CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Amlodipine Orion, 5 mg, tabletkiAmlodipine Orion, 10 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 5 mg lub 10 mg amlodypiny w postaci amlodypiny bezylanu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

5 mg: Białe lub prawie białe, płaskie, niepowlekane tabletki o kształcie baryłki, ze ściętymi brzegami,z wytłoczonym napisem „C” po jednej stronie i „58” po drugiej stronie. Wymiary tabletki wynoszą7,9 mm x 5,6 mm.

10 mg: Białe lub prawie białe, płaskie, okrągłe, niepowlekane tabletki, ze ściętymi brzegami,z wytłoczonym napisem „C” po jednej stronie i „59” po drugiej stronie. Średnica tabletki wynosi9,5 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Nadciśnienie tętnicze.

Przewlekła, stabilna dławica piersiowa. Naczynioskurczowa dławica piersiowa (typu Prinzmetala).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli

W leczeniu zarówno nadciśnienia tętniczego, jak i dławicy piersiowej, zazwyczaj stosowana dawkapoczątkowa to 5 mg amlodypiny raz na dobę. Dawkę tę można zwiększyć do dawki maksymalnej10 mg na dobę w zależności od uzyskanego skutku klinicznego.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, amlodypinę stosowano jednocześnie tiazydowymi lekamimoczopędnymi, lekami alfa-adrenolitycznymi, lekami beta-adrenolitycznymi oraz inhibitoramikonwertazy angiotensyny. U pacjentów z dławicą piersiową, amlodypina może być stosowanaw monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwdławicowymi, u pacjentów z dławicą opornąna azotany i (lub) odpowiednie dawki beta-adrenolityków.

Jednoczesne stosowanie tiazydowych leków moczopędnych, leków blokujących receptory beta-adrenergiczne oraz inhibitorów konwertazy angiotensyny nie wymaga modyfikowania dawkiamlodypiny.

1

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Amlodypina stosowana w takich samych dawkach jest jednakowo dobrze tolerowana przez pacjentóww wieku podeszłym, jak i pacjentów młodszych. U osób w podeszłym wieku zaleca się zwykłyschemat dawkowania, jednak podczas zwiększania dawki należy zachować ostrożność (patrz punkty

4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Schemat dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątrobynie został ustalony, dlatego dostosowując dawkę amlodypiny należy zachować ostrożność, dawkapoczątkowa powinna być możliwie najmniejsza spośród wszystkich dostępnych (patrz punkty 4.4 i

5.2). Nie przeprowadzono badań dotyczących farmakokinetyki amlodypiny w ciężkich zaburzeniachczynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby dawkowanieamlodypiny należy rozpocząć od najmniejszej dawki, a następnie stopniowo należy ją zwiększać.

Zaburzenia czynności nerek

Zmiany stężenia amlodypiny w surowicy nie są skorelowane ze stopniem uszkodzenia nerek, dlategozaleca się zwykły schemat dawkowania. Amlodypina nie jest eliminowana z organizmu podczasdializy.

Dzieci i młodzież

Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat z nadciśnieniem tętniczym

Zalecana doustna dawka początkowa w leczeniu nadciśnienia u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do17 lat wynosi 2,5 mg raz na dobę. Dawka może zostać zwiększona do 5 mg raz na dobę, jeśli po4 tygodniach stosowania nie uzyskano pożądanych wartości ciśnienia tętniczego. Nie badanostosowania dawek większe niż 5 mg na dobę u dzieci i młodzieży (patrz punkty 5.1 i 5.2).

Nie można uzyskać dawki 2,5 mg amlodypiny za pomocą tego produktu leczniczego. Aby uzyskaćdawkę 2,5 mg należy stosować inne produkty lecznicze zawierające amlodypinę.

Dzieci w wieku poniżej 6. latBrak dostępnych danych.

Sposób podawania

Tabletki do podawania doustnego.

4.3 Przeciwwskazania

Amlodypina jest przeciwwskazana u pacjentów:

 z nadwrażliwością na pochodne dihydropirydyny, na amlodypinę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;

 z ciężkim niedociśnieniem;

 we wstrząsie (w tym wstrząsie kardiogennym);

 ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komory (np. stenoza aortalna dużego stopnia); z hemodynamicznie niestabilną niewydolnością serca po przebyciu ostrego zawału serca.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności amlodypiny w przełomie nadciśnieniowym.

Niewydolność serca

Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z niewydolnością serca. W długookresowymbadaniu klinicznym kontrolowanym placebo, w którym stosowano amlodypinę u pacjentów z ciężkąniewydolnością serca (klasa III i IV wg NYHA), zanotowano większą częstość występowania obrzęku

2

płuc u pacjentów stosujących amlodypinę w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (patrzpunkt 5.1). Leki z grupy antagonistów wapnia, w tym amlodypinę, należy stosować z ostrożnościąu pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, ponieważ mogą zwiększać ryzyko występowaniazdarzeń sercowo-naczyniowych oraz zgonu.

Zaburzenia czynności wątroby

Okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony, a wartości AUC są większe u pacjentów z zaburzeniamiczynności wątroby. Nie opracowano dotychczas zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny. Z tegowzględu, stosowanie amlodypiny należy rozpocząć od możliwie najmniejszej dawki, należy zachowaćostrożność zarówno podczas rozpoczynania leczenia, jak również podczas zwiększania dawkiamlodypiny. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy stopniowo zwiększaćdawkę oraz zapewnić odpowiednią kontrolę.

Osoby w podeszłym wieku

Zwiększenie dawki leku u osób w podeszłym wieku wymaga zachowania ostrożności (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek amlodypina może być stosowana w zalecanychdawkach. Stopień niewydolności nerek nie wpływa na zmianę stężenia amlodypiny w osoczu.Amlodypina nie podlega dializie.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ innych produktów leczniczych na amlodypinę

Inhibitory CYP3A4: Jednoczesne stosowanie z silnym lub umiarkowanym inhibitorem CYP3A4(inhibitory proteazy, azole przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna, klarytromycyna;werapamil lub diltiazem) może powodować znaczne zwiększenie narażenia na amlodypinę, co możeskutkować zwiększeniem ryzyka wystąpienia niedociśnienia tętniczego. Znaczenie kliniczne zmianfarmakokinetyki może być większe u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego może być koniecznakontrola kliniczna oraz odpowiednie dostosowanie dawki.

Induktory CYP3A4: Stosowanie amlodypiny jednocześnie ze znanymi induktorami CYP3A4 możezmieniać jej stężenie w osoczu. Dlatego też, zarówno podczas stosowania amlodypiny razem zinduktorami CYP3A4, a szczególnie z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, zieledziurawca), jak i po jego zakończeniu, należy kontrolować ciśnienie tętnicze oraz rozważyćdostosowanie dawki.

Nie należy stosować amlodypiny z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym ze względu na możliwośćzwiększenia biodostępności, co u niektórych pacjentów może nasilić działanie obniżające ciśnienietętnicze.

Dantrolen (w infuzji): U zwierząt po podaniu werapamilu i dożylnym podaniu dantrolenuobserwowano prowadzące do śmierci migotanie komór i zapaść krążeniową, powiązane zhiperkaliemią. Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawaniaantagonistów wapnia, takich jak amlodypina, u pacjentów podatnych na hipertermię złośliwąi w leczeniu hipertermii złośliwej.

Wpływ amlodypiny na inne produkty lecznicze

Działanie obniżające ciśnienie tętnicze amlodypiny sumuje się z działaniem obniżającym ciśnienietętnicze innych produktów leczniczych o właściwościach przeciwnadciśnieniowych.

Takrolimus: Występuje ryzyko zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi podczas jednoczesnegopodawania z amlodypiną, ale mechanizm farmakokinetyczny tej interakcji nie jest w pełni poznany.

3

W celu uniknięcia toksyczności takrolimusu, podawanie amlodypiny pacjentom leczonymtakrolimusem wymaga monitorowania stężenia takrolimusu we krwi i jeśli jest to konieczne,dostosowania dawki takrolimusu.

Inhibitory kinazy mTOR (ssaczy cel rapamycyny): Inhibitory kinazy mTOR, np. syrolimus,temsyrolimus i ewerolimus są substratami CYP3A. Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A.W przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów kinazy mTOR, amlodypina może zwiększaćnarażenie na te inhibitory.

Cyklosporyna: Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji cyklosporyny i amlodypinyu zdrowych ochotników ani w innych grupach pacjentów, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepieniunerki, u których obserwowano zmienne zwiększenie minimalnego stężenia cyklosporyny (zakres od 0do 40%). Należy monitorować stężenie cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu nerki,stosujących amlodypinę i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę cyklosporyny.

Symwastatyna: Jednoczesne, wielokrotne stosowanie amlodypiny w dawce 10 mg z symwastatynąw dawce 80 mg prowadziło do 77% zwiększenia narażenia na symwastatynę w porównaniu dosymwastatyny stosowanej w monoterapii. U pacjentów stosujących amlodypinę należy zmniejszyćdawkę symwastatyny do 20 mg na dobę.

W badaniach klinicznych dotyczących interakcji, amlodypina nie wpływała na właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny, digoksyny lub warfaryny.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po zastosowaniu dużych dawek produktu (patrz punkt 5.3).

Stosowanie amlodypiny w ciąży jest możliwe tylko w przypadkach, gdy nie ma innego, bezpieczniejszego produktu oraz gdy choroba jest związana z większym ryzykiem dla matki i płodu.

Karmienie piersią

Amlodypina przenika do mleka ludzkiego. Oszacowano, że odsetek dawki, jaki przyjmuje niemowlęod karmiącej go piersią matki, mieści się w przedziale międzykwartylowym od 3% do 7%, przy czymwartość maksymalna wynosi 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowląt jest nieznany. Decyzjęo kontynuowaniu/zaprzestaniu karmienia piersią lub o kontynuowaniu/zaprzestaniu leczeniaamlodypiną należy podejmować po rozważeniu korzyści wynikających z karmienia piersią dla dzieckaoraz leczenia amlodypiną dla matki.

Płodność

U niektórych pacjentów leczonych antagonistami wapnia zaobserwowano odwracalne zmianybiochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego działania amlodypinyna płodność są niewystarczające. W jednym badaniu na szczurach zaobserwowano wystąpieniedziałań niepożądanych związanych z płodnością u samców (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Amlodypina wywiera mały lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn. Zdolność reagowania może ulec osłabieniu, jeśli pacjent przyjmującyamlodypinę odczuwa zawroty głowy, ból głowy, zmęczenie lub nudności. Należy zachowaćostrożność, zwłaszcza na początku leczenia.

4

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej obserwowane działania niepożądane związane z leczeniem obejmowały: senność, zawrotygłowy, ból głowy, kołatanie serca, zaczerwienienia twarzy, ból brzucha, nudności, obrzęk okolicykostek, obrzęk oraz zmęczenie.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Następujące działania niepożądane były obserwowane i zgłoszone w związku ze stosowaniemamlodypiny i występowały z następującą częstością:

Bardzo często (>1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100),rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nie znana (częstość nie może byćokreślona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów Częstość Działania niepożądane i narządów

Zaburzenia krwi i układu Bardzo rzadko Leukopenia, małopłytkowość chłonnego

Zaburzenia układu Bardzo rzadko Reakcje alergiczne immunologicznego

Zaburzenia metabolizmu Bardzo rzadko Hiperglikemia i odżywiania

Zaburzenia psychiczne Niezbyt często Bezsenność, zmiany nastroju (w tym

lęk), depresja Rzadko Dezorientacja

Zaburzenia układu nerwowego Często Senność, zawroty głowy, ból głowy (zwłaszcza w początkowym okresie

leczenia)

Niezbyt często Drżenie, zaburzenia smaku, omdlenie,

niedoczulica, przeczulica Bardzo rzadko Wzmożone napięcie, neuropatia

obwodowa

Zaburzenia oka Często Zaburzenia widzenia (w tym podwójne

widzenie) Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Szumy uszneZaburzenia serca Często Kołatanie serca Niezbyt często Zaburzenia rytmu serca (w tym bradykardia, tachykardia komorowa

i migotanie przedsionków Bardzo rzadko Zawał serca

Zaburzenia naczyniowe Często Nagłe zaczerwienienie, zwłaszcza

twarzy i szyi

Niezbyt często Niedociśnienie

Bardzo rzadko Zapalenie naczyńZaburzenia układu Często Dusznośćoddechowego, klatki piersiowej Niezbyt często Kaszel, nieżyt błony śluzowej nosai śródpiersia

Zaburzenia żołądka i jelit Często Ból brzucha, nudności, niestrawność, zmiana rytmu wypróżnień (w tym

biegunka i zaparcie)

Niezbyt często Wymioty, suchość błony śluzowej jamy

ustnej

Bardzo rzadko Zapalenie trzustki, nieżyt żołądka,

5

rozrost dziąsełZaburzenia wątroby i dróg Bardzo rzadko Zapalenie wątroby, żółtaczka,żółciowych zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych *

Zaburzenia skóry i tkanki Niezbyt często Łysienie, plamica, zmiana koloru skóry,podskórnej wzmożona potliwość, świąd, wysypka, wykwit skórny, pokrzywka

Bardzo rzadko Obrzęk naczynioruchowy, rumień

wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona, obrzęk Quinckego, nadwrażliwość na światło

Nie znana Toksyczne martwicze oddzielanie się

naskórka

Zaburzenia mięśniowo- Często Obrzęk okolicy kostek, kurcze mięśniszkieletowe, tkanki łącznej Niezbyt często Ból stawów, ból mięśni, ból plecówZaburzenia nerek i dróg Niezbyt często Zaburzenia mikcji, oddawanie moczu wmoczowych nocy, zwiększona częstość oddawania moczu

Zaburzenia układu rozrodczego Niezbyt często Impotencja, ginekomastia i piersi

Zaburzenia ogólne i stany Bardzo często Obrzękiw miejscu podania Często Zmęczenie, osłabienie, Niezbyt często Ból w klatce piersiowej, ból, złe samopoczucie

Badania Niezbyt często Zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała,

*w większości przypadków odpowiadające cholestazie

Zgłaszano pojedyncze przypadki zespołu pozapiramidowego.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem

Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów LeczniczychUrzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów BiobójczychAl. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa

Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

U ludzi doświadczenie z zamierzonym przedawkowaniem jest ograniczone.

Objawy

Dostępne dane wskazują, że duże przedawkowanie może prowadzić do znacznego rozszerzenianaczyń obwodowych oraz możliwej odruchowej tachykardii. Donoszono o znacznym iprawdopodobnie długotrwałym zmniejszeniu ciśnienia tętniczego, prowadzącym do wstrząsu, w tymwstrząsu z wystąpieniem zgonu.

Leczenie

Klinicznie znamienne niedociśnienie spowodowane przedawkowaniem amlodypiny wymagaaktywnego podtrzymania czynności układu sercowo-naczyniowego, w tym monitorowania czynnościserca i układu oddechowego, uniesienia kończyn i kontrolowania objętości płynów krążących i ilościwydalanego moczu.

6

Lek zwężający naczynia może przywrócić prawidłowe napięcie ścian naczyń i ciśnienie tętnicze podwarunkiem, że nie ma przeciwwskazań do jego stosowania. Podawany dożylnie glukonian wapniamoże wpływać korzystnie, zmniejszając skutki blokady kanałów wapniowych.

W niektórych przypadkach może być pomocne wykonanie płukania żołądka. U zdrowych ochotników,podanie węgla aktywnego do 2 godzin od podania amlodypiny w dawce 10 mg powodowałozmniejszenie wchłaniania amlodypiny.

Dializa najprawdopodobniej nie przyniesie spodziewanych korzyści, ponieważ amlodypina silniewiąże się z białkami osocza.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: wybiórczy antagoniści wapnia o dominującym działaniu naczyniowym, kod ATC: C08CA01

Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapnia należącym do grupy dihydropirydyny (inhibitorwolnych kanałów wapniowych lub antagonista jonów wapnia) i hamuje przezbłonowy napływ jonówwapnia do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń.

Mechanizm działania obniżającego ciśnienie amlodypiny jest wynikiem bezpośredniego działaniarozkurczającego mięśnie gładkie naczyń. Dokładny mechanizm łagodzenia objawów dławicypiersiowej w czasie stosowania amlodypiny nie jest w pełni wyjaśniony, jednak amlodypina zmniejszaniedotlenienie mięśnia serca poprzez dwa następujące rodzaje działań:

1) Amlodypina rozszerza tętniczki obwodowe i w ten sposób zmniejsza opór obwodowy (obciążenia następcze). Ponieważ częstość skurczów serca pozostaje niezmieniona, działanie to zmniejsza zużycie energii przez mięsień sercowy i jego zapotrzebowania na tlen.

2) Mechanizm działania amlodypiny obejmuje prawdopodobnie również rozszerzenie dużych tętnic i tętniczek wieńcowych zarówno w obszarach niezmienionych, jak i niedokrwionych. Zwiększa to zaopatrzenie w tlen u pacjentów ze skurczem naczyń wieńcowych (dławica Prinzmetala lub dławica odmienna).

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym podawanie leku raz na dobę powoduje klinicznie znamiennezmniejszenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, przez cały 24-godzinnyokres obserwacji. Z powodu powolnego początku działania, po podaniu amlodypiny nie obserwuje sięgwałtownego obniżenia ciśnienia tętniczego.

U pacjentów z dławicą piersiową podanie amlodypiny w jednej dawce dobowej wydłuża całkowityczas wysiłku fizycznego, czas do wystąpienia bólu dławicowego oraz czas do obniżenia odcinka ST o1 mm, zmniejsza też zarówno częstość występowania napadów dławicowych, jak i liczbę stosowanychtabletek glicerolu triazotanu.

Nie stwierdzono, aby amlodypina powodowała jakiekolwiek niekorzystne skutki metaboliczne anizmieniała profil lipidowy osocza. Amlodypinę można stosować u pacjentów z astmą oskrzelową,cukrzycą i dną moczanową.

Stosowanie u pacjentów z chorobą niedokrwienna serca

Skuteczność amlodypiny w zapobieganiu zdarzeniom klinicznym u pacjentów z chorobąniedokrwienną serca oceniano w niezależnym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniuprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, z udziałem 1997 pacjentów,o nazwie CAMELOT (ang. Comparison of Amlodipine vs Enalapril to limit Occurrences of

7

Thrombosis). Przez 2 lata, wśród uczestników badania 663 osoby otrzymywały amlodypinę w dawce5-10 mg, 673 osoby otrzymywały enalapryl w dawce 10-20 mg, a 655 osób otrzymywało placebo,poza standardowym leczeniem obejmującym statyny, leki beta-adrenolityczne, leki moczopędnei aspirynę. Główne wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 1. Wyniki wskazują, żestosowanie amlodypiny związane było z rzadszymi hospitalizacjami z powodu dławicy piersioweji rzadszym wykonywaniem zabiegów rewaskularyzacji u pacjentów z choroba wieńcową.

Tabela 1. Częstość występowania istotnych efektów klinicznych w badaniu CAMELOT

Współczynnik występowania zdarzeń Porównanie amlodypiny vs.

sercowo-naczyniowych, placebo

liczba przypadków (%)

Efekt Amlodypina Placebo Enalapryl Współczynnik Wartość ryzyka (95% P

przedział

ufności) Pierwszorzędny punkt końcowy

Niepożądane zdarzenia 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 0,003sercowo-naczyniowe (0,54 - 0,88)Poszczególne elementy

Rewaskularyzacja 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 0,03wieńcowa (0,54 - 0,98)Hospitalizacja z 51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 0,002powodu dławicy (0,41 - 0,82)Zawał mięśnia 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 0,37sercowego (0,37 - 1,46)niezakończony zgonem

Udar mózgu lub TIA 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 0,15

(0,19 - 1,32)

Zgon z powodów 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 0,27sercowo-naczyniowych (0,48 - 12,7)Hospitalizacja z 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 0,46powodu zastoinowej (0,14 - 2,47)niewydolności serca

Zatrzymanie krążenia ze 0 4 (0,6) 1 (0,1) N/A 0,04skuteczną resuscytacją

Świeżo rozpoznana 5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 0,24choroba naczyń (0,50 - 13,4)obwodowych

Skróty: TIA – przemijający napad niedokrwienny

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością serca

Badania hemodynamiczne oraz próby wysiłkowe przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością sercaklasy II-IV wg NYHA wykazały, że amlodypina nie prowadzi do pogorszenia stanu klinicznegookreślonego poprzez zdolność do wykonywania wysiłku fizycznego, pomiar frakcji wyrzutowej lewejkomory oraz nasilenie objawów klinicznych.

W badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE), zaprojektowanym w celu oceny pacjentów zniewydolnością serca klasy III-IV wg NYHA, leczonych digoksyną, lekami moczopędnymi iinhibitorami konwertazy angiotensyny wykazano, że zastosowanie amlodypiny nie zwiększaśmiertelności ani łącznie chorobowości i śmiertelności pacjentów z niewydolnością serca.

W stanowiącym kontynuację, długookresowym badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE -2)oceniajacym stosowanie amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca klasy III i IV wg NYHA,bez obiektywnych danych sugerujących podłoże niedokrwienne choroby, leczonych ustalonymi

8

dawkami inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), glikozydów naparstnicy i lekówmoczopędnych, amlodypina nie miała wpływu na całkowitą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. W tej samej grupie pacjentów, przyjmowanie amlodypiny związane było zezwiększonym ryzykiem wystąpienia obrzęku płuc.

Leczenie zapobiegające występowaniu zawałów serca (ALLHAT)

Przeprowadzono randomizowane, kontrolowane metoda podwójnie ślepej próby badanie, dotyczącezachorowalności i śmiertelności, zatytułowane „Leczenie hipotensyjne i obniżające stężenie lipidóww celu zapobiegania występowaniu zawałów serca” (ang. Antihypertensive and Lipid-LoweringTreatment to Prevent Heart Attack - ALLHAT), w celu porównania nowych metod leczenia:amlodypiną w dawce 2,5 - 10 mg/d (antagonista wapnia) lub lizynoprylem 10-40 mg/d (inhibitor ACE)– jako leczenia pierwszego rzutu, z leczeniem tiazydowym lekiem moczopędnym, chlorotalidonem wdawce 12,5-25 mg/d, w łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniu tętniczym.

Do badania włączono ogółem 33 357 pacjentów w wieku powyżej 55 lat z nadciśnieniem tętniczym,których obserwowano średnio przez 4,9 roku. U pacjentów występował co najmniej jeden znastępujących czynników ryzyka rozwoju choroby wieńcowej: uprzedni zawal serca lub udar (ponad6 miesięcy przed włączeniem do badania), lub udokumentowana inna choroba sercowo-naczyniowa opodłożu miażdżycowym (ogółem 51,5%), cukrzyca typu 2. (36,1%), stężenie HDL-C <35 mg/dl(11,6%), przerost lewej komory serca stwierdzony elektro- lub echokardiograficznie (20,9%), paleniepapierosów (21,9%).

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmował zgony z powodu choroby wieńcowej orazzawały serca niezakończone zgonem pacjenta. Nie obserwowano istotnej różnicy w częstościwystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy leczeniem amlodypiną

i chlorotalidonem: RR 0,98 , 95% CI (0,90-1,07), p=0,65. W odniesieniu do drugorzędowego punktukońcowego, częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowegopunktu końcowego) była znacznie większa w grupie pacjentów otrzymujących amlodypinę wporównaniu do chlorotalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25 -1,52] p<0,001). Jednakże nieobserwowano istotnej różnicy w śmiertelności ze wszystkich przyczyn pomiędzy grupami, w którychstosowano amlodypine i chlorotalidon: RR 0,96 95%, CI [0,89-1,02], p=0,20.

Stosowanie u dzieci (w wieku 6 lat i starszych)

W badaniu z udziałem 268 dzieci w wieku 6-17 lat z przeważającym wtórnym nadciśnieniemtętniczym, porównanie amlodypiny w dawce 2,5 mg i 5,0 mg z placebo wykazało, że obie dawkizmniejszały ciśnienie skurczowe znacząco bardziej niż placebo. Różnica pomiędzy tymi dwiemadawkami nie była statystycznie istotna.

Nie badano długoterminowego wpływu amlodypiny na wzrost, dojrzewanie i rozwój ogólny. Nieokreślono również długoterminowego wpływu amlodypiny podawanej w dzieciństwie na zmniejszeniechorobowości i śmiertelności po osiągnięciu dorosłości.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie, dystrybucja, wiązanie z białkami osocza

Po doustnym podaniu dawek terapeutycznych amlodypina jest dobrze wchłaniana, a maksymalnestężenie w osoczu występuje po 6 - 12 godzinach po podaniu dawki. Całkowita biodostępnośćamlodypiny ocenia się na 64% - 80%. Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. W badaniach invitro wykazano, że amlodypina jest w około 97,5% związana z białkami osocza.

Biodostępność amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.

Metabolizm/eliminacja

Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza amlodypiny wynosi 35 - 50 godzin i umożliwiadawkowanie raz na dobę. Amlodypina jest metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów.

9

Około 10% leku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem, tą sama drogą ulega wydaleniuokoło 60% metabolitów.

Zaburzenia czynności wątroby

Dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentówz zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z niewydolnością wątroby mają zmniejszony klirensamlodypiny, czego wynikiem jest dłuższy okres półtrwania oraz zwiększenie AUC o około 40 -60%.

Osoby w podeszłym wieku

Maksymalne stężenie amlodypiny w osoczu występuje u osób w podeszłym wieku po takim samymczasie jak u młodszych pacjentów. W podeszłym wieku istnieje tendencja do zmniejszania się klirensuamlodypiny, co powoduje zwiększenie pola pod krzywą stężenia leku w czasie i przedłużenie okresupółtrwania w fazie eliminacji. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca pole pod krzywąstężenia leku w czasie i okres półtrwania w fazie eliminacji zwiększały się odpowiednio do wieku.

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne w populacji 74 dzieci w wieku od 12 miesięcy do 17 latz nadciśnieniem tętniczym (34 pacjentów w wieku od 6 do 12 lat i 28 pacjentów w wieku od 13 do17 lat) otrzymujących dawki amlodypiny pomiędzy 1,25 i 20 mg, zarówno raz na dobę jak i dwa razyna dobę. U dzieci w wieku 6 - 12 lat i młodzieży w wieku 13-17 lat typowy klirens doustny (CL/F)wynosił odpowiednio u osób płci męskiej 22,5 i 27,4 l/h oraz u osób płci żeńskiej16,4 i 21,3 l/h.Zaobserwowano dużą zmienność w ekspozycji między osobnikami. Dane zgłaszane dla dzieciw wieku poniżej 6 lat są ograniczone.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na płodność

Badania wpływu na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały opóźnienie datyporodu, wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniuamlodypiny w dawkach mniej więcej 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dlaludzi, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.

Zaburzenia płodności

Nie stwierdzono wpływu amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg/dobę ( w przeliczeniuna mg/m2 powierzchni ciała, ośmiokrotnie* większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludziwynoszącej 10 mg) na płodność u szczurów (u samców przez 64 dni i samic przez 14 dni przedparowaniem). W innym badaniu na szczurach, w którym samcom szczurów podawano amlodypine wpostaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi w przeliczeniu na mg/kg przez30 dni, stwierdzono zarówno zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu wosoczu, jak również zmniejszenie gęstości nasilenia i liczby dojrzałych spermatyd i komórekSertoliego.

Rakotwórczość, mutageneza

U szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata, w ilości tak dobranej, abyzapewnić dawkę dobową 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę, nie stwierdzono cech działania rakotwórczego.Największa dawka (która w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa odmaksymalnie zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m2 powierzchniciała*) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.

W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem ani na poziomiegenów, ani chromosomów.

* Na podstawie masy ciała pacjenta wynoszącej 50 kg.

10

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Celuloza mikrokrystaliczna

Wapnia wodorofosforan, bezwodnyKarboskymetyloskrobia sodowa (Typ A)Magnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii PVC/ PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku.

7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 120, 200, 250, 300 i 500 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Orion CorporationOrionintie 1

FI-02200 EspooFinlandia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Amlodipine Orion, 5 mg - Pozwolenie nr:

Amlodipine Orion, 10 mg - Pozwolenie nr:

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

11

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

12