CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

SYSTEN CONTI; 3,2 mg + 11,2 mg, system transdermalny, plaster

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Systen Conti zawiera jako substancje czynne 3,2 mg estradiolu (Estradiolum), w postaci estradiolupółwodnego oraz 11,2 mg noretysteronu octanu (Norethisteroni acetas) i uwalnia z powierzchni16 cm2 50 mikrogramów estradiolu w ciągu 24 godzin oraz 170 mikrogramów noretysteronu octanu wciągu 24 godzin.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

System transdermalny, plaster

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Hormonalna terapia zastępcza w leczeniu objawów niedoboru estrogenów u kobiet związanych zmenopauzą.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli

System transdermalny, plaster Systen Conti należy stosować dwa razy w tygodniu bez przerw. Każdy system transdermalny, plaster powinien pozostać przyklejony przez 3 - 4 dni w obrębie tułowia poniżej talii.

Dzieci i młodzież

Systemu transdermalnego, plastra Systen Conti nie należy stosować u dzieci.

Kobiety w podeszłym wieku

Brak wystarczających danych pozwalających na stosowanie produktu leczniczego Systen Conti u kobietw wieku powyżej 65 lat.

Zaburzenia czynności nerek

Brak wystarczających danych dotyczących dawkowania u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Brak wystarczających danych dotyczących dawkowania u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynnościwątroby.

Inne grupy

W celu rozpoczęcia i kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować najmniejsząskuteczną dawkę. Hormonalna Terapia Zastępcza (HTZ) powinna być kontynuowana tylko tak długo, jakdługo korzyści płynące ze złagodzenia ciężkich objawów przewyższają ryzyko wynikające ze stosowaniaHTZ.

Sposób stosowania

System transdermalny, plaster Systen Conti powinien być przyklejony na czystą, suchą, zdrową inieuszkodzoną skórę tułowia, poniżej talii. Kremy, toniki lub pudry mogą wpływać na klejącewłaściwości plastra. Systemu transdermalnego, plastra Systen Conti nie wolno stosować na piersiach lubw ich okolicy. Kolejne systemy transdermalne, plastry powinny być przyklejane w innym obszarze skóry,pomiędzy kolejnym założeniem plastra w danym miejscu musi upłynąć okres co najmniej jednegotygodnia. Skóra w wybranym obszarze nie może być uszkodzona ani podrażniona. Nie należy wybieraćokolicy talii ze względu na możliwość zwiększonego pocierania plastra.

System transdermalny, plaster należy zastosować natychmiast po otwarciu saszetki. Po otwarciu saszetkizawierającej system transdermalny, plaster należy zdjąć jedną część folii zabezpieczającej. Odsłoniętąklejącą część należy nałożyć na skórę i przycisnąć w kierunku od krawędzi do środka. Należy przy tymunikać zagięcia plastra. Następnie należy zdjąć drugą część folii zabezpieczającej i przycisnąć drugączęść klejącą do skóry, ponownie unikając jej zagięcia, oraz przycisnąć system transdermalny, plasterdłonią do skóry, ogrzewając go do temperatury ciała, w której przylepność plastra jest najlepsza. Podczasprzyklejania plastra pacjentka nie powinna bezpośrednio dotykać palcami warstwy przylepnej systemutransdermalnego, plaster.

W przypadku odklejenia się systemu transdermalnego, plaster należy natychmiast założyć nowy. Należyjednak zachować dotychczasowy termin zmiany systemu transdermalnego, plaster na nowy.Nie ma potrzeby zdejmowania systemu transdermalnego, plaster podczas kąpieli lub pod prysznicem.Zaleca się jednak zdejmować system transdermalny, plaster przed wejściem do sauny, a po wyjściu z niejzałożyć natychmiast nowy system transdermalny, plaster.

Jeśli pacjentka zapomni zmienić plaster, pominięty plaster należy przykleić tak szybko jak to możliwe.Należy jednak zachować dotychczasowy termin zmiany systemu transdermalnego, plaster na nowy.Zapominanie zastosowania produktu może zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia krwawień iplamień śródcyklowych.

W celu usunięcia produktu leczniczego Systen Conti, należy odkleić od skóry krawędź systemutransdermalnego, plastra i delikatnie ciągnąć, aż do zdjęcia całego systemu transdermalnego, plastra zeskóry (patrz punkt 6.6).

Pozostałości kleju na skórze po odklejeniu systemu transdermalnego, plaster można usunąć wodą zmydłem lub zetrzeć palcami.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w

punkcie 6.1;

• rak piersi rozpoznany, podejrzewany lub w wywiadzie;

• złośliwy nowotwór estrogenozależny (np. rak endometrium) rozpoznany lub podejrzewany; • nieleczona atypowa hiperplazja endometrium; • niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych;

• ciąża lub karmienie piersią;

• ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie, do czasu gdy wyniki prób czynnościowych wątroby nie powrócą do wartości prawidłowych;• przebyta lub aktualna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna);

• znane stany zwiększonego krzepnięcia krwi – trombofilia (np. niedobór białka C, białka S lub

antytrombiny, patrz punkt 4.4);

• czynna lub ostatnio przebyta choroba zakrzepowo- zatorowa tętnic (np. incydent naczyniowo- mózgowy, dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego);

• porfiria.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W leczeniu objawów postmenopauzalnych HTZ należy stosować jedynie wtedy, gdy objawy te wpływająniekorzystnie na jakość życia. U wszystkich pacjentek, co najmniej raz w roku, należy dokonywaćstarannej oceny ryzyka i korzyści, a HTZ można kontynuować dopóki korzyści przeważają nad ryzykiem.

Dowody dotyczące ryzyka związanego z HTZ stosowaną w leczeniu przedwczesnej menopauzy sąograniczone. Jednakże, ze względu na niskie całkowite ryzyko u młodych kobiet, ocena korzyści i ryzykau tych kobiet może być bardziej korzystna niż u starszych kobiet.

Badania lekarskie i obserwacja

Przed rozpoczęciem lub ponownym wprowadzeniem HTZ należy zebrać pełny wywiad lekarski, w tymrodzinny. Badanie przedmiotowe (także miednicy mniejszej i piersi) powinno uwzględniać zebranywywiad oraz przeciwwskazania i ostrzeżenia dotyczące stosowania produktu.

Podczas leczenia zalecane są okresowe badania kontrolne o częstości i charakterze dostosowanym dokonkretnej pacjentki. Pacjentki powinny zostać poinformowane o konieczności powiadomienia lekarzalub pielęgniarki o zmianach dostrzeżonych w obrębie piersi (patrz niżej- „Rak piersi”). Należyprzeprowadzać badania diagnostyczne, w tym regularne badania piersi i (lub) mammografię, zgodnie zaktualnie przyjętą praktyką badań przesiewowych, z uwzględnieniem indywidualnych potrzebklinicznych.

Stany wymagające nadzoru

Pacjentka wymaga ścisłego nadzoru, jeśli którykolwiek z niżej wymienionych stanów występuje obecnielub występował w przeszłości i (lub) uległ pogorszeniu w trakcie ciąży lub poprzedniej terapiihormonalnej. Należy mieć na uwadze fakt, że choroby te mogą nawrócić lub zaostrzyć się podczasleczenia systemem transdermalnym, plastrem Systen Conti, może dojść do nawrotów lub zaostrzeńponiższych stanów:

• mięśniaki macicy lub endometrioza;

• czynniki ryzyka lub występowanie w przeszłości zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz dalej); • czynniki ryzyka dla nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych pierwszego

stopnia;

• nadciśnienie tętnicze;

• choroby wątroby (np. gruczolak wątroby); • cukrzyca;

• kamica żółciowa;

• migrena lub silne bóle głowy;• toczeń rumieniowaty układowy;• hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz dalej);• padaczka;

• astma

• otoskleroza • mastopatia.

Wskazania do natychmiastowego zaprzestania leczenia:

Leczenie powinno być przerywane w przypadku stwierdzenia przeciwwskazań oraz w następujących sytuacjach:

• żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby;

• znaczny wzrost ciśnienia tętniczego;• nowy rzut bólów głowy typu migrenowego;• ciąża.

Rozrost i rak endometrium

U kobiet z zachowaną macicą ryzyko rozrostu i raka endometrium ulega zwiększeniu, gdy estrogenystosuje się w monoterapii przez dłuższe okresy czasu. Zaobserwowano, że u kobiet stosujących leczeniesamymi estrogenami, wzrost ryzyka wystąpienia raka endometrium jest od 2 do 12 razy większy wporównaniu z ryzykiem u kobiet niestosujących tych produktów leczniczych, w zależności od czasutrwania leczenia i dawki estrogenów (patrz punkt 4.8). Po przerwaniu leczenia zwiększone ryzyko możeutrzymywać się jeszcze przez co najmniej 10 lat.

Cykliczne stosowanie dodatkowego progestagenu 12 dni w miesiącu przy 28-dniowym cyklu leczenia lubstosowanie skojarzenia estrogenu z progestagenem w sposób ciągły u kobiet z zachowaną macicą,zapobiega wzrostowi ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ samymi estrogenami.

W pierwszych miesiącach leczenia może dojść do krwawienia lub plamienia śródcyklowego. Gdy tegotypu objawy wystąpią po pewnym czasie od rozpoczęcia terapii lub będą się utrzymywać po jejzakończeniu, należy przeprowadzić badania ukierunkowane na wykrycie ich przyczyny. Do badań tychmoże należeć biopsja endometrium w celu wykluczenia nowotworu złośliwego endometrium.

Rak piersi

Wszystkie dowody wskazują na zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet stosujących skojarzonąestrogenowo-progestagenową HTZ i prawdopodobnie także wyłącznie estrogenową HTZ, które jestzależne od długości stosowania HTZ.

Skojarzona terapia estrogenowo-progestagenowa

Randomizowane, kontrolowane placebo, badanie WHI (Women’s Heath Initiative) oraz badaniaepidemiologiczne spójnie wykazują zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet przyjmujących w ramachHTZ skojarzenie estrogen-progestagen, które uwidacznia się po około 3 latach.

Terapia wyłączne estrogenowa

W badaniu WHI nie stwierdzono zwiększonego ryzyka raka piersi u kobiet po histerektomii stosującychwyłącznie estrogenową HTZ. Badania obserwacyjne raportowały w większości niewielkie zwiększenieryzyka rozpoznania raka piersi, które jest mniejsze niż u stosujących skojarzenie estrogen-progestagen.Zwiększone ryzyko uwidacznia się po kilku latach stosowania, lecz powraca do wartości wyjściowych wciągu kilku (najwyżej pięciu) lat od zaprzestania terapii. HTZ, a zwłaszcza leczenie skojarzone estrogen-

progestagen, zwiększa gęstość obrazów mammograficznych piersi, co może wpływać niekorzystnie namożliwość radiologicznej diagnozy raka piersi.

Rak jajnika

Rak jajnika występuje rzadziej niż rak piersi. Dane epidemiologiczne z dużej metaanalizy wskazują nanieznacznie zwiększone ryzyko u kobiet stosujących hormonalną terapię zastępczą zawierającą wyłącznieestrogeny lub złożoną z estrogenów i progestagenów, które staje się zauważalne w ciągu 5 lat terapii izmniejsza się stopniowo od jej przerwania. Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazałazwiększone ryzyko raka jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu z kobietami, którenigdy nie stosowały HTZ (RR 1,43; 95% CI 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które niestosują HTZ, około 2 kobiety na 2000 będzie miało rozpoznanie raka jajnika w ciągu 5 lat. U kobietw wieku od 50 do 54 lat, stosujących HTZ wynik ten zwiększy się o dodatkowy 1 przypadek na 2000użytkowniczek lub o około 3 przypadki na 2000 w grupie poddanej terapii. Niektóre inne badania, w tymbadanie WHI, wskazują że stosowanie złożonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznaczniemniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8).

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ)

Stosowanie HTZ wiąże się z 1,3-3-krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej.

Wystąpienie przypadków zakrzepicy żylnej jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ, niż w latach późniejszych (patrz punkt 4.8).

U pacjentek ze skłonnością do zakrzepicy żył ryzyko wystąpienia ŻChZZ jest większe, a HTZ może to ryzyko zwiększyć. Z tego względu stosowanie HTZ u tych pacjentek jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Powszechnie uznane czynniki ryzyka wystąpienia ŻChZZ obejmują: stosowanie estrogenów, starszywiek, rozległy zabieg operacyjny, dłuższe unieruchomienie, znaczną otyłość (wskaźnik masy ciała BMI >30 kg/m2), ciąża/okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) oraz nowotwór. Badacze niesą zgodni, co do roli żylaków w występowaniu ŻChZZ.

Jak w przypadku wszystkich pacjentów poddanych operacji należy rozważyć profilaktykę, abyzapobiegać wystąpieniu ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym. W przypadku dłuższego unieruchomieniapacjentki w związku z planowaną operacją, zaleca się przerwanie HTZ na 4 do 6 tygodni wcześniej. Nienależy rozpoczynać leczenia zanim pacjentka nie osiągnie pełnej aktywności ruchowej.

Kobietom bez ŻChZZ w wywiadzie, których krewny pierwszego stopnia doznał zakrzepicy w młodymwieku można zaproponować badania przesiewowe informując je wcześniej o ograniczeniach takich badań(jedynie część zaburzeń świadczących o skłonnościach do zakrzepicy jest wykrywana w badaniachprzesiewowych). Jeśli badania wykażą zaburzenia świadczące o skłonności do zakrzepicy u kobiet zzakrzepicą w wywiadzie rodzinnym, lub jeśli zaburzenia te są ciężkie (niedobór antytrombiny, białka Club białka S bądź współwystępowanie tych niedoborów), stosowanie HTZ jest przeciwwskazane.U kobiet przewlekle stosujących leki przeciwzakrzepowe należy dokładnie rozważyć, czy ryzykozwiązane ze stosowaniem HTZ nie przewyższa oczekiwanych korzyści.

W razie wystąpienia żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych po rozpoczęciu HTZ należy przerwaćstosowanie systemu transdermalnego, plastra Systen Conti. Należy poinformować pacjentkę okonieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w razie wystąpienia objawów chorobyzakrzepowo-zatorowej (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność).

Choroba niedokrwienna serca

Wyniki randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych nie wykazały działania zapobiegającegozawałowi mięśnia sercowego u kobiet z chorobą niedokrwienną serca lub bez tej choroby, któreotrzymywały leczenie skojarzone estrogenami z progestagenem lub HTZ samymi estrogenami.

Terapia estrogenowo-progestagenowa:

Względne ryzyko choroby niedokrwiennej serca podczas stosowania skojarzonej estrogenowo-progestagenowej HTZ jest lekko zwiększone. Bezwzględne ryzyko choroby niedokrwiennej serca silniezależy od wieku. Liczba dodatkowych przypadków choroby niedokrwiennej serca związanych zestosowaniem skojarzenia estrogen-progestagen jest bardzo mała u zdrowych kobiet przed menopauzą,lecz zwiększa się w bardziej zaawansowanym wieku.

Terapia wyłączne estrogenowa:

Dane z randomizowanych, kontrolowanych badań nie wykazały zwiększonego ryzyka chorobyniedokrwiennej serca u kobiet po histerektomii stosujących terapię wyłącznie estrogenową. Pojawiają siędowody, że wprowadzenie terapii wyłącznie estrogenowej na początku menopauzy może zmniejszyćryzyko choroby niedokrwiennej serca.

Udar mózgu

W jednym dużym randomizowanym badaniu klinicznym (WHI) stwierdzono, jako dodatkowy punktkońcowy, zwiększenie ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu wśród zdrowych kobiet w czasie ciągłego,skojarzonego przyjmowania estrogenów skoniugowanych i octanu medroksyprogesteronu. W grupiekobiet, które nie stosują hormonalnej terapii zastępczej, liczbę przypadków udaru mózgu w okresie 5 latszacuje się na około 3 na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat oraz około 11 na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat.Szacuje się, że w odniesieniu do kobiet, które przyjmują skoniugowane estrogeny i octan medroksyprogesteronu przez okres 5 lat, liczba dodatkowych przypadków zachorowań wyniesie od 0 do3 (najprawdopodobniej jeden) na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat oraz od 1 do 9 (najprawdopodobniejcztery) na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Nie wiadomo, czy zwiększone ryzyko dotyczy także innychproduktów leczniczych stosowanych w hormonalnej terapii zastępczej.

Skojarzonej estrogenowo-progestagenowej i wyłącznie estrogenowej terapii towarzyszy zwiększenie do1,5 razy ryzyka udaru niedokrwiennego. Względne ryzyko nie zmienia się z wiekiem czy czasem odmenopauzy. Jednakże, skoro wyjściowe ryzyko jest silnie zależne od wieku, całkowite ryzyko udaru ukobiet stosujących HTZ będzie zwiększać się w czasie (patrz punkt 4.8).

Niedoczynność tarczycy

Pacjentki wymagające stosowania terapii zastępczej hormonami tarczycy powinny regularniekontrolować czynność tarczycy podczas przyjmowania HTZ, aby upewnić się, że stężenie hormonówtarczycy mieści się w dopuszczalnym zakresie wartości.

Obrzęk naczynioruchowy

Estrogeny mogą wywoływać lub zaostrzać objawy obrzęku naczynioruchowego, w szczególności ukobiet z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym.

Inne stany wymagające obserwacji podczas terapii estrogenowej

• estrogeny mogą powodować zastój płynów i dlatego należy szczególnie obserwować pacjentki z zaburzeniami czynności serca i nerek;

• zaburzenia lub łagodna niewydolność wątroby; • żółtaczka cholestatyczna w wywiadzie;

• występująca wcześniej hipertrójglicerydemia. Kobiety z wcześniej istniejącą hipertrójglicerydemią muszą być dokładnie obserwowane w trakcie estrogenowej terapii zastępczej lub hormonalnej terapii zastępczej, gdyż stwierdzono rzadkie przypadki znacznego zwiększenia stężenia trójglicerydów w osoczu, prowadzące do zapalenia trzustki podczas estrogenowej terapii u kobiet z tym zaburzeniem;

• estrogeny zwiększają stężenia globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), prowadząc do zwiększenia ogólnego stężenia krążących hormonów tarczycy, ocenianych na podstawie pomiarów poziom jodu związanego z białkami (PBI), stężenia T4 (metoda kolumnowa lub radioimmunologiczna RIA) oraz stężenie T3 (badanie RIA). Zmniejszone jest wiązanie T3 przez żywicę, co odzwierciedla zwiększone stężenie TBG. Stężenia wolnych hormonów T4 i T3 pozostają niezmienione. Mogą występować zwiększone stężenia innych białek wiążących w osoczu, np. globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), co prowadzi odpowiednio do wzrostu stężenia krążących we krwi kortykosteroidów i steroidów płciowych. Stężenia wolnych lub biologicznie aktywnych hormonów pozostają niezmienione. Stężenie innych białek osocza mogą również ulec zwiększeniu (substrat angiotensynogenu/ reniny, alfa-1-antytrypsyna, ceruloplazmina);

• HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją dowody o zwiększonym ryzyku prawdopodobnego otępienia u kobiet rozpoczynających leczenie ciągłe, złożone lub wyłącznie estrogenowe w wieku powyżej 65 lat.

Produktu leczniczego Systen Conti nie stosuje się w celu antykoncepcji.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Metabolizm estrogenów (i progestagenów) może ulec nasileniu na skutek równoczesnego stosowaniasubstancji pobudzających działanie enzymów metabolizujących leki, w szczególności enzymówcytochromu P450, takich jak barbiturany, hydantoina, karbamazepina, ryfampicyna, ryfabutyna,bozentan, i niektórych nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (np. newirapina iefawirenz).

Rytonawir, telaprewir i nelfinawir są znanymi silnymi inhibitorami izoenzymów cytochromu P450,jednak podczas jednoczesnego stosowania z hormonami steroidowymi mają właściwości pobudzające teenzymy.

Preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) mogą indukowaćmetabolizm estrogenów (i progestagenów). Indukcja izoenzymów P450 może skutkować zmniejszeniemstężenia składnika estrogenowego produktu leczniczego Systen Conti, co może powodować osłabienieefektu terapeutycznego i nieplanowe krwawienie. Podczas podawania przezskórnego unika się efektupierwszego przejścia przez wątrobę i przez to induktory enzymów mają być może mniejszy wpływ naestrogeny stosowane transdermalnie, niż na hormony podawane doustnie. Możliwe jest, że indukcja tychsamych izoenzymów może skutkować ograniczeniem protekcyjnego działania przeciw estrogenozależnejhiperplazji endometrium.

Wykazano, że jednoczesne stosowanie hormonalnych leków antykoncepcyjnych zawierających estradiolz lamotryginą znacząco zmniejsza jej stężenie w osoczu na drodze indukcji glukuronizacji. Może tozmniejszyć kontrolę nad napadami. Chociaż nie badano prawdopodobnych interakcji między HTZzawierającą estradiol a lamotryginą, przypuszcza się istnienia podobnej interakcji, co może prowadzić doosłabienia kontroli napadów padaczkowych. Z tego względu może być konieczne dostosowanie dawkilamotryginy.

Terapia estrogenowa może wpływać na niektóre wyniki badań laboratoryjnych, np. test tolerancji glukozy lub badania czynnościowe tarczycy.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

System transdermalny, plaster Systen Conti jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży.Jeśli podczas stosowania produktu okaże się, że pacjentka jest w ciąży, produkt należy natychmiastodstawić.

Dane kliniczne pochodzące od niewielkiej liczby narażonych kobiet w ciąży nie wykazują niepożądanegodziałania octanu noretysteronu na płód. W dawkach większych niż zwykle stosowane w antykoncepcji iHTZ stwierdzano maskulinizację płodów żeńskich.

Aktualne wyniki większości badań epidemiologicznych odpowiednie dla niezamierzonej ekspozycjipłodu na skojarzenia estrogenów i progestagenów wskazują na brak działań teratogennych i toksycznegowpływu na płód.

Karmienie piersią

Stosowanie produktu leczniczego Systen Conti jest przeciwwskazane w czasie karmienia piersią.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Systen Conti oceniano u 196 osób, które uczestniczyływ 3 badaniach klinicznych i otrzymały co najmniej jeden raz produkt leczniczy Systen Conti. Napodstawie danych dotyczących bezpieczeństwa z tych badań klinicznych, najczęściej zgłaszanymidziałaniami niepożądanymi (≥5%) były: reakcja w miejscu podania (11,7%), zaburzenia miesiączkowania(7,1%), ból głowy (8,2%) i ból piersi (5,1%).

W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane zgłoszone podczas stosowania produktuleczniczego Systen Conti w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu (w tym powyżejwymienione), oraz działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych produktu leczniczegoSysten 50 (sam estradiol). Kategorie częstości przedstawiono zgodnie z następującą konwencją:Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100);rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określonana podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja

układów i

narządów

Bardzo często

(≥1/10)

Działania niepożądane

Kategoria częstości

Często Niezbyt Rzadko

(≥1/100 do często (≥1/1 (≥1/10 000

<1/10) 000 do do <1/1 000)

<1/100)

Nieznana

Zakażenia i

zarażenia

pasożytnicze

Drożdżyca

Nowotwory

łagodne, złośliwe i

nieokreślone (w

tym torbiele i

polipy)

Nowotwór

piersi, Rak

endometrium

Zaburzenia

układu

immunologicznego

Nadwrażliwość

Zaburzenia

psychiczne

Depresja,

bezsenność, lęk,

nerwowość

Zmniejszone

libido

Wahania

nastroju

Zaburzenia

układu

nerwowego

Parestezje, ból

głowy

Migrena Padaczka* Incydent

mózgowo-

naczyniowy,

zawroty

głowy

Zaburzenia serca Kołatanie serca

Zaburzenia

naczyniowe

Nadciśnienie,

żylaki,

rozszerzenie

naczyń

Zakrzepica* Zakrzepica

żył głębokich

Zaburzenia

układu

oddechowego,

klatki piersiowej i

śródpiersia

Zatorowość

płucna

Zaburzenia

żołądka i jelit

Ból brzucha,

biegunka*,

nudności

Wzdęcia* Wzdęcie

brzucha

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

Kamica

żółciowa

Zaburzenia skóry

i tkanki

podskórnej

Wysypka

rumieniowa

Świąd,

wysypka*

Zespół

Stevens-

Johnson’a

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i

tkanki łącznej

Ból stawów, ból

pleców

Ból mięśni*

Zaburzenia

układu

rozrodczego i

piersi

Ból piersi,

polip szyjki

macicy,

hiperplazja

endometrium,

upławy, bolesne

miesiączkowanie,

obfite

krwawienie

miesięczne,

zaburzenia

miesiączkowania,

krwawienie z

macicy

Powiększenie

piersi

Zaburzenia ogólne

i stany w miejscu

podania

Rumień w

miejscu

podania, świąd

w miejscu

podania,

wysypka w

miejscu

podania,

reakcja w

miejscu

podania

Ból, obrzęk,

obrzęk w miejscu

podania*,

zmęczenie

Obrzęk

uogólniony,

obrzęk

obwodowy*

Badania

diagnostyczne

Zwiększenie

masy ciała

* Dodatkowe działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych produktu Systen 50 (estradiol).

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane stwierdzone u użytkowniczek innej złożonejhormonalnej terapii zastępczej (HTZ) zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA.

Zaburzenia psychiczne

Często Wahania nastroju Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często Zawroty głowy Zaburzenia żołądka i jelit Często Dyspepsja Niezbyt często Wymioty Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychRzadko Zaburzenia pęcherzyka żółciowegoBardzo rzadko Żółtaczka cholestatycznaZaburzenia skóry i tkanki podskórnejCzęsto Trądzik, sucha skóraNiezbyt często Odbarwienie skóryNie znana Łysienie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często Ból kończyn Rzadko Miastenia Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo często Tkliwość piersi

Często Skurcze macicy, zakażenie pochwyRzadko Mięśniak macicy, torbiel jajowoduBadania diagnostyczne

Niezbyt często Zwiększenie aktywności aminotransferaz

Ryzyko raka piersi

- Maksymalnie 2-krotny wzrost ryzyka rozpoznania raka piersi u kobiet stosujących leczenie skojarzone

estrogenami z progestagenem przez ponad 5 lat.

- Wszelki wzrost ryzyka u pacjentek stosujących terapię samymi estrogenami jest znacząco mniejszy niż ryzyko obserwowane u pacjentek otrzymujących leczenie skojarzone estrogenami z progestagenem.

- Wielkość ryzyka zależy od czasu stosowania produktu leczniczego (patrz punkt 4.4).- Przedstawiono wyniki największego randomizowanego badania kontrolowanego placebo (badania WHI) oraz największego badania epidemiologicznego (MWS).

Badanie MWS (Million Women study) – Szacowany, dodatkowy wzrost ryzyka raka piersi po 5 latach stosowania leczenia

Przedział wiekowy

(lata)

Dodatkowe przypadki

na 1000 kobiet, w ogóle

niestosujących HTZ

przez okres 5 lat*

Współczynnik ryzyka

i 95% CI#

Dodatkowe przypadki

na 1000 pacjentek

stosujących HTZ przez

okres 5 lat (95% CI)

HTZ samymi estrogenami50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3) Leczenie skojarzone estrogenami z progestagenem

50-65 9-12 1,7 6 (5-7)# Całkowity współczynnik ryzyka. Współczynnik ryzyka nie jest stały, ale będzie wzrastał wraz z czasemtrwania leczenia.

Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi jest różna w różnych krajach UE, liczbadodatkowych przypadków raka piersi będzie się także proporcjonalnie zmieniać.*Na podstawie wyjściowej częstości występowania w krajach rozwiniętych.

Amerykańskie badania WHI – dodatkowy wzrost ryzyka raka piersi po 5 latach stosowania leczenia

Przedział wiekowy Częstość występowania Współczynnik ryzyka Liczba dodatkowych(lata) na 1000 kobiet w i 95% CI przypadków na 1000 grupie placebo przez 5 pacjentek stosujących lat stosowania HTZ przez 5 lat (95% CI)

Terapia samymi skoniugowanymi estrogenami końskimi (CEE)

50-79 21 0,8 -4 (-6 – 0)* (0,7 – 1,0)

Terapia estrogenami w skojarzeniu z progestagenem (CEE+MPA)

50-79 14 1,2 (1,0 – 1,5) +4 (0 – 9)‡Po tym, jak analizę danych ograniczono do kobiet niestosujących HTZ przed badaniem, nie stwierdzonowzrostu ryzyka w ciągu pierwszych 5 lat leczenia; po upływie 5 lat ryzyko to było większe niż u kobietniestosujących terapii.

*Badanie WHI u kobiet po usunięciu macicy, w którym nie obserwowano wzrostu ryzyka raka piersi.

Ryzyko raka endometrium

Kobiety po menopauzie z zachowaną macicą

Ryzyko wystąpienia raka endometrium wynosi około 5 na każde 1000 kobiet z zachowaną macicąniestosujących HTZ.

U kobiet z zachowaną macicą nie zaleca się stosowania HTZ samymi estrogenami z uwagi na wzrost ryzyka raka endometrium (patrz punkt 4.4).

W zależności od czasu trwania terapii samymi estrogenami i dawki estrogenów wzrost ryzykawystąpienia raka endometrium w badaniach epidemiologicznych wahał się od 10 do 60 dodatkowychprzypadków na każde 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat.

Dodanie progestagenu do terapii samymi estrogenami przez co najmniej 12 dni każdego cyklu leczeniamoże zapobiegać temu wzrostowi ryzyka. W badaniu MWS stosowanie przez 5 lat HTZ opartej naskojarzeniu estrogenów z progestagenami (w terapii sekwencyjnej lub ciągłej) nie spowodowało wzrosturyzyka raka endometrium [współczynnik ryzyka 1,0 (0,8 – 1,2)].

Rak jajnika

Długotrwałe stosowanie HTZ samymi estrogenami oraz skojarzeniem estrogenów z progestagenemwiązało się z nieznacznym wzrostem ryzyka wystąpienia raka jajnika (patrz punkt 4.4).Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko raka jajnika u kobiet aktualniestosujących HTZ w porównaniu z kobietami, które nigdy nie stosowały HTZ (RR 1,43; 95% CI 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat, stosujących HTZ będzie skutkowało dodatkowym 1przypadkiem na 2000 użytkowniczek. U kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, około 2kobiety na 2000 będzie miało rozpoznanie raka jajnika w ciągu 5 lat.

Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

HTZ jest związana z 1,3-3-krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia żylnej chorobyzakrzepowo- zatorowej (ŻChZZ), tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienietych zdarzeń jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania terapii hormonalnej (patrz punkt

4.4). Poniżej przedstawiono wyniki badań WHI:

Badania WHI – Dodatkowe ryzyko ŻChZZ w okresie 5 lat stosowania leczenia

Przedział

wiekowy (lata)

Częstość występowania na

1000 kobiet w grupie placebo

przez 5 lat

Współczynnik ryzyka

i 95% CI

Liczba dodatkowych

przypadków na 1000

pacjentek stosujących HTZ

przez 5 lat (95% CI)

Doustne leczenie samymi estrogenami*

50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3 – 10) Doustne leczenie skojarzone estrogenami z progestagenem

50-59 4 2,3 (1,2 – 4,3) 5 (1 - 13) *Badanie prowadzone z udziałem kobiet z usuniętą macicą.

Ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca

Ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca jest nieznacznie zwiększone u pacjentek stosujących HTZ opartą na leczeniu skojarzonym estrogenami z progestagenem w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4).

Ryzyko udaru niedokrwiennego

Stosowanie leczenia samymi estrogenami oraz leczenia skojarzonego estrogenami z progestagenem wiążesię z maksymalnie 1,5-krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego.Ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego nie ulega zwiększeniu podczas stosowania HTZ.To względne ryzyko nie zależy od wieku pacjentki ani od czasu trwania leczenia, ponieważ jednakwyjściowe ryzyko jest silnie zależne od wieku, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ wzrastawraz z wiekiem (patrz punkt 4.4).

Połączone dane z badań WHI – Dodatkowy wzrost ryzyka udaru niedokrwiennego* w okresie 5 lat stosowania leczenia

Przedział wiekowy Częstość występowania Współczynnik ryzyka Liczba dodatkowych(lata) na 1000 kobiet w i 95% CI przypadków na 1000 grupie placebo przez 5 pacjentek stosujących lat HTZ przez 5 lat (95% CI)

50-59 8 1,3 (1,1- 1,6) 3 (1-5)

* Nie wprowadzono rozróżnienia pomiędzy udarem niedokrwiennym a udarem krwotocznym

Inne działania niepożądane odnotowane w związku z terapią estrogenowo/progestagenową:- Choroba pęcherzyka żółciowego;

- Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa;

- Prawdopodobne otępienie po 65 roku życia (patrz punkt 4.4);- Zespół suchego oka;

- Zmiana składu filmu łzowego.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem:

Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu RejestracjiProduktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów BiobójczychAleje Jerozolimskie 181C

PL-02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Ze względu na drogę podania, przedawkowanie produktu leczniczego Systen Conti jest małoprawdopodobne. Jeśli jednak objawy przedawkowania wystąpią, należy odlepić system transdermalny,plaster. Do objawów przedawkowania estrogenów doustnych należą tkliwość piersi, nudności, wymioty i

(lub) krwotok z dróg rodnych. Przedawkowanie progestagenów może prowadzić do obniżenia nastroju, zmęczenia, wystąpienia trądziku oraz nadmiernego owłosienia.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: hormony płciowe i modulatory układu płciowego, noretysteron i estrogen; kod ATC: G03FA01.

Produkt leczniczy Systen Conti zawiera półwodny estradiol (17β-estradiol), który jest chemiczniei biologicznie identyczny z endogennym ludzkim estradiolem oraz octan noretysteronu, który jestsyntetycznym progestagenem.

Mechanizm działania

Substancja czynna – 17β-estradiol jest biologicznie najsilniejszym estrogenem wytwarzanym przezjajniki. Jego syntezę w pęcherzykach jajnikowych regulują hormony przysadki mózgowej. Jak wszystkiehormony steroidowe, estradiol łatwo przenika do komórek docelowych, gdzie wiąże się ze specyficznymimakromolekułami (receptorami). Kompleks estradiol-receptor następnie wpływa na DNA i zmieniaaktywność transkrypcyjną. To skutkuje zarówno zwiększeniem i zmniejszeniem syntezy białek jak izmianami czynności komórek.

Ilość wydzielanego estradiolu zmienia się podczas cyklu miesięcznego. Endometrium jest bardzowrażliwe na estradiol, który reguluje proliferację endometrium podczas fazy folikularnej cyklu i razem zprogesteronem indukuje zmiany wydzielnicze podczas fazy lutealnej. W okresie menopauzy wydzielanieestradiolu staje się nieregularne i w końcu ustaje całkowicie. Brak estradiolu wiąże się z objawamimenopauzalnymi takimi jak niestabilność naczynioruchowa, zaburzenia snu, nastrój depresyjny, objawyatrofii sromu, pochwy i dróg moczowych oraz zwiększona utrata masy kostnej. Ponadto jest coraz więcejdoniesień o zwiększonej częstości chorób układu krążenia związanych z brakiem estrogenów.

W przeciwieństwie do estrogenów podawanych doustnie, podczas podawania estrogenów przezskórnieunika się w dużym stopniu stymulacji syntezy białek w wątrobie. W następstwie czego nie ma wpływu nastężenia krążących substratów reniny, globulin wiążących hormony tarczycy, globulin wiążącychhormony płciowe i globulin wiążących kortyzol. Podobnie, nie stwierdza się także wpływu na czynnikikrzepnięcia.

Estrogenowa terapia zastępcza okazała się skuteczna u większości kobiet po menopauzie zastępującniedobór endogennego estrogenu. Wykazano, że przezskórne podawanie estradiolu w dawce 50 g nadobę jest skuteczne w leczeniu objawów menopauzy i utraty masy kostnej po menopauzie.U kobiet po menopauzie system transdermalny, plaster Systen Conti zwiększa stężenie estradiolu dowartości występujących we wczesnej fazie folikularnej, zmniejszając w rezultacie uderzenia gorąca,poprawiając wskaźnik objawów menopauzalnych Kuppermana oraz zmieniając korzystnie obraz cytologiipochwy.

Jednakże, istnieją ewidentne dowody, że estrogenowej terapii zastępczej towarzyszy zwiększone ryzykoraka endometrium. Są również nieodparte dowody, że dodanie progestagenu znacznie zmniejsza ryzykoestrogenozależnego raka endometrium. Dlatego kobiety z zachowaną macicą powinny otrzymywaćskojarzoną estrogenowo-progestagenową HTZ.

Noretysteronu octan zawarty w systemie transdermalnym, plastrze Systen Conti jest bardzo szybkohydrolizowany do noretysteronu, syntetycznej pochodnej 19-nortestosteronu posiadającej grupęmetylową w pozycji 13 pierścienia gonanu, o silnym działaniu progestagennym.

Przezskórne podawanie octanu noretysteronu zapobiega estrogenozależnej proliferacji endometrium. Jednoczesna terapia 17-β-estradiolem i skutecznie leczy niedobory hormonalne związane z menopauzą.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ustępowanie objawów niedoboru estrogenu: U zdrowych kobiet po menopauzie w wieku od 40 do 65 latstwierdzono po 3 miesiącach terapii zmniejszenie nasilenia objawów naczynioruchowych większe niż80% a po roku większe niż 90%.

Profile krwawień menstruacyjnych

Rozpoczynając stosowanie produktu leczniczego Systen Conti krwawienia występują najczęściej podczaspierwszego miesiąca leczenia, z szybką poprawą profilu krwawień. U pacjentek stosujących po razpierwszy HTZ lub po co najmniej dwutygodniowym okresie bez hormonów stwierdzano brak krwawień u33 % kobiet w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia a 54 % nie miało krwawień w miesiącach 2 i 3.Gdy stosowanie produktu leczniczego Systen Conti rozpoczynano bezpośrednio po cyklu, w którymstosowano sekwencyjną HTZ, tylko 7,5 % kobiet nie miało krwawień w ciągu pierwszych trzechmiesięcy, a 47 % nie miało krwawień w miesiącach 2 i 3. Z biegiem czasu krwawienia ustępowały uwiększości kobiet i 63% kobiet z każdej grupy nie miało krwawień w ciągu ostatnich 3 miesięcy z 12-miesięcznego okresu terapii produktem leczniczym Systen Conti. U kobiet będących dawno pomenopauzie (średnio 7 lat po ostatniej naturalnej menstruacji), 56% nie miało krwawień w ciągupierwszych trzech miesięcy leczenia a 92% nie miało krwawień w miesiącach 10-12.

Krwawienia trwały pięć lub mniej dni i występowały nie częściej niż 2 razy na kwartał u >95% badanych.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Estradiol jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego, podlega intensywnym przemianommetabolicznym w nabłonku jelit i podczas pierwszego przejścia przez wątrobę. Podanie przezskórneestradiolu jest wystarczające do wywołania efektów ogólnoustrojowych.

Estradiol ulega dystrybucji do wielu tkanek. We krwi jest wiązany przez albuminy (około 60-65%) iglobulinę przenoszącą hormony płciowe (około 35-45%). Frakcje białek transportujących we krwi nieulegają zmianom po przezskórnym podaniu estradiolu.

Estradiol jest głównie metabolizowany do posiadającego słabsze działanie farmakologiczne estronu i jegopochodnych sprzężonych. Estradiol, estron i siarczan estronu mogą ulegać wzajemnym przemianom i sąwydalane z moczem w postaci glukuronianów oraz siarczanów. Przemiany metaboliczne estradiolu wskórze zachodzą w niewielkim stopniu. Estradiol jest szybko eliminowany z krążenia. Okres półtrwania wfazie eliminacji wynosi około 1 godziny po podaniu dożylnym.

W badaniu oceniającym stężenie estradiolu we krwi po jednorazowym i wielokrotnym podaniu kobietompo menopauzie systemu transdermalnego, plastra Systen Conti, stężenie estradiolu w surowicy krwibardzo szybko zwiększyło się powyżej stężenia wyjściowego, wynoszącego około 5 pg/ml. Po 4godzinach od przyklejenia systemu transdermalnego, plastra stężenie estradiolu we krwi wynosiło około19 pg/ml. Średnie maksymalne stężenie estradiolu wynoszące około 41 pg/ml powyżej stężeniawyjściowego stwierdzono w 23 godzinie po podaniu. Zwiększone stężenie estradiolu we krwiutrzymywało się przez 3,5 doby. Po odklejeniu systemu transdermalnego, plastra średnie stężenieestradiolu we krwi bardzo szybko (w ciągu 24 godzin) wróciło do wartości wyjściowych. Średni okrespółtrwania estradiolu we krwi po odklejeniu plastra wynosił 6,6 godziny, wskazując na magazynowaniew skórze.

Wielokrotne przyklejanie plastra powodowało niewielką kumulację estradiolu lub jej brak w krążeniuustrojowym. Przed rozpoczęciem leczenia, średni stosunek stężenia estradiolu do estronu we krwi (E2/E1)u kobiet po menopauzie był mniejszy niż 0,3. Podczas leczenia systemem transdermalnym, plastremSysten Conti średni stosunek E2/E1 bardzo szybko wzrósł i utrzymywał się na stałym fizjologicznympoziomie wynoszącym około 1. Średni stosunek E2/E1 powrócił do wartości wyjściowych w ciągu 24godzin po odklejeniu plastra.

Noretysteronu octan jest bardzo szybko hydrolizowany do czynnego progestagenu, noretysteronu.

Po przyjęciu doustnym noretysteron podlega wyraźnemu metabolizmowi podczas pierwszego przejścia przez wątrobę, co zmniejsza jego dostępność biologiczną.

Przezskórne wchłonięcie noretysteronu octanu utrzymuje go na stałym, zapewniającym skutecznośćstężeniu w krążeniu ustrojowym. Noretysteron jest rozległe dystrybuowany do tkanek organizmu i wiążesię z albuminami (około 61%) i globuliną wiążącą hormony płciowe (około 36%).

Po doustnym podaniu okres półtrwania wynosi od 6 do 12 godzin i nie ulega zmianie podczasdługotrwałego leczenia. Noretysteron metabolizowany jest głównie w wątrobie przez redukcję α,β-nienasyconego ugrupowania ketonowego w pierścieniu A cząsteczki. Głównym metabolitem spośród 4możliwych stereoizomerycznych tetrahydrosteroidów jest 5β-,3α hydroksypochodna. Wymienionezwiązki chemiczne są wydalane głównie z moczem i kałem po sprzęgnięciu, jako siarczany i glukuronidy.

W badaniu oceniającym stężenie noretysteronu we krwi po jednorazowym i wielokrotnym podaniu,stężenie noretysteronu we krwi wzrosło w ciągu godziny po przyklejeniu plastra Systen Conti dośredniego stężenia w stanie równowagi wynoszącego około 199 pg/ml. Po podaniu wielokrotnym średniestężenia noretysteronu we krwi albo w osoczu w stanie równowagi utrzymywały się w zakresie od około141 do 224 pg/ml przez cały 3,5 dobowy okres, w którym system transdermalny, plaster był przyklejony.Średnie stężenia bardzo szybko (w ciągu 24 godzin od odklejenia plastra) zmniejszyły się do wartościrównych granicy oznaczalności. Okres półtrwania w osoczu wynoszący około 15 godzin po odklejeniuplastra wskazuje na magazynowanie w skórze. Tak jak to występuje po przezskórnym podaniu większościleków, po wielokrotnym przyklejaniu systemu transdermalnego, plastra zaobserwowano jedynieprzemijający i ograniczony wzrost stężenia noretysteronu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Estradiol i noretysteronu octan, przez wiele lat stosowane są w praktyce klinicznej na całym świecie, sąprzedmiotem monografii w wielu znaczących farmakopeach, mają ugruntowane zastosowanie w medycynie, odznaczają się uznaną skutecznością i akceptowanym poziomembezpieczeństwa.

Estradiol jest hormonem występującym naturalnie u ludzi i u zwierząt. Etynyloestradiol (EE) jest szerokostosowanym estrogenem syntetycznym, bardzo podobnym do estradiolu pod względem działaniaestrogenowego, ale o większej sile działania i dlatego potencjalnie bardziej toksycznym od estradiolu.Badania toksyczności ostrej EE przeprowadzono na myszach, szczurach i psach. Wyznaczone wartościLD50 u szczurów wyniosły 5,3 g/kg mc. u samców oraz 3,2 g/kg m.c. u samic. U psów, po podaniu dawekjednorazowych do 5,0 g/kg m.c. nie stwierdzono przypadków śmiertelnych. Dawki te są odpowiednio od50 000 do 78 000 razy większe od dawek stosowanych u ludzi.

W badaniach toksyczności przewlekłej oraz działania rakotwórczego, przeprowadzonych na gryzoniach,stwierdzono nasilenie działań farmakologicznych.

W badaniach toksyczności przewlekłej istotne znaczenie mają różnice pomiędzy poszczególnymigatunkami związane z regulacją hormonalną. Dlatego przy ekstrapolacji wyników badań na zwierzętachna ludzi należy dokładnie rozważyć różnice gatunkowe.

Estradiol nie powodował aberracji chromosomowych w komórkach szpiku kostnego u myszy, którympodawano ten hormon in vivo. W DNA pochodzącym z nerek chomików, którym podawano hormon,stwierdzono obecność nieprawidłowych nukleotydów. W komórkach ludzkich estradiol indukował invitro tworzenie mikrojąder lecz nie wywoływał aneuploidii, nie indukował aberracji chromosomów, aniwymiany chromatyd siostrzanych. W komórkach gryzoni powodował aneuploidię oraz nieplanowąsyntezę DNA, ale nie wykazywał działania mutagennego i nie pobudzał pękania łańcuchów DNA aniwymiany chromatyd siostrzanych. W wielu badaniach stwierdzono działanie embriotoksyczne estronu uszczurów i myszy oraz zależne od dawki zmniejszenie płodności u szczurów. Działania te są wyraźniezwiązane z działaniem hormonalnym.

Noretysteronu octan jest bardzo szybko hydrolizowany do czynnego progestagenu, noretysteronu (NET). Badania toksyczności ostrej NET nie wykazały objawów toksyczności.

Po wielokrotnym krótkookresowym oraz przewlekłym podawaniu NET myszom (1,5 roku), psom (7 lat) i małpom (10 lat), wyniki wykazały typowe efekty działania hormonalnego.

W badaniach toksyczności przed- i po urodzeniowej u szczurów obserwowano zahamowanie wzrostu upokolenia F1. U królików i szczurów otrzymujących dawki od 1,4 do 3,5 mg/kg, wykazano działanieembriotoksyczne, lecz nie obserwowano istotnych efektów teratogennych.

Przeprowadzono badania toksyczności po podaniu pojedynczym oraz wielokrotnym krótkookresowympołączenia NET i EE w różnych proporcjach, na myszach, szczurach i psach. Wyznaczona dawka LD50była bardzo duża (rzędu g/kg mc.), co wskazuje na bardzo małą toksyczność.

W badaniach toksyczności wielokrotnej krótkookresowej przeprowadzonych na szczurach (14 dni), wdawkach 250-krotnie większych od dawek stosowanych u ludzi nie zaobserwowano zaburzeń mogącychbyć następstwem działania badanego związku, z wyjątkiem niewielkiego rozrostu błony śluzowej macicyprzy stosowaniu największych badanych dawek. Inne badania toksyczności po podaniu wielokrotnymkrótkookresowym u szczurów (przez okres 30 dni) i psów (8 dni) wykazały brak objawów świadczącycho toksyczności wynikającej z podania leku. Badania toksyczności przewlekłej z zastosowaniem różnychgatunków zwierząt (szczur- 2 lata, mysz -1,5 roku, samica psa - 7 lat, samica małpy -10 lat) wykazałytypowe, spotęgowane efekty farmakologicznego działania hormonów steroidowych.

Badania dodatkowe, obejmujące tolerancję miejscową u królików oraz badania właściwości uczulającychu świnek morskich wykazały łagodne, miejscowe podrażnienie skóry, choć uważa się, że wynikiuzyskane na królikach wyrażają znacznie większe ryzyko podrażnienia skóry, niż wykazują daneuzyskane u człowieka.

W modelu badawczym z zastosowaniem świnki morskiej produkt leczniczy Systen Conti wykazywałsłabe właściwości uczulające. Badania kliniczne obejmujące stosowanie przezskórnych systemówterapeutycznych przez okres dłuższy niż jeden rok nie wykazały klinicznie istotnych właściwościuczulających u człowieka.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Warstwa adhezyjna: kopolimer akrylowy, guma guar.

Warstwa ochronna (warstwa zabezpieczająca zewnętrzna): poliester.Warstwa zabezpieczająca (do usunięcia): polietylenotereftalan.

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Z uwagi na możliwość zmiany właściwości przylepnych systemu transdermalnego, plastra Systen Conti,w miejscu przyklejenia plastra nie należy stosować kremów, toników lub pudrów.

6.3 Okres ważności

2 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

8 sztuk

System transdermalny, plaster w saszetce (kopolimer akrylowy/Aluminium/polietylen/papier) w tekturowym pudełku.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

System transdermalny, plaster należy złożyć klejem do środka i usunąć ze śmieciami. Nie wolnospłukiwać w toalecie. Zużyty system transdermalny, plaster przechowywać w miejscu niedostępnym dladzieci (patrz punkt 4.2).

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Theramex Ireland Limited3rd Floor, Kilmore House,Park Lane, Spencer Dock,Dublin 1 D01 YE64 Irlandia

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

4447

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 7 października 1999Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 20 luty 2017

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO