CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Symdieno, 2 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 2 mg dienogestu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 54,3 mg laktozy jednowodnej oraz

0,2 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki powlekane

Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe, z wytłoczoną cyfrą „2” po jednej stronie i o długości ok. 6,1 mm

i grubości ok. 2,7 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie endometriozy.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Sposób podawania

Podanie doustne.

Dawkowanie

Dawka produktu leczniczego Symdieno to jedna tabletka raz na dobę bez okresów przerw w przyjmowaniu tabletek. Tabletkę należy przyjmować najlepiej o stałej porze, w razie potrzeby popijając niewielką ilością płynu. Tabletkę można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.

Tabletki należy stosować ciągle, bez względu na krwawienie z pochwy. Po skończeniu jednego opakowania następne należy rozpocząć od razu, nie stosując przerw w przyjmowaniu tabletek.

Nie ma doświadczenia w leczeniu produktem leczniczym Symdieno pacjentek z endometriozą przez okres dłuższy niż 15 miesięcy.

Leczenie można rozpocząć w każdym dniu cyklu menstruacyjnego.

Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Symdieno należy przerwać każdą hormonalnąantykoncepcję. Jeżeli stosowanie antykoncepcji jest wymagane należy zastosować metodęniehormonalną (np. metodę mechaniczną).

Postępowanie w przypadku pominięcia tabletek

Skuteczność produktu leczniczego Symdieno może być zmniejszona w przypadku pominięcia przyjęcia tabletek oraz w przypadku wystąpienia wymiotów i (lub) biegunki (jeśli wystąpią one

NL/H/4260/001/DC 1

w ciągu 3-4 godzin po przyjęciu tabletki). W przypadku pominięcia jednej lub więcej tabletek, kobietapowinna jak najszybciej przyjąć tylko jedną tabletkę, a następnie powinna kontynuowaćprzyjmowanie produktu leczniczego w ciągu następnych dni o zwykłej porze. Tabletka niewchłoniętaz powodu wymiotów lub biegunki również powinna być zastąpiona przez przyjęcie kolejnej, tylkojednej tabletki z blistra.

Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów

Dzieci i młodzież

Produkt leczniczy Symdieno nie jest wskazany do stosowania u dzieci przed pierwszą miesiączką.Bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego Symdieno badano w niekontrolowanym badaniu klinicznym przez 12 miesięcy u 111 dorastających kobiet (12 do <18 lat) z klinicznym podejrzeniem lub potwierdzeniem endometriozy (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Pacjentki w podeszłym wieku

Nie istnieją uzasadnione wskazania do stosowania produktu leczniczego Symdieno u pacjentek w podeszłym wieku.

Pacjentki z zaburzeniami czynności wątroby

Produkt leczniczy Symdieno jest przeciwwskazany u pacjentek z chorobą wątroby występującą

obecnie lub w przeszłości (patrz punkt 4.3).

Pacjentki z zaburzeniami czynności nerek

Brak danych wskazujących na konieczność dostosowania dawkowania u pacjentek z zaburzeniami

czynności nerek.

4.3 Przeciwwskazania

Produktu leczniczego Symdieno nie należy stosować w przypadku występowania którejkolwiek z chorób wymienionych poniżej, które to przykłady chorób są częściowo zaczerpnięte z informacji o przeciwwskazaniach do stosowania innych produktów leczniczych zawierających tylko progestagen. Jeśli którakolwiek z tych chorób pojawi się w czasie stosowania produktu leczniczego Symdieno należy niezwłocznie przerwać leczenie:

− czynna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa;

− choroba tętnic i układu sercowo-naczyniowego, występująca w przeszłości lub obecnie (np. zawał mięśnia sercowego, udar naczyniowy mózgu, choroba niedokrwienna serca);− cukrzyca ze zmianami naczyniowymi;

− występująca obecnie lub w przeszłości ciężka choroba wątroby, do czasu powrotu parametrów

czynności wątroby do normy;

− występujące obecnie lub w wywiadzie guzy wątroby (łagodne lub złośliwe);− stwierdzone lub podejrzewane nowotwory złośliwe zależne od hormonów płciowych;− niezdiagnozowane krwawienie z pochwy;

− nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ostrzeżenia

Ponieważ produkt leczniczy Symdieno zawiera tylko progestagen, należy przyjąć, że specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania innych produktów zawierających tylko progestagen obowiązują również podczas stosowania produktu leczniczego Symdieno, chociaż nie wszystkie z ostrzeżeń i środków ostrożności są oparte na odpowiednich wynikach badań klinicznych produktu leczniczego Symdieno.

NL/H/4260/001/DC 2

Jeśli występuje lub nasili się którakolwiek z chorób i (lub) czynników ryzyka wymienionych poniżej, przed rozpoczęciem lub kontynuacją leczenia produktem leczniczym Symdieno należy przeprowadzić indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka.

Ciężkie krwawienie z macicy

Krwawienie z macicy, na przykład u kobiet z gruczolistością macicy lub mięśniakami macicy, może ulec nasileniu w czasie stosowania produktu leczniczego Symdieno. Jeśli krwawienie jest obfite i utrzymuje się przez dłuższy czas, może prowadzić do niedokrwistości (ciężkiej w niektórych przypadkach). W przypadku wystąpienia niedokrwistości należy rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego Symdieno.

Zmiany profilu krwawienia

U większości pacjentek leczonych produktem leczniczym Symdieno wystąpiły zmiany profilu

krwawienia menstruacyjnego (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia krążenia krwi

Badania epidemiologiczne dostarczyły nielicznych dowodów na związek między stosowaniem produktów leczniczych zawierających tylko progestagen i występowaniem zwiększonego ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego lub udaru naczyniowego mózgu. Ryzyko zdarzeń sercowo- naczyniowych i mózgowych jest raczej powiązane z wiekiem, nadciśnieniem tętniczym i paleniem tytoniu. U kobiet z nadciśnieniem tętniczym ryzyko wystąpienia udaru może być nieznacznie zwiększone przez produkty lecznicze zawierające tylko progestagen.

Niektóre badania wskazują, że może występować nieznacznie zwiększone ryzyko, chociaż nieistotne statystycznie, żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) związane ze stosowaniem produktów leczniczych zawierających tylko progestagen. Powszechnie uznawane czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ang. venous thromboembolism, VTE) obejmują pozytywny wywiad osobisty lub rodzinny (VTE u rodzeństwa lub u rodziców we względnie wczesnym wieku), wiek, otyłość, długotrwałe unieruchomienie, duży zabieg chirurgiczny lub duży uraz. W przypadku długotrwałego unieruchomienia zalecane jest przerwanie stosowania produktu leczniczego Symdieno (co najmniej cztery tygodnie przed planowaną operacją) i wznowienie leczenia po upływie dwóch tygodni po całkowitym ponownym uruchomieniu.

Należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie

połogu.

Leczenie należy natychmiast przerwać w przypadku wystąpienia objawów tętniczych lub żylnych zaburzeń zakrzepowych lub ich podejrzenia.

Nowotwory

Metaanaliza danych pochodzących z 54 badań epidemiologicznych wykazała nieznacznie zwiększone ryzyko względne (ang. relative risk, RR = 1,24) zdiagnozowania raka piersi wśród kobiet aktualnie stosujących doustne środki antykoncepcyjne, głównie przyjmujących produkty lecznicze estrogenowo-progestagenowe. Zwiększone ryzyko stopniowo zanika w ciągu 10 lat po przerwaniustosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Ponieważ rak piersi występuje rzadkou kobiet w wieku poniżej 40 lat, zwiększona liczba diagnoz raka piersi u kobiet obecnie

i w przeszłości stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne jest mała w stosunku do ogólnegoryzyka zapadalności na raka piersi. Ryzyko zachorowania na raka piersi u kobiet stosujących produktylecznicze zawierające tylko progestagen jest prawdopodobnie podobnego rzędu wielkości co ryzykozwiązane ze stosowaniem złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Jednak wynikidotyczące produktów leczniczych zawierających tylko progestagen są oparte na o wiele mniejszejgrupie osób stosujących i są tym samym mniej miarodajne niż w przypadku złożonych doustnychśrodków antykoncepcyjnych. Badania te nie dostarczają dowodów na istnienie związków przyczynowych. Obserwowany profil zwiększonego ryzyka może być związany z wcześniejsządiagnozą raka piersi u kobiet stosujących doustne środki antykoncepcyjne, biologicznymi działaniamidoustnych środków antykoncepcyjnych lub jednoczesnym działaniem obu tych czynników. Rak piersiwykrywany u kobiet stosujących doustne środki antykoncepcyjne jest zazwyczaj mniej zaawansowany

NL/H/4260/001/DC 3

klinicznie niż rak wykrywany u kobiet, które nigdy nie stosowały doustnych środków antykoncepcyjnych.

U kobiet stosujących substancje hormonalne jak ta zawarta w produkcie leczniczym Symdieno w rzadkich przypadkach zgłaszano łagodne guzy wątroby, a jeszcze rzadziej złośliwe guzy wątroby. W pojedynczych przypadkach guzy te prowadziły do wystąpienia zagrażających życiu krwawień do jamy brzusznej. W rozpoznaniu różnicowym należy wziąć pod uwagę guz wątroby, jeśli u kobiet stosujących produkt leczniczy Symdieno występują ciężkie bóle w obrębie nadbrzusza, powiększenie wątroby lub objawy krwawienia do jamy brzusznej.

Osteoporoza

Zmiany gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density, BMD)

Stosowanie produktu leczniczego Symdieno u młodzieży (12 do <18 lat) podczas leczenia trwającego 12 miesięcy było związane ze zmniejszeniem gęstości mineralnej kości (BMD) w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (L2 – L4). Średnia względna zmiana BMD od wartości wyjściowej do końca leczenia (ang. end of treatment, EOT) wynosiła -1,2%, w zakresie pomiędzy -6% i 5% (IC 95%: -1,7% i -0,78%, n=103).

Pomiary powtórzone w 6. miesiącu po EOT w podgrupie ze zmniejszonymi wartościami BMD wskazywały tendencję do wyzdrowienia. Średnia względna zmiana od wartości wyjściowej: -2,3% w EOT i -0,6% w 6. miesiącu po EOT w zakresie pomiędzy -9% i 6% (IC 95%: -1,20% i 0,06%, n=60).

Zmniejszenie BMD jest szczególnie istotne w okresie dojrzewania i wczesnej dorosłości, krytycznym okresie przyrostu kości. Nie wiadomo, czy zmniejszenie BMD w tej populacji zmniejsza maksymalną masę kostną i zwiększa ryzyko złamań w późniejszych latach (patrz punkty 4.2 i 5.1).

U pacjentek ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia osteoporozy przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Symdieno należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego, ponieważ stężenia estrogenów endogennych są umiarkowanie zmniejszone podczas leczenia produktem leczniczym Symdieno (patrz punkt 5.1).

Odpowiednie spożycie wapnia i witaminy D z dietą lub w postaci suplementów, jest ważne dla zdrowia kości u kobiet w każdym wieku.

Inne choroby

Pacjentki z depresją w wywiadzie należy dokładnie obserwować i przerwać stosowanie produktu

leczniczego w przypadku nawrotu depresji o ciężkim stopniu.

Nie wydaje się, aby dienogest ogólnie wpływał na ciśnienie tętnicze krwi u kobiet z prawidłowym ciśnieniem tętniczym. Jednak w przypadku rozwoju przewlekłego, istotnego klinicznie nadciśnienia tętniczego podczas stosowania produktu leczniczego Symdieno, zalecane jest odstawienie produktu leczniczego Symdieno i leczenie nadciśnienia tętniczego.

Powtórne wystąpienie żółtaczki zastoinowej i (lub) świądu, które po raz pierwszy wystąpiły w czasie ciąży lub poprzedniego epizodu stosowania steroidów płciowych, wymaga przerwania stosowania produktu leczniczego Symdieno.

Dienogest może mieć nieznaczny wpływ na obwodową insulinooporność i tolerancję glukozy. Kobiety z cukrzycą, zwłaszcza cukrzycą ciążową w wywiadzie, należy uważnie obserwować podczas stosowania produktu leczniczego Symdieno.

Sporadycznie może wystąpić ostuda, zwłaszcza u kobiet z ostudą ciążową w wywiadzie. Kobiety ze skłonnością do ostudy powinny unikać ekspozycji na słońce lub promieniowanie ultrafioletowe podczas stosowania produktu leczniczego Symdieno.

U kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające tylko progestagen jako środki antykoncepcyjne istnieje większe prawdopodobieństwo, że występujące ciąże są ciążami pozamacicznymi, niż w przypadku ciąż u kobiet stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne. Z tego powodu

NL/H/4260/001/DC 4

decyzję o stosowaniu produktu leczniczego Symdieno u kobiet z ciążą pozamaciczną w wywiadzie lubzaburzeniami czynności jajowodów należy podjąć wyłącznie po dokładnym rozważeniu stosunkukorzyści do ryzyka.

Podczas stosowania produktu leczniczego Symdieno mogą wystąpić przetrwałe pęcherzyki jajnikowe (często nazywane torbielami czynnościowymi jajnika). Większość takich pęcherzyków jest bezobjawowa, chociaż niektórym może towarzyszyć ból w obrębie miednicy.

Laktoza

Każda tabletka produktu leczniczego Symdieno zawiera 54,3 mg laktozy (w postaci laktozyjednowodnej). Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującądziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Sód

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za„wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Uwaga: Należy zapoznać się z informacją o stosowanym równocześnie produkcie leczniczym w celu zidentyfikowania możliwych interakcji.

Wpływ innych produktów leczniczych na produkt leczniczy Symdieno

Progestageny, w tym dienogest, są metabolizowane głównie przez układ enzymatyczny cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), zlokalizowany w błonie śluzowej jelit i wątrobie. Z tego powodu induktory lub inhibitory CYP3A4 mogą oddziaływać na metabolizm produktów leczniczych zawierających w swoim składzie progestagen.

Zwiększony klirens hormonów płciowych z powodu indukcji enzymów może zmniejszyć działanie terapeutyczne produktu leczniczego Symdieno i może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych, np. zmian profilu krwawienia z macicy.

Zmniejszony klirens hormonów płciowych z powodu inhibicji enzymów może zwiększać ekspozycję na dienogest i może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych.

− Substancje zwiększające klirens hormonów płciowych (zmniejszające skuteczność przez indukcję enzymów), np.:

fenytoina, barbiturany, prymidon, karbamazepina, ryfampicyna i prawdopodobnie równieżokskarbazepina, topiramat, felbamat, gryzeofulwina i produkty zawierające ziele dziurawcazwyczajnego (Hypericum perforatum).

Indukcję enzymów obserwuje się już po kilku dniach leczenia. Maksymalna indukcja enzymówjest zazwyczaj obserwowana w ciągu kilku tygodni. Po przerwaniu leczenia indukcja enzymówmoże utrzymywać się przez około 4 tygodnie.

Działanie induktora CYP 3A4 – ryfampicyny – badano u zdrowych kobiet po menopauzie.Równoczesne podawanie ryfampicyny z tabletkami zawierającymi walerianian estradiolu +dienogest prowadziło do istotnego zmniejszenia stężenia w stanie stacjonarnym i ekspozycjiukładowej na dienogest i estradiol. Ekspozycja układowa na dienogest i estradiol w staniestacjonarnym, mierzona za pomocą AUC (0-24 h), była zmniejszona odpowiednio o 83% i 44%.

− Substancje wywierające zmienny wpływ na klirens hormonów płciowych

Równoczesne stosowanie hormonów płciowych z inhibitorami proteazy HIV i nienukleozydowymiinhibitorami odwrotnej transkryptazy, w tym połączenia z inhibitorami HCV, może zwiększać lub

NL/H/4260/001/DC 5

zmniejszać stężenie estrogenów lub progestagenów w osoczu. W efekcie końcowym, w niektórych przypadkach zmiany te mogą mieć znaczenie kliniczne.

− Substancje zmniejszające klirens hormonów płciowych (hamujące enzymy)

Dienogest jest substratem cytochromu P450 (CYP) 3A4.

Znaczenie kliniczne potencjalnych interakcji z inhibitorami enzymów jest nieznane.Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 może zwiększać stężenie dienogestuw osoczu.

Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem - silnym inhibitorem CYP3A4, prowadziło do2,9-krotnego zwiększenia wartości AUC (0-24 h) w stanie stacjonarnym dla dienogestu.Jednoczesne stosowanie z erytromycyną - umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, zwiększyłowartość AUC (0-24 h) w stanie stacjonarnym dla dienogestu 1,6-krotnie.

Wpływ produktu leczniczego Symdieno na inne produkty lecznicze

W oparciu o badania inhibicji in vitro, klinicznie istotne interakcje dienogestu z produktami leczniczymi metabolizowanymi za pośrednictwem enzymów cytochromu P450 są mało prawdopodobne.

Interakcje z pokarmem

Standaryzowany wysokotłuszczowy posiłek nie wpływał na dostępność biologiczną produktu

leczniczego Symdieno.

Testy laboratoryjne

Stosowanie progestagenów może wpływać na wyniki niektórych testów laboratoryjnych, w tym na parametry biochemiczne czynności wątroby, tarczycy, nadnerczy i nerek, stężenie białek (nośnikowych) w osoczu (np. globuliny wiążącej kortykosteroidy i lipidów/frakcji lipoprotein), parametry metabolizmu węglowodanów oraz na parametry krzepnięcia i fibrynolizy. Zmiany zazwyczaj pozostają w zakresie norm.

4.6 Wpływ na płodność ciążę i laktację

Ciąża

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania dienogestu u kobiet w okresie ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na

reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Produktu leczniczego Symdieno nie wolno podawać kobietom w ciąży ze względu na brak danych wskazujących na zasadność leczenia endometriozy w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Symdieno w czasie laktacji.

Nie wiadomo, czy dienogest przenika do mleka ludzkiego. Dane uzyskane z badań na zwierzętach wykazały przenikanie dienogestu do mleka u szczurów.

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy też leczenie produktem leczniczym Symdieno, uwzględniając korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka i korzyści wynikające z leczenia dla kobiety.

NL/H/4260/001/DC 6

Płodność

Z dostępnych danych wynika, że owulacja jest zahamowana u większości pacjentek podczas leczenia produktem leczniczym Symdieno. Jednak produkt leczniczy Symdieno nie jest środkiem antykoncepcyjnym.

Jeśli wymagana jest antykoncepcja, należy stosować niehormonalne metody antykoncepcji (patrz

punkt 4.2).

Z dostępnych danych wynika, że cykl menstruacyjny powraca do normy w ciągu 2 miesięcy po

zaprzestaniu leczenia produktem leczniczym Symdieno.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Symdieno nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania

maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane są częstsze w pierwszych miesiącach po rozpoczęciu leczenia dienogestem i ustępują wraz z kontynuacją leczenia. Mogą wystąpić zmiany profilu krwawienia, takie jak plamienia, nieregularne krwawienia lub brak miesiączki. U pacjentek stosujących produkt leczniczy Symdieno zgłaszano następujące działania niepożądane. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia dienogestem były: ból głowy (9,0%), dyskomfort piersi (5,4%), obniżony nastrój (5,1%) i trądzik (5,1%).

Dodatkowo u większości pacjentek leczonych dienogestem występowały zmiany profilu krwawień menstruacyjnych. Profil krwawień menstruacyjnych oceniano systematycznie za pomocą dzienniczków pacjentek i analizowano przy użyciu metody WHO 90-dniowego okresu referencyjnego. Podczas pierwszych 90 dni leczenia dienogestem obserwowano następujące profile krwawienia (n=290; 100%): brak miesiączki (1,7%), rzadkie krwawienia (27,2%), częste krwawienia (13,4%), nieregularne krwawienia (35,2%), przedłużone krwawienia (38,3%), prawidłowe krwawienia, czyli żadna z poprzednich kategorii (19,7%). Podczas czwartego okresu referencyjnego obserwowano następujące profile krwawienia (n=149; 100%): brak miesiączki (28,2%), rzadkie krwawienia (24,2%), częste krwawienia (2,7%), nieregularne krwawienia (21,5%), przedłużone krwawienia (4,0%), prawidłowe krwawienia, czyli żadna z poprzednich kategorii (22,8%). Zmiany profili krwawienia menstruacyjnego były rzadko zgłaszane przez pacjentki jako działanie niepożądane (patrz tabela działań niepożądanych).

Częstość i klasyfikacja działań niepożądanych według układów i narządów zgodnie z terminologią MedDRA, zgłaszanych podczas stosowania dienogestu, są podsumowane w tabeli poniżej. W obrębie każdej grupy o określonym zakresie częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się częstością występowania. Zakres częstości występowania jest określony jako często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100). Częstość występowania jest oparta na danych zebranych z czterech badań klinicznych, obejmujących 332 pacjentki (100%).

Tabela 1. Tabela działań niepożądanych, badania kliniczne fazy III, N=332 Klasyfikacja układów Często Niezbyt często i narządów (MedDRA)

Zaburzenia krwi i układu niedokrwistość chłonnego

Zaburzenia metabolizmu

i odżywiania

zwiększenie masy ciała zmniejszenie masy ciała

wzmożone łaknienie

Zaburzenia psychiczne obniżony nastrój

zaburzenia snu

nerwowość

utrata libido

zmiany nastroju

lęk

depresja

nagłe zmiany nastroju

NL/H/4260/001/DC 7

Zaburzenia układu nerwowego ból głowy

migrena

zachwianie równowagi

autonomicznego układu nerwowego

zaburzenia uwagi

Zaburzenia oka suche okoZaburzenia ucha i błędnika szumy uszne

Zaburzenia serca nieswoiste zaburzenia układu

krążenia kołatanie serca

Zaburzenia naczyniowe niedociśnienie tętniczeZaburzenia układu dusznościoddechowego, klatki piersiowej

i śródpiersia

Zaburzenia żołądka i jelit nudności

ból brzucha

wzdęcia z oddawaniem

wiatrów

rozdęcie brzucha

wymioty

biegunka

zaparcia

dyskomfort w brzuchu

zapalenie żołądka i jelit

zapalenie dziąseł

Zaburzenia skóry i tkanki

podskórnej

trądzik

łysienie

sucha skóra

wzmożona potliwość

świąd

hirsutyzm

łamliwość paznokci

łupież

zapalenie skóry

nieprawidłowy wzrost włosów

reakcja nadwrażliwości na światło

zaburzenia pigmentacji

Zaburzenia mięśniowo-

szkieletowej tkanki łącznej

ból pleców ból kości

kurcze mięśni

ból kończyn

uczucie ciężkości kończyn

Zaburzenia nerek i dróg

moczowych

zakażenie dróg moczowych

Zaburzenia układu rozrodczego

i piersi

dyskomfort piersi

torbiel jajnika

uderzenia gorąca

krwawienie z macicy i (lub)

pochwy, w tym plamienia

kandydoza pochwy

suchość sromu i pochwy

wydzielina z narządu rodnego

ból w obrębie miednicy

zanikowe zapalenie sromu i pochwy

guz piersi

dysplazja włóknisto-torbielowata

sutka

stwardnienie piersi

Zaburzenia ogólne i stany

w miejscu podania

osłabienie

drażliwość

obrzęki

Zmniejszenie gęstości mineralnej kości

W niekontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem 111 dorastających kobiet (12 do <18 lat) leczonych dienogestem, 103 miało wykonane pomiary BMD. Po 12 miesiącach stosowania, około 72% uczestniczek tego badania miało zmniejszoną BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (L2 – L4) (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania

NL/H/4260/001/DC 8

produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: +48 22 49 21 309, e-mail: [email protected] Działania niepożądane można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Badania toksyczności ostrej przeprowadzone z dienogestem nie wykazały ryzyka wystąpienia ciężkich działań niepożądanych w przypadku niezamierzonego przyjęcia wielokrotności terapeutycznej dawki dobowej. Nie istnieje swoiste antidotum. Przyjęcie 20-30 mg dienogestu na dobę (10- do 15-krotnie większa dawka niż w produkcie leczniczym Symdieno) przez ponad 24 tygodnie było bardzo dobrze tolerowane.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: progestageny, kod ATC: G03DB08

Dienogest jest pochodną nortestosteronu, nie tylko niewykazującą aktywności androgennej, ale działającą wręcz odwrotnie – przeciwandrogennie. Siła działania przeciwandrogennego wynosi około jednej trzeciej aktywności octanu cyproteronu. Dienogest wiąże się z receptorem progesteronowym ludzkiej macicy z siłą tylko 10% w porównaniu do powinowactwa względnego progesteronu. Mimo słabego powinowactwa do receptora progesteronowego dienogest wykazuje silne działanie progestagenne in vivo. Dienogest nie wykazuje znamiennej androgennej, mineralokortykosteroidowej lub glikokortykosteroidowej aktywności in vivo.

Dienogest działa na endometriozę poprzez zmniejszenie endogennej produkcji estradiolu i tym samym tłumi działanie troficzne estradiolu na endometrium eutopowe i ektopowe. W przypadku ciągłego podawania dienogest prowadzi do wytworzenia środowiska endokrynnego charakteryzującego się niedoborem estrogenów i nadmiarem gestagenów, powodując początkową przemianę wydzielniczą (decydualizację) z następową atrofią struktur endometrium.

Skuteczność kliniczna

Wyższość dienogestu nad placebo wykazano w 3-miesięcznym badaniu z udziałem 198 pacjentek z endometriozą. Związany z endometriozą ból w obrębie miednicy zmierzono na wizualnej skali analogowej (0-100 mm). Po 3 miesiącach leczenia dienogestem wykazano statystycznie znamienną różnicę w porównaniu z placebo (∆ = 12,3 mm; 95% CI: 6,4 – 18,1; p<0,0001) i klinicznie znaczące zmniejszenie bólu w porównaniu do wartości początkowej (średnie zmniejszenie = 27,4 mm ± 22,9).

Po 3 miesiącach leczenia zmniejszenie związanego z endometriozą bólu w obrębie miednicy o 50% lub więcej bez istotnego zwiększenia równoczesnego stosowania leków przeciwbólowych osiągnięto u 37,3% pacjentek stosujących dienogest (placebo: 19,8%); zmniejszenie związanego z endometriozą bólu w obrębie miednicy o 75% lub więcej bez istotnego zwiększenia równoczesnego stosowania przeciwbólowych produktów leczniczych osiągnięto u 18,6% pacjentek stosujących dienogest (placebo: 7,3%).

Otwarte przedłużenie tego badania kontrolowanego placebo wskazywało ciągłą poprawę związanego z endometriozą bólu w obrębie miednicy w czasie trwania leczenia wynoszącego maksymalnie 15 miesięcy.

Wyniki badania kontrolowanego placebo były poparte wynikami uzyskanymi w 6-miesięcznym

badaniu kontrolowanym leczeniem agonistą GnRH z udziałem 252 pacjentek z endometriozą.

NL/H/4260/001/DC 9

Trzy badania z udziałem łącznie 252 pacjentek otrzymujących dawkę dobową 2 mg dienogestu

wykazały znaczne zmniejszenie zmian endometrialnych po 6 miesiącach leczenia.

W małym badaniu (n=8 na grupę dawkowania) wykazano, że dawka dobowa 1 mg dienogestu indukuje stan anowulacji po 1 miesiącu leczenia. Dienogestu nie badano w większych badaniach pod kątem skuteczności antykoncepcyjnej.

Bezpieczeństwo stosowania

Endogenne stężenia estrogenów są umiarkowanie obniżone w czasie trwania leczenia dienogestem.

Obecnie nie są dostępne dane dotyczące gęstości mineralnej kości (BMD) i ryzyka złamań u osób stosujących dienogest. BMD oceniano u 21 dorosłych pacjentek przed leczeniem i po 6 miesiącach leczenia dienogestem. W tym czasie nie wystąpiło zmniejszenie średniego BMD. U 29 pacjentek leczonych octanem leuproreliny (LA) po tym samym czasie zaobserwowano średnie zmniejszenie o 4,04% ± 4,84% (∆ między grupami = 4,29%; 95% CI: 1,93 – 6,66; p<0,0003).

Podczas leczenia dienogestem przez okres do 15 miesięcy nie obserwowano znaczących zmian średnich wartości parametrów laboratoryjnych (w tym hematologicznych, biochemicznych krwi, enzymów wątrobowych, lipidów i HbA1C) (n=168).

Bezpieczeństwo stosowania u młodzieży

Bezpieczeństwo dienogestu badano w niekontrolowanym badaniu klinicznym przez 12 miesięcy u 111 dorastających kobiet (12 - <18 lat ) z klinicznym podejrzeniem lub potwierdzoną endometriozą. U 103 pacjentek, u których mierzono BMD średnia względna zmiana BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (L2 – L4) od wartości wyjściowej wynosiła -1,2%. W podgrupie pacjentek ze zmniejszoną BMD wykonano pomiar po 6 miesiącach od zakończenia leczenia i zaobserwowano zwiększenie BMD do -0,6%.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Dienogest podany doustnie jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany. Maksymalne stężenie w surowicy wynoszące 47 ng/ml jest osiągane po około 1,5 godziny po pojedynczym podaniu. Dostępność biologiczna wynosi około 91%. Farmakokinetyka dienogestu jest proporcjonalna do dawki w zakresie dawek 1-8 mg.

Dystrybucja

Dienogest wiąże się z albuminami surowicy i nie wiąże się z globuliną wiążącą hormony płciowe (ang. sex hormone binding globulin, SHBG) ani globuliną wiążącą kortykosteroidy (ang. corticoid binding globulin, CBG). 10% całkowitej zawartości produktu leczniczego w surowicy występuje w postaci wolnego steroidu, a 90% produktu leczniczego wiąże się nieswoiście z albuminami.

Pozorna objętość dystrybucji (Vd/F) dienogestu wynosi 40 l.

Metabolizm

Dienogest jest całkowicie metabolizowany znanymi szlakami metabolizmu steroidów, z powstawaniem metabolitów przeważnie nieaktywnych endokrynologicznie. W oparciu o badania in vitro i in vivo CYP3A4 jest głównym enzymem zaangażowanym w metabolizm dienogestu. Metabolity są wydalane bardzo szybko, tak że w osoczu niezmieniony dienogest jest frakcją dominującą.

Klirens metaboliczny osocza Cl/F wynosi 64 ml/min.

Eliminacja

Stężenie dienogestu w surowicy zmniejsza się w dwóch fazach. Końcowa faza eliminacji charakteryzuje się okresem półtrwania wynoszącym około 9-10 godzin. Dienogest jest wydalany w postaci metabolitów, których współczynnik wydalania mocz – kał wynosi około 3:1 po podaniu

NL/H/4260/001/DC 10

doustnym 0,1 mg/kg. Okres półtrwania wydalania metabolitów w moczu wynosi 14 godzin. Popodaniu doustnym około 86% podanej dawki jest eliminowane w ciągu 6 dni, z czego większośćw ciągu pierwszych 24 godzin, głównie z moczem.

Stan stacjonarny

Na farmakokinetykę dienogestu nie ma wpływu stężenie SHBG. Po codziennym przyjmowaniu stężenie produktu leczniczego w surowicy zwiększa się około 1,24-krotnie osiągając stan stacjonarny po 4 dniach leczenia. Farmakokinetykę dienogestu po wielokrotnym podawaniu produktu leczniczego Symdieno można przewidzieć na podstawie farmakokinetyki dawki pojedynczej.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Produktu leczniczego Symdieno nie badano szczegółowo u pacjentów z zaburzeniami czynności

nerek. Produktu leczniczego Symdieno nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Należy mieć jednak na uwadze, że steroidy płciowe mogą przyczyniać się do wzrostu niektórych hormonozależnych tkanek i nowotworów.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Laktoza jednowodnaSkrobia kukurydzianaPowidon K-30

Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

Hypromeloza

HydroksypropylocelulozaTalk

Olej bawełniany uwodorniony Tytanu dwutlenek (E 171)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

2 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

NL/H/4260/001/DC 11

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt leczniczy Symdieno pakowany jest w blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium, w tekturowym

pudełku.

Wielkość opakowań:

28, 84 i 168 tabletek powlekanych

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie

z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Symphar Sp. z o.o.ul. Koszykowa 6500-667 Warszawa

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

NL/H/4260/001/DC 12