CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

SYSTEN 50; 3,2 mg, system transdermalny, plaster

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

System transdermalny, plaster Systen 50 zawiera jako substancję czynną 3,2 mg estradiolu (Estradiolum),w postaci estradiolu półwodnego i uwalnia z powierzchni 16 cm2 50 mikrogramów estradiolu w ciągu 24godzin.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

System transdermalny, plaster

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Hormonalna terapia zastępcza w leczeniu objawów niedoboru estrogenów takich jak zaburzenianaczynioruchowe (uderzenia gorąca), atrofia narządów moczowo-płciowych związanych z menopauzą ukobiet po histerektomii. U kobiet z zachowaną macicą należy stosować dodatkowo progestagen w celuzapobiegania hiperplazji i raka endometrium.

Zapobieganie osteoporozie u kobiet po menopauzie, u których stwierdza się podwyższone ryzyko złamańw przyszłości oraz nietolerancję lub przeciwwskazanie do stosowania innych produktów leczniczychzalecanych do zapobiegania osteoporozie.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli

System transdermalny, plaster Systen 50 należy stosować dwa razy w tygodniu. Każdy system transdermalny, plaster powinien pozostać przyklejony przez 3-4 dni.

System transdermalny, plaster stosuje się w 3-tygodniowym cyklu, po którym następuje 7-dniowaprzerwa w jego stosowaniu. W tym okresie może wystąpić krwawienie z dróg rodnych.Nieprzerwane leczenie systemem transdermalnym, plastrem Systen 50 może być wskazane u kobiet pohisterektomii lub, u których w okresie przerwy w stosowaniu produktu leczniczego występują ciężkieobjawy związane z zespołem niedoboru estrogenów.

U kobiet z zachowaną macicą, aby zapobiec rozrostowi endometrium i rozwojowi raka błony śluzowejmacicy, należy dodatkowo stosować progestagen, np. noretysteronu octan.

Zaleca się stosowanie systemu transdermalnego, plastra Systen 50 w skojarzeniu z odpowiednimprogestagenem przez okres co najmniej 12 – 14 dni w cyklu.

U kobiet po histerektomii nie jest zalecane stosowanie terapii skojarzonej z progestagenem, chyba że,wcześniej zdiagnozowano u pacjentki endometriozę.

Leczenie należy rozpocząć od jednego systemu transdermalnego, plastra Systen 50.Dawkę systemu transdermalnego, plastra można dostosowywać w zależności od wystąpienia objawówprzedawkowania estrogenu (pojawienia się działań niepożądanych) lub osiągniętego efektu leczniczego.W leczeniu podtrzymującym należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę.

U kobiet po histerektomii nie należy przekraczać dawki 100 μg estradiolu na dobę.U kobiet z zachowaną macicą nie należy przekraczać dawki 50 μg estradiolu na dobę, ze względu naprofil bezpieczeństwa jednocześnie stosowanego progestagenu. Profil ten nie został ustalony dla sytuacji,w których progestagen stosowany jest łącznie z przezskórnie podawanym estradiolem w dawce większejniż 50 μg na dobę.

U wszystkich kobiet z zachowaną macicą zaleca się stosowanie progestagenu: przez 12-14 kolejnych dni miesiąca kalendarzowego podczas nieprzerywanego stosowania systemu transdermalnego, plastra Systen 50;

lub

 przez ostatnie 12 - 14 dni (tj. zaczynając w 8. lub 10 dniu cyklu) 21-dniowego cyklu stosowania

systemu transdermalnego, plaster Systen 50.

W przypadkach wcześniejszego rozpoznania endometriozy, można rozważyć dodanie progestagenu do produktu leczniczego Systen 50 u kobiet po histerektomii.

Po rozpoczęciu stosowania progestagenu zwykle występuje krwawienie z dróg rodnych.

Pominięcie dawki produktu leczniczego zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia krwawienia lubplamienia śródcyklowego.

Dzieci i młodzież

Systemu transdermalnego, plaster Systen 50 nie należy stosować u dzieci.

Kobiety w podeszłym wieku

Brak wystarczających danych pozwalających na stosowanie systemu transdermalnego, plastre Systen 50 u kobiet w wieku powyżej 65 lat.

Zaburzenia czynności nerek

Brak wystarczających danych dotyczących dawkowania u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Brak wystarczających danych dotyczących dawkowania u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynnościwątroby.

Inne grupy

W celu rozpoczęcia i kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować najmniejsząskuteczną dawkę. Hormonalna Terapia Zastępcza (HTZ) powinna być kontynuowana tylko tak długo, jakdługo korzyści płynące ze złagodzenia ciężkich objawów przewyższają ryzyko wynikające ze stosowaniaHTZ.

Sposób stosowania

System transdermalny, plaster Systen 50 powinien być przyklejony na czystą, suchą, zdrową inieuszkodzoną skórę tułowia, poniżej talii. Kremy, toniki lub pudry mogą wpływać na klejącewłaściwości systemu transdermalnego, plastra. Systemu transdermalnego, plastra Systen 50 nie wolnostosować na piersiach lub w ich okolicy. Kolejne systemy transdermalne, plastry powinny byćprzyklejane w innym obszarze skóry, pomiędzy kolejnym założeniem systemu transdermalnego, plastra wdanym miejscu musi upłynąć okres co najmniej jednego tygodnia. Skóra w wybranym obszarze nie możebyć uszkodzona ani podrażniona. Nie należy wybierać okolicy talii ze względu na możliwośćzwiększonego pocierania plastra.

System transdermalny, plaster należy zastosować natychmiast po otwarciu saszetki. Po otwarciu saszetkizawierającej system transdermalny, plaster należy zdjąć jedną część folii zabezpieczającej. Odsłoniętączęść klejącą należy nałożyć na skórę i przycisnąć w kierunku od krawędzi do środka. Należy przy tymunikać zagięcia systemu transdermalnego, plastra. Następnie należy zdjąć drugą część foliizabezpieczającej i przycisnąć dłonią do skóry, ponownie unikając jej zagięcia, oraz przycisnąć dłoniąsystem transdermalny, plaster do skóry, ogrzewając go do temperatury ciała, w której przylepnośćsystemu transdermalnego, plastra jest najlepsza. Podczas przyklejania systemu transdermalnego, plastrapacjentka nie powinna bezpośrednio dotykać palcami warstwy przylepnej plastra.

W przypadku odklejenia się systemu transdermalnego, plastra należy natychmiast założyć nowy. Należyjednak zachować dotychczasowy termin zmiany systemu transdermalnego, plastra na nowy.

Nie ma potrzeby zdejmowania systemu transdermalnego, plastra podczas kąpieli lub pod prysznicem.Zaleca się jednak zdejmować system transdermalny, plaster przed wejściem do sauny, a po wyjściu z niejzałożyć natychmiast nowy system transdermalny, plaster.

Jeśli pacjentka zapomni zmienić plaster, pominięty plaster należy przykleić tak szybko jak to możliwe.Należy jednak zachować dotychczasowy termin zmiany systemu transdermalnego, plaster na nowy.Zapominanie zastosowania produktu może zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia krwawień iplamień śródcyklowych.

W celu usunięcia produktu leczniczego Systen 50, należy odkleić od skóry krawędź systemutransdermalnego, plastra i delikatnie ciągnąć, aż do zdjęcia całego systemu transdermalnego, plastra zeskóry (patrz punkt 6.6).

Pozostałości kleju na skórze po odklejeniu systemu transdermalnego, plastra można usunąć wodą zmydłem lub zetrzeć palcami.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;

• rak piersi rozpoznany, podejrzewany lub w wywiadzie;

• złośliwy nowotwór estrogenozależny (np. rak endometrium) rozpoznany lub podejrzewany;• nieleczona atypowa hiperplazja endometrium; • niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych;

• ciąża lub karmienie piersią;

• ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie, do czasu gdy wyniki próbczynnościowych wątroby nie powrócą do wartości prawidłowych;

• przebyta lub aktualna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna);

• znane stany zwiększonego krzepnięcia krwi – trombofilia (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4);

• czynna lub ostatnio przebyta choroba zakrzepowo- zatorowa tętnic (np. incydent naczyniowomózgowy, dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego);

• porfiria.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W leczeniu objawów postmenopauzalnych HTZ należy stosować jedynie wtedy, gdy objawy te wpływająniekorzystnie na jakość życia. U wszystkich pacjentek, co najmniej raz w roku, należy dokonywaćstarannej oceny ryzyka i korzyści, a HTZ można kontynuować dopóki korzyści przeważają nad ryzykiem.Dowody dotyczące ryzyka związanego z HTZ stosowaną w leczeniu przedwczesnej menopauzy sąograniczone. Jednakże, ze względu na niskie całkowite ryzyko u młodych kobiet, ocena korzyści i ryzykau tych kobiet może być bardziej korzystna niż u starszych kobiet.

Badania lekarskie i obserwacja

Przed rozpoczęciem lub ponownym wprowadzeniem HTZ należy zebrać pełny wywiad lekarski, w tymrodzinny. Badanie przedmiotowe (także miednicy mniejszej i piersi) powinno uwzględniać zebranywywiad oraz przeciwwskazania i ostrzeżenia dotyczące stosowania produktu leczniczego.Podczas leczenia zalecane są okresowe badania kontrolne o częstości i charakterze dostosowanym dokonkretnej pacjentki. Pacjentki powinny zostać poinformowane o konieczności powiadomienia lekarzalub pielęgniarki o zmianach dostrzeżonych w obrębie piersi (patrz niżej- „Rak piersi”).Należy przeprowadzać badania diagnostyczne, w tym regularne badania piersi i (lub) mammografię,zgodnie z aktualnie przyjętą praktyką badań przesiewowych, z uwzględnieniem indywidualnych potrzebklinicznych.

Stany wymagające nadzoru:

Pacjentka wymaga ścisłego nadzoru, jeśli którykolwiek z niżej wymienionych stanów występuje obecnielub występował w przeszłości i (lub) uległ pogorszeniu w trakcie ciąży lub poprzedniej terapiihormonalnej. Należy mieć na uwadze fakt, że choroby te mogą nawrócić lub zaostrzyć się podczasleczenia systemem transdermalnym, plaster Systen 50, może dojść do nawrotów lub zaostrzeń poniższychstanów:

• mięśniaki macicy lub endometrioza;

• czynniki ryzyka lub występowanie w przeszłości zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz dalej);

• czynniki ryzyka dla nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia; • nadciśnienie tętnicze;

• choroby wątroby (np. gruczolak wątroby);• cukrzyca;

• kamica żółciowa;

• migrena lub silne bóle głowy;

• toczeń rumieniowaty układowy;

• hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz dalej);

• padaczka;• astma;

• otoskleroza;• mastopatia.

Wskazania do natychmiastowego zaprzestania leczenia:

Leczenie powinno być przerywane w przypadku stwierdzenia przeciwwskazań oraz w następujących sytuacjach:

• żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby;

• znaczny wzrost ciśnienia tętniczego;• nowy rzut bólów głowy typu migrenowego;• ciąża.

Rozrost i rak endometrium

U kobiet z zachowaną macicą ryzyko rozrostu i raka endometrium ulega zwiększeniu, gdy estrogenystosuje się w monoterapii przez dłuższe okresy czasu. Zaobserwowano, że u kobiet stosujących leczeniesamymi estrogenami, wzrost ryzyka wystąpienia raka endometrium jest od 2 do 12 razy większy wporównaniu z ryzykiem u kobiet niestosujących tych produktów leczniczych, w zależności od czasutrwania leczenia i dawki estrogenów (patrz punkt 4.8). Po przerwaniu leczenia zwiększone ryzyko możeutrzymywać się jeszcze przez co najmniej 10 lat.

Cykliczne stosowanie dodatkowego progestagenu 12 dni w miesiącu przy 28-dniowym cyklu leczenia lubstosowanie skojarzenia estrogenu z progestagenem w sposób ciągły u kobiet z zachowaną macicą,zapobiega wzrostowi ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ samymi estrogenami.U kobiet z zachowaną macicą nietolerujących progestagenów można rozważyć zastosowanieniezrównoważonej terapii estrogenowej, z zaleceniem obserwacji długoterminowej, badaniamiendometrium obejmującymi biopsje, przeprowadzanymi corocznie lub częściej w razie wystąpieniakrwawienia lub plamienia.

W czasie pierwszych miesięcy leczenia mogą wystąpić krwawienia i plamienia w trakcie cyklu. Jeślikrwawienia lub plamienia wystąpią po pewnym czasie od rozpoczęcia leczenia, lub jeśli utrzymują sięmimo odstawienia produktu leczniczego, należy zbadać jego przyczynę, w razie potrzeby łącznie zbiopsją endometrium, w celu wykluczenia nowotworu złośliwego endometrium.

Niezrównoważona progestagenem stymulacja estrogenowa może prowadzić do przednowotworowej lubnowotworowej transformacji w przetrwałych ogniskach endometriozy. Dlatego w przypadku kobiet, którebyły poddane histerektomii z powodu endometriozy, szczególnie, jeżeli wiadomo, że pozostały ogniskaendometriozy, należy do estrogenowej terapii zastępczej dodać progestagen.

Bezpieczeństwo stosowania systemów transdermalnych > 50 μg na dobę, po dodaniu progestagenu nie zostało zbadane.

Rak piersi

Wszystkie dowody wskazują na zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet stosujących skojarzonąestrogenowo-progestagenową HTZ i prawdopodobnie także wyłącznie estrogenową HTZ, które jestzależne od długości stosowania HTZ.

Skojarzona terapia estrogenowo-progestagenowa

Randomizowane, kontrolowane placebo, badanie WHI (Women’s Heath Initiative) oraz badaniaepidemiologiczne spójnie wykazują zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet przyjmujących w ramachHTZ skojarzenie estrogen-progestagen, które uwidacznia się po około 3 latach.

Terapia wyłączne estrogenowa:

W badaniu WHI nie stwierdzono zwiększonego ryzyka raka piersi u kobiet po histerektomii stosującychwyłącznie estrogenową HTZ. Badania obserwacyjne raportowały w większości niewielkie zwiększenieryzyka rozpoznania raka piersi, które jest mniejsze niż u stosujących skojarzenie estrogen-progestagen.

Zwiększone ryzyko uwidacznia się po kilku latach stosowania, lecz powraca do wartości wyjściowych wciągu kilku (najwyżej pięciu) lat od zaprzestania terapii HTZ, a zwłaszcza leczenie skojarzone estrogen-progestagen, zwiększa gęstość obrazów mammograficznych piersi, co może wpływać niekorzystnie namożliwość radiologicznej diagnozy raka piersi.

Rak jajnika

Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Dane epidemiologiczne z dużej metaanalizywskazują na zwiększone ryzyko u kobiet stosujących hormonalną terapię zastępczą zawierającąwyłącznie estrogeny lub złożoną z estrogenów i progestagenów, które staje się zauważalne w ciągu 5 latterapii i zmniejsza się stopniowo od jej przerwania. Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazałazwiększone ryzyko raka jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu z kobietami, którenigdy nie stosowały HTZ (RR 1,43; 95% CI 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które niestosują HTZ, około 2 kobiety na 2000 będzie miało rozpoznanie raka jajnika w ciągu 5 lat. U kobietw wieku od 50 do 54 lat, stosujących HTZ wynik ten zwiększy się o dodatkowy 1 przypadek na 2000użytkowniczek lub o około 3 przypadki na 2000 w grupie poddanej terapii. Niektóre inne badania, w tymbadanie WHI, wskazują że stosowanie złożonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznaczniemniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8).

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ)

Stosowanie HTZ wiąże się z 1,3-3-krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej.

Wystąpienie przypadków zakrzepicy żylnej jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowaniaHTZ, niż w latach późniejszych (patrz punkt 4.8).

U pacjentek ze skłonnością do zakrzepicy żył ryzyko wystąpienia ŻChZZ jest większe, a HTZ może to ryzyko zwiększyć. Z tego względu stosowanie HTZ u tych pacjentek jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Powszechnie uznane czynniki ryzyka wystąpienia ŻChZZ obejmują: stosowanie estrogenów, starszywiek, rozległy zabieg operacyjny, dłuższe unieruchomienie, znaczną otyłość (wskaźnik masy ciała BMI >30 kg/m2), ciąża/okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) oraz nowotwór. Badacze niesą zgodni, co do roli żylaków w występowaniu ŻChZZ.

Jak w przypadku wszystkich pacjentów poddanych operacji należy rozważyć profilaktykę, abyzapobiegać wystąpieniu ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym. W przypadku dłuższego unieruchomieniapacjentki w związku z planowaną operacją, zaleca się przerwanie HTZ na 4 do 6 tygodni wcześniej. Nienależy rozpoczynać leczenia zanim pacjentka nie osiągnie pełnej aktywności ruchowej.

Kobietom bez ŻChZZ w wywiadzie, których krewny pierwszego stopnia doznał zakrzepicy w młodymwieku można zaproponować badania przesiewowe informując je wcześniej o ograniczeniach takich badań(jedynie część zaburzeń świadczących o skłonnościach do zakrzepicy jest wykrywana w badaniachprzesiewowych). Jeśli badania wykażą zaburzenia świadczące o skłonności do zakrzepicy u kobiet zzakrzepicą w wywiadzie rodzinnym, lub jeśli zaburzenia te są ciężkie (niedobór antytrombiny, białka Club białka S bądź współwystępowanie tych niedoborów), stosowanie HTZ jest przeciwwskazane.U kobiet przewlekle stosujących leki przeciwzakrzepowe należy dokładnie rozważyć, czy ryzykozwiązane ze stosowaniem HTZ nie przewyższa oczekiwanych korzyści.

W razie wystąpienia żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych po rozpoczęciu HTZ należy przerwaćstosowanie systemu transdermalnego, plastra Systen 50. Należy poinformować pacjentkę o koniecznościnatychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w razie wystąpienia objawów choroby zakrzepowo-zatorowej (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność).

Choroba niedokrwienna serca

Wyniki randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych nie wykazały działania zapobiegającegozawałowi mięśnia sercowego u kobiet z chorobą niedokrwienną serca lub bez tej choroby, któreotrzymywały leczenie skojarzone estrogenami z progestagenem lub HTZ samymi estrogenami.

Terapia estrogenowo-progestagenowa

Względne ryzyko choroby niedokrwiennej serca podczas stosowania skojarzonej estrogenowo-progestagenowej HTZ jest lekko zwiększone. Bezwzględne ryzyko choroby niedokrwiennej serca silniezależy od wieku. Liczba dodatkowych przypadków choroby niedokrwiennej serca związanych zestosowaniem skojarzenia estrogen-progestagen jest bardzo mała u zdrowych kobiet przed menopauzą,lecz zwiększa się w bardziej zaawansowanym wieku.

Terapia wyłączne estrogenowa

Dane z randomizowanych, kontrolowanych badań nie wykazały zwiększonego ryzyka chorobyniedokrwiennej serca u kobiet po histerektomii stosujących terapię wyłącznie estrogenową. Pojawiają siędowody, że wprowadzenie terapii wyłącznie estrogenowej na początku menopauzy może zmniejszyćryzyko choroby niedokrwiennej serca.

Udar mózgu

W jednym dużym randomizowanym badaniu klinicznym (WHI) stwierdzono, jako dodatkowy punktkońcowy, zwiększenie ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu wśród zdrowych kobiet w czasie ciągłego,skojarzonego przyjmowania estrogenów skoniugowanych i octanu medroksyprogesteronu. W grupiekobiet, które nie stosują hormonalnej terapii zastępczej, liczbę przypadków udaru mózgu w okresie 5 latszacuje się na około 3 na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat oraz około 11 na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat.Szacuje się, że w odniesieniu do kobiet, które przyjmują skoniugowane estrogeny i octan medroksyprogesteronu przez okres 5 lat, liczba dodatkowych przypadków zachorowań wyniesie od 0 do3 (najprawdopodobniej jeden) na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat oraz od 1 do 9 (najprawdopodobniejcztery) na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Nie wiadomo, czy zwiększone ryzyko dotyczy także innychproduktów leczniczych stosowanych w hormonalnej terapii zastępczej.

Skojarzonej estrogenowo-progestagenowej i wyłącznie estrogenowej terapii towarzyszy zwiększenie do1,5 razy ryzyka udaru niedokrwiennego. Względne ryzyko nie zmienia się z wiekiem czy czasem odmenopauzy. Jednakże, skoro wyjściowe ryzyko jest silnie zależne od wieku, całkowite ryzyko udaru ukobiet stosujących HTZ będzie zwiększać się w czasie (patrz punkt 4.8).

Niedoczynność tarczycy

Pacjentki wymagające stosowania terapii zastępczej hormonami tarczycy powinny regularniekontrolować czynność tarczycy podczas przyjmowania HTZ, aby upewnić się, że stężenie hormonówtarczycy mieści się w dopuszczalnym zakresie wartości.

Obrzęk naczynioruchowy

Estrogeny mogą wywoływać lub zaostrzać objawy obrzęku naczynioruchowego, w szczególności ukobiet z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym.

Inne stany wymagające obserwacji podczas terapii estrogenowej

• estrogeny mogą powodować zastój płynów i dlatego należy szczególnie obserwować pacjentki z zaburzeniami czynności serca i nerek;

• zaburzenia lub łagodna niewydolność wątroby;

• żółtaczka cholestatyczna w wywiadzie;

• występująca wcześniej hipertrójglicerydemia. Kobiety z wcześniej istniejącą hipertrójglicerydemią muszą być dokładnie obserwowane w trakcie estrogenowej terapii zastępczej lub hormonalnej terapii zastępczej, gdyż stwierdzono rzadkie przypadki znacznego zwiększenia stężenia trójglicerydów w osoczu, prowadzące do zapalenia trzustki podczas estrogenowej terapii u kobiet z tym zaburzeniem;

• estrogeny zwiększają stężenia globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), prowadząc do zwiększenia ogólnego stężenia krążących hormonów tarczycy, ocenianych na podstawie pomiarów poziom jodu związanego z białkami (PBI), stężenia T4 (metoda kolumnowa lub radioimmunologiczna RIA) oraz stężenie T3 (badanie RIA). Zmniejszone jest wiązanie T3 przez żywicę, co odzwierciedla zwiększone stężenie TBG. Stężenia wolnych hormonów T4 i T3 pozostają niezmienione. Mogą występować zwiększone stężenia innych białek wiążących w osoczu, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), co prowadzi odpowiednio do wzrostu stężenia krążących we krwi kortykosteroidów i steroidów płciowych. Stężenia wolnych lub biologicznie aktywnych hormonów pozostają niezmienione. Stężenie innych białek osocza mogą również ulec zwiększeniu (substrat angiotensynogenu/ reniny, alfa-1-antytrypsyna, ceruloplazmina);

• HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją dowody o zwiększonym ryzyku prawdopodobnego otępienia u kobiet rozpoczynających leczenie ciągłe, złożone lub wyłącznie estrogenowe w wieku powyżej 65 lat.

Produktu leczniczego Systen 50 nie stosuje się w celu antykoncepcji.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Metabolizm estrogenów (i progestagenów) może ulec nasileniu na skutek jednoczesnego stosowaniasubstancji pobudzających działanie enzymów metabolizujących leki, w szczególności enzymówcytochromu P450, takich jak barbiturany, hydantoina, karbamazepina, ryfampicyna, ryfabutyna,bozentan, i niektórych nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (np. newirapina iefawirenz).

Rytonawir, telaprewir i nelfinawir są znanymi silnymi inhibitorami izoenzymów cytochromu P450,jednak podczas jednoczesnego stosowania z hormonami steroidowymi mają właściwości pobudzające teenzymy.

Preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) mogą indukowaćmetabolizm estrogenów (i progestagenów). Indukcja izoenzymów P450 może skutkować zmniejszeniemstężenia estradiolu, co może powodować osłabienie efektu terapeutycznego i nieplanowe krwawienie.Podczas podawania przezskórnego unika się efektu pierwszego przejścia przez wątrobę i przez toinduktory enzymów mają być może mniejszy wpływ na estrogeny stosowane transdermalnie, niż nahormony podawane doustnie.

Wykazano, że jednoczesne stosowanie hormonalnych leków antykoncepcyjnych zawierających estradiolz lamotryginą znacząco zmniejsza jej stężenie w osoczu na drodze indukcji glukuronizacji. Może tozmniejszyć kontrolę nad napadami. Chociaż nie badano prawdopodobnych interakcji między HTZzawierającą estradiol a lamotryginą, przypuszcza się istnienia podobnej interakcji, co może prowadzić doosłabienia kontroli napadów padaczkowych. Z tego względu może być konieczne dostosowanie dawkilamotryginy.

Terapia estrogenowa może wpływać na niektóre wyniki badań laboratoryjnych, np. test tolerancji glukozy lub badania czynnościowe tarczycy.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

System transdermalny, plaster Systen 50 jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży.Jeśli podczas stosowania produktu okaże się, że pacjentka jest w ciąży, produkt należy natychmiastodstawić.

Karmienie piersią

Stosowanie produktu leczniczego Systen 50 jest przeciwwskazane w czasie karmienia piersią.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Systen 50 oceniano u 2584 osób, które uczestniczyły w15 badaniach klinicznych i otrzymały co najmniej jeden raz produkt leczniczy Systen 50. Osoby badanebyły także pytane o objawy w miejscu podania w 8 z 15 badań klinicznych (N=1739 osób). Na podstawiedanych dotyczących bezpieczeństwa z tych badań klinicznych, najczęściej zgłaszanymi działaniaminiepożądanymi (≥5% ) były: wysypka w miejscu podania (20,8%), świąd w miejscu podania (19,8%),rumień w miejscu podania (8,5%), ból głowy (7,8%) i ból piersi (6,6%).

W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane zgłoszone podczas stosowania produktuleczniczego Systen 50 w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu (w tym powyżejwymienione). Kategorie częstości przedstawiono zgodnie z następującą konwencją:Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100);rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określonana podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja

układów i

narządów

Bardzo często

(≥1/10)

Często

(≥1/100 do

<1/10)

Działania niepożądane

Kategoria częstości

Niezbyt często Rzadko

(≥1/1 000 do (≥1/10 000 do

<1/100) <1/1 000)

Nieznana

Zakażenia i

zarażenia

pasożytnicze

Drożdżyca

narządów

płciowych

Nowotwory

łagodne, złośliwe i

nieokreślone (w

tym torbiele i

polipy)

Rak piersi Rak

endometrium

Zaburzenia

układu

immunologicznego

Nadwrażliwość

Zaburzenia

psychiczne

Obniżony

nastrój

Zaburzenia

układu

nerwowego

Migrena,

zawroty głowy,

ból głowy

Padaczka Incydent

mózgowo-

naczyniowy

Zaburzenia serca Kołatanie serca Zawał mięśnia

sercowego

Zaburzenia

naczyniowe

Zakrzepica Zakrzepica żył

głębokich

Zaburzenia

układu

oddechowego,

klatki piersiowej i

śródpiersia

Zatorowość

płucna

Zaburzenia

żołądka i jelit

Ból brzucha,

biegunka,

nudności

Wzdęcia Wzdęcie

brzucha

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

Kamica

żółciowa

Zaburzenia skóry

i tkanki

podskórnej

Świąd,

wysypka

Obrzęk

naczyniowy

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i

tkanki łącznej

Ból stawów Ból mięśni

Zaburzenia

układu

Ból piersi,

krwawienie z

macicy

Powiększenie

piersi,

rozrodczego i

piersi

zaburzenia

miesiączkowania

Zaburzenia ogólne

i stany w miejscu

podania

Świąd w

miejscu

podania*,

wysypka w

miejscu

podania*

Ból, rumień w

miejscu

podania*,

obrzęk w

miejscu

podania *,

reakcja w

miejscu

podania

Obrzęk, obrzęk

uogólniony,

obrzęk

obwodowy

Badania

diagnostyczne

Zwiększenie

masy ciała

* objawy uzyskane od pacjentów na podstawie odpowiedzi (tak/nie) w 8 badaniach klinicznych produktu Systen 50.

Ryzyko raka piersi

- Maksymalnie 2-krotny wzrost ryzyka rozpoznania raka piersi u kobiet stosujących leczenie skojarzone

estrogenami z progestagenem przez ponad 5 lat.

- Wszelki wzrost ryzyka u pacjentek stosujących terapię samymi estrogenami jest znacząco mniejszy niż ryzyko obserwowane u pacjentek otrzymujących leczenie skojarzone estrogenami z progestagenem.

- Wielkość ryzyka zależy od czasu stosowania produktu leczniczego (patrz punkt 4.4).- Przedstawiono wyniki największego randomizowanego badania kontrolowanego placebo (badania WHI) oraz największego badania epidemiologicznego (MWS).

Badanie MWS (Million Women study) – Szacowany, dodatkowy wzrost ryzyka raka piersi po 5 latach stosowania leczenia

Przedział wiekowy Dodatkowe przypadki Współczynnik ryzyka Dodatkowe przypadki(lata) na 1000 kobiet, w ogóle i 95% CI# na 1000 pacjentek niestosujących HTZ stosujących HTZ przez

przez okres 5 lat* okres 5 lat (95% CI)

HTZ samymi estrogenami50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3) Leczenie skojarzone estrogenami z progestagenem

50-65 9-12 1,7 6 (5-7)# Całkowity współczynnik ryzyka. Współczynnik ryzyka nie jest stały, ale będzie wzrastał wraz z czasemtrwania leczenia.

Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi jest różna w różnych krajach UE, liczbadodatkowych przypadków raka piersi będzie się także proporcjonalnie zmieniać.*Na podstawie wyjściowej częstości występowania w krajach rozwiniętych.

Amerykańskie badania WHI – dodatkowy wzrost ryzyka raka piersi po 5 latach stosowania leczenia

Przedział wiekowy Częstość występowania Współczynnik ryzyka Liczba dodatkowych(lata) na 1000 kobiet w i 95% CI przypadków na 1000 grupie placebo przez 5 pacjentek stosujących lat stosowania HTZ przez 5 lat (95% CI)

Terapia samymi skoniugowanymi estrogenami końskimi (CEE)

50-79 21 0,8 -4 (-6 – 0)* (0,7 – 1,0)

Terapia estrogenami w skojarzeniu z progestagenem (CEE+MPA)

50-79 14 1,2 (1,0 – 1,5) +4 (0 – 9)‡Po tym, jak analizę danych ograniczono do kobiet niestosujących HTZ przed badaniem, nie stwierdzonowzrostu ryzyka w ciągu pierwszych 5 lat leczenia; po upływie 5 lat ryzyko to było większe niż u kobietniestosujących terapii.

*Badanie WHI u kobiet po usunięciu macicy, w którym nie obserwowano wzrostu ryzyka raka piersi.

Ryzyko raka endometrium

Kobiety po menopauzie z zachowaną macicą

Ryzyko wystąpienia raka endometrium wynosi około 5 na każde 1000 kobiet z zachowaną macicąniestosujących HTZ.

U kobiet z zachowaną macicą nie zaleca się stosowania HTZ samymi estrogenami z uwagi na wzrost ryzyka raka endometrium (patrz punkt 4.4).

W zależności od czasu trwania terapii samymi estrogenami i dawki estrogenów wzrost ryzykawystąpienia raka endometrium w badaniach epidemiologicznych wahał się od 10 do 60 dodatkowychprzypadków na każde 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat.

Dodanie progestagenu do terapii samymi estrogenami przez co najmniej 12 dni każdego cyklu leczeniamoże zapobiegać temu wzrostowi ryzyka. W badaniu MWS stosowanie przez 5 lat HTZ opartej naskojarzeniu estrogenów z progestagenami (w terapii sekwencyjnej lub ciągłej) nie spowodowało wzrosturyzyka raka endometrium [współczynnik ryzyka 1,0 (0,8 – 1,2)].

Rak jajnika

Długotrwałe stosowanie HTZ samymi estrogenami oraz skojarzeniem estrogenów z progestagenem wiązało się z nieznacznym wzrostem ryzyka wystąpienia raka jajnika (patrz punkt 4.4).

Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko raka jajnika u kobiet aktualniestosujących HTZ w porównaniu z kobietami, które nigdy nie stosowały HTZ (RR 1,43; 95% CI 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat, stosujących HTZ będzie skutkowało dodatkowym 1przypadkiem na 2000 użytkowniczek. U kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, około 2kobiety na 2000 będzie miało rozpoznanie raka jajnika w ciągu 5 lat.

Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

HTZ jest związana z 1,3-3-krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia żylnej chorobyzakrzepowo- zatorowej (ŻChZZ), tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienietych zdarzeń jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania terapii hormonalnej (patrz punkt

4.4). Poniżej przedstawiono wyniki badań WHI:

Badania WHI – Dodatkowe ryzyko ŻChZZ w okresie 5 lat stosowania leczenia Przedział Częstość występowania na Współczynnik ryzyka Liczba dodatkowych wiekowy (lata) 1000 kobiet w grupie placebo i 95% CI przypadków na 1000 przez 5 lat pacjentek stosujących HTZ przez 5 lat (95% CI)

Doustne leczenie samymi estrogenami*

50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3 – 10) Doustne leczenie skojarzone estrogenami z progestagenem

50-59 4 2,3 (1,2 – 4,3) 5 (1 - 13) *Badanie prowadzone z udziałem kobiet z usuniętą macicą.

Ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca

Ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca jest nieznacznie zwiększone u pacjentek stosujących HTZ opartą na leczeniu skojarzonym estrogenami z progestagenem w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4).

Ryzyko udaru niedokrwiennego

Stosowanie leczenia samymi estrogenami oraz leczenia skojarzonego estrogenami z progestagenem wiążesię z maksymalnie 1,5-krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego.Ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego nie ulega zwiększeniu podczas stosowania HTZ.To względne ryzyko nie zależy od wieku pacjentki ani od czasu trwania leczenia, ponieważ jednakwyjściowe ryzyko jest silnie zależne od wieku, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ wzrastawraz z wiekiem (patrz punkt 4.4).

Połączone dane z badań WHI – Dodatkowy wzrost ryzyka udaru niedokrwiennego* w okresie 5 lat stosowania leczenia

Przedział wiekowy Częstość występowania Współczynnik ryzyka Liczba dodatkowych(lata) na 1000 kobiet w i 95% CI przypadków na 1000 grupie placebo przez 5 pacjentek stosujących lat HTZ przez 5 lat (95% CI)

50-59 8 1,3 (1,1- 1,6) 3 (1-5)

* Nie wprowadzono rozróżnienia pomiędzy udarem niedokrwiennym a udarem krwotocznym

Inne działania niepożądane odnotowane w związku z terapią estrogenowo/progestagenową:

- Choroba pęcherzyka żółciowego;

- Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica

naczyniowa;

- Prawdopodobne otępienie w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4);- Zespół suchego oka;

- Zmiana składu filmu łzowego.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem:

Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu RejestracjiProduktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów BiobójczychAleje Jerozolimskie 181C

PL-02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Ze względu na drogę podania, przedawkowanie produktu leczniczego Systen 50 jest małoprawdopodobne. Jeśli jednak objawy przedawkowania wystąpią, należy odlepić system transdermalny,plaster. Do objawów przedawkowania estrogenów doustnych należą tkliwość piersi, nudności, wymioty i(lub) krwotok z dróg rodnych. Przedawkowanie progestagenów może prowadzić do obniżenia nastroju,zmęczenia, wystąpienia trądziku oraz nadmiernego owłosienia.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: estrogeny naturalne i półsyntetyczne, estradiol. Kod ATC: G03 CA03.

Produkt leczniczy Systen 50 zawiera półwodny estradiol (17β-estradiol), syntetyczny estrogen, który jest chemicznie i biologicznie identyczny z endogennym ludzkim estradiolem.

Mechanizm działania

Substancja czynna – 17β-estradiol jest biologicznie najsilniejszym estrogenem wytwarzanym przezjajniki. Jego syntezę w pęcherzykach jajnikowych regulują hormony przysadki mózgowej. Jak wszystkiehormony steroidowe, estradiol łatwo przenika do komórek docelowych, gdzie wiąże się ze specyficznymimakromolekułami (receptorami). Kompleks estradiol-receptor następnie wpływa na DNA i zmieniaaktywność transkrypcyjną. To skutkuje zarówno zwiększeniem i zmniejszeniem syntezy białek jak izmianami czynności komórek.

Ilość wydzielanego estradiolu zmienia się podczas cyklu miesięcznego. Endometrium jest bardzowrażliwe na estradiol, który reguluje proliferację endometrium podczas fazy folikularnej cyklu i razem zprogesteronem indukuje zmiany wydzielnicze podczas fazy lutealnej. W okresie menopauzy wydzielanieestradiolu staje się nieregularne i w końcu ustaje całkowicie. Brak estradiolu wiąże się z objawamimenopauzalnymi takimi jak niestabilność naczynioruchowa, zaburzenia snu, nastrój depresyjny, objawyatrofii sromu, pochwy i dróg moczowych oraz zwiększona utrata masy kostnej. Ponadto jest coraz więcejdoniesień o zwiększonej częstości chorób układu krążenia związanych z brakiem estrogenów.W przeciwieństwie do estrogenów podawanych doustnie, podczas podawania estrogenów przezskórnieunika się w dużym stopniu stymulacji syntezy białek w wątrobie. W następstwie czego nie ma wpływu nastężenia krążących substratów reniny, globulin wiążących hormony tarczycy, globulin wiążącychhormony płciowe i globulin wiążących kortyzol. Podobnie, nie stwierdza się także wpływu na czynnikikrzepnięcia.

Estrogenowa terapia zastępcza okazała się skuteczna u większości kobiet po menopauzie zastępującniedobór endogennego estrogenu. Wykazano, że przezskórne podawanie estradiolu w dawce 50 µg nadobę jest skuteczne w leczeniu objawów menopauzy i utraty masy kostnej po menopauzie.

U kobiet po menopauzie system transdermalny, plaster Systen 50 zwiększa stężenie estradiolu dowartości występujących we wczesnej fazie folikularnej, zmniejszając w rezultacie uderzenia gorąca,poprawiając wskaźnik objawów menopauzalnych Kuppermana oraz zmieniając korzystnie obraz cytologiipochwy.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W prospektywnym badaniu z podwójnie ślepą próbą z kontrolą placebo u kobiet po menopauziedoświadczających ośmiu i więcej umiarkowanych i silnych uderzeń gorąca na dobę, terapia produktemleczniczym Systen 50 skutkowała znamiennym statystycznie zmniejszeniem częstości objawówumiarkowanych i ciężkich jak i wszystkich uderzeń gorąca w porównaniu do placebo. Stosowanieproduktu leczniczego Systen 50 skutkowało zmniejszeniem częstości wszystkich uderzeń gorąca o 86%;odpowiedź na placebo wynosiła 55%. Odsetek pacjentek bez objawów w tygodniach leczenia 9 do 12wynosił 37% dla produktu leczniczego Systen 50 a 5% dla placebo.

Estrogenowa terapia zastępcza jest jedną najskuteczniejszych metod terapeutycznych zapobiegającychosteoporozie u kobiet. Wykazano, że dzięki zastosowaniu tej metody następuje obniżenie resorpcji kościoraz zahamowanie lub zatrzymanie utraty masy kostnej u kobiet po menopauzie. Mechanizm działaniaestrogenu jest podobny do innych czynników zapobiegających resorpcji: następuje zmniejszenie resorpcjikości oraz wypełnienie przestrzeni remodelowania. Dzięki temu gęstość mineralna kości wzrasta od 5%do 10%.

W badaniach porównawczych przypadków u kobiet rasy białej estrogenowa terapia zastępcza skutkowałazmniejszeniem częstości złamań biodra i nadgarstka u kobiet, które rozpoczęły terapię w ciągu kilku latod menopauzy.

W prospektywnym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą z kontrolą placebo u zdrowychkobiet po menopauzie stosujących produkt leczniczy Systen 50 stwierdzono znamienne statystyczniezwiększenie gęstości kości kręgosłupa lędźwiowego, dystalnej części kości promieniowej i biodra.Średnia zmiana gęstości kości kręgosłupa lędźwiowego po dwóch latach terapii produktem leczniczymSysten 50 wyniosła plus 6,2 % w porównaniu do placebo i plus 4,1 % porównaniu do wartościwyjściowych. Analiza zmienności powtarzanych pomiarów wykazała znamienne statystycznie zmiany zplacebo w miesiącu 6 leczenia i dalej.

W trakcie terapii produktem leczniczym Systen 50 obserwowano zależne od dawki zmniejszenie stężeń wosoczu: osteokalcyny, kwaśnej fosfatazy specyficznej dla kości, proporcji wapnia do kreatyniny w moczui C-końcowego telopeptydu I typu kolagenu (Crosslaps™). Te zmiany markerów biochemicznychmetabolizmu kości potwierdzają zmniejszenie przemodelowania kości i przywrócenieprzedmenopauzalnej równowagi pomiędzy resorpcją i tworzeniem się kości.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Estradiol jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego, podlega intensywnym przemianommetabolicznym w nabłonku jelit i podczas pierwszego przejścia przez wątrobę.

Podanie przezskórne estradiolu jest wystarczające do wywołania efektów ogólnoustrojowych.

Estradiol ulega dystrybucji do wielu tkanek. W surowicy jest wiązany przez albuminę (około 60-65%) iglobulinę przenoszącą hormony płciowe (około 35-45%). Frakcje białek transportujących w surowicy nieulegają zmianom po przezskórnym podaniu estradiolu.

Estradiol jest głównie metabolizowany do posiadającego słabsze działanie farmakologiczne estronu i jegopochodnych sprzężonych. Estradiol, estron i siarczan estronu mogą ulegać wzajemnym przemianom i sąwydalane z moczem w postaci glukuronianów oraz siarczanów. Przemiany metaboliczne estradiolu wskórze zachodzą w niewielkim stopniu. Estradiol jest szybko eliminowany z krążenia. Okres półtrwaniawynosi około 1 godziny po podaniu dożylnym.

W badaniu proporcjonalności stężenia do dawki po podaniu pojedynczym, w którym systemtransdermalny, plaster Systen 50 podawano kobietom w wieku pomenopauzalnym, stężenia estradiolu wekrwi zwiększały się szybko od wartości ok. 3 pg/ml przed podaniem, do średnich stężeń ponad 20 pg/mlpo 4 godz. od zastosowania produktu leczniczego w postaci systemu transdermalnego, plastra. Stężeniaestradiolu w surowicy krwi po zastosowaniu systemu transdermalnego, plastra Systen 50 były wprostproporcjonalne do powierzchni plastra przezskórnego. Po zastosowaniu produktu leczniczego Systen 50średnie stężenie estradiolu w surowicy, przekraczające stężenie wyjściowe o 44 pg/ml, utrzymywało sięw okresie stosowania systemu transdermalnego, plastra. Średni okres półtrwania estradiolu w surowicypo zdjęciu systemu transdermalnego, plastra wynosił od 5 do 11 godzin, co wskazuje na magazynowaniew skórze. W okresie stosowania produktu leczniczego średni stosunek stężeń estradiolu do estronu wsurowicy krwi zwiększał się od ≤0,1 przed leczeniem do 0,93 po okresie stosowania systemutransdermalnego, plastra. Stężenia estradiolu i estronu szybko powracały do wartości sprzed leczenia wciągu 24 godzin po usunięciu systemu transdermalnego, plastra.

W przeciwieństwie do doustnych produktów leczniczych, w czasie stosowania systemu transdermalnego,plastra Systen 50 stosunek stężeń estradiolu do estronu utrzymuje się w zakresie wartości fizjologicznychponiżej 2, podobnym do występującego u kobiet w okresie pomenopauzalnym.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Estradiol jest hormonem występującym naturalnie u ludzi i zwierząt.Etynyloestradiol (EE) jest szeroko stosowanym estrogenem syntetycznym, bardzo podobnym doestradiolu pod względem działania estrogenowego, ale o większej sile działania i dlatego potencjalniebardziej toksycznym od estradiolu.

Badania toksyczności ostrej EE przeprowadzono na myszach, szczurach i psach. Wyznaczone wartości LD50 u szczurów wyniosły 5,3 g/kg mc. u samców oraz 3,2 g/kg mc. u samic.

U psów, po podaniu dawek jednorazowych do 5,0 g/kg mc. nie stwierdzono przypadków śmiertelnych.Dawki te są odpowiednio od 50 000 do 78 000 razy większe od dawek stosowanych u ludzi.

W badaniach toksyczności przewlekłej oraz działania rakotwórczego przeprowadzonych na gryzoniachstwierdzono nasilenie działań farmakologicznych.

W badaniach toksyczności przewlekłej istotne znaczenie mają różnice pomiędzy poszczególnymigatunkami związane z regulacją hormonalną. Dlatego przy ekstrapolacji wyników badań na zwierzętachna ludzi należy dokładnie rozważyć różnice gatunkowe.

Estradiol nie powodował aberracji chromosomowych w komórkach szpiku kostnego u myszy, którym invivo podawano ten hormon.

W DNA pochodzącym z nerek chomików, którym podawano hormon, stwierdzono obecnośćnieprawidłowych nukleotydów.

W komórkach ludzkich in vitro estradiol indukował tworzenie mikrojąder, lecz nie wywoływałaneuploidii, nie indukował aberracji chromosomów, ani wymiany chromatyd siostrzanych. W komórkachgryzoni powodował aneuploidię oraz nieplanową syntezę DNA, ale nie wykazywał działaniamutagennego i nie pobudzał pękania łańcuchów DNA, ani wymiany chromatyd siostrzanych.

W wielu badaniach stwierdzono działanie embriotoksyczne estronu u szczurów i myszy oraz zależne oddawki zmniejszenie płodności u szczurów. Działania te są wyraźnie związane z działaniem hormonalnym.Badania toksykologiczne systemu transdermalnego, plastra Systen 50 obejmowały ocenę działaniadrażniącego na skórę królików po podaniu wielokrotnym oraz działania uczulającego na świnkachmorskich.

Stwierdzono, że plastry posiadają działanie drażniące, na co wpływa także estradiol. Wiadomo jednakże,że badania na królikach wskazują znacznie częściej na podrażnienia skóry niż to w rzeczywistościwystępuje u ludzi.

Uczuleniowe testy skórne wykazały, że produkt leczniczy Systen 50 nie ma działania alergizującego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Warstwa adhezyjnaAbsorbent-gumaFolia z poliestru

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Z uwagi na możliwość zmiany właściwości przylepnych produktu leczniczego Systen 50, w miejscu przyklejenia plastra nie należy stosować kremów, toników lub pudrów.

6.3 Okres ważności

2 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

6 lub 8 sztuk

System transdermalny, plaster w saszetce (kopolimer akrylowy/Al/polietylen/papier) w tekturowym pudełku.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Systemy transdermalne, plastry należy złożyć klejem do środka i usunąć ze śmieciami. Nie wolnospłukiwać w toalecie. Zużyte systemy transdermalne, plastry przechowywać w miejscu niedostępnym dladzieci (patrz punkt 4.2).

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Theramex Ireland Limited3rd Floor, Kilmore House,Park Lane, Spencer Dock,Dublin 1 D01 YE64 Irlandia

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

R/1692

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 28 marzec 1994 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 01 lipiec 2009

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO