1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Rozaduo, 40 mikrogramów/ml + 5 mg/ml, krople do oczu, roztwór.

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy ml roztworu zawiera 40 mikrogramów trawoprostu i 5 mg tymololu (w postaci maleinianu tymololu).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każdy ml roztworu zawiera 150 mikrogramów benzalkoniowego chlorku oraz 5 mg makrogologlicerolu hydroksystearynianu 40, patrz punkt 4.4.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Krople do oczu, roztwór.

Przezroczysty, bezbarwny roztwór wodny, praktycznie wolny od cząstek stałych.

pH: 5,5 – 7,0

Osmolalność: 252 – 308 mOsmol/kg

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Rozaduo jest wskazany do obniżania ciśnienia wewnątrzgałkowego (ang. Intraocular Pressure, IOP)u dorosłych pacjentów z jaskrą z otwartym kątem lub nadciśnieniem ocznym, u których nie uzyskuje sięwystarczającej odpowiedzi po stosowaniu miejscowych leków beta-adrenolitycznych lub analogówprostaglandyn (patrz punkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Stosowanie u dorosłych, w tym w populacji pacjentów w podeszłym wieku

Zalecana dawka to jedna kropla produktu leczniczego Rozaduo, zakraplana raz na dobę, rano lubwieczorem, do worka spojówkowego chorego oka (oczu). Produkt leczniczy należy podawać każdegodnia o tej samej porze.

W przypadku pominięcia dawki, leczenie należy kontynuować podając następną planową dawkę. Nie podawać dawki większej niż jedna kropla do chorego oka (oczu) na dobę.

Szczególne populacje pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby i nerek

Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego zawierającego trawoprost + tymolol40 mikrogramów/ml + 5 mg/ml w postaci kropli do oczu ani tymolol 5 mg/ml w postaci kropli do oczuu pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby lub nerek.

Trawoprost badano u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu łagodnym do ciężkiego iu pacjentów z zaburzeniem czynności nerek o nasileniu łagodnym do ciężkiego (klirens kreatyniny nadolnej granicy 14 ml/min). Nie było konieczne wprowadzanie żadnych zmian dawkowania u tych

pacjentów.

Nie wydaje się prawdopodobne, aby u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby lub nerek było konieczne dostosowanie dawkowania produktu leczniczego Rozaduo (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego zawierającegotrawoposrt + tymolol 40 mikrogramów/ml + 5 mg/ml w postaci kropli do oczu u dzieci i młodzieżyw wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie do oka.

Pacjent powinien odkręcić i zdjąć z butelki zakrętkę ochronną bezpośrednio przez użyciem produktuleczniczego. Aby zapobiec zanieczyszczeniu końcówki kroplomierza i roztworu zawartego w butelce,należy zwrócić uwagę by nie dotykać końcówką kroplomierza powiek, okolic sąsiadujących z okiemlub innych powierzchni.

Uciśnięcie kanału nosowo-łzowego lub delikatne zamknięcie powiek na 2 minuty zmniejszaogólnoustrojowe wchłanianie produktu leczniczego. Takie postępowanie może zmniejszyćogólnoustrojowe działania niepożądane i zwiększyć miejscowe działanie produktu leczniczego (patrzpunkt 4.4).

Jeżeli pacjent stosuje więcej niż jeden lek do oczu, to każdy z leków należy podawać z zachowaniem co najmniej 5-minutowej przerwy (patrz punkt 4.5).

W przypadku zamiany innego leku przeciwjaskrowego na Rozaduo, należy odstawić wcześniej stosowany lek przeciwjaskrowy, a stosowanie produktu leczniczego Rozaduo rozpocząć następnego

dnia.

Pacjentów należy informować o konieczności zdejmowania miękkich soczewek kontaktowych przedpodaniem produktu leczniczego Rozaduo i odczekania 15 minut po zakropleniu do ich ponownegozałożenia (patrz punkt 4.4).

4.3 Przeciwwskazania

− Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

− Nadwrażliwość na inne leki beta-adrenolityczne.

− Reaktywne choroby dróg oddechowych, w tym astma oskrzelowa lub astma oskrzelowa

w wywiadzie, ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc.

− Bradykardia zatokowa, zespół chorej zatoki, w tym blok przedsionkowo-zatokowy drugiego lub trzeciego stopnia niekontrolowany stymulatorem pracy serca. Jawna niewydolność serca, wstrząs kardiogenny.

− Ciężkie alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa i zmiany zanikowe rogówki.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Działania ogólne

Podobnie jak inne leki podawane miejscowo do oczu, trawoprost i tymolol są wchłaniane ogólnoustrojowo. Ze względu na zawartość tymololu, substancji czynnej o działaniu

beta-adrenolitycznym, podczas stosowania produktu leczniczego mogą wystąpić te same rodzaje działańniepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego i płuc, a także inne działania niepożądane,które obserwuje się podczas stosowania produktów leczniczych zawierających beta-adrenolityki odziałaniu ogólnym. Częstość występowania ogólnoustrojowych działań niepożądanych po podaniumiejscowym do oka jest mniejsza niż po podaniu ogólnoustrojowym. Aby zmniejszyć ogólnoustrojowewchłanianie produktu leczniczego należy postępować zgodnie z zaleceniami podanymi w punkcie 4.2.

Zaburzenia serca

U pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego (np. chorobą niedokrwienną serca, dławicąPrinzmetala i niewydolnością serca) oraz niedociśnieniem, leczenie lekami beta-adrenolitycznymipowinno być poddane szczególnie starannej ocenie wraz z rozważeniem zastosowania innych substancjiczynnych. Pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego należy obserwować w kierunkuobjawów pogorszenia przebiegu tych chorób i wystąpienia działań niepożądanych.

Ze względu na ujemny wpływ na czas przewodnictwa, leki beta-adrenolityczne należy u pacjentów z blokiem serca pierwszego stopnia stosować ostrożnie.

Zaburzenia naczyniowe

Należy zachować ostrożność stosując lek u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami lub ciężkimi chorobami krążenia obwodowego (tj. ciężkimi postaciami choroby Raynaud’a lub z zespołem Raynaud’a).

Zaburzenia układu oddechowego

Po podaniu do oka niektórych leków beta-adrenolitycznych opisywano reakcje ze strony układu oddechowego, w tym zgon spowodowany skurczem oskrzeli u pacjentów z astmą.

Produkt leczniczy Rozaduo powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z lekkąlub umiarkowaną postacią przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) i wyłącznie wtedy, gdyspodziewana korzyść przewyższa ryzyko.

Hipoglikemia/cukrzyca

Należy zachować ostrożność stosując leki beta-adrenolityczne u pacjentów predysponowanych dowystępowania samoistnej hipoglikemii lub u chorych na cukrzycę chwiejną, ponieważ leki blokującereceptory beta-adrenergiczne mogą maskować objawy przedmiotowe i podmiotowe ostrej hipoglikemii.

Choroby rogówki

Leki beta-adrenolityczne podawane do oczu mogą wywoływać suchość oka. Należy zachować ostrożność stosując lek u pacjentów z chorobami rogówki.

Odwarstwienie naczyniówki

Podczas podawania leków zmniejszających wytwarzanie cieczy wodnistej (np. tymololu, acetazolamidu) opisywano przypadki odwarstwienia naczyniówki po zabiegu filtracyjnym.

Inne leki beta-adrenolityczne

Wpływ na ciśnienie wewnątrzgałkowe lub znane działania wynikające z ogólnoustrojowego blokowaniareceptorów beta-adrenergicznych mogą ulegać nasileniu, gdy tymolol jest podawany pacjentomprzyjmującym ogólnie działające leki blokujące receptory beta-adrenergiczne. Należy uważnieobserwować odpowiedź na leczenie u tych pacjentów. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania dwóchmiejscowo podawanych leków blokujących receptory beta-adrenergiczne (patrz punkt 4.5).

Znieczulenie przed zabiegiem chirurgicznym

Leki beta-adrenolityczne podawane do oka mogą blokować działanie leków beta-agonistycznychdziałających ogólnoustrojowo, np. adrenaliny. Pacjent powinien poinformować anestezjologao stosowaniu tymololu.

Nadczynność tarczycy

Leki beta-adrenolityczne mogą maskować objawy nadczynności tarczycy.

Kontakt ze skórą

Prostaglandyny i analogi prostaglandyn są substancjami aktywnymi biologicznie, które mogą byćwchłaniane przez skórę. Kobiety ciężarne lub próbujące zajść w ciążę powinny zastosowaćodpowiednie środki ostrożności, aby uniknąć bezpośredniego narażenia na zawartość butelki.W przypadku kontaktu skóry ze znaczną częścią zawartości butelki, co wydaje się być małoprawdopodobne, należy niezwłocznie starannie umyć powierzchnię narażoną na działanie produktu

leczniczego.

Reakcje anafilaktyczne

Podczas stosowania produktów leczniczych blokujących receptory beta-adrenergiczne pacjenci z atopiąw wywiadzie lub ciężkimi reakcjami anafilaktycznymi na różnorodne alergeny w wywiadzie mogąsilniej reagować na powtarzaną ekspozycję na alergen i nie reagować na zwykle stosowane dawkiadrenaliny podawanej w leczeniu reakcji anafilaktycznych.

Jednocześnie stosowane leki

Tymolol może wchodzić w interakcje z innymi produktami leczniczymi (patrz punkt 4.5).Nie zaleca się jednoczesnego stosowania dwóch miejscowo podawanych produktów leczniczychzawierających prostaglandyny.

Działania na narząd wzroku

Trawoprost może powodować stopniową zmianę koloru oka poprzez zwiększanie liczby melanosomów(ziarnistości barwnikowych) w melanocytach. Przed rozpoczęciem leczenia pacjent musi byćpoinformowany o możliwości pojawienia się trwałej zmiany koloru oka. Jednostronne leczenie możespowodować stałą różnobarwność oczu. Obecnie nie są znane odległe efekty wpływu tego zjawiska namelanocyty i jego następstwa. Zmiany w zabarwieniu tęczówki postępują powoli i mogą pozostawaćniezauważone w ciągu miesięcy i lat. Zmiany zabarwienia oczu obserwowano głównie u pacjentówo mieszanym kolorze tęczówek, tj. niebiesko-brązowym, szaro-brązowym, żółto-brązowym i zielono-brązowym; obserwowano je także u pacjentów z oczami koloru brązowego. W typowym obrazieprzebarwienia, brązowe zabarwienie wokół źrenicy rozchodzi się koncentrycznie w kierunkuobwodowym, ale cała tęczówka lub jej fragmenty mogą być silniej zabarwione na brązowo. Poprzerwaniu leczenia nie obserwowano dalszego zwiększania zawartości brązowego barwnikaw tęczówce.

W kontrolowanych badaniach klinicznych opisywano przyciemnienie skóry wokół gałek ocznych i (lub)na powiekach, występujące w związku ze stosowaniem trawoprostu.

Trawoprost może powodować stopniową zmianę wyglądu rzęs leczonego oka lub oczu; zmiany te,obserwowane u około połowy pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych, obejmują:zwiększenie długości, grubości, zabarwienia i (lub) liczby rzęs. Mechanizm powstawania zmiandotyczących rzęs oraz ich odległe następstwa nie zostały dotychczas poznane.

W badaniach prowadzonych na małpach wykazano, że trawoprost powodował niewielkie powiększenieszpary powiekowej. Działania takiego nie obserwowano jednak w trakcie badań klinicznych i uważa sięje za specyficzne dla danego gatunku zwierząt.

Brak jest doświadczeń ze stosowaniem produktu leczniczego zawierającego trawoprost + tymolol40 mikrogramów/ml + 5 mg/ml w postaci kropli do oczu u chorych ze stanem zapalnym oczu, jakrównież w przypadkach jaskry neowaskularnej, jaskry z zamkniętym kątem, jaskry z wąskim kątem, anijaskry wrodzonej, zaś tylko ograniczone doświadczenia zebrano u pacjentów ze schorzeniami oczu natle chorób tarczycy, chorych na jaskrę z otwartym kątem u pacjentów z bezsoczewkowością rzekomąoraz w jaskrze barwnikowej lub jaskrze w przebiegu zespołu pseudoeksfoliacji.

Podczas stosowania analogów prostaglandyny F2α zgłaszano obrzęk plamki. Należy zachowaćostrożność stosując produkt leczniczy Rozaduo u pacjentów z bezsoczewkowością, bezsoczewkowościąrzekomą z rozdarciem tylnej części torebki soczewki lub zaimplantowaną soczewkąprzedniokomorową, a także u chorych ze znanymi czynnikami ryzyka powstania torbielowategoobrzęku plamki.

Należy zachować ostrożność stosując Rozaduo u pacjentów ze rozpoznanymi czynnikami ryzykazapalenia tęczówki i (lub) błony naczyniowej oka oraz u pacjentów z aktywnym zapaleniem błonynaczyniowej oka.

Substancje pomocnicze

Rozaduo zawiera benzalkoniowy chlorek, który może powodować podrażnienie oczu oraz odbarwienie

miękkich soczewek kontaktowych. Należy unikać kontaktu leku z miękkimi soczewkamikontaktowymi. Pacjentów należy informować o konieczności zdejmowania miękkich soczewekkontaktowych przed podaniem produktu leczniczego Rozaduo i odczekania 15 minut po zakropleniu domomentu ich ponownego założenia (patrz punkt 4.2).

Rozaduo zawiera makrogologlicerolu hydroksystearynian 40, który może wywoływać reakcje skórne.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących interakcji trawoprostu lub tymololu.

Możliwe jest występowanie działania addycyjnego, objawiającego się niedociśnieniem i (lub) znacznąbradykardią, gdy roztwory leków beta-adrenolitycznych w postaci kropli do oczu podawane sąjednocześnie z doustnymi antagonistami kanału wapniowego, produktami leczniczymi blokującymireceptory beta-adrenergiczne, lekami przeciwarytmicznymi (w tym amiodaronem), glikozydaminaparstnicy, parasympatykomimetykami, guanetydyną.

Podczas przyjmowania leków blokujących receptory beta-adrenergiczne może wystąpić nasilonareakcja nadciśnieniowa po nagłym odstawieniu klonidyny.

Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP2D6 (np. chinidyny, fluoksetyny, paroksetyny)z tymololem opisywano nasilenie ogólnoustrojowej blokady receptorów beta-adrenergicznych (np.zmniejszenie częstości akcji serca, depresję).

Sporadycznie opisywano rozszerzenie źrenic w wyniku jednoczesnego stosowania leków beta-adrenolitycznych podawanych do oka i adrenaliny (epinefryny).

Produkty lecznicze blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą nasilać działanie hipoglikemizująceleków przeciwcukrzycowych. Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą maskować objawyprzedmiotowe i podmiotowe hipoglikemii (patrz punkt 4.4).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja

Produktu leczniczego Rozaduo nie wolno stosować u kobiet w wieku rozrodczym, o ile nie stosują one odpowiednich metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 5.3).

Ciąża

Trawoprost wywiera szkodliwe działania farmakologiczne na przebieg ciąży i (lub) rozwójpłodu/noworodka.

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczegozawierającego trawoprost + tymolol 40 mikrogramów + 5 mg w postaci kropli do oczu lubpojedynczych jego substancji czynnych u kobiet w ciąży. Tymolol nie powinien być stosowanyw okresie ciąży o ile nie jest to bezwzględnie konieczne.

Wyniki badań epidemiologicznych, dotyczących doustnego podawania leków beta-adrenolitycznych,nie ujawniły wywoływania wad wrodzonych, ale wykazały ryzyko wewnątrzmacicznego opóźnieniawzrostu. Ponadto u noworodków, których matki otrzymywały leki beta-adrenolityczne przed porodem,obserwowano przedmiotowe i podmiotowe objawy blokady receptorów beta-adrenergicznych (np.bradykardię, niedociśnienie, zatrzymanie oddechu i hipoglikemię). Jeśli produkt Rozaduo jestpodawany przed porodem, należny uważnie monitorować stan noworodka w ciągu pierwszych dniżycia.

Produktu leczniczego Rozaduo nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględniekonieczne. Aby zmniejszyć ogólnoustrojowe wchłanianie produktu leczniczego, należy postępowaćzgodnie z zaleceniami wymienionymi w punkcie 4.2.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy trawoprost podawany w postaci kropli do oczu przenika do mleka ludzkiego. Badaniaprowadzone na zwierzętach wykazały przenikanie trawoprostu i jego metabolitów do mleka.Tymolol przenika do mleka i może powodować ciężkie działania niepożądane u dziecka karmionegopiersią. Jednakże, podczas stosowania w dawkach terapeutycznych tymololu w postaci kropli do oczu,nie jest prawdopodobne uzyskanie w mleku stężenia wystarczającego aby wywołać objawyzablokowania receptorów beta-adrenergicznych u noworodka. Aby zmniejszyć ogólnoustrojowewchłanianie produktu leczniczego, należy postępować zgodnie z zaleceniami wymienionymiw punkcie 4.2.

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Rozaduo u kobiet karmiących piersią.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu produktu leczniczego zawierającego trawoprost + tymolol40 mikrogramów + 5 mg w postaci kropli do oczu na płodność u ludzi. Badania prowadzone nazwierzętach nie ujawniły wpływu trawoprostu lub tymololu na płodność w dawkach ponad 250 razywiększych od maksymalnych dawek podawanych do oka u ludzi.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Rozaduo nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podobnie jak po podaniu innych kropli do oczu, może wystąpić przejściowe niewyraźne widzenie lubmogą wystąpić inne zaburzenia widzenia. Jeżeli po zakropleniu wystąpi niewyraźne widzenie, pacjentprzed rozpoczęciem jazdy lub obsługi maszyny musi zaczekać do momentu powrotu ostrości widzenia.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniach klinicznych obejmujących 2170 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy zawierającytrawoprost + tymolol 40 mikrogramów + 5 mg, w postaci kropli do oczu, najczęściej zgłaszanymdziałaniem niepożądanym związanym z leczeniem było przekrwienie oka (12,0%).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniżej wymieniono w tabeli działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych lub powprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Pogrupowano je według klasyfikacji układówi narządów oraz zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10),niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) lubnieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądaneumieszczone w obrębie każdej kategorii częstości wymieniono w kolejności od najcięższych donajłagodniejszych.

Klasyfikacja układów

i narządów

Zaburzenia układu

immunologicznego

Częstość Działania niepożądane

Niezbyt często nadwrażliwość

Zaburzenia psychiczne Rzadko nerwowość

Nieznana depresja

Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często zawroty głowy, ból głowy

Nieznana epizody mózgowo-naczyniowe, omdlenia,

parestezje

Zaburzenia oka Bardzo często przekrwienie oka

Często punkcikowate zapalenie rogówki, ból oka, zaburzenia widzenia, niewyraźne

widzenie, suchość oka, świąd oka, uczucie dyskomfortu w oku, podrażnienie oka

Niezbyt często zapalenie rogówki, zapalenie tęczówki, zapalenie spojówek, zapalenie komory

przedniej oka, zapalenie brzegów powiek,światłowstręt, zmniejszona ostrość widzenia, niedomoga widzenia, obrzękoka, nasilone łzawienie, rumień powieki,nadmierny wzrost rzęs, alergia oka, obrzękspojówek, obrzęk powieki

Rzadko erozja rogówki, zapalenie gruczołów tarczkowych, krwawienie ze spojówek, strupki na brzegach powiek,

nieprawidłowy wzrost rzęs (trichiaza), dwurzędność rzęs (distichia)

Nieznana obrzęk plamki, opadanie powieki, choroba

rogówki

Zaburzenia serca Niezbyt często rzadkoskurcz

Rzadko zaburzenia rytmu serca, nieregularna

częstość akcji serca

Nieznana niewydolność serca, częstoskurcz, ból w klatce piersiowej, kołatania serca

Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie

tętnicze

Nieznana obrzęki obwodowe

Zaburzenia układu

oddechowego, klatki piersiowej

i śródpiersia

Niezbyt często duszność, spływanie wydzieliny z nosa po

tylnej ścianie gardła

Rzadko dysfonia, skurcz oskrzeli, kaszel,

podrażnienie gardła, ból części ustnej

gardła, uczucie dyskomfortu w nosie

Nieznana astma

Zaburzenia żołądka i jelit Nieznana zaburzenia smaku

Zaburzenia wątroby i dróg

żółciowych

Rzadko zwiększona aktywność aminotransferazy

alaninowej, zwiększona aktywność

aminotransferazy asparaginianowej

Zaburzenia skóry i tkanki

podskórnej

Niezbyt często kontaktowe zapalenie skóry, nadmierne

owłosienie

Rzadko pokrzywka, przebarwienie skóry, łysienie,

nadmierne zabarwienie skóry wokół oczu

Nieznana wysypka

Zaburzenia mięśniowo-

szkieletowe i tkanki łącznej

Rzadko ból kończyn

Zaburzenia nerek i dróg

żółciowych

Rzadko chromaturia

Zaburzenia ogólne i stany w

miejscu podania

Rzadko wzmożone pragnienie, zmęczenie

Dodatkowe działania niepożądane, obserwowane podczas stosowania jednej z substancji czynnych, które potencjalnie mogą wystąpić w związku ze stosowaniem produktu Rozaduo.

Trawoprost

Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane

Zaburzenia oka zapalenie błony naczyniowej oka, zaburzenia spojówek, brodawki spojówek, nadmierne

zabarwienie tęczówki.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej złuszczanie skóry

Tymolol

Podobnie jak inne leki podawane miejscowo do oka, tymolol jest wchłaniany do krążenia ogólnego.Może to powodować podobne działania niepożądane jak obserwowane w przypadku lekówbeta-adrenolitycznych działających ogólnie. Dodatkowe, wymienione działania niepożądane obejmująreakcje obserwowane dla całej klasy leków beta-adrenolitycznych podawanych do oka. Częstośćwystępowania ogólnoustrojowych działań niepożądanych po podaniu miejscowym do oka jest mniejszaniż po podaniu ogólnoustrojowym. Aby zmniejszyć ogólnoustrojowe wchłanianie produktu leczniczego,patrz punkt 4.2.

Klasyfikacja układów i narządów Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego ogólnoustrojowe reakcje alergiczne obejmujące obrzęk naczynioruchowy, pokrzywkę, miejscową

lub uogólnioną wysypkę, świąd, anafilaksję

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipoglikemia

Zaburzenia psychiczne bezsenność, koszmary senne, utrata pamięci

Zaburzenia układy nerwowego niedokrwienie mózgu, nasilenie objawów przedmiotowych i podmiotowych nużliwości

mięśni (miastenii)

Zaburzenia oka objawy przedmiotowe i podmiotowe

podrażnienia oka (np. pieczenie, kłucie, świąd, łzawienie, zaczerwienienie), odwarstwienie naczyniówki po zabiegu filtracji (patrz punkt

4.4), zmniejszenie wrażliwości rogówki, podwójne widzenie

Zaburzenia serca ból w klatce piersiowej, kołatania serca, obrzęk,

zastoinowa niewydolność serca, blok przedsionkowo-komorowy, zatrzymanie akcjiserca

Zaburzenia naczyń objaw Raynaud’a, ziębnięcie dłoni i stóp

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i

śródpiersia

skurcz oskrzeli (głównie u pacjentów z już

istniejącą chorobą przebiegającą ze skurczem

oskrzeli)

Zaburzenia żołądka i jelit zaburzenia smaku, nudności, niestrawność,

biegunka, suchość w ustach, bóle w nadbrzuszu, wymioty

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka przypominająca łuszczycę lub zaostrzenie łuszczycy

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki

łącznej

ból mięśni

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi zaburzenia czynności seksualnych, zmniejszone

libido

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania osłabienie

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, WyrobówMedycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,

tel.: +48 22 40 21 301, fax: +48 22 49-21-309, e-mail:

[email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Nie wydaje się, aby możliwe było miejscowe przedawkowanie produktu leczniczego Rozaduo aniwystąpienie objawów toksycznych związanych z takim przedawkowaniem.W przypadku przypadkowego połknięcia, objawy przedawkowania wynikające z ogólnoustrojowejblokady receptorów beta-adrenergicznych mogą obejmować bradykardię, niedociśnienie tętnicze,skurcz oskrzeli i niewydolność serca.

W razie przedawkowania produktu leczniczego Rozaduo leczenie powinno być objawowe i podtrzymujące. Tymolol nie poddaje się łatwo dializie.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki okulistyczne; preparaty przeciwjaskrowe i miotyki.Kod ATC: S01ED51

Mechanizm działania

Produkt leczniczy Rozaduo zawiera dwie substancje czynne: trawoprost i maleinian tymololu. Te dwiesubstancje czynne zmniejszają ciśnienie wewnątrzgałkowe poprzez uzupełniające się mechanizmydziałania, dzięki czemu połączone skutki działania obu leków powodują dodatkowe zmniejszenieciśnienia wewnątrzgałkowego w porównaniu z leczeniem każdym z nich stosowanym osobno.

Trawoprost, analog prostaglandyny F2α, jest pełnym agonistą o dużej wybiórczości i powinowactwie doreceptora prostaglandynowego FP; zmniejsza on ciśnienie wewnątrzgałkowe poprzez zwiększenieodpływu cieczy wodnistej przez siatkę włókien kolagenowych w kącie przesączania oka i szlakiemnaczyniówkowo-twardówkowym. U człowieka, obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego rozpoczyna siępo około 2 godzinach od zakroplenia, a najsilniejsze działanie występuje po 12 godzinach. Znacząceobniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego może utrzymywać się przez okres ponad 24 godzin od podaniapojedynczej dawki.

Tymolol jest nieselektywnym lekiem blokującym receptory adrenergiczne, pozbawionym wewnętrznejaktywności sympatykomimetycznej, bezpośredniego działania hamującego na serce i działaniastabilizującego błony komórkowe. Badania tonograficzne i fluorofotometryczne prowadzone u ludziwskazują, że główne działanie tymololu jest związane ze zmniejszeniem wytwarzania cieczy wodnistejoraz niewielkim zwiększeniem jej odpływu.

Wtórne właściwości farmakologiczne

Trawoprost znacząco zwiększał przepływ krwi przez głowę nerwu wzrokowego u królików po 7 dniachmiejscowego podawania do oka (1,4 mikrograma, raz na dobę).

Działania farmakodynamiczne

Efekty kliniczne

W dwunastomiesięcznym, kontrolowanym badaniu klinicznym, przeprowadzonym u pacjentów z jaskrąz otwartym kątem lub nadciśnieniem ocznym, u których wartości wyjściowe ciśnieniawewnątrzgałkowego wynosiły od 25 do 27 mmHg, średnie obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego postosowaniu produktu leczniczego zawierającego trawpoprost + tymolol 40 mikrogramów + 5 mgw postaci kropli do oczu raz na dobę, rano, wynosiło od 8 do 10 mmHg. Spośród wszystkich punktówczasowych zebranych ze wszystkich wizyt lekarskich wykazano nie gorszą skuteczność(non-inferiority) produktu leczniczego zawierającego trawpoprost + tymolol 40 mikrogramów + 5 mgw postaci kropli do oczu, w porównaniu z latanoprostem 50 mikrogramów/ml + tymololem 5 mg/mlw zakresie średniego obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego.

W trzymiesięcznym, kontrolowanym badaniu klinicznym, przeprowadzonym u pacjentów z jaskrąz otwartym kątem lub nadciśnieniem ocznym, u których wartości wyjściowe ciśnieniawewnątrzgałkowego wynosiły od 27 do 30 mmHg, średnie obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego postosowaniu produktu zawierającego trawpoprost + tymolol 40 mikrogramów + 5 mg w postaci kropli dooczu raz na dobę, rano, wynosiło od 9 do 12 mmHg i było o 2 mmHg większe niż po stosowaniutrawoprostu 40 mikrogramów/ml raz na dobę, wieczorem oraz o 2 do 3 mmHg większe niż postosowaniu tymololu 5 mg/ml dwa razy na dobę. Na podstawie wszystkich wizyt lekarskichobejmujących badanie zaobserwowano statystycznie istotne zmniejszenie porannego średniego ciśnieniawewnątrzgałkowego (o godzinie 8 rano, po upływie 24 godzin od podania ostatniej dawki produktuzawierającego trawpoprost + tymolol 40 mikrogramów + 5 mg w postaci kropli do oczu) w porównaniuz trawoprostem.

W dwóch trzymiesięcznych, kontrolowanych badaniach klinicznych, przeprowadzonych u pacjentówz jaskrą z otwartym kątem lub nadciśnieniem ocznym, u których wartości wyjściowe średniegociśnienia wewnątrzgałkowego wynosiły od 23 do 26 mmHg, średnie obniżenie ciśnieniawewnątrzgałkowego po stosowaniu produktu leczniczego zawierającego trawpoprost + tymolol40 mikrogramów + 5 mg w postaci kropli do oczu raz na dobę, rano, wynosiło od 7 do 9 mmHg.Średnie obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego były nie niższe, choć liczbowo mniejsze, niżuzyskiwane podczas jednoczesnego leczenia trawoprostem 40 mikrogramów/ml podawanym raz nadobę, wieczorem i tymololem 5 mg/ml, podawanym raz na dobę, rano.

W sześciotygodniowym, kontrolowanym badaniu klinicznym, przeprowadzonym u pacjentów z jaskrąz otwartym kątem lub nadciśnieniem ocznym, u których wartości wyjściowe średniego ciśnieniawewnątrzgałkowego wynosiły 24 do 26 mmHg, średnie obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego postosowaniu produktu zawierającego trawpoprost + tymolol 40 mikrogramów + 5 mg w postaci kropli dooczu (konserwowanego polyquaternium-1) raz na dobę, rano, wynosiło 8 mmHg i było równoważneskutkowi działania uzyskiwanemu po stosowaniu produktu leczniczego zawierającego trawpoprost +

tymolol 40 mikrogramów + 5 mg w postaci kropli do oczu (konserwowanego chlorkiem benzalkoniowym).

Kryteria włączenia były wspólne dla wszystkich badań za wyjątkiem kryteriów włączania dotyczącychwartości wyjściowych ciśnienia wewnątrzgałkowego i odpowiedzi na wcześniejsze leczenie obniżająceciśnienie wewnątrzgałkowe. Program klinicznych badań rozwojowych produktu zawierającegotrawpoprost + tymolol 40 mikrogramów + 5 mg w postaci kropli do oczu, obejmował zarównopacjentów wcześniej nieleczonych, jak i pacjentów leczonych. Niewystarczająca odpowiedź namonoterapię nie stanowiła kryterium włączenia.

Dostępne dane sugerują, że podawanie produktu leczniczego wieczorem może mieć pewną przewagęz punktu widzenia średniego obniżania ciśnienia wewnątrzgałkowego. Zalecając sposób dawkowanianależy uwzględniać wygodę pacjenta i prawdopodobieństwo zachowywania przezeń zaleconegoschematu stosowania leku: rano bądź wieczorem.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Trawoprost i tymolol wchłaniają się przez rogówkę. Trawoprost jest prolekiem, który w rogówce ulegaszybkiej hydrolizie estrowej do aktywnego wolnego kwasu. Podczas podawania produktu leczniczegozawierającego trawpoprost + tymolol 40 mikrogramów + 5 mg w postaci kropli do oczu(konserwowanego polyquaternium-1) zdrowym ochotnikom (N=22) przez 5 dni, trawoprost w formiewolnego kwasu był nieoznaczalny w próbkach osocza większości (94,4%) ochotników i nieoznaczalnyw żadnej z próbek pobieranych po upływie godziny od podania. W przypadkach, w których stężeniatrawoprostu były oznaczalne (limit oznaczalności ≥0,01 ng/ml) ich wartości wynosiły od 0,01 do0,03 ng/ml. Podczas podawania produktu zawierającego trawpoprost + tymolol 40 mikrogramów +5 mg w postaci kropli do oczu raz na dobę średnia wartość Cmax tymololu w stanie stacjonarnymwynosiła 1,34 ng/ml, a wartość Tmax wynosiła około 0,69 godziny.

Dystrybucja

U zwierząt, trawoprost w formie wolnego kwasu można oznaczyć w cieczy wodnistej w ciągu kilkupierwszych godzin od podania do oka produktu leczniczego zawierającego trawpoprost + tymolol40 mikrogramów + 5 mg w postaci kropli do oczu, a u ludzi w osoczu, tylko w ciągu pierwszej godzinypo podaniu. Tymolol można oznaczyć u ludzi w cieczy wodnistej po podaniu tymololu do workaspojówkowego i w osoczu w ciągu 12 godzin od podania do worka spojówkowego produktuleczniczego zawierającego trawpoprost + tymolol 40 mikrogramów + 5 mg w postaci kropli do oczu.

Biotransformacja

Metabolizm jest główną drogą eliminacji zarówno trawoprostu, jak i jego wolnego kwasu. Układoweszlaki metaboliczne trawoprostu są takie same jak szlaki metaboliczne endogennej prostaglandyny F2α,charakteryzujące się redukcją wiązań podwójnych w pozycji 13-14, utlenianiem grup15-hydroksylowych i β-oksydacyjnym odszczepianiem górnego łańcucha bocznego.

Tymolol jest metabolizowany dwiema drogami. Pierwsza prowadzi do powstania etanolaminowegołańcucha bocznego w pierścieniu tiadiazolowym, a druga do wytworzenia etanolowego łańcuchabocznego przy atomie azotu pierścienia morfolinowego oraz drugiego podobnego łańcucha bocznegoz grupą karbonylową, sąsiadującego z atomem azotu. Wartość t1/2 tymololu w osoczu po podaniu doworka spojówkowego produktu leczniczego zawierającego trawpoprost + tymolol 40 mikrogramów +5 mg w postaci kropli do oczu, wynosi 4 godziny.

Eliminacja

Trawoprost w formie wolnego kwasu oraz jego metabolity są wydalane głównie przez nerki. Mniej niż2% dawki trawoprostu podanej do worka spojówkowego jest wydalane z moczem w formie wolnegokwasu. Tymolol i jego metabolity wydalane są głównie przez nerki. Około 20% dawki tymololu wydalasię z moczem w formie niezmienionej, a pozostała część w formie metabolitów.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U małp wykazano, że podawanie produktu leczniczego zawierającego trawpoprost + tymolol40 mikrogramów + 5 mg w postaci kropli do oczu dwa razy na dobę powodowało zwiększenie szparypowiekowej i zwiększenie pigmentacji tęczówki podobne do obserwowanego podczas podawaniaprostanoidów do oka.

W badaniach prowadzonych na hodowlach ludzkich komórek rogówki oraz na królikach, po podaniumiejscowym do oka, produkt leczniczy zawierający trawpoprost + tymolol 40 mikrogramów + 5 mgw postaci kropli do oczu konserwowany polyquaternium-1 wywoływał minimalne działanie toksycznena powierzchni oka w porównaniu do kropli do oczu konserwowanych chlorkiem benzalkoniowym.

Trawoprost

Miejscowe podawanie trawoprostu małpom do prawego worka spojówkowego, w stężeniu do 0,012%,dwa razy na dobę przez rok, nie powodowało żadnych ogólnych działań toksycznych.

Badania toksycznego wpływu trawoprostu na rozrodczość prowadzono na szczurach, myszachi królikach, z zastosowaniem ogólnej drogi podawania. Obserwowane zmiany wiązały się zagonistycznym oddziaływaniem na receptor FP macicy i objawiały się wczesną śmiertelnością płodów,poimplantacyjną utratą płodów, działaniami toksycznymi na płód. Podawanie ogólne trawoprostuw okresie organogenezy ciężarnym samicom szczurów w dawkach ponad 200 razy większych od dawekklinicznych, powodowało zwiększenie częstości występowania wad wrodzonych. U ciężarnych samicszczurów otrzymujących 3H-trawoprost, niewielki poziom radioaktywności oznaczano w płynieowodniowym i w tkankach płodu. Badania wpływu na rozrodczość i rozwój wykazały silny wpływtrawoprostu na utratę płodów, którą obserwowano z dużą częstością u szczurów i myszy (odpowiednioprzy stężeniach w osoczu 180 pg/ml i 30 pg/ml) przy ekspozycji od 1,2 do 6 razy większej od narażeniaklinicznego (do 25 pg/ml).

Tymolol

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnegodziałania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka ze stronytymololu. Badania toksyczności reprodukcyjnej tymololu wykazały opóźnienie kostnienia u płodówszczurów przy braku niekorzystnego wpływu na rozwój pourodzeniowy (po stosowaniu dawek7000 razy przekraczających dawkę kliniczną) i zwiększenie resorpcji płodów u królików (po stosowaniudawek 14 000 razy przekraczających dawkę kliniczną).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Benzalkoniowy chlorek, roztwórMakrogologlicerolu hydroksystearynian 40Trometamol Disodu edetynian Kwas borowy Mannitol

Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

Po pierwszym otwarciu opakowania bezpośredniego: 4 tygodnie.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.Przechowywać butelkę w saszetce w celu ochrony przed światłem.

Po pierwszym otwarciu: brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka z PP o pojemności 5 ml, z kroplomierzem z LDPE i wieczkiem z HDPE/LDPEz zabezpieczeniem gwarancyjnym, umieszczona w saszetce. Każda butelka zawiera 2,5 ml roztworu.Opakowanie zewnętrzne: tekturowe pudełko.

DK/H/2656/001/DC

Wielkości opakowań: 1, 3, 4 lub 6 butelek

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Adamed Pharma S.A.

Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A05-152 Czosnów

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

24288

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

19/09/2017

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO