stosunek ryzyka do korzyści, lub w wyniku uzyskania istotnych informacji, dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego lub odnoszących się do minimalizacji ryzyka.

 Dodatkowe działania w celu minimalizacji ryzyka

Podmiot odpowiedzialny dostarczy pakiet edukacyjny dla każdego wskazania, skierowany dowszystkich lekarzy, którzy będą przepisywać lub stosować produkt leczniczy Pradaxa. Ten pakietedukacyjny ma na celu zwiększenie świadomości o potencjalnym ryzyku krwawienia podczas leczeniaproduktem leczniczym Pradaxa oraz zapewnić wskazówki dotyczące postępowania z tym ryzykiem.

115

Podmiot odpowiedzialny musi uzgodnić treść oraz formę materiałów edukacyjnych, wraz planemkomunikowania się z narodowymi właściwymi władzami przed rozpoczęciem rozpowszechnianiapakietu edukacyjnego.

Pakiet edukacyjny musi być gotowy do dystrybucji dla wszystkich wskazań terapeutycznych przedwprowadzeniem w państwie członkowskim.

Pakiet edukacyjny dla lekarzy powinien zawierać:  Charakterystykę Produktu Leczniczego  Wytyczne dla lekarzy

 Karty ostrzegawcze dla pacjenta

Wytyczne dla lekarzy powinny zawierać następujące kluczowe komunikaty o bezpieczeństwiestosowania:

 Szczegółowe populacje pacjentów potencjalnie zagrożonych wyższym ryzykiem krwawienia Informacje dotyczące produktów leczniczych, które są przeciwwskazane lub które powinny być przyjmowane z zachowaniem ostrożności ze względu na zwiększone ryzyko krwawień i (lub) zwiększoną ekspozycję na dabigatran

 Przeciwwskazanie do stosowania u pacjentów ze sztucznymi zastawkami serca, wymaga

leczenia przeciwzakrzepowego

 Zalecenia w sprawie oceny czynności nerek

 Zalecenia dotyczące zmniejszenia dawki w populacji pacjentów zwiększonego ryzyka Postępowanie w przypadku przedawkowania

 Stosowanie testów krzepliwości oraz interpretacja ich wyników Dotyczące konieczności przekazania każdemu pacjentowi Karty ostrzegawczej dla pacjenta oraz pouczeniu o:

. Objawach przedmiotowych i podmiotowych krwawień oraz kiedy zwrócić się o pomoc do

ośrodka służby zdrowia

. Znaczeniu przestrzegania zaleceń dotyczących przyjmowania leku. Konieczności noszenia ze sobą Karty ostrzegawczej dla pacjenta

. Konieczności poinformowania lekarzy o wszystkich obecnie przyjmowanych lekach . Konieczności poinformowania lekarzy o przyjmowaniu produktu leczniczego Pradaxa w przypadku konieczności przeprowadzenia zabiegu chirurgicznego lub procedury inwazyjnej. Instrukcja jak przyjmować produkt leczniczy Pradaxa

Do każdego opakowania leku podmiot odpowiedzialny dołączy również kartę ostrzegawczą dlapacjenta, której tekst przedstawiono w Aneksie III.

116

ANEKS III

OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I ULOTKA DLA PACJENTA

117

A. OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ

118

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH ORAZOPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH

SKŁADANE PUDEŁKO NA BLISTER dla 75 mg

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa 75 mg kapsułki, twardeeteksylan dabigatranu

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH)

Każda kapsułka, twarda zawiera 75 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

10 x 1 kapsułka, twarda30 x 1 kapsułka, twarda60 x 1 kapsułka, twarda

5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA

Kapsułki połykać w całości, nie żuć, nie łamać kapsułek.Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.Stosowanie doustne.

Wewnątrz opakowania znajduje się karta ostrzegawcza dla pacjenta.

Oderwij

Odklej

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

119

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Str. 173

D-55216 Ingelheim am RheinNiemcy

12. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/442/001 10 x 1 kapsułkaEU/1/08/442/002 30 x 1 kapsułkaEU/1/08/442/003 60 x 1 kapsułkaEU/1/08/422/017 60 x 1 kapsułka

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Pradaxa 75 mg

120

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

PC:SN:NN:

121

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH ORAZOPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH

SKŁADANE PUDEŁKO NA BLISTER dla 110 mg

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa 110 mg kapsułki, twardeeteksylan dabigatranu

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH)

Każda kapsułka, twarda zawiera 110 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

10 x 1 kapsułka, twarda30 x 1 kapsułka, twarda60 x 1 kapsułka, twarda

5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA

Kapsułki połykać w całości, nie żuć, nie łamać kapsułek.Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.Stosowanie doustne.

Wewnątrz opakowania znajduje się karta ostrzegawcza dla pacjenta.

Oderwij

Odklej

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

122

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Str. 173

D-55216 Ingelheim am RheinNiemcy

12. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/442/005 10 x 1 kapsułkaEU/1/08/442/006 30 x 1 kapsułkaEU/1/08/442/007 60 x 1 kapsułkaEU/1/08/442/018 60 x 1 kapsułka

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Pradaxa 110 mg

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

123

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

PC:SN:NN:

124

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH ORAZOPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH

OPAKOWANIE ZBIORCZE ZAWIERAJĄCE 180 (3 OPAKOWANIA PO 60 KAPSUŁEKTWARDYCH) – BEZ BLUE BOX - 110 mg KAPSUŁKI TWARDE

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa 110 mg kapsułki, twardeeteksylan dabigatranu

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH)

Każda kapsułka, twarda zawiera 110 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

60 x 1 kapsułka, twarda. Wchodzi w skład opakowania zbiorczego, nie może być sprzedawaneosobno.

5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA

Kapsułki połykać w całości, nie żuć, nie łamać kapsułek.Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.Stosowanie doustne.

Wewnątrz opakowania znajduje się karta ostrzegawcza dla pacjenta.

Oderwij

Odklej

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

125

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Str. 173

D-55216 Ingelheim am RheinNiemcy

12. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/442/014

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Pradaxa 110 mg

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

126

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH ORAZOPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH

ZEWNĘTRZNE OPAKOWANIWE ZBIORCZE ZAWIERAJĄCE 180 (3 OPAKOWANIA PO60 KAPSUŁEK TWARDYCH) – OPAKOWANE PRZEZROCZYSTĄ FOLIĄ –ZAWIERAJĄCE BLUE BOX - 110 mg KAPSUŁKI TWARDE

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa 110 mg kapsułki, twardeeteksylan dabigatranu

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH)

Każda kapsułka, twarda zawiera 110 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

Opakowanie zbiorcze: 180 (3 opakowania po 60 x 1) kapsułek twardych.

5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA

Kapsułki połykać w całości, nie żuć, nie łamać kapsułek.Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.Stosowanie doustne.

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

127

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Str. 173

D-55216 Ingelheim am RheinNiemcy

12. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/442/014

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Pradaxa 110 mg

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

PC:SN:NN:

128

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH ORAZOPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH

OPAKOWANIE ZBIORCZE ZAWIERAJĄCE 100 (2 OPAKOWANIA PO 50 KAPSUŁEKTWARDYCH) – BEZ BLUE BOX - 110 mg KAPSUŁKI TWARDE

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa 110 mg kapsułki, twardeeteksylan dabigatranu

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH)

Każda kapsułka, twarda zawiera 110 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

50 x 1 kapsułka, twarda. Wchodzi w skład opakowania zbiorczego, nie może być sprzedawaneosobno.

5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA

Kapsułki połykać w całości, nie żuć, nie łamać kapsułek.Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.Stosowanie doustne.

Wewnątrz opakowania znajduje się karta ostrzegawcza dla pacjenta.

Oderwij

Odklej

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

129

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Str. 173

D-55216 Ingelheim am RheinNiemcy

12. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/442/015

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Pradaxa 110 mg

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

130

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH ORAZOPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH

ZEWNĘTRZNE OPAKOWANIE ZBIORCZE ZAWIERAJĄCE 100 (2 OPAKOWANIA PO 50KAPSUŁEK TWARDYCH) – OPAKOWANE PRZEZROCZYSTĄ FOLIĄ – ZAWIERAJĄCEBLUE BOX - 110 mg KAPSUŁKI TWARDE

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa 110 mg kapsułki, twardeeteksylan dabigatranu

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH)

Każda kapsułka, twarda zawiera 110 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

Opakowanie zbiorcze: 100 (2 opakowania po 50 x 1) kapsułek twardych.

5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA

Kapsułki połykać w całości, nie żuć, nie łamać kapsułek.Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.Stosowanie doustne.

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

131

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Str. 173

D-55216 Ingelheim am RheinNiemcy

12. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/442/015

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Pradaxa 110 mg

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

PC:SN:NN:

132

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH ORAZOPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH

SKŁADANE PUDEŁKO NA BLISTER dla 150 mg

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa 150 mg kapsułki, twardeeteksylan dabigatranu

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH)

Każda kapsułka, twarda zawiera 150 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

10 x 1 kapsułka, twarda30 x 1 kapsułka, twarda60 x 1 kapsułka, twarda

5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA

Kapsułki połykać w całości, nie żuć, nie łamać kapsułek.Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.Stosowanie doustne.

Wewnątrz opakowania znajduje się karta ostrzegawcza dla pacjenta.

Oderwij

Odklej

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

133

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Str. 173

D-55216 Ingelheim am RheinNiemcy

12. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/442/009 10 x 1 kapsułekEU/1/08/442/010 30 x 1 kapsułekEU/1/08/442/011 60 x 1 kapsułekEU/1/08/442/019 60 x 1 kapsułek

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Pradaxa 150 mg

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

134

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

PC:SN:NN:

135

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH ORAZOPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH

OPAKOWANIE ZBIORCZE ZAWIERAJĄCE 180 (3 OPAKOWANIA PO 60 KAPSUŁEKTWARDYCH) – BEZ BLUE BOX - 150 mg KAPSUŁKI TWARDE

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa 150 mg kapsułki, twardeeteksylan dabigatranu

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH)

Każda kapsułka, twarda zawiera 150 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

60 x 1 kapsułka, twarda. Wchodzi w skład opakowania zbiorczego, nie może być sprzedawaneosobno.

5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA

Kapsułki połykać w całości, nie żuć, nie łamać kapsułek.Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.Stosowanie doustne.

Wewnątrz opakowania znajduje się karta ostrzegawcza dla pacjenta.

Oderwij

Odklej

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

136

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Str. 173

D-55216 Ingelheim am RheinNiemcy

12. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/442/012

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Pradaxa 150 mg

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

137

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH ORAZOPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH

ZEWNĘTRZNE OPAKOWANIE ZBIORCZE ZAWIERAJĄCE 180 (3 OPAKOWANIA PO 60KAPSUŁEK TWARDYCH) – OPAKOWANE PRZEZROCZYSTĄ FOLIĄ – ZAWIERAJĄCEBLUE BOX - 150 mg KAPSUŁKI TWARDE

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa 150 mg kapsułki, twardeeteksylan dabigatranu

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH)

Każda kapsułka, twarda zawiera 150 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

Opakowanie zbiorcze: 180 (3 opakowania po 60 x 1) kapsułek, twardych.

5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA

Kapsułki połykać w całości, nie żuć, nie łamać kapsułek.Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.Stosowanie doustne.

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

138

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Str. 173

D-55216 Ingelheim am RheinNiemcy

12. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/442/012

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Pradaxa 150 mg

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

PC:SN:NN:

139

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH ORAZOPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH

OPAKOWANIE ZBIORCZE ZAWIERAJĄCE 100 (2 OPAKOWANIA PO 50 KAPSUŁEKTWARDYCH) – BEZ BLUE BOX - 150 mg KAPSUŁKI TWARDE

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa 150 mg kapsułki, twardeeteksylan dabigatranu

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH)

Każda kapsułka, twarda zawiera 150 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

50 x 1 kapsułka, twarda. Wchodzi w skład opakowania zbiorczego, nie może być sprzedawaneosobno.

5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA

Kapsułki połykać w całości, nie żuć, nie łamać kapsułek.Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.Stosowanie doustne.

Wewnątrz opakowania znajduje się karta ostrzegawcza dla pacjenta.

Oderwij

Odklej

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

140

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Str. 173

D-55216 Ingelheim am RheinNiemcy

12. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/442/016

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Pradaxa 150 mg

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

141

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH ORAZOPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH

ZEWNĘTRZNE OPAKOWANIE ZBIORCZE ZAWIERAJĄCE 100 (2 OPAKOWANIA PO 50KAPSUŁEK TWARDYCH) – OPAKOWANE PRZEZROCZYSTĄ FOLIĄ – ZAWIERAJĄCEBLUE BOX - 150 mg KAPSUŁKI TWARDE

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa 150 mg kapsułki, twardeeteksylan dabigatranu

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH)

Każda kapsułka, twarda zawiera 150 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

Opakowanie zbiorcze: 100 (2 opakowania po 50 x 1) kapsułek, twardych.

5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA

Kapsułki połykać w całości, nie żuć, nie łamać kapsułek.Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.Stosowanie doustne.

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

142

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Str. 173

D-55216 Ingelheim am RheinNiemcy

12. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/442/016

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Pradaxa 150 mg

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

PC:SN:NN:

143

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACHFOLIOWYCH

BLISTER dla 75 mg

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa 75 mg kapsułki twardeeteksylan dabigatranu

2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Boehringer Ingelheim (logo)

3. TERMIN WAŻNOŚCI

EXP

4. NUMER SERII

Lot

5. INNE

Oderwać folię

144

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BIAŁYCH BLISTRACH LUBOPAKOWANIACH FOLIOWYCH

BLISTER dla 75 mg

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa 75 mg kapsułki twardeeteksylan dabigatranu

2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Boehringer Ingelheim (logo)

3. TERMIN WAŻNOŚCI

EXP

4. NUMER SERII

Lot

5. INNE

Oderwać folię

145

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACHFOLIOWYCH

BLISTER dla 110 mg

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa 110 mg kapsułki twardeeteksylan dabigatranu

2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Boehringer Ingelheim (logo)

3. TERMIN WAŻNOŚCI

EXP

4. NUMER SERII

Lot

5. INNE

Oderwać folię

146

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BIAŁYCH BLISTRACH LUBOPAKOWANIACH FOLIOWYCH

BLISTER dla 110 mg

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa 110 mg kapsułki twardeeteksylan dabigatranu

2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Boehringer Ingelheim (logo)

3. TERMIN WAŻNOŚCI

EXP

4. NUMER SERII

Lot

5. INNE

Oderwać folię

147

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACHFOLIOWYCH

BLISTER dla 150 mg

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa 150 mg kapsułki twardeeteksylan dabigatranu

2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Boehringer Ingelheim (logo)

3. TERMIN WAŻNOŚCI

EXP

4. NUMER SERII

Lot

5. INNE

Oderwać folię

148

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BIAŁYCH BLISTRACH LUBOPAKOWANIACH FOLIOWYCH

BLISTER dla 150 mg

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa 150 mg kapsułki twardeeteksylan dabigatranu

2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Boehringer Ingelheim (logo)

3. TERMIN WAŻNOŚCI

EXP

4. NUMER SERII

Lot

5. INNE

Oderwać folię

149

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH ORAZOPAKOWNIACH BEZPOŚREDNICH

OPAKOWANIE ZEWNĘTRZNE ORAZ OPAKOWANIE BEZPOŚREDNIE NA BUTELKĘdla 75 mg

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa 75 mg kapsułki, twardeeteksylan dabigatranu

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH)

Każda kapsułka, twarda zawiera 75 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

60 kapsułek, twardych

5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA

Kapsułki połykać w całości, nie żuć, nie łamać kapsułek.Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.Stosowanie doustne.

Wewnątrz opakowania znajduje się karta ostrzegawcza dla pacjenta.

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

Po pierwszym otwarciu produkt należy zużyć w ciągu 4 miesięcy.

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celuochrony przed wilgocią.

150

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Str. 173

D-55216 Ingelheim am RheinNiemcy

12. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/442/004

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Pradaxa 75 mg (dotyczy wyłącznie opakowania zewnętrznego, nie dotyczy opakowaniabezpośredniego)

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

PC:SN:NN:

151

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH ORAZOPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH

OPAKOWANIE ZEWNĘTRZNE ORAZ OPAKOWANIE BEZPOŚREDNIE NA BUTELKĘdla 110 mg

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa 110 mg kapsułki, twardeeteksylan dabigatranu

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH)

Każda kapsułka, twarda zawiera 110 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

60 kapsułek, twardych

5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA

Kapsułki połykać w całości, nie żuć, nie łamać kapsułek.Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.Stosowanie doustne.

Wewnątrz opakowania znajduje się karta ostrzegawcza dla pacjenta.

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

Po pierwszym otwarciu produkt należy zużyć w ciągu 4 miesięcy.

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celuochrony przed wilgocią.

152

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Str. 173

D-55216 Ingelheim am RheinNiemcy

12. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/442/008

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Pradaxa 110 mg (dotyczy wyłącznie opakowania zewnętrznego, nie dotyczy opakowaniabezpośredniego)

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

PC:SN:NN:

153

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH ORAZOPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH

OPAKOWANIE ZEWNĘTRZNE ORAZ OPAKOWANIE BEZPOŚREDNIE NA BUTELKĘdla 150 mg

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pradaxa 150 mg kapsułki, twardeeteksylan dabigatranu

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(YCH)

Każda kapsułka, twarda zawiera 150 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

60 kapsułek, twardych

5. SPOSÓB I DROGA(I) PODANIA

Kapsułki połykać w całości, nie żuć, nie łamać kapsułek.Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.Stosowanie doustne.

Wewnątrz opakowania znajduje się karta ostrzegawcza dla pacjenta.

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

(EXP)

Po pierwszym otwarciu produkt należy zużyć w ciągu 4 miesięcy.

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celuochrony przed wilgocią.

154

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Str. 173

D-55216 Ingelheim am RheinNiemcy

12. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/08/442/013

13. NUMER SERII

(Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Pradaxa 150 mg (dotyczy wyłącznie opakowania zewnętrznego, nie dotyczy opakowaniabezpośredniego)

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

PC:SN:NN:

155

B. ULOTKA DLA PACJENTA

156

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta

Pradaxa 75 mg, kapsułki twarde

Eteksylan dabigatranu

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zażyciem leku, ponieważ zawiera onainformacje ważne dla pacjenta.

- Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.- Należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty, w razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości.- Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.

- Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki:

1. Co to jest lek Pradaxa i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Pradaxa

3. Jak przyjmować lek Pradaxa

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Pradaxa

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Pradaxa i w jakim celu się go stosuje

Pradaxa zawiera eteksylan dabigatranu jako substancję czynną i należy do grupy leków zwanychlekami przeciwzakrzepowymi. Jego działanie polega na blokowaniu substancji odpowiedzialnej zapowstawanie zakrzepów krwi.

Lek Pradaxa stosowany jest w zapobieganiu powstawania zakrzepów krwi w żyłach po przebytejoperacji wszczepienia protezy stawu biodrowego lub kolanowego u dorosłych.

2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Pradaxa

Kiedy nie stosować leku Pradaxa

- jeśli pacjent ma uczulenie na eteksylan dabigatranu lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6).

- jeśli u pacjenta występuje ciężkie zaburzenie czynności nerek.- jeśli u pacjenta aktualnie występuje krwawienie.

- jeśli u pacjenta występuje choroba dowolnego z narządów wewnętrznych, która zwiększa ryzyko dużego krwawienia (np. choroba wrzodowa żołądka, uraz mózgu lub krwawienie do mózgu, niedawno przebyta operacja mózgu lub oczu).

- jeśli u pacjenta występuje zwiększona skłonność do krwawień. Może być wrodzona, o nieznanej przyczynie lub spowodowana stosowaniem innych leków.

- jeśli pacjent przyjmuje leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, rywaroksaban, apiksaban lub heparynę), z wyjątkiem: zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, wprowadzania cewnika do naczynia żylnego lub tętniczego, kiedy do cewnika podawana jest heparyna w celu utrzymania jego drożności lub przywracania prawidłowej czynności serca za pomocą procedury zwanej ablacją cewnikową w migotaniu przedsionków.

- jeśli u pacjenta występuje ciężkie zaburzenie czynności wątroby lub choroba wątroby, które mogą prowadzić do śmierci.

- jeśli pacjent przyjmuje doustnie ketokonazol lub itrakonazol, leki stosowane w zakażeniach grzybiczych.

- jeśli pacjent przyjmuje doustnie cyklosporynę, lek zapobiegający odrzuceniu przeszczepionego narządu.

157

- jeśli pacjent przyjmuje dronedaron, lek stosowany w leczeniu zaburzeń rytmu serca.- jeśli pacjent przyjmuje lek złożony zawierający glekaprewir i pibrentaswir, lek przeciwwirusowy stosowany w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C.- jeśli pacjentowi wszczepiono sztuczną zastawkę serca, która wymaga stałego przyjmowania leków rozrzedzających krew.

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Przed rozpoczęciem stosowania Pradaxa należy zwrócić się do lekarza. Jeśli podczas leczenia lekiemPradaxa występowały objawy lub pacjent był poddawany zabiegowi chirurgicznemu należy zwrócićsię do lekarza.

Pacjent powinien poinformować lekarza, gdy występują u niego lub występowały w przeszłości jakiekolwiek stany patologiczne lub choroby, zwłaszcza wymienione poniżej:

 jeśli u pacjenta występuje zwiększone ryzyko krwawienia, takie jak: . jeśli w ostatnim czasie u pacjenta występowało krwawienie. . jeśli u pacjenta wykonano chirurgiczne pobranie wycinka (biopsję) w ciągu ostatniego miesiąca.

. jeśli u pacjenta wystąpił poważny uraz (np. złamanie nogi, uraz głowy lub jakikolwiek uraz

wymagający leczenia chirurgicznego).

. jeśli u pacjenta występuje zapalenie przełyku lub żołądka.. jeśli u pacjenta występuje zarzucanie soku żołądkowego do przełyku.. jeśli pacjent stosuje leki, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia. Patrz poniżej „Inne leki i Pradaxa”.

. jeśli pacjent stosuje leki przeciwzapalne takie jak diklofenak, ibuprofen, piroksykam.. jeśli u pacjenta występuje zakażenie w obrębie serca (bakteryjne zapalenie wsierdzia).. jeśli u pacjenta występuje zaburzenie czynności nerek, lub pacjent jest odwodniony (uczucie pragnienia, oddawanie zmniejszonej ilości ciemnego moczu (skoncentrowanego)).. jeśli pacjent jest w wieku powyżej 75 lat.

. jeśli pacjent waży 50 kg lub mniej.

- w przypadku przebytego zawału serca lub jeśli u pacjenta rozpoznano schorzenia zwiększające

ryzyko wystąpienia zawału serca.

- jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby, wpływająca na wyniki badania krwi. W takim

przypadku nie zaleca się stosowania leku Pradaxa.

Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Pradaxa

- jeśli pacjent musi poddać się zabiegowi chirurgicznemu:

W takim przypadku konieczne jest doraźne przerwanie stosowania leku Pradaxa, ze względu nazwiększone ryzyko krwawienia podczas operacji oraz bezpośrednio po operacji. Bardzo ważnejest, aby przyjmować lek Pradaxa przed i po operacji dokładnie tak, jak zalecił lekarz.

- jeśli zabieg chirurgiczny wymaga wprowadzenia cewnika lub podania zastrzyku do kręgosłupa (np. w celu wykonania znieczulenia zewnątrzoponowego lub rdzeniowego lub w celu zmniejszenia bólu):

. Bardzo ważne jest, aby przyjmować lek Pradaxa przed i po operacji dokładnie tak, jak

zalecił lekarz.

. Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi drętwienie lub osłabienie kończyn dolnych lub problemy z jelitami lub pęcherzem po ustąpieniu znieczulenia, ponieważ konieczna jest pilna opieka medyczna.

- jeśli pacjent upadł lub zranił się podczas leczenia, szczególnie jeśli pacjent zranił się w głowę. Należy natychmiast poddać się opiece lekarskiej. Lekarz zbada pacjenta czy mogło wystąpić zwiększone ryzyko krwawienia.

158

- jeśli u pacjenta występuje zaburzenie zwane zespołem antyfosfolipidowym (zaburzenie układu odpornościowego powodujące zwiększone ryzyko powstawania zakrzepów), pacjent powinien powiadomić o tym lekarza, który podejmie decyzję o ewentualnej zmianie leczenia.

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania leku Pradaxa u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Pradaxa a inne leki

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich przyjmowanych obecnie lub ostatniolekach. W szczególności należy przed zażyciem leku Pradaxa powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjentprzyjmuje jeden z poniższych leków:

- Leki obniżające krzepliwość krwi (np. warfaryna, fenprokumon, acenokumarol, heparyna, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, rywaroksaban, kwas acetylosalicylowy)- Leki stosowane w zakażeniach grzybiczych (np. ketokonazol, itrakonazol), chyba, że leki te stosowane są wyłącznie na skórę.

- Leki stosowane w leczeniu zaburzeń rytmu serca (np. amiodaron, dronedaron, chinidyna, werapamil).

U pacjentów stosujących leki zawierające amiodaron, chinidynę lub werapamil lekarz zalecistosowanie mniejszej dawki leku Pradaxa. Patrz punkt 3.

- Leki zapobiegające odrzuceniu narządu po przeszczepie (np. takrolimus, cyklosporyna).- Lek złożony zawierający glekaprewir i pibrentaswir (lek przeciwwirusowy stosowany w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C).

- Leki przeciwzapalne i przeciwbólowe (np. kwas acetylosalicylowy, ibuprofen, diklofenak)- Ziele dziurawca, lek ziołowy stosowany w leczeniu depresji

- Leki przeciwdepresyjne nazywane selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny lub selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny

- Ryfampicyna lub klarytromycyna (oba antybiotyki)

- Leki przeciwwirusowe, stosowane w leczeniu AIDS (np. rytonawir)

- Niektóre leki stosowane w leczeniu padaczki (np. karbamazepina, fenytoina)

Ciąża i karmienie piersią

Nie wiadomo jaki wpływ dabigatran ma na przebieg ciąży i na nienarodzone dziecko. Nie należystosować leku Pradaxa w trakcie ciąży, chyba że lekarz stwierdzi, że jest to bezpieczne. Kobiety wwieku rozrodczym powinny zapobiegać zajściu w ciążę podczas stosowania leku Pradaxa.

W trakcie stosowania leku Pradaxa nie należy karmić piersią.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Lek Pradaxa nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn.

3. Jak przyjmować lek Pradaxa

Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należyskontaktować się z lekarzem.

Zalecana dawka leku wynosi 220 mg raz na dobę (przyjmowana jako 2 kapsułki po 110 mg).

Jeśli czynność nerek jest zmniejszona o ponad połowę lub u pacjentów w wieku 75 lat lub powyżej,zalecana dawka wynosi 150 mg raz na dobę (przyjmowana jako 2 kapsułki po 75 mg).

159

U pacjentów stosujących leki zawierające amiodaron, chinidynę lub werapamil zalecana dawkaleku Pradaxa wynosi 150 mg raz na dobę (przyjmowana w postaci 2 kapsułek po 75 mg).

Pacjenci stosujący leki zawierające werapamil, u których czynność nerek jest zmniejszona oponad połowę, powinni zażywać zmniejszoną do 75 mg dawkę leku Pradaxa ze względu nazwiększone ryzyko krwawień.

W obu rodzajach zabiegów, nie należy rozpoczynać leczenia w przypadku krwawienia z miejscapoddanego zabiegowi. Jeżeli nie będzie możliwe rozpoczęcie leczenia do następnego dnia powykonaniu zabiegu chirurgicznego, należy je rozpocząć od dawki 2 kapsułek raz na dobę.

Po zabiegu wszczepienia endoprotezy stawu kolanowego

Stosowanie leku Pradaxa należy rozpocząć od zażycia jednej kapsułki w ciągu 1 do 4 godzin odzakończenia zabiegu chirurgicznego. Następnie należy stosować 2 kapsułki raz na dobę przez łącznie10 dni.

Po zabiegu wszczepienia endoprotezy stawu biodrowego

Stosowanie leku Pradaxa należy rozpocząć od zażycia jednej kapsułki w ciągu 1 do 4 godzin odzakończenia zabiegu chirurgicznego. Następnie należy stosować 2 kapsułki raz na dobę przez łącznieod 28 do 35 dni.

Jak przyjmować lek Pradaxa

Lek Pradaxa można przyjmować niezależnie od posiłków. Kapsułki należy połykać w całości,popijając szklanką wody, w celu ułatwienia przedostania się do żołądka. Nie należy ich łamać,rozgryzać ani wysypywać peletek z kapsułki, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia.

Instrukcja otwierania blistrów

Poniższy piktogram przedstawia sposób wyjmowania kapsułek Pradaxa z blistra

Pojedynczą dawkę należy oderwać od blistra wzdłuż perforowanej linii.

Odkleić folię zabezpieczającą blister i wyjąć kapsułkę.

 Nie wyciskać kapsułek przez folię blistra.

 Nie odrywać folii, dopóki kapsułka nie jest potrzebna.

Instrukcja otwierania butelki

 Aby otworzyć butelkę, należy wcisnąć i obrócić zakrętkę.

 Po wyjęciu kapsułki i przyjęciu dawki należy natychmiast szczelnie zakręcić butelkę zakrętką.

160

Zmiana leku przeciwzakrzepowego

Nie zmieniać leku przeciwzakrzepowego bez otrzymania szczegółowych wytycznych od lekarza.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Pradaxa

Przyjęcie zbyt dużej dawki leku Pradaxa zwiększa ryzyko krwawienia. Jeżeli pacjent zażył zbyt dużokapsułek leku Pradaxa, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Dostępne są specyficznemetody leczenia.

Pominięcie przyjęcia leku Pradaxa

Kontynuować przyjmowanie pominiętej dobowej dawki leku Pradaxa o tej samej porze następnego dnia.

Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia zapomnianej dawki.

Przerwanie stosowania leku Pradaxa

Lek Pradaxa należy przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. Nie należy przerywać stosowania lekuPradaxa bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem, ponieważ ryzyko powstania zakrzepu krwi możebyć większe, jeśli leczenie zostanie przerwane przedwcześnie. Należy skontaktować się z lekarzem,jeśli po przyjęciu leku Pradaxa wystąpi niestrawność.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem leku należy zwrócić się dolekarza lub farmaceuty.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Pradaxa wpływa na układ krzepnięcia krwi, dlatego większość działań niepożądanych dotyczy takichobjawów, jak siniaki lub krwawienia.

Nie można wykluczyć wystąpienia dużego lub silnego krwawienia, które stanowią najpoważniejszedziałania niepożądane i niezależnie od lokalizacji – mogą zagrażać życiu pacjenta lub prowadzić dokalectwa, a nawet zgonu. W niektórych przypadkach te krwawienia mogą nie być widoczne.

W przypadku wystąpienia krwawienia, które się samoistnie nie zatrzymuje, lub objawów nadmiernegokrwawienia (wyjątkowe osłabienie, zmęczenie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśnionyobrzęk) należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Lekarz może zdecydować o objęciu pacjenta ścisłą obserwacją lub zmienić lek.

W przypadku wystąpienia poważnych reakcji alergicznych, które mogą powodować trudności woddychaniu lub zawroty głowy, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Możliwe działania niepożądane wymienione poniżej pogrupowano według częstości ichwystępowania:

Często (mogą wystąpić do 1 na 10 pacjentów):

- Zmniejszenie zawartości hemoglobiny we krwi (substancji w krwinkach czerwonych)- Nieprawidłowe parametry czynności wątroby w badaniach laboratoryjnych

Niezbyt często (mogą wystąpić do 1 na 100 pacjentów):

- Krwawienie może wystąpić z nosa, do żołądka lub jelit, z penisa/pochwy lub dróg moczowych (w tym zabarwienie moczu na różowo lub czerwono na skutek obecności krwi), z guzków

161

krwawniczych, z odbytnicy, krwawienie pod skórą, do stawu, z powodu urazu lub po urazie lubpo zabiegu chirurgicznym.

- Sińce lub krwiaki występujące po zabiegu chirurgicznym- Krew w stolcu oznaczona w badaniach laboratoryjnych- Zmniejszenie liczby krwinek czerwonych we krwi- Zmniejszenie odsetka czerwonych krwinek we krwi- Reakcja alergiczna

- Wymioty

- Częste oddawanie luźnego lub płynnego stolca- Nudności

- Obecność wydzieliny z rany (sączenie się płynu z rany pooperacyjnej)- Wzrost aktywności enzymów wątrobowych- Zażółcenie skóry lub białkówek oczu w wyniku problemów z wątrobą lub krwią-

Rzadko (mogą wystąpić do 1 na 1 000 pacjentów):- Krwawienie

- Może wystąpić krwawienie do mózgu, z miejsca nacięcia chirurgicznego, z miejsca wstrzyknięcia lub miejsca wprowadzenia cewnika do żyły

- Wydzielina podbarwiona krwią z miejsca wprowadzenia cewnika do żyły- Odkrztuszanie krwi lub plwociny zabarwionej krwią

- Zmniejszenie liczby płytek we krwi

- Zmniejszenie liczby krwinek czerwonych po zabiegu chirurgicznym- Poważne reakcje alergiczne powodujące trudności z oddychaniem lub zawroty głowy- Poważne reakcje alergiczne powodujące obrzęk twarzy lub gardła- Wysypka skórna w postaci ciemnoczerwonych, wypukłych, swędzących guzków występująca w wyniku reakcji alergicznej

- Nagła zmiana zabarwienia lub wyglądu skóry- Swędzenie

- Wrzód żołądka lub jelit (w tym owrzodzenie przełyku)- Zapalenie przełyku i żołądka

- Zarzucanie treści pokarmowej z żołądka do przełyku (refluks)- Ból brzucha lub żołądka

- Niestrawność

- Trudności podczas przełykania - Wydzielanie się płynu z rany

- Wydzielanie się płynu z rany pooperacyjnej

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):- Trudności z oddychaniem lub świszczący oddech- Utrata włosów

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienionew ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądanemożna zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w

Załączniku V

.Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na tematbezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Pradaxa

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku tekturowym,blistrze lub butelce po Termin ważności. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

162

Blister: Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Butelka: Po pierwszym otwarciu lek należy zużyć w ciągu 4 miesięcy. Przechowywać w szczelniezamkniętej butelce. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się jużnie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Pradaxa

- Substancją czynną jest dabigatran. Każda kapsułka, twarda zawiera 75 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).

- Ponadto lek zawiera: kwas winowy, gumę arabską, hypromelozę, dimetykon 350, talk i hydroksypropylocelulozę.

- Otoczka kapsułki zawiera: karagen, chlorek potasu, tytanu dwutlenek i hypromelozę.

- Czarny tusz do nadruków zawiera: szelak, żelaza tlenek czarny i potasu wodorotlenek.

Jak wygląda lek Pradaxa i co zawiera opakowanie

Lek Pradaxa 75 mg to kapsułki twarde z białym, nieprzezroczystym wieczkiem i białym,nieprzezroczystym korpusem z nadrukowanym logo firmy Boehringer Ingelheim na wieczku i kodem„R75” na korpusie kapsułki.

Lek Pradaxa jest dostępny w opakowaniach zawierających 10 x 1, 30 x 1 lub 60 x 1 kapsułek waluminiowych w perforowanych, podzielonych na dawki pojedyncze blistrach. Dodatkowo, lekPradaxa jest dostępny w opakowaniach zawierających 60 x 1 kapsułka w aluminiowychperforowanych, podzielonych na dawki pojedyncze białych blistrach.

Lek Pradaxa 75 mg kapsułki twarde jest również dostępny w polipropylenowych (plastikowych)butelkach po 60 kapsułek twardych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am RheinNiemcy

Wytwórca

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KGBinger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am RheinNiemcy

163

oraz

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KGBirkendorfer Strasse 65

D-88397 Biberach an der RissNiemcy

164

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowegoprzedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:

België/Belgique/Belgien

SCS Boehringer Ingelheim Comm.V

Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Lietuva

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Lietuvos filialas

Tel: +370 37 473922

България

Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ –

клон България

Тел: +359 2 958 79 98

Luxembourg/Luxemburg

SCS Boehringer Ingelheim Comm.V

Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Česká republika

Boehringer Ingelheim spol. s r.o.

Tel: +420 234 655 111

Magyarország

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Magyarországi Fióktelepe

Tel: +36 1 299 8900

Danmark

Boehringer Ingelheim Danmark A/S

Tlf: +45 39 15 88 88

Malta

Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.

Tel: +353 1 295 9620

Deutschland

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

Tel: +49 (0) 800 77 90 900

Nederland

Boehringer Ingelheim b.v.

Tel: +31 (0) 800 22 55 889

Eesti

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Eesti filiaal

Tel: +372 612 8000

Norge

Boehringer Ingelheim Norway KS

Tlf: +47 66 76 13 00

Ελλάδα

Boehringer Ingelheim Ellas A.E.

Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Österreich

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Tel: +43 1 80 105-7870

España

Boehringer Ingelheim España S.A.

Tel: +34 93 404 51 00

Polska

Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.

Tel: +48 22 699 0 699

France

Boehringer Ingelheim France S.A.S.

Tél: +33 3 26 50 45 33

Portugal

Boehringer Ingelheim, Lda.

Tel: +351 21 313 53 00

Hrvatska

Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.

Tel: +385 1 2444 600

România

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Viena - Sucursala Bucuresti

Tel: +40 21 302 2800

Ireland

Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.

Tel: +353 1 295 9620

Slovenija

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Podružnica Ljubljana

Tel: +386 1 586 40 00

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

organizačná zložka

Tel: +421 2 5810 1211

165

Italia

Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.

Tel: +39 02 5355 1

Suomi/Finland

Boehringer Ingelheim Finland Ky

Puh/Tel: +358 10 3102 800

Κύπρος

Boehringer Ingelheim Ellas A.E.

Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Sverige

Boehringer Ingelheim AB

Tel: +46 8 721 21 00

Latvija

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co. KG

Latvijas filiāle

Tel: +371 67 240 011

United Kingdom

Boehringer Ingelheim Ltd.

Tel: +44 1344 424 600

Data ostatniej aktualizacji ulotki:

Szczegółowa informacja o tym leku jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej AgencjiLeków:

http://www.ema.europa.eu/

166

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta

Pradaxa 110 mg, kapsułki twarde

Eteksylan dabigatranu

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zażyciem leku, ponieważ zawiera onainformacje ważne dla pacjenta.

- Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.- Należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty, w razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości.- Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.

- Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki:

1. Co to jest lek Pradaxa i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Pradaxa

3. Jak przyjmować lek Pradaxa

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Pradaxa

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Pradaxa i w jakim celu się go stosuje

Pradaxa zawiera eteksylan dabigatranu jako substancję czynną i należy do grupy leków zwanychlekami przeciwzakrzepowymi. Jego działanie polega na blokowaniu substancji odpowiedzialnej zapowstawanie zakrzepów krwi.

Lek Pradaxa stosowany jest u dorosłych w celu:

- zapobiegania powstawania zakrzepów krwi w żyłach po przebytej operacji wszczepienia

protezy stawu biodrowego lub kolanowego.

- zapobiegania powstawania zakrzepów krwi w mózgu (udar) i innych naczyniach krwionośnych w organizmie pacjenta, jeśli u pacjenta występuje forma nieregularnego rytmu serca zwana migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową oraz co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka.

- leczenia zakrzepów krwi w żyłach nóg i płuc oraz zapobiegania powtórnemu powstawaniu zakrzepów krwi w żyłach nóg i płuc.

2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Pradaxa

Kiedy nie stosować leku Pradaxa

- jeśli pacjent ma uczulenie na eteksylan dabigatranu lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6).

- jeśli u pacjenta występuje ciężkie zaburzenie czynności nerek.- jeśli u pacjenta aktualnie występuje krwawienie.

- jeśli u pacjenta występuje choroba dowolnego z narządów wewnętrznych, która zwiększa ryzyko dużego krwawienia (np. choroba wrzodowa żołądka, uraz mózgu lub krwawienie do mózgu, niedawno przebyta operacja mózgu lub oczu).

- jeśli u pacjenta występuje zwiększona skłonność do krwawień. Może być wrodzona, o nieznanej przyczynie lub spowodowana stosowaniem innych leków.

167

- jeśli pacjent przyjmuje leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, rywaroksaban, apiksaban lub heparynę), z wyjątkiem: zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, wprowadzania cewnika do naczynia żylnego lub tętniczego, kiedy do cewnika podawana jest heparyna w celu utrzymania jego drożności lub przywracania prawidłowej czynności serca za pomocą procedury zwanej ablacją cewnikową w migotaniu przedsionków.

- jeśli u pacjenta występuje ciężkie zaburzenie czynności wątroby lub choroba wątroby, które mogą prowadzić do śmierci.

- jeśli pacjent przyjmuje doustnie ketokonazol lub itrakonazol, leki stosowane w zakażeniach grzybiczych.

- jeśli pacjent przyjmuje doustnie cyklosporynę, lek zapobiegający odrzuceniu przeszczepionego narządu.

- jeśli pacjent przyjmuje dronedaron, lek stosowany w leczeniu zaburzeń rytmu serca.- jeśli pacjent przyjmuje lek złożony zawierający glekaprewir i pibrentaswir, lek przeciwwirusowy stosowany w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C.- jeśli pacjentowi wszczepiono sztuczną zastawkę serca, która wymaga stałego przyjmowania leków rozrzedzających krew.

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Przed rozpoczęciem stosowania Pradaxa należy zwrócić się do lekarza. Jeśli podczas leczenia lekiemPradaxa występowały objawy lub pacjent był poddawany zabiegowi chirurgicznemu należy zwrócićsię do lekarza.

Pacjent powinien poinformować lekarza, gdy występują u niego lub występowały w przeszłości jakiekolwiek stany patologiczne lub choroby, zwłaszcza wymienione poniżej:

 jeśli u pacjenta występuje zwiększone ryzyko krwawienia, takie jak: . jeśli w ostatnim czasie u pacjenta występowało krwawienie. . jeśli u pacjenta wykonano chirurgiczne pobranie wycinka (biopsję) w ciągu ostatniego miesiąca.

. jeśli u pacjenta wystąpił poważny uraz (np. złamanie nogi, uraz głowy lub jakikolwiek uraz

wymagający leczenia chirurgicznego).

. jeśli u pacjenta występuje zapalenie przełyku lub żołądka.. jeśli u pacjenta występuje zarzucanie soku żołądkowego do przełyku.. jeśli pacjent stosuje leki, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia. Patrz poniżej „Inne leki i Pradaxa”.

. jeśli pacjent stosuje leki przeciwzapalne takie jak diklofenak, ibuprofen, piroksykam.. jeśli u pacjenta występuje zakażenie w obrębie serca (bakteryjne zapalenie wsierdzia).. jeśli u pacjenta występuje zaburzenie czynności nerek, lub pacjent jest odwodniony (uczucie pragnienia, oddawanie zmniejszonej ilości ciemnego moczu (skoncentrowanego)).. jeśli pacjent jest w wieku powyżej 75 lat.

. jeśli pacjent waży 50 kg lub mniej.

- w przypadku przebytego zawału serca lub jeśli u pacjenta rozpoznano schorzenia zwiększające

ryzyko wystąpienia zawału serca.

- jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby, wpływająca na wyniki badania krwi. W takim

przypadku nie zaleca się stosowania leku Pradaxa.

Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Pradaxa

- jeśli pacjent musi poddać się zabiegowi chirurgicznemu:

W takim przypadku konieczne jest doraźne przerwanie stosowania leku Pradaxa, ze względu nazwiększone ryzyko krwawienia podczas operacji oraz bezpośrednio po operacji. Bardzo ważnejest, aby przyjmować lek Pradaxa przed i po operacji dokładnie tak, jak zalecił lekarz.

168

- jeśli zabieg chirurgiczny wymaga wprowadzenia cewnika lub podania zastrzyku do kręgosłupa (np. w celu wykonania znieczulenia zewnątrzoponowego lub rdzeniowego lub w celu zmniejszenia bólu):

. Bardzo ważne jest, aby przyjmować lek Pradaxa przed i po operacji dokładnie tak, jak

zalecił lekarz.

. Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi drętwienie lub osłabienie kończyn dolnych lub problemy z jelitami lub pęcherzem po ustąpieniu znieczulenia, ponieważ konieczna jest pilna opieka medyczna.

- jeśli pacjent upadł lub zranił się podczas leczenia, szczególnie jeśli pacjent zranił się w głowę. Należy natychmiast poddać się opiece lekarskiej. Lekarz zbada pacjenta czy mogło wystąpić zwiększone ryzyko krwawienia.

 jeśli u pacjenta występuje zaburzenie zwane zespołem antyfosfolipidowym (zaburzenie układu odpornościowego powodujące zwiększone ryzyko powstawania zakrzepów), pacjent powinien powiadomić o tym lekarza, który podejmie decyzję o ewentualnej zmianie leczenia.

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania leku Pradaxa u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Pradaxa a inne leki

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich przyjmowanych obecnie lub ostatniolekach: W szczególności należy przed zażyciem leku Pradaxa powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjentprzyjmuje jeden z poniższych leków:

- Leki obniżające krzepliwość krwi (np. warfaryna, fenprokumon, acenokumarol, heparyna, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, rywaroksaban, kwas acetylosalicylowy)- Leki stosowane w zakażeniach grzybiczych (np. ketokonazol, itrakonazol), chyba, że leki te stosowane są wyłącznie na skórę.

- Leki stosowane w leczeniu zaburzeń rytmu serca (np. amiodaron, dronedaron, chinidyna, werapamil).

U pacjentów stosujących leki zawierające amiodaron, chinidynę lub werapamil lekarz możezalecić stosowanie mniejszej dawki leku Pradaxa w zależności od schorzenia, z powodu któregolek ten został przepisany pacjentowi. Patrz punkt 3.

- Leki zapobiegające odrzuceniu narządu po przeszczepie (np. takrolimus, cyklosporyna).- Lek złożony zawierający glekaprewir i pibrentaswir (lek przeciwwirusowy stosowany w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C).

- Leki przeciwzapalne i przeciwbólowe (np. kwas acetylosalicylowy, ibuprofen, diklofenak)- Ziele dziurawca, lek ziołowy stosowany w leczeniu depresji

- Leki przeciwdepresyjne nazywane selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny lub selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny

- Ryfampicyna lub klarytromycyna (oba antybiotyki)

- Leki przeciwwirusowe, stosowane w leczeniu AIDS (np. rytonawir)

- Niektóre leki stosowane w leczeniu padaczki (np. karbamazepina, fenytoina)

Ciąża i karmienie piersią

Nie wiadomo jaki wpływ dabigatran ma na przebieg ciąży i na nienarodzone dziecko. Nie należystosować leku Pradaxa w trakcie ciąży, chyba że lekarz stwierdzi, że jest to bezpieczne. Kobiety wwieku rozrodczym powinny zapobiegać zajściu w ciążę podczas stosowania leku Pradaxa.

W trakcie stosowania leku Pradaxa nie należy karmić piersią.

169

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Lek Pradaxa nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn.

3. Jak przyjmować lek Pradaxa

Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należyskontaktować się z lekarzem.

Należy stosować lek Pradaxa zgodnie z poniższymi zalecaniami:

Zapobieganie powstawaniu zakrzepów krwi po zabiegu wszczepienia endoprotezy stawu kolanowego

lub biodrowego

Zalecana dawka leku wynosi 220 mg raz na dobę (przyjmowana jako 2 kapsułki po 110 mg).

Jeśli czynność nerek jest zmniejszona o ponad połowę lub u pacjentów w wieku 75 lat lub powyżej,zalecana dawka wynosi 150 mg raz na dobę (przyjmowana jako 2 kapsułki po 75 mg).

U pacjentów stosujących leki zawierające amiodaron, chinidynę lub werapamil zalecana dawkaleku Pradaxa wynosi 150 mg raz na dobę (przyjmowana w postaci 2 kapsułek po 75 mg).

Pacjenci stosujący leki zawierające werapamil, u których czynność nerek jest zmniejszona oponad połowę, powinni zażywać zmniejszoną do 75 mg dawkę leku Pradaxa ze względu nazwiększone ryzyko krwawień.

W obu rodzajach zabiegów, nie należy rozpoczynać leczenia w przypadku krwawienia z miejscapoddanego zabiegowi. Jeżeli nie będzie możliwe rozpoczęcie leczenia do następnego dnia powykonaniu zabiegu chirurgicznego, należy je rozpocząć od dawki 2 kapsułek raz na dobę.

Po zabiegu wszczepienia endoprotezy stawu kolanowego

Stosowanie leku Pradaxa należy rozpocząć od zażycia jednej kapsułki w ciągu 1 do 4 godzin odzakończenia zabiegu chirurgicznego. Następnie należy stosować 2 kapsułki raz na dobę przez łącznie10 dni.

Po zabiegu wszczepienia endoprotezy stawu biodrowego

Stosowanie leku Pradaxa należy rozpocząć od zażycia jednej kapsułki w ciągu 1 do 4 godzin odzakończenia zabiegu chirurgicznego. Następnie należy stosować 2 kapsułki raz na dobę przez łącznieod 28 do 35 dni.

Zapobieganie zwężeniu naczyń w mózgu i ciele przez powstawanie zakrzepów krwi, które tworzą się

podczas nieprawidłowej pracy serca i leczenie zakrzepów krwi w żyłach nóg i płuc oraz zapobieganie

powtórnemu powstawaniu zakrzepów krwi w żyłach nóg i płuc

Zalecana dawka leku wynosi 300 mg przyjmowana w postaci 1 kapsułki 150 mg dwa razy na dobę.

U pacjentów w wieku 80 lat lub powyżej, zalecana dawka leku Pradaxa wynosi 220 mg przyjmowanaw postaci 1 kapsułki 110 mg dwa razy na dobę.

Pacjenci stosujący leki zawierające werapamil powinni zażywać zmniejszoną dawkę leku Pradaxado 220 mg przyjmowaną w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę ze względu nazwiększone ryzyko krwawień.

170

U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawień lekarz może zalecić stosowanie leku Pradaxa wdawce 220 mg przyjmowane w postaci 1 kapsułki 110 mg dwa razy na dobę.

Przyjmowanie leku Pradaxa można kontynuować, jeśli u pacjenta istnieje konieczność przywróceniaprawidłowej czynności serca za pomocą procedury zwanej kardiowersją. Lek Pradaxa należyprzyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza.

W przypadku implantacji wyrobu medycznego (stentu) do naczynia krwionośnego w celu utrzymaniajego drożności z zastosowaniem procedury zwanej przezskórną interwencją wieńcową z implantacjąstentów, pacjent może otrzymywać leczenie lekiem Pradaxa, po stwierdzeniu przez lekarza, żeuzyskano prawidłową kontrolę krzepnięcia krwi. Lek Pradaxa należy przyjmować zgodnie zzaleceniami lekarza.

Jak przyjmować lek Pradaxa

Lek Pradaxa można przyjmować niezależnie od posiłków. Kapsułki należy połykać w całości,popijając szklanką wody, w celu ułatwienia przedostania się do żołądka. Nie należy ich łamać,rozgryzać ani wysypywać peletek z kapsułki, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia.

Instrukcja otwierania blistrów

Poniższy piktogram przedstawia sposób wyjmowania kapsułek Pradaxa z blistra

Pojedynczą dawkę należy oderwać od blistra wzdłuż perforowanej linii.

Odkleić folię zabezpieczającą blister i wyjąć kapsułkę.

 Nie wyciskać kapsułek przez folię blistra.

 Nie odrywać folii, dopóki kapsułka nie jest potrzebna.

Instrukcja otwierania butelki

- Aby otworzyć butelkę, należy wcisnąć i obrócić zakrętkę

- Po wyjęciu kapsułki i przyjęciu dawki należy natychmiast szczelnie zakręcić butelkę zakrętką.

Zmiana leku przeciwzakrzepowego

Nie zmieniać leku przeciwzakrzepowego bez otrzymania szczegółowych wytycznych od lekarza.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Pradaxa

Przyjęcie zbyt dużej dawki leku Pradaxa zwiększa ryzyko krwawienia. Jeżeli pacjent zażył zbyt dużokapsułek leku Pradaxa, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Dostępne są specyficznemetody leczenia.

171

Pominięcie przyjęcia leku Pradaxa

Zapobieganie powstawaniu zakrzepów krwi po zabiegu wszczepienia endoprotezy stawu kolanowego

lub biodrowego

Kontynuować przyjmowanie pominiętej dobowej dawki leku Pradaxa o tej samej porze następnego dnia.

Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia zapomnianej dawki.

Zapobieganie zwężeniu naczyń w mózgu i ciele przez powstawanie zakrzepów krwi, które tworzą się

podczas nieprawidłowej pracy serca i leczenie zakrzepów krwi w żyłach nóg i płuc oraz zapobieganie

powtórnemu powstawaniu zakrzepów krwi w żyłach nóg i płuc

Pominiętą dawkę można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowaną dawką. Jeśli do kolejnejzaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki.Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia zapomnianej dawki.

Przerwanie stosowania leku Pradaxa

Lek Pradaxa należy przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. Nie należy przerywać stosowania lekuPradaxa bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem, ponieważ ryzyko powstania zakrzepu krwi możebyć większe, jeśli leczenie zostanie przerwane przedwcześnie. Należy skontaktować się z lekarzem,jeśli po przyjęciu leku Pradaxa wystąpi niestrawność.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem leku należy zwrócić się dolekarza lub farmaceuty.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Pradaxa wpływa na układ krzepnięcia krwi, dlatego większość działań niepożądanych dotyczy takichobjawów, jak siniaki lub krwawienia. Nie można wykluczyć wystąpienia dużego lub silnegokrwawienia, które stanowią najpoważniejsze działania niepożądane i niezależnie od lokalizacji – mogązagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu. W niektórych przypadkach tekrwawienia mogą nie być widoczne.

W przypadku wystąpienia krwawienia, które się samoistnie nie zatrzymuje, lub objawów nadmiernegokrwawienia (wyjątkowe osłabienie, zmęczenie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśnionyobrzęk) należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Lekarz może zdecydować o objęciu pacjentaścisłą obserwacją lub zmienić lek.

W przypadku wystąpienia poważnych reakcji alergicznych, które mogą powodować trudności woddychaniu lub zawroty głowy, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Możliwe działania niepożądane wymienione poniżej pogrupowano według częstości ichwystępowania:

Zapobieganie powstawaniu zakrzepów po operacji (alloplastyce) stawu biodrowego lub kolanowego

Często (mogą wystąpić do 1 na 10 pacjentów):

- Zmniejszenie zawartości hemoglobiny we krwi (substancji w krwinkach czerwonych)- Nieprawidłowe parametry czynności wątroby w badaniach laboratoryjnych

Niezbyt często (mogą wystąpić do 1 na 100 pacjentów):

- Krwawienie może wystąpić z nosa, do żołądka lub jelit, z penisa/pochwy lub dróg moczowych (w tym zabarwienie moczu na różowo lub czerwono na skutek obecności krwi), z guzków

172

krwawniczych, z odbytnicy, krwawienie pod skórą, do stawu, z powodu urazu, po urazie lub pozabiegu chirurgicznym.

- Sińce lub krwiaki występujące po zabiegu chirurgicznym- Krew w stolcu oznaczona w badaniach laboratoryjnych- Zmniejszenie liczby krwinek czerwonych we krwi- Zmniejszenie odsetka czerwonych krwinek we krwi- Reakcja alergiczna

- Wymioty

- Częste oddawanie luźnego lub płynnego stolca- Nudności

- Obecność wydzieliny z rany (sączenie się płynu z rany pooperacyjnej)- Wzrost aktywności enzymów wątrobowych

- Zażółcenie skóry lub białkówek oczu w wyniku problemów z wątrobą lub krwią

Rzadko (mogą wystąpić do 1 na 1 000 pacjentów):- Krwawienie

- Może wystąpić krwawienie do mózgu, z miejsca nacięcia chirurgicznego, z miejsca wstrzyknięcia lub miejsca wprowadzenia cewnika do żyły

- Wydzielina podbarwiona krwią z miejsca wprowadzenia cewnika do żyły- Odkrztuszanie krwi lub plwociny zabarwionej krwią

- Zmniejszenie liczby płytek we krwi

- Zmniejszenie liczby krwinek czerwonych po zabiegu chirurgicznym- Poważne reakcje alergiczne powodujące trudności z oddychaniem lub zawroty głowy- Poważne reakcje alergiczne powodujące obrzęk twarzy lub gardła- Wysypka skórna w postaci ciemnoczerwonych, wypukłych, swędzących guzków występująca w wyniku reakcji alergicznej

- Nagła zmiana zabarwienia lub wyglądu skóry- Swędzenie

- Wrzód żołądka lub jelit (w tym owrzodzenie przełyku)- Zapalenie przełyku i żołądka

- Zarzucanie treści pokarmowej z żołądka do przełyku (refluks)- Ból brzucha lub żołądka

- Niestrawność

- Trudności podczas przełykania - Wydzielanie się płynu z rany

- Wydzielanie się płynu z rany pooperacyjnej

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):- Trudności z oddychaniem lub świszczący oddech- Utrata włosów

Zapobieganie zatkaniu naczynia krwionośnego w mózgu lub innym narządzie przez zakrzepy

powstające na skutek zaburzeń rytmu serca.

Często (mogą wystąpić do 1 na 10 pacjentów):

- Krwawienie może wystąpić z nosa, do żołądka lub jelit, z penisa/pochwy lub dróg moczowych

(w tym zabarwienie moczu na różowo lub czerwono na skutek obecności krwi) lub krwawienie pod skórą

- Zmniejszenie liczby krwinek czerwonych we krwi- Ból brzucha lub żołądka

- Niestrawność

- Częste oddawanie luźnego lub płynnego stolca- Nudności

Niezbyt często (mogą wystąpić do 1 na 100 pacjentów):- Krwawienie

- Krwawienie może wystąpić z guzków krwawniczych, z odbytnicy, do mózgu

173

- Powstanie krwiaka

- Kaszel z krwią lub krew w plwocinie - Zmniejszenie liczby płytek we krwi

- Zmniejszenie zawartości hemoglobiny we krwi (substancji w krwinkach czerwonych)- Reakcja alergiczna

- Nagła zmiana zabarwienia i wyglądu skóry- Swędzenie

- Wrzód żołądka lub jelit (w tym owrzodzenie przełyku)- Zapalenie przełyku i żołądka

- Zarzucanie treści pokarmowej z żołądka do przełyku (refluks)- Wymioty

- Trudności podczas przełykania

- Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych dotyczących czynności wątroby

Rzadko (mogą wystąpić do 1 na 1 000 pacjentów):

- Może wystąpić krwawienie do stawu, z miejsca nacięcia chirurgicznego, z rany, z miejsca wstrzyknięcia lub miejsca wprowadzenia cewnika do żyły

- Poważne reakcje alergiczne powodujące trudności z oddychaniem lub zawroty głowy- Poważne reakcje alergiczne powodujące obrzęk twarzy lub gardła- Wysypka skórna w postaci ciemnoczerwonych, wypukłych, swędzących guzków występująca w wyniku reakcji alergicznej

- Spadek liczby krwinek czerwonych we krwi

- Wzrost aktywności enzymów wątrobowych

- Zażółcenie skóry lub białkówek oczu w wyniku problemów z wątrobą lub krwią

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):- Trudności z oddychaniem lub świszczący oddech- Utrata włosów

W badaniach klinicznych ilość ataków serca z użyciem leku Pradaxa była ilościowo większa niż zużyciem warfaryny. Ogólna liczba wystąpień była mała.

Leczenie zakrzepów krwi w żyłach nóg i płuc oraz zapobieganie powtórnemu powstawaniu

zakrzepów krwi w żyłach nóg i płuc

Często (mogą wystąpić do 1 na 10 pacjentów):

- Może wystąpić krwawienie z nosa, do żołądka lub jelit, z odbytu, z penisa/pochwy lub dróg moczowych (w tym zabarwienie moczu na różowo lub czerwono na skutek obecności krwi), lub krwawienie pod skórą

- Niestrawność

Niezbyt często (mogą wystąpić do 1 na 100 pacjentów): - Krwawienie

- Może wystąpić krwawienie do stawu lub z powodu urazu- Może wystąpić krwawienie z guzków krwawniczych- Zmniejszenie ilości czerwonych komórek we krwi- Krwiaki

- Odksztuszanie krwi lub plwociny zabarwionej krwią- Reakcja alergiczna

- Nagła zmiana zabarwienia i wyglądu skóry- Swędzenie

- Wrzód żołądka lub jelit

- Zapalenie przełyku i żołądka

- Zarzucanie treści pokarmowej z żołądka do przełyku (refluks)- Nudności - Wymioty

- Ból brzucha lub żołądka

174

- Częste oddawanie luźnego lub płynnego stolca

- Nieprawidłowe parametry czynności wątroby w badaniach laboratoryjnych- Podwyższona aktywność enzymów wątrobowych

Rzadko (mogą wystąpić do 1 na 1000 pacjentów):

- Może wystąpić krwawienie z miejsca nacięcia chirurgicznego, lub z miejsca wstrzyknięcia lub

miejsca wprowadzenia cewnika do żyły lub krwawienie z mózgu - Zmniejszenie liczby płytek we krwi

- Ciężka reakcja alergiczna powodująca trudności z oddychaniem lub zawroty głowy- Ciężka reakcja alergiczna powodująca obrzęk twarzy lub gardła- Wysypka skórna w postaci ciemnoczerwonych, wypukłych, swędzących guzków występująca w wyniku reakcji alergicznej

- Trudności podczas przełykania

- Zmniejszenie odsetka czerwonych krwinek we krwi

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - Trudności z oddychaniem lub świszczący oddech

- Zmniejszenie zawartości hemoglobiny we krwi (substancji w krwinkach czerwonych)- Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek we krwi

- Zażółcenie skóry lub białkówek oczu spowodowane chorobą wątroby lub krwi- Utrata włosów

W badaniach klinicznych ilość ataków serca z użyciem leku Pradaxa była ilościowo większa niż zużyciem warfaryny. Ogólna liczba wystąpień była niska. Nie wykazano różnicy w ilości ataków sercau pacjentów leczonych dabigatranem w porównaniu z pacjentami, którym podawano placebo.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienionew ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądanemożna zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w

Załączniku V

.Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na tematbezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Pradaxa

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku tekturowym,blistrze lub butelce po Termin ważności. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Blister: Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Butelka: Po pierwszym otwarciu lek należy zużyć w ciągu 4 miesięcy. Przechowywać w szczelniezamkniętej butelce. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się jużnie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Pradaxa

- Substancją czynną jest dabigatran. Każda kapsułka, twarda zawiera 110 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).

175

- Ponadto lek zawiera: kwas winowy, gumę arabską, hypromelozę, dimetykon 350, talk i hydroksypropylocelulozę.

- Otoczka kapsułki zawiera: karagen, chlorek potasu, tytanu dwutlenek, indygokarmin i hypromelozę.

- Czarny tusz do nadruków zawiera: szelak, żelaza tlenek czarny i potasu wodorotlenek.

Jak wygląda lek Pradaxa i co zawiera opakowanie

Lek Pradaxa 110 mg to kapsułki twarde z jasnoniebieskim, nieprzezroczystym wieczkiem ijasnoniebieskim, nieprzezroczystym korpusem z nadrukowanym logo firmy Boehringer Ingelheim nawieczku i kodem „R110” na korpusie kapsułki.

Lek Pradaxa jest dostępny w opakowaniach zawierających 10 x 1, 30 x 1 lub 60 x 1 kapsułek, wopakowaniach zbiorczych zawierających 3 opakowania po 60 x 1 kapsułka twarda (180 kapsułektwardych) lub w opakowaniach zbiorczych zawierających 2 opakowania po 50 x 1 kapsułka twarda(100 kapsułek twardych) w aluminiowych perforowanych, podzielonych na dawki pojedynczeblistrach. Dodatkowo, lek Pradaxa jest dostępny w opakowaniach zawierających 60 x 1 kapsułka waluminiowych perforowanych, podzielonych na dawki pojedyncze białych blistrach.

Lek Pradaxa 110 mg kapsułki twarde jest również dostępny w polipropylenowych (plastikowych)butelkach po 60 kapsułek twardych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am RheinNiemcy

Wytwórca

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KGBinger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am RheinNiemcy

oraz

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KGBirkendorfer Strasse 65

D-88397 Biberach an der RissNiemcy

176

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowegoprzedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:

België/Belgique/Belgien

SCS Boehringer Ingelheim Comm.V

Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Lietuva

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Lietuvos filialas

Tel: +370 37 473922

България

Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ –

клон България

Тел: +359 2 958 79 98

Luxembourg/Luxemburg

SCS Boehringer Ingelheim Comm.V

Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Česká republika

Boehringer Ingelheim spol. s r.o.

Tel: +420 234 655 111

Magyarország

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Magyarországi Fióktelepe

Tel: +36 1 299 8900

Danmark

Boehringer Ingelheim Danmark A/S

Tlf: +45 39 15 88 88

Malta

Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.

Tel: +353 1 295 9620

Deutschland

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

Tel: +49 (0) 800 77 90 900

Nederland

Boehringer Ingelheim b.v.

Tel: +31 (0) 800 22 55 889

Eesti

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Eesti filiaal

Tel: +372 612 8000

Norge

Boehringer Ingelheim Norway KS

Tlf: +47 66 76 13 00

Ελλάδα

Boehringer Ingelheim Ellas A.E.

Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Österreich

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Tel: +43 1 80 105-7870

España

Boehringer Ingelheim España S.A.

Tel: +34 93 404 51 00

Polska

Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.

Tel: +48 22 699 0 699

France

Boehringer Ingelheim France S.A.S.

Tél: +33 3 26 50 45 33

Portugal

Boehringer Ingelheim, Lda.

Tel: +351 21 313 53 00

Hrvatska

Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.

Tel: +385 1 2444 600

România

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Viena - Sucursala Bucuresti

Tel: +40 21 302 2800

Ireland

Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.

Tel: +353 1 295 9620

Slovenija

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Podružnica Ljubljana

Tel: +386 1 586 40 00

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

organizačná zložka

Tel: +421 2 5810 1211

177

Italia

Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.

Tel: +39 02 5355 1

Suomi/Finland

Boehringer Ingelheim Finland Ky

Puh/Tel: +358 10 3102 800

Κύπρος

Boehringer Ingelheim Ellas A.E.

Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Sverige

Boehringer Ingelheim AB

Tel: +46 8 721 21 00

Latvija

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co. KG

Latvijas filiāle

Tel: +371 67 240 011

United Kingdom

Boehringer Ingelheim Ltd.

Tel: +44 1344 424 600

Data ostatniej aktualizacji ulotki:

Szczegółowa informacja o tym leku jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej AgencjiLeków:

http://www.ema.europa.eu/

178

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta

Pradaxa 150 mg, kapsułki twarde

Eteksylan dabigatranu

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zażyciem leku, ponieważ zawiera onainformacje ważne dla pacjenta.

- Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.- Należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty, w razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości.- Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.

- Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki:

1. Co to jest lek Pradaxa i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Pradaxa

3. Jak przyjmować lek Pradaxa

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Pradaxa

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Pradaxa i w jakim celu się go stosuje

Pradaxa zawiera eteksylan dabigatranu jako substancję czynną i należy do grupy leków zwanychlekami przeciwzakrzepowymi. Jego działanie polega na blokowaniu substancji odpowiedzialnej zapowstawanie zakrzepów krwi.

Lek Pradaxa stosowany jest u dorosłych w celu:

- zapobiegania powstawania zakrzepów krwi w mózgu (udar) i innych naczyniach krwionośnychw organizmie pacjenta, jeśli u pacjenta występuje forma nieregularnego rytmu serca zwanamigotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową oraz co najmniej jeden dodatkowyczynnik ryzyka.

- leczenia zakrzepów krwi w żyłach nóg i płuc oraz zapobiegania powtórnego powstawaniazakrzepów krwi w żyłach nóg i płuc.

2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Pradaxa

Kiedy nie stosować leku Pradaxa

- jeśli pacjent ma uczulenie na eteksylan dabigatranu lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6).

- jeśli u pacjenta występuje ciężkie zaburzenie czynności nerek. - jeśli u pacjenta aktualnie występuje krwawienie.

- jeśli u pacjenta występuje choroba dowolnego z narządów wewnętrznych, która zwiększa ryzyko dużego krwawienia (np. choroba wrzodowa żołądka, uraz mózgu lub krwawienie do mózgu, niedawno przebyta operacja mózgu lub oczu).

- jeśli u pacjenta występuje zwiększona skłonność do krwawień. Może być wrodzona, o nieznanej przyczynie lub spowodowana stosowaniem innych leków.

- jeśli pacjent przyjmuje leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, rywaroksaban, apiksaban lub heparynę), z wyjątkiem: zmiany leczenia przeciwzakrzepowego, wprowadzania cewnika do naczynia żylnego lub tętniczego, kiedy do cewnika podawana jest heparyna w celu utrzymania

179

jego drożności lub przywracania prawidłowej czynności serca za pomocą procedury zwanejablacją cewnikową w migotaniu przedsionków.

- jeśli u pacjenta występuje ciężkie zaburzenie czynności wątroby lub choroba wątroby, które mogą prowadzić do śmierci.

- jeśli pacjent przyjmuje doustnie ketokonazol lub itrakonazol, leki stosowane w zakażeniach grzybiczych.

- jeśli pacjent przyjmuje doustnie cyklosporynę, lek zapobiegający odrzuceniu przeszczepionego narządu.

- jeśli pacjent przyjmuje dronedaron, lek stosowany w leczeniu zaburzeń rytmu serca.- jeśli pacjent przyjmuje lek złożony zawierający glekaprewir i pibrentaswir, lek przeciwwirusowy stosowany w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C.- jeśli pacjentowi wszczepiono sztuczną zastawkę serca, która wymaga stałego przyjmowania leków rozrzedzających krew.

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Przed rozpoczęciem stosowania Pradaxa należy zwrócić się do lekarza. Jeśli podczas leczenia lekiemPradaxa występowały objawy lub pacjent był poddawany zabiegowi chirurgicznemu należy zwrócićsię do lekarza.

Pacjent powinien poinformować lekarza, gdy występują u niego lub występowały w przeszłości jakiekolwiek stany patologiczne lub choroby, zwłaszcza wymienione poniżej:

 jeśli u pacjenta występuje zwiększone ryzyko krwawienia, takie jak: . jeśli u pacjenta występowało ostatnio krwawienie.

. jeśli u pacjenta wykonano chirurgiczne pobranie wycinka (biopsję) w ciągu ostatniego

miesiąca.

. jeśli u pacjenta wystąpił poważny uraz (np. złamanie nogi, uraz głowy lub jakikolwiek uraz

wymagający leczenia chirurgicznego).

. jeśli u pacjenta występuje zapalenie przełyku lub żołądka.. jeśli u pacjenta występuje zarzucanie soku żołądkowego do przełyku.. jeśli pacjent stosuje leki, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia. Patrz poniżej „Inne leki i Pradaxa”.

. jeśli pacjent stosuje leki przeciwzapalne takie jak diklofenak, ibuprofen, piroksykam.. jeśli u pacjenta występuje zakażenie w obrębie serca (bakteryjne zapalenie wsierdzia).. jeśli u pacjenta występuje zaburzenie czynności nerek, lub pacjent jest odwodniony (uczucie pragnienia, oddawanie zmniejszonej ilości ciemnego moczu (skoncentrowanego)).. jeśli pacjent jest w wieku powyżej 75 lat.

. jeśli pacjent waży 50 kg lub mniej.

- w przypadku przebytego zawału serca lub jeśli u pacjenta rozpoznano schorzenia zwiększające

ryzyko wystąpienia zawału serca.

- jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby, wpływająca na wyniki badania krwi. W takim

przypadku nie zaleca się stosowania leku Pradaxa.

Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Pradaxa

 jeśli pacjent musi poddać się zabiegowi chirurgicznemu:

W takim przypadku konieczne jest doraźne przerwanie stosowania leku Pradaxa, ze względu nazwiększone ryzyko krwawienia podczas operacji oraz bezpośrednio po operacji. Bardzo ważnejest, aby przyjmować lek Pradaxa przed i po operacji dokładnie tak, jak zalecił lekarz.

- jeśli zabieg chirurgiczny wymaga wprowadzenia cewnika lub podania zastrzyku do kręgosłupa (np. w celu wykonania znieczulenia zewnątrzoponowego lub rdzeniowego lub w celu zmniejszenia bólu):

180

. Bardzo ważne jest, aby przyjmować lek Pradaxa przed i po operacji dokładnie tak, jak

zalecił lekarz.

. Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi drętwienie lub osłabienie kończyn dolnych lub problemy z jelitami lub pęcherzem po ustąpieniu znieczulenia, ponieważ konieczna jest pilna opieka medyczna.

- jeśli pacjent upadł lub zranił się podczas leczenia, szczególnie jeśli pacjent zranił się w głowę. Należy natychmiast poddać się opiece lekarskiej. Lekarz zbada pacjenta czy mogło wystąpić zwiększone ryzyko krwawienia.

 jeśli u pacjenta występuje zaburzenie zwane zespołem antyfosfolipidowym (zaburzenie układu odpornościowego powodujące zwiększone ryzyko powstawania zakrzepów), pacjent powinien powiadomić o tym lekarza, który podejmie decyzję o ewentualnej zmianie leczenia.

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania leku Pradaxa u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Pradaxa a inne leki

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich przyjmowanych obecnie lub ostatniolekach: W szczególności należy przed zażyciem leku Pradaxa powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjentprzyjmuje jeden z poniższych leków:

- Leki obniżające krzepliwość krwi (np. warfaryna, fenprokumon, acenokumarol, heparyna, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, rywaroksaban, kwas acetylosalicylowy)- Leki stosowane w zakażeniach grzybiczych (np. ketokonazol, itrakonazol), chyba, że leki te stosowane są wyłącznie na skórę.

- Leki stosowane w leczeniu zaburzeń rytmu serca (np. amiodaron, dronedaron, chinidyna, werapamil).

U pacjentów stosujących leki zawierające werapamil lekarz zaleci stosowanie mniejszej dawkileku Pradaxa. Patrz punkt 3.

- Leki zapobiegające odrzuceniu narządu po przeszczepie (np. takrolimus, cyklosporyna).- Lek złożony zawierający glekaprewir i pibrentaswir (lek przeciwwirusowy stosowany w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C).

- Leki przeciwzapalne i przeciwbólowe (np. kwas acetylosalicylowy, ibuprofen, diklofenak)- Ziele dziurawca, lek ziołowy stosowany w leczeniu depresji

- Leki przeciwdepresyjne nazywane selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny lub selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny

- Ryfampicyna lub klarytromycyna (oba antybiotyki)

- Leki przeciwwirusowe, stosowane w leczeniu AIDS (np. rytonawir)

- Niektóre leki stosowane w leczeniu padaczki (np. karbamazepina, fenytoina)

Ciąża i karmienie piersią

Nie wiadomo jaki wpływ dabigatran ma na przebieg ciąży i na nienarodzone dziecko. Nie należystosować leku Pradaxa w trakcie ciąży, chyba że lekarz stwierdzi, że jest to bezpieczne. Kobiety wwieku rozrodczym powinny zapobiegać zajściu w ciążę podczas stosowania leku Pradaxa.

W trakcie stosowania leku Pradaxa nie należy karmić piersią.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Lek Pradaxa nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn.

181

3. Jak przyjmować lek Pradaxa

Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należyskontaktować się z lekarzem.

Zalecana dawka leku wynosi 300 mg przyjmowana w postaci 1 kapsułki 150 mg dwa razy na dobę.

U pacjentów w wieku 80 lat lub powyżej, zalecana dawka leku Pradaxa wynosi 220 mg przyjmowanaw postaci 1 kapsułki 110 mg dwa razy na dobę.

Pacjenci stosujący leki zawierające werapamil powinni zażywać zmniejszoną dawkę leku Pradaxado 220 mg przyjmowaną w postaci jednej kapsułki 110 mg dwa razy na dobę ze względu nazwiększone ryzyko krwawień.

U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawień lekarz może zalecić stosowanie leku Pradaxa wdawce 220 mg przyjmowane w postaci 1 kapsułki 110 mg dwa razy na dobę.

Przyjmowanie leku Pradaxa można kontynuować, jeśli u pacjenta istnieje konieczność przywróceniaprawidłowej czynności serca za pomocą procedury zwanej kardiowersją lub za pomocą proceduryzwanej ablacją cewnikową w migotaniu przedsionków. Lek Pradaxa należy przyjmować zgodnie zzaleceniami lekarza.

W przypadku implantacji wyrobu medycznego (stentu) do naczynia krwionośnego w celu utrzymaniajego drożności z zastosowaniem procedury zwanej przezskórną interwencją wieńcową z implantacjąstentów, pacjent może otrzymywać leczenie lekiem Pradaxa, po stwierdzeniu przez lekarza, żeuzyskano prawidłową kontrolę krzepnięcia krwi. Lek Pradaxa należy przyjmować zgodnie zzaleceniami lekarza.

Jak przyjmować lek Pradaxa

Lek Pradaxa można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Kapsułki należy połykać w całości,popijając szklanką wody, w celu ułatwienia przedostania się do żołądka. Nie należy ich łamać,rozgryzać ani wysypywać peletek z kapsułki, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia.

Instrukcja otwierania blistrów

Poniższy piktogram przedstawia sposób wyjmowania kapsułek Pradaxa z blistra

Pojedynczą dawkę należy oderwać od blistra wzdłuż perforowanej linii.

Odkleić folię zabezpieczającą blister i wyjąć kapsułkę.

 Nie wyciskać kapsułek przez folię blistra.

 Nie odrywać folii, dopóki kapsułka nie jest potrzebna.

182

Instrukcja otwierania butelki

 Aby otworzyć butelkę, należy wcisnąć i obrócić zakrętkę

 Po wyjęciu kapsułki i przyjęciu dawki należy natychmiast szczelnie zakręcić butelkę zakrętką.

Zmiana leku przeciwzakrzepowego

Nie zmieniać leku przeciwzakrzepowego bez otrzymania szczegółowych wytycznych od lekarza.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Pradaxa

Przyjęcie zbyt dużej dawki leku Pradaxa zwiększa ryzyko krwawienia. Jeżeli pacjent zażył zbyt dużokapsułek leku Pradaxa, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Dostępne są specyficznemetody leczenia.

Pominięcie przyjęcia leku Pradaxa

Pominiętą dawkę eteksylanu dabigatranu można przyjąć do 6 godzin przed kolejną zaplanowanądawką. Jeśli do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, nie należy przyjmowaćpominiętej dawki.

Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia zapomnianej dawki.

Przerwanie stosowania leku Pradaxa

Lek Pradaxa należy przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza. Nie należy przerywać stosowania lekuPradaxa bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem, ponieważ ryzyko powstania zakrzepu krwi możebyć większe, jeśli leczenie zostanie przerwane przedwcześnie. Należy skontaktować się z lekarzem,jeśli po przyjęciu leku Pradaxa wystąpi niestrawność.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem leku należy zwrócić się dolekarza lub farmaceuty.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Pradaxa wpływa na układ krzepnięcia krwi, dlatego większość działań niepożądanych dotyczy takichobjawów, jak siniaki lub krwawienia. Nie można wykluczyć wystąpienia dużego lub silnegokrwawienia, które stanowią najpoważniejsze działania niepożądane i niezależnie od lokalizacji – mogązagrażać życiu pacjenta lub prowadzić do kalectwa, a nawet zgonu. W niektórych przypadkach tekrwawienia mogą nie być widoczne.

W przypadku wystąpienia krwawienia, które się samoistnie nie zatrzymuje, lub objawów nadmiernegokrwawienia (wyjątkowe osłabienie, zmęczenie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub niewyjaśnionyobrzęk) należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Lekarz może zdecydować o objęciu pacjentaścisłą obserwacją lub zmienić lek.

W przypadku wystąpienia poważnych reakcji alergicznych, które mogą powodować trudności woddychaniu lub zawroty głowy, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Możliwe działania niepożądane wymienione poniżej pogrupowano według częstości ichwystępowania:

183

Zapobieganie niedrożności naczyń krwionośnych mózgu lub innych części organizmu wywołanej

powstawaniem zakrzepów krwi w wyniku nieprawidłowego rytmu pracy serca.

Często (mogą wystąpić do 1 na 10 pacjentów):

- Krwawienie może wystąpić z nosa, do żołądka lub jelit, z penisa/pochwy lub dróg moczowych (w

tym zabarwienie moczu na różowo lub czerwono na skutek obecności krwi), krwawienie podskórą

- Zmniejszenie liczby krwinek czerwonych we krwi- Ból brzucha lub żołądka

- Niestrawność

- Częste oddawanie luźnego lub płynnego stolca- Nudności

Niezbyt często (mogą wystąpić do 1 na 100 pacjentów):- Krwawienie

- Krwawienie może wystąpić z guzków krwawniczych, z odbytnicy, do mózgu- Powstanie krwiaka

- Kaszel z krwią lub krew w plwocinie- Zmniejszenie liczby płytek we krwi

- Zmniejszenie zawartości hemoglobiny we krwi (substancji w krwinkach czerwonych)- Reakcja alergiczna

- Nagła zmiana zabarwienia i wyglądu skóry- Swędzenie

- Wrzód żołądka lub jelit (w tym owrzodzenie przełyku)- Zapalenie przełyku i żołądka

- Zarzucanie treści pokarmowej z żołądka do przełyku (refluks)- Wymioty

- Trudności podczas przełykania

- Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych dotyczących czynności wątroby

Rzadko (mogą wystąpić do 1 na 1 000 pacjentów):

- Może wystąpić krwawienie do stawu, z miejsca nacięcia chirurgicznego, z rany, z miejsca wstrzyknięcia lub miejsca wprowadzenia cewnika do żyły

- Poważne reakcje alergiczne powodujące trudności z oddychaniem lub zawroty głowy- Poważne reakcje alergiczne powodujące obrzęk twarzy lub gardła- Wysypka skórna w postaci ciemnoczerwonych, wypukłych, swędzących guzków występująca w wyniku reakcji alergicznej

- Zmniejszenie liczby krwinek czerwonych we krwi

- Wzrost aktywności enzymów wątrobowych

- Zażółcenie skóry lub białkówek oczu w wyniku choroby wątroby lub krwi

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):- Trudności z oddychaniem lub świszczący oddech- Utrata włosów

W badaniach klinicznych ilość ataków serca z użyciem leku Pradaxa była ilościowo większa niż zużyciem warfaryny. Ogólna liczba wystąpień była mała.

Leczenie zakrzepów krwi w żyłach nóg i płuc oraz zapobieganie powtórnemu powstawaniu

zakrzepów krwi w żyłach nóg i płuc

Często (mogą wystąpić z częstością nie większą niż 1 na 10 pacjentów):

- Może wystąpić krwawienie z nosa, do żołądka lub jelit, z odbytu, z penisa/pochwy lub dróg moczowych (w tym zabarwienie moczu na różowo lub czerwono na skutek obecności krwi), lub krwawienie pod skórą

- Niestrawność

184

Niezbyt często (mogą wystąpić z częstością nie większą niż 1 na 100 pacjentów): - Krwawienie

- Może wystąpić krwawienie do stawu lub z powodu urazu- Może wystąpić krwawienie z guzków krwawniczych- Zmniejszenie ilości czerwonych komórek we krwi- Krwiaki

- Odksztuszanie krwi lub plwociny zabarwionej krwią- Reakcja alergiczna

- Nagła zmiana zabarwienia lub wyglądu skóry- Swędzenie

- Wrzód żołądka lub jelit

- Zapalenie przełyku i żołądka

- Zarzucanie treści pokarmowej z żołądka do przełyku (refluks)- Nudności - Wymioty

- Ból brzucha lub żołądka

- Częste oddawanie luźnego lub płynnego stolca

- Nieprawidłowe parametry czynności wątroby w badaniach laboratoryjnych- Podwyższona aktywność enzymów wątrobowych

Rzadko (mogą wystąpić z częstością nie większą niż 1 na 1 000 pacjentów):

- Może wystąpić krwawienie z miejsca nacięcia chirurgicznego, lub z miejsca wstrzyknięcia lub

miejsca wprowadzenia cewnika do żyły lub krwawienie z mózgu - Zmniejszenie liczby płytek we krwi

- Ciężka reakcja alergiczna powodująca trudności z oddychaniem lub zawroty głowy- Ciężka reakcja alergiczna powodująca obrzęk twarzy lub gardła- Wysypka skórna w postaci ciemnoczerwonych, wypukłych, swędzących guzków występująca w wyniku reakcji alergicznej

- Trudności podczas przełykania

- Zmniejszenie odsetka czerwonych krwinek we krwi

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych): - Trudności z oddychaniem lub świszczący oddech

- Zmniejszenie zawartości hemoglobiny we krwi (substancji w krwinkach czerwonych)- Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek we krwi

- Zażółcenie skóry lub białkówek oczu spowodowane chorobą wątroby lub krwi- Utrata włosów

W badaniach klinicznych ilość ataków serca z użyciem leku Pradaxa była ilościowo większa niż zużyciem warfaryny. Ogólna liczba wystąpień była niska. Nie wykazano różnicy w ilości ataków sercau pacjentów leczonych dabigatranem w porównaniu z pacjentami, którym podawano placebo.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienionew ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądanemożna zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w

Załączniku V

.Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na tematbezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Pradaxa

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku, blistrze lub butelcepo Termin ważności. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

185

Blister: Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Butelka: Po pierwszym otwarciu lek należy zużyć w ciągu 4 miesięcy. Przechowywać w szczelniezamkniętej butelce. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się jużnie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Pradaxa

- Substancją czynną leku jest dabigatran. Każda kapsułka, twarda zawiera 150 mg eteksylanu dabigatranu (w postaci mezylanu).

- Ponadto lek zwiera: kwas winowy, gumę arabską, hypromelozę, dimetykon 350, talk i hydroksypropylocelulozę.

- Otoczka kapsułki zawiera: karagen, chlorek potasu, tytanu dwutlenek, indygokarmin i hypromelozę.

- Czarny tusz do nadruków zawiera: szelak, żelaza tlenek czarny i potasu wodorotlenek.

Jak wygląda lek Pradaxa i co zawiera opakowanie

Lek Pradaxa 150 mg to kapsułki twarde z jasnoniebieskim, nieprzezroczystym wieczkiem i białym,nieprzezroczystym korpusem z nadrukowanym logo firmy Boehringer Ingelheim na wieczku i kodem„R150” na korpusie kapsułki.

Lek Pradaxa jest dostępny w opakowaniach zawierających 10 x 1, 30 x 1 lub 60 x 1 kapsułek, wopakowaniach zbiorczych zawierających 3 opakowania po 60 x 1 kapsułka twarda (180 kapsułektwardych) lub w opakowaniach zbiorczych zawierających 2 opakowania po 50 x 1 kapsułek twardych(100 kapsułek twardych) w aluminiowych perforowanych, podzielonych na dawki pojedynczeblistrach. Dodatkowo, lek Pradaxa jest dostępny w opakowaniach zawierających 60 x 1 kapsułka waluminiowych perforowanych, podzielonych na dawki pojedyncze białych blistrach.

Lek Pradaxa 150 mg kapsułki twarde jest również dostępny w polipropylenowych (plastikowych)butelkach po 60 kapsułek twardych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am RheinNiemcy

Wytwórca

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KGBinger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am RheinNiemcy

186

oraz

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KGBirkendorfer Strasse 65

D-88397 Biberach an der RissNiemcy

187

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowegoprzedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:

België/Belgique/Belgien

SCS Boehringer Ingelheim Comm.V

Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Lietuva

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Lietuvos filialas

Tel: +370 37 473922

България

Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ –

клон България

Тел: +359 2 958 79 98

Luxembourg/Luxemburg

SCS Boehringer Ingelheim Comm.V

Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Česká republika

Boehringer Ingelheim spol. s r.o.

Tel: +420 234 655 111

Magyarország

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Magyarországi Fióktelepe

Tel: +36 1 299 8900

Danmark

Boehringer Ingelheim Danmark A/S

Tlf: +45 39 15 88 88

Malta

Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.

Tel: +353 1 295 9620

Deutschland

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

Tel: +49 (0) 800 77 90 900

Nederland

Boehringer Ingelheim b.v.

Tel: +31 (0) 800 22 55 889

Eesti

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Eesti filiaal

Tel: +372 612 8000

Norge

Boehringer Ingelheim Norway KS

Tlf: +47 66 76 13 00

Ελλάδα

Boehringer Ingelheim Ellas A.E.

Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Österreich

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Tel: +43 1 80 105-7870

España

Boehringer Ingelheim España S.A.

Tel: +34 93 404 51 00

Polska

Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.

Tel: +48 22 699 0 699

France

Boehringer Ingelheim France S.A.S.

Tél: +33 3 26 50 45 33

Portugal

Boehringer Ingelheim, Lda.

Tel: +351 21 313 53 00

Hrvatska

Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.

Tel: +385 1 2444 600

România

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Viena - Sucursala Bucuresti

Tel: +40 21 302 2800

Ireland

Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.

Tel: +353 1 295 9620

Slovenija

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

Podružnica Ljubljana

Tel: +386 1 586 40 00

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

organizačná zložka

Tel: +421 2 5810 1211

188

Italia

Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.

Tel: +39 02 5355 1

Suomi/Finland

Boehringer Ingelheim Finland Ky

Puh/Tel: +358 10 3102 800

Κύπρος

Boehringer Ingelheim Ellas A.E.

Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Sverige

Boehringer Ingelheim AB

Tel: +46 8 721 21 00

Latvija

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co. KG

Latvijas filiāle

Tel: +371 67 240 011

United Kingdom

Boehringer Ingelheim Ltd.

Tel: +44 1344 424 600

Data ostatniej aktualizacji ulotki:

Szczegółowa informacja o tym leku jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej AgencjiLeków:

http://www.ema.europa.eu/

189

KARTA OSTRZEGAWCZA DLA PACJENTA

Pradaxa®

eteksylan dabigatranu

 należy posiadać kartę zawsze przy sobie

 należy upewnić się, że jest to ostatnia wersja

xxx201x Boehringer Ingelheim logo

Szanowni Państwo!

Lekarz zalecił Państwu stosowanie leku Pradaxa®.

Aby bezpiecznie stosować lek Pradaxa®, proszę zapoznać się z istotnymi informacjami wewnątrzkarty.

Karta zawiera ważne informacje dotyczące Państwa leczenia, zalecane jest aby posiadać ją zawszeprzy sobie i zawsze informować lekarza, że przyjmuje Pani/Pan lek Pradaxa®.

Pradaxa logo

Pradaxa® Informacje dla pacjenta

Informacje dotyczące Państwa leczenia

 Lek Pradaxa® rozrzedza krew, co zapobiega tworzeniu się niebezpiecznych zakrzepów

krwi.

 Podczas stosowania leku Pradaxa® należy przestrzegać zaleceń lekarza. Nigdy nie należy pomijać dawki leku ani nie przerywać stosowania leku Pradaxa® bez konsultacji z lekarzem.

 Należy poinformować lekarza o wszystkich przyjmowanych lekach. Należy poinformować lekarza o przyjmowaniu leku Pradaxa® przed wszelkimi zabiegami chirurgicznymi lub innymi procedurami inwazyjnymi.

 Lek Pradaxa® można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Kapsułki należy połykać w całości, popijając szklanką wody. Kapsułek nie kruszyć, otwierać, przeżuwać, nie należy zażywać samych granulek.

Kiedy zasięgnąć porady lekarskiej

 Przyjmowanie leku Pradaxa® może zwiększać ryzyko krwawienia. Należy natychmiast zwrócić się do lekarza w przypadku wystąpienia któregokolwiek z następujących możliwych objawów krwawienia: obrzęk, uczucie dyskomfortu, nietypowy ból lub ból głowy, zawroty głowy, bladość, osłabienie, nietypowe zasinienie, krwotoki z nosa, krwawienie z dziąseł, nietypowe długie krwawienie z miejsca skaleczenia, nieprawidłowe krwawienie miesiączkowe lub krwawienie z pochwy, obecność krwi w moczu, który może być koloru różowego lub brązowego, czerwone lub czarne stolce, odkrztuszanie krwi, wymioty krwawe lub fusowate.

 W razie upadku lub urazu, zwłaszcza urazu głowy, należy niezwłocznie zwrócić się do

lekarza po poradę.

 Nie przerywać stosowania leku Pradaxa® bez konsultacji z lekarzem w przypadku wystąpienia zgagi, nudności, wymiotów, uczucia dyskomfortu w żołądku, wzdęć lub bólu w nadbrzuszu.

Pradaxa® – informacje dla pracowników opieki zdrowotnej

 Lek Pradaxa® to doustny lek przeciwzakrzepowy (bezpośredni inhibitor trombiny).

190

 Może zaistnieć konieczność odstawienia leku Pradaxa® odpowiednio wcześniej przed

zabiegami chirurgicznymi lub innymi procedurami inwazyjnymi.

 W przypadku poważnego krwawienia lek Pradaxa® należy odstawić natychmiast. Dostępny jest swoisty czynnik odwracający (Praxbind®) (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego Pradaxa® i Praxbind®).

 Lek Pradaxa® jest wydalany głównie przez nerki; konieczne jest picie odpowiedniej ilości

płynów. Pradaxa® może być usuwana w drodze dializy.

Proszę o wypełnienie tej części lub o poproszenie lekarza prowadzącego o jej wypełnienie.

Dane pacjenta

________________________________(Imię i nazwisko pacjenta)

________________________________(Data urodzenia)

________________________________ (Wskazania do leczenia przeciwzakrzepowego)

________________________________(Dawka leku Pradaxa®)

191