CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Apiclar, 250 mg, tabletki powlekaneApiclar, 500 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Apiclar 250 mg:

Każda tabletka powlekana zawiera 250 mg klarytromycyny (Clarithromycinum). Apiclar 500 mg:

Każda tabletka powlekana zawiera 500 mg klarytromycyny (Clarithromycinum).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Apiclar 250 mg: jasnożółte, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, z wytłoczonym „D” z jednej strony i „62”na drugiej stronie.

Apiclar 500 mg: jasnożółte, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, z wytłoczonym „D” z jednej strony i „63”na drugiej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Klarytromycyna jest wskazana w leczeniu zakażeń wywołanych przez drobnoustroje wrażliwe naklarytromycynę. Do zakażeń tych zaliczamy:

- zakażenia górnych dróg oddechowych (np. zapalenie gardła wywołane przez paciorkowce,

zapalenie zatok),

- zakażenia dolnych dróg oddechowych (np. zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc) (patrz punkt 4.4 i 5.1 odnośnie oceny wrażliwości),

- ostre zapalenie ucha środkowego,

- zakażenia skóry i tkanek miękkich (np. liszajec zakaźny, zapalenie mieszków włosowych, zapalenie tkanki łącznej, ropnie) (patrz punkt 4.4 i 5.1 odnośnie oceny wrażliwości),- zakażenia zębów i jamy ustnej (np. ropień okołowierzchołkowy, zapalenie ozębnej),- rozsiane lub zlokalizowane zakażenia Mycobacterium avium lub Mycobacterium intracellulare; zlokalizowane zakażenia Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum lub Mycobacterium kansasii.

U pacjentów zakażonych HIV (liczba limfocytów CD4 ≤100/mm3) klarytromycyna jest wskazana do zapobiegania rozsianym zakażeniom wywołanym przez kompleks Mycobacterium avium (MAC).

U pacjentów z owrzodzeniem dwunastnicy i potwierdzonym diagnostycznie zakażeniem Helicobacterpylori zaleca się leczenie klarytromycyną jednocześnie z preparatami hamującymi wydzielanie kwasużołądkowego oraz innym antybiotykiem.

Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące prawidłowego stosowania antybiotyków.

1

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zakażenia dróg oddechowych, skóry i tkanek miękkich, ostre zapalenie ucha środkowego

Dorośli. Zazwyczaj zalecana dawka klarytromycyny to jedna tabletka 250 mg dwa razy na dobę (co 12godzin). W ciężkich zakażeniach dawkę można zwiększyć do 500 mg dwa razy na dobę (co 12godzin). Leczenie trwa zwykle 5 do 14 dni, z wyjątkiem zapalenia płuc i zapalenia zatok, kiedy toleczenie powinno trwać 6 do 14 dni.

Dzieci w wieku powyżej 12 lat. Dawkowanie jak u dorosłych.

Dzieci w wieku poniżej 12 lat. Nie badano stosowania klarytromycyny w postaci tabletek powlekanychu dzieci w wieku poniżej 12 lat. U tych dzieci zaleca się stosowanie klarytromycyny w postacizawiesiny doustnej.

Pacjenci z niewydolnością nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30ml/min) dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o połowę, tzn. podawać 250 mg raz na dobę lubw ciężkich zakażeniach 250 mg dwa razy na dobę. Nie należy podawać leku dłużej niż przez 14 dni.

Zakażenia zębów i jamy ustnej

Jedna tabletka 250 mg dwa razy na dobę (co 12 godzin). Leczenie trwa zwykle 5 dni.

Zakażenia wywołane przez drobnoustroje z rodzaju Mycobacterium

Zalecana dawka dla dorosłych wynosi 500 mg klarytromycyny dwa razy na dobę.

Leczenie rozsianej postaci zakażenia wywołanego przez kompleks Mycobacterium avium (MAC)u pacjentów z AIDS należy kontynuować dopóki obserwuje się korzystne działanie klinicznei bakteriologiczne. Klarytromycynę należy stosować w skojarzeniu z innymi lekami działającymi naMycobacterium.

W przypadku stwierdzenia innych, niegruźliczych zakażeń drobnoustrojami z rodzaju Mycobacteriumnależy kontynuować leczenie.

Zapobieganie zakażeniom wywoływanym przez MAC

Zalecane dawkowanie u dorosłych wynosi 500 mg dwa razy na dobę.

Zakażenia Helicobacter pylori

U pacjentów z chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy wywołaną zakażeniem Helicobacter pyloriklarytromycynę można podawać przez 7 do 14 dni w dawce 500 mg 2 razy na dobę, w skojarzeniuz innym, odpowiednim leczeniem przeciwbakteryjnym i inhibitorami pompy protonowej, zgodniez krajowymi i międzynarodowymi zaleceniami dotyczącymi eradykacji Helicobacter pylori.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na antybiotyki z grupy makrolidów lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Przeciwwskazane jest jednoczesne leczenie klarytromycyną i którymkolwiek z następującychproduktów leczniczych: astemizol, cyzapryd, pimozyd, terfenadyna, ponieważ może to spowodować

2

wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca takie, jak tachykardia komorowa, migotanie komór i komorowe zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.5).

Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie klarytromycyny i alkaloidów sporyszu (np. ergotaminy lub dihydroergotaminy), ponieważ może to wywołać objawy zatrucia sporyszem (patrz punkt 4.5).

Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie klarytromycyny i doustnych postaci midazolamu (patrzpunkt 4.5).

Nie należy podawać klarytromycyny pacjentom, u których w przeszłości występowało wydłużenieodstępu QT (wrodzone lub udokumentowane nabyte wydłużenie odstępu QT) lub komorowezaburzenia rytmu serca, w tym torsade de pointes (patrz punkt 4.4 i 4.5).

Nie należy podawać klarytromycyny pacjentom z hipokaliemią (ryzyko wydłużenia odstępu QT). Nienależy stosować klarytromycyny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby współistniejącąz niewydolnością nerek.

Nie należy podawać klarytromycyny jednocześnie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA (statyny),które są w znacznym stopniu metabolizowane przez CYP3A4 (lowastatyna lub symwastatyna) zewzględu na zwiększone ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.4).

Klarytromycyny (podobnie jak innych silnych inhibitorów CYP3A4) nie należy stosować u pacjentówprzyjmujących kolchicynę (patrz punkt 4.4 i 4.5).

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z tikagrelorem lub ranolazyną.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Stosowanie każdego leku przeciwbakteryjnego takiego, jak klarytromycyna, w leczeniu zakażenia Helicobacter pylori może doprowadzić do wyodrębnienia się lekoopornych drobnoustrojów.

Kobietom w ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, lekarz nie powinien zalecać klarytromycynybez wnikliwej oceny, czy korzyść dla matki przeważa nad zagrożeniem dla płodu.

Długotrwałe stosowanie może, jak w przypadku innych antybiotyków, spowodować rozwójniewrażliwych bakterii i grzybów. W razie wystąpienia nadkażenia należy rozpocząć odpowiednieleczenie.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania klarytromycyny u pacjentów z ciężkąniewydolnością nerek.

Podczas stosowania klarytromycyny notowano zaburzenia czynności wątroby, w tym zwiększenieaktywności enzymów wątrobowych oraz miąższowe i (lub) cholestatyczne zapalenie wątroby zżółtaczką lub bez. Takie zaburzenie czynności wątroby może być ciężkie i jest na ogół przemijające.W niektórych przypadkach notowano niewydolność wątroby prowadzącą do zgonu. Na ogół było tozwiązane z poważnymi chorobami podstawowymi i (lub) stosowanymi równocześnie lekami. Należypoinformować pacjenta, że należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku i zgłosić się do lekarza,jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe choroby wątroby takie, jak brak łaknienia,żółtaczka, ciemna barwa moczu, świąd lub bolesność brzucha.

Powikłaniem wynikającym ze stosowania prawie każdego leku przeciwbakteryjnego, w tymantybiotyków makrolidowych, może być rzekomobłoniaste zapalenie jelit o nasileniu od lekkiego dozagrażającego życiu. Występowanie biegunki wywołanej przez Clostridium difficile (CDAD, ang.Clostridium difficile-associated diarrhea) obserwowano w związku ze stosowaniem prawie każdegoleku przeciwbakteryjnego, w tym klarytromycyny. Powikłanie to może mieć różne nasilenie – odlekkiej biegunki po prowadzące do zgonu zapalenie okrężnicy. Stosowanie leków

3

przeciwbakteryjnych zmienia prawidłową florę okrężnicy, co może prowadzić do nadmiernegonamnożenia C. difficile. Rozpoznanie CDAD należy brać pod uwagę u każdego pacjenta z biegunkąwystępującą po leczeniu antybiotykami. Konieczne jest zebranie szczegółowego wywiadu, ponieważo występowaniu CDAD informowano nawet po ponad dwóch miesiącach od zakończenia podawanialeków przeciwbakteryjnych.

Klarytromycyna jest wydalana głównie za pośrednictwem wątroby. Dlatego należy zachowaćostrożność podając ten lek pacjentom z niewydolnością wątroby. Należy również zachować ostrożnośćpodczas stosowania klarytromycyny u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniemczynności nerek.

Kolchicyna

Po wprowadzeniu do obrotu obserwowano nasilenie działania toksycznego kolchicyny, kiedystosowana była jednocześnie z klarytromycyną, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku i zniewydolnością nerek. U niektórych z tych pacjentów działanie to prowadziło do zgonu (patrz punkt

4.5). Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie klarytromycyny i kolchicyny (patrz punkt 4.3).

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i triazolowychpochodnych benzodiazepiny, takich jak triazolam oraz midazolam w postaci do podawania dożylnegoi na błonę śluzową jamy ustnej (patrz punkt 4.5).

Wydłużenie odstępu QT

W trakcie leczenia makrolidami, w tym klarytromycyną, obserwowano wydłużenie czasu repolaryzacjiserca i odstępu QT, powodujące ryzyko rozwoju zaburzeń rytmu serca i torsade de pointes (patrzpunkt 4.8). Ponieważ może to prowadzić do zwiększenia ryzyka komorowych zaburzeń rytmu serca(w tym torsade de pointes), klarytomycynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów:• z chorobą wieńcową, ciężką niewydolnością serca, zaburzeniami przewodnictwa lub klinicznie istotną bradykardią;

• z zaburzeniami elektrolitowymi, takimi jak hipomagnezemia; nie podawać klarytromycyny pacjentom z hipokalemią (patrz punkt 4.3);

• przyjmujących jednocześnie inne produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT (patrz

punkt 4.5);

Stosowanie klarytromycyny jest przeciwwskazane u pacjentów:

• przyjmujących astemizol, cyzapryd, pimozyd lub terfenadynę (patrz punkt 4.3);• z wrodzonym lub nabytym i potwierdzonym wydłużeniem odstępu QT lub z komorowymi zaburzeniami rytmu serca występującymi w przeszłości (patrz punkt 4.3).

Zapalenie płuc

Ze względu na zwiększanie się oporności Streptococcus pneumoniae na antybiotyki makrolidowe,przed przepisaniem klarytromycyny w leczeniu pozaszpitalnego zapalenia płuc należy wykonaćbadanie antybiotykowrażliwości. W leczeniu szpitalnego zapalenia płuc klarytromycynę należystosować w skojarzeniu z innymi odpowiednimi antybiotykami.

Zakażenia skóry i tkanek miękkich o lekkim lub umiarkowanym nasileniu

Zakażenia te są najczęściej wywoływane przez Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes,a obydwa drobnoustroje mogą być oporne na antybiotyki makrolidowe. Z tego powodu ważne jestwykonanie badań antybiotykowrażliwości. W przypadkach, gdy nie można stosować antybiotykówbeta-laktamowych (np. alergia), lekiem z wyboru może być inny antybiotyk, np. klindamycyna.Obecnie uważa się, że antybiotyki makrolidowe można stosować jedynie w niektórych zakażeniachskóry i tkanek miękkich takich, jak zakażenie wywołane przez Corynebacterium minutissimum,trądzik pospolity i róża oraz wtedy, gdy nie można stosować leczenia penicyliną.

Jeśli wystąpią ciężkie ostre reakcje nadwrażliwości takie, jak anafilaksja, zespół Stevensa-Johnsona,toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół DRESS (reakcja na leki z eozynofilią iobjawami układowymi, ang. Drug Reaction with Eosinophilia and Systematis Symptoms) lub plamica

4

Schönleina-Henocha,należy natychmiast przerwać podawanie klarytromycyny i niezwłoczniezastosować odpowiednie leczenie.

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania klarytromycyny i leków, któreindukują izoenzym CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Bakterie oporne na klarytromycynę mogą wykazywać również oporność na inne antybiotyki makrolidowe, linkomycynę i klindamycynę (tzw. oporność krzyżowa).

Inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) – statyny

Przeciwwskazane jest stosowanie klarytromycyny w skojarzeniu z lowastatyną lub symwastatyną(patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność przepisując klarytromycynę z innymi statynami.U pacjentów stosujących klarytromycynę jednocześnie ze statynami notowano przypadkirabdomiolizy. Należy obserwować, czy u pacjenta nie występują podmiotowe lub przedmiotoweobjawy miopatii. Jeśli jednoczesne stosowanie klarytromycyny i statyn jest konieczne, zaleca sięprzepisanie najmniejszej dopuszczonej do obrotu dawki statyny. Można rozważyć zastosowanie takiejstatyny, która nie jest metabolizowana z udziałem izoenzymu CYP3A (np. fluwastatyna) (patrz punkt

4.5).

Doustne leki przeciwcukrzycowe i (lub) insulina

Jednoczesne stosowanie klarytromycyny i doustnych leków przeciwcukrzycowych (takich jaksulfonylomocznik) i (lub) insuliny może spowodować istotną hipoglikemię. Zaleca się dokładnemonitorowanie stężenia glukozy.

Doustne leki przeciwzakrzepowe

Podczas stosowania klarytromycyny z warfaryną występuje ryzyko ciężkiego krwotoku oraz istotnegozwiększenia wartości współczynnika INR (ang. International Normalized Ratio) i wydłużenia czasuprotrombinowego. U pacjentów przyjmujących równocześnie klarytromycynę i doustne lekiprzeciwzakrzepowe należy często kontrolować współczynnik INR i czas protrombinowy.

Ototoksyczność

Należy zachować ostrożność podczas stosowania klarytromycyny razem z innymi lekami o działaniuototoksycznym, zwłaszcza antybiotykami aminoglikozydowymi. Jeśli wystąpią objawy świadczące ouszkodzeniu narządu słuchu lub błędnika, zaleca się wykonanie odpowiednich badań kontrolnych pozakończeniu leczenia.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkty lecznicze, których stosowanie z klarytromycyną jest bezwzględnie przeciwwskazane zewzględu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych spowodowanychinterakcjami

Cyzapryd, pimozyd, astemizol, terfenadyna

U pacjentów leczonych równocześnie klarytromycyną i cyzaprydem wykazano zwiększenie stężeniacyzaprydu. Może to spowodować zmiany w zapisie EKG - wydłużenie odstępu QT oraz zaburzeniarytmu serca takie, jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór oraz zaburzenia rytmu serca typutorsade de pointes. Podobne zaburzenia obserwowano u pacjentów stosujących równocześnieklarytromycynę i pimozyd (patrz punkt 4.3).

Informowano o wpływie antybiotyków makrolidowych na metabolizm terfenadyny. Stwierdzonozwiększenie stężenia terfenadyny, związane niekiedy z wystąpieniem niemiarowości pracy sercaz objawami, takimi jak wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, częstoskurcz komorowy, migotaniekomór i zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.3). W badaniu z udziałem 14zdrowych ochotników jednoczesne podawanie klarytromycyny i terfenadyny spowodowało 2-3-krotnezwiększenie stężenia kwaśnego metabolitu terfenadyny w surowicy oraz wydłużenie odstępu QT, bezwykrywalnych objawów klinicznych. Podobne działania obserwowano podczas skojarzonego

5

podawania astemizolu i innych antybiotyków makrolidowych.

Alkaloidy sporyszu

Po wprowadzeniu produktu do obrotu informowano, że jednoczesne podawanie klarytromycynyi ergotaminy lub dihydroergotaminy powodowało ostre zatrucie alkaloidami sporyszu,charakteryzujące się skurczem naczyń oraz niedokrwieniem kończyn i innych tkanek, w tym takżeośrodkowego układu nerwowego. Jednoczesne podawanie klarytromycyny i alkaloidów sporyszu jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Midazolam podawany doustnie

Gdy klarytromycynę w postaci tabletek (500 mg dwa razy na dobę) podawano równocześnie zmidazolamem w postaci doustnej, pole pod krzywą (AUC) midazolamu zwiększyło się 7-krotnie.Jednoczesne doustne podawanie midazolamu i klarytromycyny jest przeciwwskazane (patrz punkt

4.3).

Inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) – statyny

Przeciwwskazane jest stosowanie klarytromycyny w skojarzeniu z lowastatyną lub symwastatyną(patrz punkt 4.3), ponieważ statyny te są w znacznym stopniu metabolizowane przez CYP3A4.Jednoczesne stosowanie ich z klarytromycyną powoduje zwiększenie ich stężeń w osoczu, cozwiększa ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. U pacjentów stosujących klarytromycynęjednocześnie z tymi statynami notowano występowanie rabdomiolizy. Jeśli stosowanieklarytromycyny jest konieczne, należy zaprzestać stosowania lowastatyny lub symwastatyny w okresieleczenia.

Należy zachować ostrożność przepisując klarytromycynę razem ze statynami. W sytuacji, w którejjednoczesne stosowanie klarytromycyny i statyn jest konieczne, zaleca się przepisanie najmniejszejdopuszczonej do obrotu dawki statyny. Można rozważyć zastosowanie takiej statyny, która nie jestmetabolizowana z udziałem izoenzymu CYP3A (np. fluwastatyna). Należy obserwować, czyu pacjenta nie występują podmiotowe lub przedmiotowe objawy miopatii.

Wpływ innych produktów leczniczych na klarytromycynę

Produkty lecznicze, które indukują izoenzym CYP3A (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina,fenobarbital, dziurawiec zwyczajny) mogą indukować metabolizm klarytromycyny. Może tospowodować zmniejszenie stężenia klarytromycyny poniżej stężenia terapeutycznego, co prowadzi doosłabienia jej skuteczności. Może być konieczne oznaczanie w osoczu stężenia leku indukującegoizoenzym CYP3A, ponieważ może ono zwiększyć się w wyniku hamowania CYP3A przezklarytromycynę (patrz informacje o podawanym produkcie leczniczym, który jest inhibitoremCYP3A4). Jednoczesne podawanie ryfabutyny i klarytromycyny spowodowało zwiększenie wsurowicy stężenia ryfabutyny i zmniejszenie stężenia klarytromycyny oraz zwiększenie ryzykazapalenia błony naczyniowej oka.

Wiadomo lub przypuszcza się, że wymienione poniżej produkty lecznicze wpływają na stężenieklarytromycyny we krwi. Dlatego może być konieczna odpowiednia modyfikacja dawkowaniaklarytromycyny lub rozważenie zastosowania innego leczenia.

Efawirenz, newirapina, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna

Produkty silnie indukujące układ enzymatyczny cytochromu P-450, takie jak efawirenz, newirapina,ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna mogą przyspieszać metabolizm klarytromycyny i wobec tegozmniejszać stężenie klarytromycyny w osoczu oraz zwiększać stężenie 14(R)- hydroksyklarytromycyny [14-OH-klarytromycyny], metabolitu, który jest również mikrobiologicznieczynny. Ponieważ klarytromycyna i 14-OH-klarytromycyna w różny sposób działają na różnebakterie, zamierzone działanie lecznicze może ulec osłabieniu podczas jednoczesnego stosowaniaklarytromycyny i produktów leczniczych indukujących enzymy cytochromu P-450.

6

Etrawiryna

Etrawiryna zmniejszała całkowity wpływ klarytromycyny na organizm, jednak stężenie aktywnegometabolitu, 14-OH-klarytromycyny, było zwiększone. Ponieważ 14-OH-klarytromycyna wykazujesłabsze działanie na kompleks Mycobacterium avium (MAC), może zmienić się całkowite działanieproduktu leczniczego na ten patogen. Z tego powodu w leczeniu zakażenia wywołanego przez MACnależy rozważyć zastosowanie innego produktu leczniczego.

Flukonazol

Jednoczesne podawanie flukonazolu w dawce 200 mg na dobę i klarytromycyny w dawce 500 mg dwarazy na dobę 21 zdrowym ochotnikom spowodowało zwiększenie średniego minimalnego stężeniaklarytromycyny w stanie stacjonarnym (Cmin) i pola pod krzywą (AUC) o odpowiednio 33% i 18%.Jednoczesne podawanie flukonazolu nie wpłynęło istotnie na stężenia w stanie stacjonarnym czynnegometabolitu 14-OH-klarytromycyny. Nie jest konieczna modyfikacja dawki klarytromycyny.

Rytonawir

Badania farmakokinetyczne wykazały, że jednoczesne podawanie rytonawiru w dawce 200 mgco 8 godzin i klarytromycyny w dawce 500 mg co 12 godzin powoduje hamowanie metabolizmuklarytromycyny. W wyniku działania rytonawiru Cmax klarytromycyny wzrosło o 31%, Cmino 182%, a wartość AUC o 77%. Notowano prawie całkowite zahamowanie powstawania czynnegometabolitu – 14-OH-klarytromycyny. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek nie makonieczności zmiany dawkowania, ze względu na szeroki przedział terapeutyczny klarytromycyny.U pacjentów z niewydolnością nerek konieczne jest jednak zmniejszenie podawanej dawkiw zależności od klirensu kreatyniny. Jeśli klirens kreatyniny wynosi 30-60 ml/min, dawkę należyzmniejszyć o 50%, a jeśli wynosi <30 ml/min, dawkę zmniejsza się o 75%. Klarytromycyny w dawcewiększej niż 1 gram na dobę nie należy podawać jednocześnie z rytonawirem.

Podobną zmianę dawkowania należy rozważyć u pacjentów z osłabioną czynnością nerek, gdyrytonawir stosuje się w celu wzmocnienia właściwości farmakokinetycznych innych inhibitorówproteazy HIV, w tym atazanawiru i sakwinawiru (patrz punkt poniżej „Wzajemne oddziaływanieklarytromycyny i innych produktów leczniczych”).

Wpływ klarytromycyny na inne produkty lecznicze

Leki przeciwarytmiczne

Po wprowadzeniu klarytromycyny do obrotu informowano o zaburzeniach rytmu serca typu torsadede pointes, stwierdzanych podczas podawania tego produktu z chinidyną lub dizopiramidem. Podczaspodawania klarytromycyny z tymi lekami należy kontrolować, czy odstęp QT w zapisie EKG niewydłużył się. Jeśli chinidyna lub diopiramid stosowane są jednocześnie z klarytromycyną, należykontrolować ich stężenia w surowicy.

Po wprowadzeniu klarytromycyny do obrotu informowano o hipoglikemii występującej podczasjednoczesnego stosowania klarytromycyny z dizopiramidem. Dlatego podczas jednoczesnegostosowania klarytromycyny z dizopiramidem należy kontrolować stężenie glukozy we krwi.

Doustne leki przeciwcukrzycowe i (lub) insulina

Podczas stosowania niektórych leków przeciwcukrzycowych takich, jak nateglinid i repaglinid, możedojść do hamowania izoenzymu CYP3A przez podawaną jednocześnie klarytromycynę, co możeprowadzić do hipoglikemii. Zaleca się dokładne kontrolowanie stężenia glukozy.

Interakcje z udziałem izoenzymu CYP3A

Podawanie klarytromycyny, która jak wiadomo hamuje CYP3A, w skojarzeniu z lekiem, który jestmetabolizowany głównie z udziałem tego izoenzymu, może powodować zwiększenie stężeń leku, comoże prowadzić do nasilenia lub wydłużenia zarówno działania leczniczego, jak i działańniepożądanych podawanego w skojarzeniu leku. Należy zachować ostrożność podczas stosowaniaklarytromycyny u pacjentów otrzymujących inne leki będące substratami izoenzymu CYP3A,

7

zwłaszcza jeśli substrat izoenzymu CYP3A ma wąski przedział terapeutyczny (np. karbamazepina)i (lub) jeśli jest w bardzo dużym stopniu metabolizowany przez ten enzym. U pacjentówotrzymujących jednocześnie klarytromycynę należy rozważyć modyfikację dawki i gdy to możliwe,dokładnie monitorować stężenia w surowicy leków metabolizowanych głównie z udziałem izoenzymuCYP3A.

Wiadomo, że następujące leki i grupy leków są metabolizowane przez izoenzym CYP3A: alprazolam,astemizol, karbamazepina, cylostazol, cyzapryd, cyklosporyna, dizopiramid, alkaloidy sporyszu,lowastatyna, metyloprednizolon, midazolam, omeprazol, doustne leki przeciwzakrzepowe (np.warfaryna), atypowe leki przeciwpsychotyczne (np. kwetiapina), pimozyd, chinidyna, ryfabutyna,syldenafil, symwastatyna, takrolimus, terfenadyna, triazolam i winblastyna, choć nie jest to pełna lista.Podobny rodzaj interakcji, ale z udziałem innych izoenzymów, ma miejsce w przypadku fenytoiny,teofiliny i walproinianu.

Omeprazol

Klarytromycynę (500 mg co 8 godzin) podawano w skojarzeniu z omeprazolem (40 mg na dobę)zdrowym dorosłym. Klarytromycyna spowodowała zwiększenie stężenia omeprazolu w osoczuw stanie stacjonarnym (wartości Cmax, AUC0-24 i t1/2 zwiększyły się odpowiednio o 30%, 89% i 34%).Średnia dobowa wartość pH soku żołądkowego wynosiła 5,2, gdy omeprazol stosowanow monoterapii i 5,7, gdy omeprazol podawano w skojarzeniu z klarytromycyną.

Syldenafil, tadalafil i wardenafil

Każdy z tych inhibitorów fosfodiesterazy jest metabolizowany, przynajmniej częściowo, z udziałemizoenzymu CYP3A, a izoenzym CYP3A może być hamowany przez podawaną jednocześnieklarytromycynę. Podawanie klarytromycyny w skojarzeniu z syldenafilem, tadalafilem i wardenafilemprawdopodobnie spowoduje zwiększenie narażenia na inhibitor fosfodiesterazy. Należy rozważyćzmniejszenie dawek syldenafilu, tadalafilu i wardenafilu, gdy leki te podawane są w skojarzeniuz klarytromycyną.

Teofilina, karbamazepina

W czasie badań klinicznych obserwowano niewielkie, ale istotne statystycznie (p<0,05) zwiększenie

stężenia teofiliny lub karbamazepiny we krwi, gdy któryś z tych leków podawany był jednocześniez klarytromycyną. Może być konieczne zmniejszenie dawki.

Tolterodyna

Tolterodyna jest metabolizowana głównie z udziałem izoenzymu 2D6 cytochromu P450 (CYP2D6).Jednak w części populacji, w której nie następuje ekspresja CYP2D6, stwierdzono, że metabolizmprzebiega z udziałem izoenzymu CYP3A. W tej części populacji hamowanie aktywności izoenzymuCYP3A powoduje istotne zwiększenie stężeń tolterodyny w surowicy. Podczas jednoczesnegostosowania inhibitorów CYP3A, takich jak klarytromycyna, konieczne może być zmniejszenie dawkitolterodyny w populacji pacjentów o ograniczonym metabolizmie z udziałem izoenzymu CYP2D6.

Triazolobenzodiazepiny (np. alprazolam, midazolam, triazolam)

Gdy midazolam podawano w skojarzeniu z klarytromycyną w tabletkach (500 mg dwa razy na dobę),wartość AUC midazolamu zwiększyła się 2,7-krotnie po dożylnym podaniu midazolamu. Jeślimidazolam podawany dożylnie stosuje się w skojarzeniu z klarytromycyną, konieczna jest dokładnaobserwacja pacjenta w celu ewentualnej modyfikacji dawki. Podawanie midazolamu na błonę śluzowąjamy ustnej może spowodować ominięcie metabolizmu pierwszego przejścia i będzie raczej prowadzićdo podobnej interakcji jak po podaniu dożylnym midazolamu niż jak po podaniu doustnym. Te sameśrodki ostrożności należy zastosować w przypadku innych pochodnych benzodiazepinymetabolizowanych przez CYP3A, w tym triazolamu i alprazolamu. W przypadku pochodnychbenzodiazepiny, których eliminacja nie zależy od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam),klinicznie istotna interakcja z klarytromycyną nie jest prawdopodobna.

Podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i triazolamu informowano o interakcjach leków i działaniu na ośrodkowy układ nerwowy (np. senność i zaburzenia świadomości). Wskazane jest

8

kontrolowanie, czy u pacjenta nie występuje nasilone działanie farmakologiczne na OUN.

Inne interakcje produktów leczniczych

Kolchicyna

Kolchicyna jest substratem zarówno CYP3A, jak i glikoproteiny P (Pgp), która bierze udział wtransporcie na zewnątrz komórki. Klarytromycyna i inne antybiotyki makrolidowe są znanymiinhibitorami CYP3A i Pgp. Kiedy klarytromycyna i kolchicyna są podawane jednocześnie, hamowaniePgp i (lub) CYP3A przez klarytromycynę może powodować zwiększenie narażenia na kolchicynę(patrz punkt 4.3 i 4.4).

Digoksyna

Uważa się, że digoksyna jest substratem glikoproteiny P (Pgp). Wiadomo, że klarytromycyna działahamująco na Pgp. Gdy klarytromycyna podawana jest z digoksyną, hamowanie Pgp przezklarytromycynę może doprowadzić do zwiększenia narażenia na digoksynę. Po wprowadzeniuklarytromycyny do obrotu, u pacjentów otrzymujących jednocześnie klarytromycynę i digoksynęstwierdzano również zwiększone stężenia digoksyny w surowicy. U niektórych pacjentówwystępowały kliniczne objawy zatrucia digoksyną, w tym zaburzenia rytmu serca mogące zagrażaćżyciu. Należy dokładnie monitorować stężenia digoksyny w surowicy, gdy pacjenci otrzymująjednocześnie digoksynę i klarytromycynę.

Zydowudyna

Jednoczesne doustne podawanie klarytromycyny w postaci tabletek i zydowudyny dorosłympacjentom zakażonym HIV może spowodować zmniejszenie stężenia zydowudyny w staniestacjonarnym. Ponieważ, jak się wydaje, klarytromycyna wpływa na wchłanianie jednocześniepodanej doustnie zydowudyny, interakcji tej można w znacznym stopniu uniknąć zachowując4-godzinny odstęp między podaniem każdego z tych produktów leczniczych. Interakcja ta niewystępuje u dzieci zakażonych HIV, przyjmujących klarytromycynę w postaci zawiesiny orazzydowudynę lub dydanozynę. Wystąpienie tej interakcji nie jest prawdopodobne, gdy klarytromycynępodaje się w infuzji dożylnej.

Fenytoina i walproinian

Istnieją spontaniczne lub opublikowane doniesienia o interakcjach między lekami będącymiinhibitorami CYP3A, w tym klarytromycyną, a produktami leczniczymi, które przypuszczalnie nie sąmetabolizowane z udziałem izoenzymu CYP3A (np. fenytoina i walproinian). Podczas jednoczesnegopodawania z klarytromycyną zaleca się oznaczanie stężeń tych leków w surowicy. Notowano bowiemzwiększone ich stężenia w surowicy.

Wzajemne oddziaływanie klarytromycyny i innych produktów leczniczych

Atazanawir

Zarówno klarytromycyna, jak i atazanawir są substratami oraz inhibitorami CYP3A i istnieją dowodyna wzajemną interakcję między tymi lekami. Podawanie w skojarzeniu klarytromycyny (500 mg dwarazy na dobę) i atazanawiru (400 mg raz na dobę) spowodowało dwukrotny wzrost narażenia naklarytromycynę i zmniejszenie narażenia na 14-OH-klarytromycynę o 70% oraz zwiększenie AUCatazanawiru o 28%. Ponieważ przedział terapeutyczny klarytromycyny jest szeroki, nie jest koniecznezmniejszanie dawek u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z umiarkowanienasilonymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) dawkę klarytromycynynależy zmniejszyć o 50%. U pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min dawkę należy zmniejszyćo 75%, stosując odpowiednią postać klarytromycyny. W skojarzeniu z inhibitorami proteazy nienależy podawać klarytromycyny w dawkach większych niż 1000 mg na dobę.

Antagoniści wapnia

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i antagonistów wapnia metabolizowanych przez izoenzym CYP3A4 (np. werapamil, amlodypina, diltiazem) ze

9

względu na ryzyko niedociśnienia. Stężenie we krwi klarytromycyny i antagonistów wapnia może sięzwiększyć ze względu na wzajemne oddziaływanie. U pacjentów stosujących jednocześnieklarytromycynę i werapamil obserwowano niedociśnienie, bradyarytmię i kwasicę mleczanową.

Itrakonazol

Zarówno klarytromycyna, jak i itrakonazol są substratami oraz inhibitorami CYP3A, co prowadzido wzajemnego oddziaływania między tymi lekami. Klarytromycyna może powodować zwiększeniestężenia itrakonazolu w osoczu, a itrakonazol może powodować zwiększenie stężenia klarytromycynyw osoczu. Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów przyjmujących jednocześnie itrakonazoli klarytromycynę nie występują przedmiotowe lub podmiotowe objawy nasilenia lub wydłużeniadziałania farmakologicznego.

Sakwinawir

Zarówno klarytromycyna, jak i sakwinawir są substratami oraz inhibitorami CYP3A i istnieją dowodyna wzajemną interakcję między tymi lekami.

Podczas jednoczesnego podawania 12 zdrowym ochotnikom klarytromycyny (500 mg dwa razy nadobę) i sakwinawiru (kapsułki miękkie, 1200 mg trzy razy na dobę) w stanie stacjonarnym wartościAUC i Cmax sakwinawiru były o 177% i 187% większe niż wtedy, gdy podawano wyłączniesakwinawir. Wartości AUC i Cmax klarytromycyny były w przybliżeniu o 40% większe odobserwowanych, gdy podawano wyłącznie klarytromycynę. Nie jest konieczna modyfikacja dawki,gdy obydwa leki są podawane w badanych dawkach oraz postaciach farmaceutycznych przezograniczony czas. Z obserwacji podczas badań wynika, że interakcje leków, występujące podczasstosowania kapsułek miękkich, mogą różnić się od interakcji podczas stosowania sakwinawiruw postaci kapsułek twardych. Interakcje leków obserwowane podczas badań, w których stosowanowyłącznie sakwinawir, mogą różnić się od interakcji występujących podczas leczenia sakwinawiremz rytonawirem. Gdy sakwinawir podawany jest w skojarzeniu z rytonawirem, należy brać pod uwagęmożliwy wpływ rytonawiru na klarytromycynę (patrz powyżej - rytonawir).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania klarytromycyny w okresie ciąży. Nie zaleca się zatemstosowania w okresie ciąży bez dokładnego rozważenia stosunku korzyści do ryzyka.

Karmienie piersią

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania klarytromycyny w okresie karmienia piersią. Klarytromycyna przenika do mleka matki.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Brak informacji odnośnie wpływu klarytromycyny na zdolność prowadzenia pojazdów lubobsługiwania maszyn. Przed podjęciem decyzji o prowadzeniu pojazdu lub obsługiwaniu maszyn,należy wziąć pod uwagę, że produkt leczniczy może wywoływać zawroty głowy pochodzeniaośrodkowego i obwodowego, stany splątania i dezorientację.

4.8 Działania niepożądane

Najczęstszymi i najbardziej powszechnymi działaniami niepożądanymi u pacjentów dorosłych i dziecisą bóle brzucha, biegunka, nudności, wymioty i zaburzenia smaku. Te działania niepożądane sązazwyczaj lekkie i zgodne z poznanym profilem bezpieczeństwa antybiotyków makrolidowych.

Podczas badań klinicznych nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania działańniepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego, między populacjami pacjentówz wcześniejszymi zakażeniami wywołanymi przez prątki i bez takich zakażeń.

W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane odnotowane w badaniach klinicznych

10

i po wprowadzeniu do obrotu klarytromycyny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu,granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej, proszku do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwańi tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu.

Działania uznane za mające co najmniej możliwy związek ze stosowaniem klarytromycynyprzedstawiono wg klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania: bardzo często(≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1 000 do <1/100) oraz częstość nieznana(działania niepożądane notowane po wprowadzeniu produktu do obrotu; częstość nie może byćokreślona na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej kategorii częstości występowania,działania niepożądane uszeregowano zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością, jeśli można to byłoocenić.

Klasyfikacja układów Częstość występowaniai narządów Działania niepożądaneZakażenia i zarażenia pasożytnicze niezbyt często zapalenie tkanki łącznej1, kandydoza, zapalenie błony

śluzowej żołądka i jelit2, zakażenie3, zakażenie pochwy

częstość nieznana* rzekomobłoniaste zapalenie

okrężnicy, róża Zaburzenia krwi i układu chłonnego niezbyt często leukopenia, neutropenia4,

trombocytoza3, eozynofilia4

częstość nieznana* agranulocytoza, trombocytopeniaZaburzenia układu niezbyt często reakcja rzekomoanafilaktyczna1,immunologicznego nadwrażliwość częstość nieznana* reakcja anafilaktyczna, obrzęk

naczynioruchowy

Zaburzenia metabolizmu niezbyt często jadłowstręt, zmniejszenie łaknieniai odżywiania

Zaburzenia psychiczne często bezsenność

niezbyt często niepokój, nerwowość3 częstość nieznana* zaburzenie psychotyczne, stan

splątania, depersonalizacja, depresja, dezorientacja, omamy, niezwykłe sny, mania

Zaburzenia układu nerwowego często zaburzenie smaku, ból głowy,

zmiana w odczuwaniu smaku niezbyt często utrata świadomości1, dyskineza1,

zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, senność, drżenia

częstość nieznana* drgawki, brak smaku, węch opaczny, utrata węchu, parestezje

Zaburzenia ucha i błędnika niezbyt często zawroty głowy pochodzenia

obwodowego, niedosłuch, szumy uszne

częstość nieznana* głuchota

Zaburzenia serca niezbyt często zatrzymanie akcji serca1, migotanie

przedsionków1, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, skurcze dodatkowe1, kołatanie serca

11

częstość nieznana* zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes, tachykardia komorowa,

migotanie komór Zaburzenia naczyniowe często rozszerzenie naczyń1

częstość nieznana* krwotokZaburzenia układu oddechowego, niezbyt często astma1, krwawienie z nosa2, zatorklatki piersiowej i śródpiersia płuc1Zaburzenia żołądka i jelit często biegunka, wymioty, niestrawność, nudności, bóle brzucha

niezbyt często zapalenie przełyku1, choroba refluksowa przełyku2, zapalenie

błony śluzowej żołądka, ból odbytu2, zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie języka, powiększenie obwodu brzucha4, zaparcia, suchość w jamie ustnej, odbijanie, wzdęcia z oddawaniem gazów

Zaburzenia wątroby i dróg

żółciowych

częstość nieznana* ostre zapalenie trzustki,

przebarwienie języka,

przebarwienie zębów

często nieprawidłowe wyniki prób

czynnościowych wątroby

niezbyt często cholestaza4, zapalenie wątroby4,

zwiększenie aktywności

aminotransferazy alaninowej,

zwiększenie aktywności

aminotransferazy asparaginianowej,

zwiększenie aktywności gamma-

glutamylotransferazy4

częstość nieznana* niewydolność wątroby, żółtaczka miąższowa

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej często wysypka, nadmierna potliwość niezbyt często pęcherzowe zapalenie skóry1, świąd, pokrzywka, wysypka

plamkowo-grudkowa3 częstość nieznana* zespół Stevensa-Johnsona,

toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), trądzik

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe niezbyt często skurcze mięśni3, sztywnośći tkanki łącznej mięśniowo-szkieletowa1, ból mięśni2

częstość nieznana* rabdomioliza2, **, miopatiaZaburzenia nerek i dróg moczowych niezbyt często zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi1, zwiększenie stężenia

mocznika we krwi1

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu

podania

częstość nieznana* niewydolność nerek,

śródmiąższowe zapalenie nerek

bardzo często zapalenie żyły w miejscu

wstrzyknięcia1

12

często ból w miejscu wstrzyknięcia1,

zapalenie w miejscu wstrzyknięcia1

niezbyt często uczucie rozbicia4, gorączka3, astenia, ból w klatce piersiowej4,

dreszcze4, zmęczenie4

Badania diagnostyczne niezbyt często nieprawidłowa wartość stosunku

albumin do globulin (współczynnik albuminowo- globulinowy)1, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi4, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi4

częstość nieznana* zwiększenie wartości międzynarodowego wskaźnika

znormalizowanego (INR), wydłużenie czasu protrombinowego, nieprawidłowa

barwa moczu

*Ponieważ działania te są zgłaszane dobrowolnie i pochodzą z populacji o nieokreślonej wielkości, nie zawsze jest możliwe wiarygodne oszacowanie ich częstości czy ustalenie związku przyczynowego z przyjmowaniem produktu. Szacuje się, że pacjentów przyjmujących klarytromycynę każdego dnia jest więcej niż milion.

**W niektórych notowanych przypadkach rabdomiolizy klarytromycynę podawano jednocześnie zinnymi lekami, o których wiadomo, że mogą spowodować rabdomiolizę (takimi jak statyny, fibraty,kolchicyna, allopurynol).

1Działania niepożądane odnotowane wyłącznie po podaniu klarytromycyny w postaci do wstrzykiwańdożylnych.

2Działania niepożądane odnotowane wyłącznie po podaniu klarytromycyny w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu.

3Działania niepożądane odnotowane wyłącznie po podaniu klarytromycyny w postaci zawiesiny doustnej.

4Działania niepożądane odnotowane wyłącznie po podaniu klarytromycyny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu.

Uważa się, że częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci będą takie same, jak upacjentów dorosłych.

Pacjenci z osłabioną odpornością

U pacjentów z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS) oraz z innymi stanami osłabieniaodporności, leczonych przez długi okres dużymi dawkami klarytromycyny z powodu zakażeńwywołanych przez Mycobacterium, często trudno było odróżnić ewentualne działania niepożądanespowodowane przez lek od objawów zakażenia HIV lub chorób występujących w przebiegu tegozakażenia.

U dorosłych pacjentów otrzymujących całkowite dawki dobowe klarytromycyny wynoszące 1000 mg,najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były nudności, wymioty, zmiany w odczuwaniusmaków, bóle brzucha, biegunka, wysypka, wzdęcia z oddawaniem gazów, ból głowy, zaparcia,zaburzenia słuchu oraz zwiększenie w surowicy aktywności aminotransferazy asparaginianowej(AspAT) i aminotransferazy alaninowej (AlAT). Ponadto z mniejszą częstością obserwowano takiedziałania niepożądane, jak duszność, bezsenność i suchość w jamie ustnej.

U pacjentów z osłabioną odpornością wyniki badań laboratoryjnych analizowano uwzględniającwartości znacznie wykraczające poza prawidłowe dla danego testu (tzn. skrajnie zwiększone lub

13

skrajnie zmniejszone). Uwzględniając te kryteria u około 2% do 3% pacjentów, którzy otrzymywali1000 mg klarytromycyny na dobę, stwierdzono istotne zwiększenie aktywności AspAT i AlATw surowicy oraz nieprawidłowo małą liczbę białych krwinek i płytek krwi. U mniejszego odsetkapacjentów w obu grupach, otrzymujących te dawki, wystąpiło znaczne zwiększenie stężenia azotumocznikowego we krwi.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301

Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Przedawkowanie klarytromycyny może spowodować objawy ze strony przewodu pokarmowego.U jednego pacjenta z chorobą dwubiegunową w wywiadzie, po przyjęciu 8 gramów klarytromycynywystąpiły zaburzenia psychiczne, zachowanie paranoidalne, hipokaliemia i hipoksemia.

Leczenie

W razie przedawkowania należy natychmiast usunąć z przewodu pokarmowego niewchłonięty leki zastosować odpowiednie leczenie objawowe. Podobnie jak w przypadku innych antybiotykówmakrolidowych, hemodializa ani dializa otrzewnowa nie zmniejszają stężenia klarytromycynyw surowicy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, makrolidy. Kod ATC: J 01 FA 09.

Mechanizm działania

Klarytromycyna jest półsyntetyczną pochodną erytromycyny A. Działa przeciwbakteryjnieprzyłączając się do podjednostek 50S rybosomów w komórkach wrażliwych bakterii i hamującsyntezę białka.

In vitro klarytromycyna działa zarówno na standardowe szczepy bakteryjne, jak i szczepywyizolowane od pacjentów. Klarytromycyna działa na wiele tlenowych i beztlenowych bakteriiGram-dodatnich i Gram-ujemnych. Minimalne stężenie hamujące (MIC, ang. minimum inhibitoryconcentration) klarytromycyny jest około dwa razy mniejsze niż erytromycyny.

Badania in vitro wskazują również na bardzo silne działanie klarytromycyny na Legionellapneumophila i Mycoplasma pneumoniae. Klarytromycyna działa bakteriobójczo na Helicobacterpylori, przy czym działanie to jest silniejsze w środowisku obojętnym niż w środowisku kwaśnym.

14

Dane z badań in vitro oraz in vivo wykazują działanie tego antybiotyku na istotne z klinicznego punktuwidzenia drobnoustroje z rodzaju Mycobacterium. W badaniach in vitro wykazano brak wrażliwościna klarytromycynę drobnoustrojów z rodziny Enterobacteriaceae i rodzaju Pseudomonas oraz innychGram-ujemnych pałeczek nie powodujących fermentacji laktozy.

Poniżej wymieniono drobnoustroje wrażliwe na klarytromycynę in vitro i in vivo.

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie

Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Tlenowe bakterie Gram-ujemne

Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae,Legionella pneumophila.

Inne drobnoustroje

Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae.

Mykobakterie

Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitumkompleks Mycobacterium avium (MAC), w skład którego wchodzi Mycobacterium aviumi Mycobacterium intracellulare.

Wytwarzanie beta-laktamazy zwykle nie wpływa na aktywność klarytromycyny.

Uwaga. Większość szczepów gronkowców opornych na metycylinę i oksacylinę jest także oporna na klarytromycynę.

Bakterie mikroaerofilne Helicobacter pylori.

Badania wykazały, że następujące drobnoustroje są wrażliwe na klarytromycynę in vitro, jednakznaczenie kliniczne tych badań nie zostało potwierdzone właściwie udokumentowanymi badaniamiklinicznymi.

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie

Streptococcus agalactiae, Streptococcus (grupa C, F, G), Streptococcus viridans.

Tlenowe bakterie Gram-ujemne Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie

Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Beztlenowe bakterie Gram-ujemne Bacteroides melaninogenicus.

Inne bakterie

Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, Campylobacter jejuni.

Mikrobiologicznie czynnym metabolitem klarytromycyny u człowieka jest 14-OH-klarytromycyna.Metabolit ten działa na większość bakterii z tą samą mocą jak związek macierzysty lub do 2-krotniesłabiej; jedynie na H. influenzae działa 2-krotnie silniej. Związek macierzysty i 14-OH-klarytromycyna wykazują in vitro i in vivo działanie addycyjne lub synergiczne na H. influenzae,w zależności od rodzaju szczepu.

15

W kilku doświadczalnych zwierzęcych modelach zakażenia stwierdzono, że klarytromycyna działa2 do 10-krotnie silniej niż erytromycyna. Na przykład u myszy, klarytromycyna okazała się bardziejskuteczna od erytromycyny w zakażeniu ogólnoustrojowym, ropniu podskórnym oraz zakażeniachukładu oddechowego wywołanych przez S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes i H. influenzae.U świnek morskich zakażonych pałeczkami Legionella działanie to było silniej zaznaczone - podanadrogą dootrzewnową klarytromycyna w dawce 1,6 mg/kg mc./dobę była bardziej skuteczna niżerytromycyna w dawce 50 mg/kg mc./dobę.

Mechanizm oporności

Nabyta oporność na makrolidy u S. pneumoniae, S. pyogenes i S. aureus powstaje głównie zapośrednictwem jednego z dwóch mechanizmów (tzn. erm oraz mef lub msr). Wiązanie lekuprzeciwbakteryjnego z rybosomami uniemożliwia metylacja rybosomu przez enzym (erm).Ewentualnie mechanizm aktywnego transportu na zewnątrz komórki (mef lub msr) może przeszkadzaćlekowi przeciwbakteryjnemu w osiągnięciu celu, jakim jest rybosom, przez wypompowanie lekuprzeciwbakteryjnego z komórki. Nie zidentyfikowano mechanizmów nabytej oporności u Moraxellalub Haemophilus spp. Mechanizmy oporności na makrolidy są równie skuteczne przeciw makrolidomz 14- i 15-węglowym pierścieniem laktonowym, takim jak erytromycyna, klarytromycyna,roksytromycyna i azytromycyna. Mechanizmy oporności na penicylinę i oporności na makrolidy nie sąze sobą związane.

Należy zwrócić uwagę na oporność krzyżową rozwijającą się za pośrednictwem erm między makrolidami, takimi jak klarytromycyna, a linkozamidami, takimi jak linkomycyna i klindamycyna.

Stężenia graniczne

Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST, ang. European Committee forAntimicrobial Susceptibility Testing) określił następujące stężenia graniczne klarytromycyny,oddzielające drobnoustroje wrażliwe od opornych.

Stężenia graniczne – MIC (μg/ml)

Drobnoustrój Wrażliwy (≤) Oporny (>)Streptococcus spp. 0,25 μg/ml 0,5 μg/ml Staphylococcus spp. 1 μg/ml 2 μg/ml Haemophilus spp. 1 μg/ml 32 μg/ml Moraxella catarrhalis 0,25 μg/ml 0,5 μg/ml

Klarytromycyna jest stosowana w celu eradykacji H. pylori; minimalne stężenie hamujące wzrostbakterii ≤0,25 μg/ml zostało określone przez Instytut Standardów Klinicznych i Laboratoryjnych (CLSI,ang. Clinical and Laboratory Standards Institute) jako stężenie graniczne wyznaczające lekowrażliwość.

Współczynniki występowania nabytej oporności wybranych gatunków mogą być różne w różnychregionach geograficznych oraz w różnych okresach czasu i wskazane jest uzyskanie informacji ooporności na danym terenie, szczególnie w przypadku leczenia ciężkich zakażeń. W razie potrzebynależy zwrócić się do ekspertów, gdy występowanie oporności w danym regionie jest tak duże, żeużyteczność leku w co najmniej niektórych rodzajach zakażeń jest wątpliwa.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Właściwości farmakokinetyczne podawanej doustnie klarytromycyny oceniano w wielu badaniach,przeprowadzonych na wielu gatunkach zwierząt i u dorosłych ludzi. Badania te wykazały, żeklarytromycyna dobrze i szybko wchłania się z przewodu pokarmowego, a jej dostępność biologiczna

16

wynosi około 50%. Nie stwierdzono kumulacji leku lub była ona niewielka. Spożycie pokarmu bezpośrednio przed przyjęciem dawki leku zwiększa biodostępność klarytromycyny średnio o 25%,co podczas stosowania w zalecanym dawkowaniu ma niewielkie znaczenie kliniczne. Klarytromycynęmożna zatem podawać z jedzeniem lub na czczo.

Dystrybucja, metabolizm, eliminacja

In vitro

W badaniach in vitro wykazano, że klarytromycyna wiąże się z białkami ludzkiego osocza w około70%, gdy jej stężenie wynosi od 0,45 do 4,5 µg/ml. Zmniejszenie odsetka antybiotyku związanegoz białkami do 41% obserwowano, gdy jego stężenie wynosiło 45,0 µg/ml, co wskazuje, żeprzypuszczalnie wszystkie miejsca wiązania leku zostają wysycone. Występuje to jednak tylko wtedy,gdy stężenie antybiotyku jest znacznie większe od stężenia terapeutycznego.

In vivo

Wyniki badań na zwierzętach wykazały, że stężenie klarytromycyny we wszystkich tkankach,z wyjątkiem ośrodkowego układu nerwowego, było kilkakrotnie wyższe od stężenia we krwi.Najwyższe stężenia stwierdzano zazwyczaj w wątrobie i płucach, gdzie stosunek stężeń leku w tkancedo stężeń w osoczu wynosił od 10 do 20.

Osoby zdrowe

Po podaniu doustnym dawki 250 mg dwa razy na dobę stan stacjonarny osiągnięty zostaje po 2-3dniach. W stanie stacjonarnym średnie maksymalne stężenie klarytromycyny w osoczu wynosi około1 µg/ml, a stężenie 14-OH-klarytromycyny 0,6 µg/ml. Okresy półtrwania związku macierzystegoi czynnego metabolitu wynoszą odpowiednio 3-4 godziny i 5-6 godzin. Doustne podawanieklarytromycyny w dawce 500 mg dwa razy na dobę powodowało, że maksymalne stężenie lekui czynnego metabolitu w stanie stacjonarnym (Cmax) osiągano po podaniu piątej dawki. Po podaniupiątej i siódmej dawki średnie wartości Cmax klarytromycyny wynosiły odpowiednio 2,7 i 2,9 µg/ml,a 14-OH-klarytromycyny 0,88 i 0,83 µg/ml. Po podaniu dawki 500 mg okres półtrwaniaklarytromycyny wynosił 4,5-4,8 godzin, a 14-hydroksymetabolitu 6,9-8,7 godzin. Wykazano, że poosiągnięciu stanu stacjonarnego zwiększanie dawki nie powoduje zwiększenia stężenia 14-OH-klarytromycyny, natomiast okres półtrwania klarytromycyny i jej metabolitu wydłuża się. Tenieliniowe zmiany parametrów farmakokinetycznych klarytromycyny w połączeniu z ograniczeniemtworzenia się produktów 14-hydroksylacji i N-demetylacji wskazują, że nieliniowy przebiegmetabolizmu leku jest wyraźniejszy po podaniu dużych dawek.

Klarytromycyna jest metabolizowana w wątrobie. Po jednorazowym, doustnym podaniu 250 mg lub1,2 g klarytromycyny z moczem wydalane jest odpowiednio 37,9% lub 46% podanej dawki, a z kałem40,2% lub 29,1%.

Pacjenci

Klarytromycyna i jej metabolit 14-OH-klarytromycyna szybko przenikają do tkanek i płynówustrojowych. Ograniczone dane uzyskane od niewielkiej liczby pacjentów wskazują, że po podaniudoustnym klarytromycyna nie osiąga istotnego stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym.(U pacjentów z prawidłową barierą krew - płyn mózgowo-rdzeniowy, stężenie klarytromycynyw płynie mózgowo- rdzeniowym wynosi zaledwie 1 do 2% stężenia występującego w surowicy).Stężenie w tkankach jest zazwyczaj kilkakrotnie wyższe od stężenia w surowicy. Przykłady stężeńw tkankach i surowicy podano poniżej.

STĘŻENIE

(po podaniu 250 mg co 12 h)

Rodzaj tkanki Tkanka Surowica

(μg/g) (μg/ml) Migdałek podniebienny 1,6 0,8Płuco 8,8 1,7

17

Niewydolność wątroby

W badaniu porównującym grupę zdrowych dorosłych z grupą pacjentów z niewydolnością wątroby,podawano 250 mg klarytromycyny dwa razy na dobę przez dwa dni oraz pojedynczą dawkę 250 mgtrzeciego dnia. Nie stwierdzono istotnych różnic między stężeniem klarytromycyny w osoczu w staniestacjonarnym oraz całkowitym klirensem leku w obydwu grupach. Natomiast stężenia14- hydroksymetabolitu w stanie stacjonarnym były znacznie niższe w grupie pacjentówz niewydolnością wątroby. Zmniejszenie powstawania 14-OH-klarytromycyny w wątrobie byłoczęściowo rekompensowane przez zwiększenie klirensu nerkowego, dzięki czemu stężenia lekuw stanie stacjonarnym były porównywalne u pacjentów z niewydolnością wątroby i u osób zdrowych.Z badania tego wynika, że nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z umiarkowanąi ciężką niewydolnością wątroby, ale prawidłową czynnością nerek.

Niewydolność nerek

Porównano parametry farmakokinetyczne klarytromycyny po wielokrotnym podaniu doustnym dawek500 mg pacjentom z prawidłową czynnością nerek i z niewydolnością nerek. U pacjentówz niewydolnością nerek stwierdzono zwiększenie stężenia w osoczu, okresu półtrwania, Cmax i Cminoraz AUC klarytromycyny i jej 14-hydroksymetabolitu. Wartość Kelim i wydalanie z moczem byłyzmniejszone. Różnica między tymi parametrami korelowała ze stopniem niewydolności nerek, tzn. imcięższa niewydolność nerek, tym bardziej istotna różnica (patrz punkt 4.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Przeprowadzono badania, których celem było porównanie bezpieczeństwa i profilu farmakokinetycznego klarytromycyny po wielokrotnym podaniu doustnym dawek 500 mg zdrowymmężczyznom i kobietom w podeszłym wieku oraz zdrowym młodym mężczyznom. W grupie osóbw podeszłym wieku stężenia leku i jego metabolitu w osoczu były większe, a wydalanie wolniejsze niżw grupie młodych osób. Nie było jednak różnic między obydwiema grupami, gdy klirens nerkowyskorelowano z klirensem kreatyniny. Z badań wynika, że wszelkie zmiany w przemianachmetabolicznych klarytromycyny w organizmie zależą od czynności nerek, a nie od wieku.

Zakażenia wywołane przez Mycobacterium avium

Stężenia klarytromycyny i jej metabolitu w stanie stacjonarnym u dorosłych pacjentów zakażonychludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), leczonych klarytromycyną podawaną co 12 godzinw dawce 500 mg, były podobne do stwierdzonych u zdrowych osób. Jednakże podawanie większychdawek, koniecznych w leczeniu zakażeń wywołanych przez Mycobacterium avium powoduje, żestężenia klarytromycyny w osoczu mogą być o wiele większe od obserwowanych po podaniu zwyklestosowanych dawek. U dorosłych pacjentów zakażonych HIV, przyjmujących 1 gram i 2 gramyklarytromycyny na dobę w dwóch dawkach podzielonych, wartość Cmax w stanie stacjonarnymwynosiła odpowiednio 2-4 µg/ml oraz 5-10 µg/ml. Okres półtrwania w fazie eliminacji był dłuższy popodaniu tych większych dawek w porównaniu do zazwyczaj stosowanych dawek u zdrowych osób.Podwyższone stężenia w osoczu oraz dłuższy okres półtrwania wynikają z nieliniowego przebiegufarmakokinetyki klarytromycyny.

Skojarzone leczenie omeprazolem

Badano farmakokinetykę klarytromycyny, podawanej trzy razy na dobę w dawce 500 mg i omeprazoluw dawce 40 mg raz na dobę. Gdy podawano co 8 godzin wyłącznie klarytromycynę, średnia wartośćCmax w stanie stacjonarnym wynosiła około 3,8 µg/ml, a Cmin około 1,8 µg/ml. Wartość AUC0-8klarytromycyny wynosiła 22,9 µg·h/ml. Wartość Tmax i okres półtrwania wynosiły odpowiednio2,1 godziny i 5,3 godziny.

W tym samym badaniu, gdy podawano klarytromycynę z omeprazolem, obserwowano zwiększeniewartości AUC0-24 i okresu półtrwania omeprazolu. Średnia wartość AUC0-24 omeprazolu była o 89%większa, a średnia harmoniczna wartości T1/2 o 34% większa, gdy omeprazol podawano razemz klarytromycyną, w porównaniu z wartościami oznaczonymi po podaniu wyłącznie omeprazolu.Natomiast Cmax, Cmin i AUC0-8 klarytromycyny w stanie stacjonarnym były większe odpowiednio

18

o 10%, 27% i 15% w porównaniu do wartości uzyskanych w przypadku podawania klarytromycyny z placebo.

W stanie stacjonarnym, 6 godzin po podaniu, stężenie klarytromycyny w błonie śluzowej żołądka byłookoło 25-krotnie większe w grupie otrzymującej klarytromycynę i omeprazol niż w grupieotrzymującej wyłącznie klarytromycynę. Sześć godzin po podaniu dawki średnie stężenieklarytromycyny w tkance żołądka było około 2-krotnie większe w przypadku podawaniaklarytromycyny z omeprazolem, niż w przypadku podawania klarytromycyny z placebo.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania toksyczności ostrej, podostrej i przewlekłej

Badania przeprowadzono na myszach, szczurach, psach i małpach. Zwierzęta otrzymywałyklarytromycynę doustnie, jednorazowo lub wielokrotnie, nawet przez 6 miesięcy.

W badaniach toksyczności ostrej na myszach i szczurach po podaniu pojedynczej dawki 5 g/kg mc.sondą do żołądka padł jeden szczur i ani jedna mysz. Średnia dawka śmiertelna przekracza zatem5 g/kg mc., czyli największą możliwą do podawania per os dawkę.

U naczelnych narażonych na dawki 100 mg/kg mc./dobę przez 14 dni lub 35 mg/kg mc./dobę przezjeden miesiąc nie obserwowano działań niepożądanych, które można by przypisać działaniuklarytromycyny. Działań niepożądanych nie obserwowano również u szczurów narażonych na dawkę75 mg/kg mc./dobę przez jeden miesiąc, 35 mg/kg mc./dobę przez 3 miesiące lub 8 mg/kg mc./dobęprzez sześć miesięcy. Psy były bardziej wrażliwe na klarytromycynę i tolerowały dawkę 50 mg/kgmc./dobę przez 14 dni, 10 mg/kg mc./dobę przez miesiąc i 3 miesiące oraz 4 mg/kg mc./dobę przez6 miesięcy; w tym czasie nie wystąpiły u nich objawy niepożądane.

U zwierząt po podaniu dawek toksycznych obserwowano: wymioty, osłabienie, zmniejszone spożyciepokarmu, zmniejszenie przyrostu masy ciała, ślinotok, odwodnienie i nadmierną aktywność. Z 10małp, którym podawano klarytromycynę przez 28 dni w dawce 400 mg/kg mc./dobę, dwie padły 8.dnia doświadczenia. W sporadycznych przypadkach u niektórych małp, które przeżyły, obserwowanooddawanie żółtego przebarwionego kału.

U wszystkich gatunków zwierząt po podaniu dawek toksycznych głównym narządem narażonym nauszkodzenie jest wątroba. Wynikiem działania toksycznego klarytromycyny na wątrobę byłazwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej, aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej,γ-glutamylotransferazy i (lub) dehydrogenazy mleczanowej. Zaprzestanie podawania lekupowodowało zazwyczaj normalizację tych parametrów.

W różnych badaniach rzadko stwierdzano zmiany chorobowe w żołądku, grasicy i innych tkankachukładu limfatycznego oraz nerkach. Zaczerwienienie spojówek i łzawienie, po podaniu dawekzbliżonych do leczniczych, wystąpiło tylko u psów. Podczas podawania bardzo dużych dawek(400 mg/kg mc./dobę) u niektórych psów i małp zaobserwowano zmętnienie i (lub) obrzęk rogówki.

Badania płodności, rozrodczości i teratogenności

W badaniach nad płodnością i rozrodczością, prowadzonych na samcach i samicach szczurów,wykazano brak wpływu klarytromycyny w dawce 150-160 mg/kg mc./dobę na cykl rujowy, płodność,poród oraz liczbę potomstwa i jego zdolność do życia. Działania teratogennego klarytromycyny niestwierdzono w badaniach na szczurach szczepu Wistar (klarytromycyna podawana per os) i Sprague-Dawley (klarytromycyna podawana per os i dożylnie), na białych królikach nowozelandzkich imałpach z rodziny makakowatych. Tylko w jednym, dodatkowym badaniu na szczurach szczepuSprague- Dawley, w którym zastosowano podobne dawki i warunki doświadczenia, stwierdzononiewielki (6%), statystycznie nieistotny wzrost występowania wrodzonych wad układu krążenia.Wady rozwojowe przypisano spontanicznej ekspresji zmienionych genów wewnątrz populacji.W dwóch badaniach przeprowadzonych na myszach otrzymano różny współczynnik częstości

19

występowania rozszczepu podniebienia (3-30%). Zastosowane w tych badaniach dawki przekraczały70-krotnie maksymalne dawki dobowe stosowane u ludzi (500 mg 2 razy na dobę). Stwierdzoneanomalie są wynikiem działania toksycznego klarytromycyny na matkę i płód, a nie działaniateratogennego.

U małp klarytromycyna w dawce około 10-krotnie większej od maksymalnej dobowej dawkistosowanej u ludzi (500 mg 2 razy na dobę) podawana od 20. dnia ciąży powodowała wczesneporonienie. Działanie to przypisywano toksycznemu działaniu na matkę klarytromycyny podawanejw dużych dawkach. Dodatkowe badania na ciężarnych małpach, z zastosowaniem dawek 2,5-5-krotniewiększych niż maksymalna dawka dobowa stosowana u ludzi, nie wykazały szczególnych zagrożeńdla płodu.

W innym badaniu na myszach, którym podawano klarytromycynę w dawce 1 g/kg mc./dobę (dawkaokoło 70-krotnie większa niż stosowana u ludzi), nie stwierdzono działania mutagennego, a w badaniuna szczurach samcach narażonych długotrwale na działanie bardzo dużych dawek klarytromycyny(do 500 mg/kg mc./dobę, czyli 35-krotnie więcej niż wynosi maksymalna dobowa dawka stosowanau ludzi) nie wykazano czynnościowego zmniejszenia płodności.

Mutagenność

W badaniach mutagenności (test Amesa) nie wykazano potencjalnego działania mutagennegoklarytromycyny w stężeniu wynoszącym 25 µg na płytkę Petriego lub mniejszym. Stężenie lekuwynoszące 50 µg powodowało działanie toksyczne na wszystkie badane szczepy bakteryjne.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Celuloza mikrokrystaliczna (PH-101)Kroskarmeloza sodowa Powidon K-30

Celuloza mikrokrystaliczna (PH-200)Krzemionka koloidalna bezwodnaMagnezu stearynian

Otoczka:

Hypromeloza 15 cPGlikol propylenowyTytanu dwutlenek (E 171)HydroksypropylocelulozaWanilina

Kwas sorbinowy

Żelaza tlenek żółty (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

20

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku.Wielkość opakowań:

Tabletki 250 mg: 10, 14 lub 28 tabletek powlekanych Tabletki 500 mg: 7, 10, 14, 20 lub 28 tabletek powlekanych

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego

do stosowania

Bez szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

S-LAB Sp. z o.o.ul. Kiełczowska 255-095 Mirków

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Tabletki 250 mg Pozwolenie nr:Tabletki 500 mg Pozwolenie nr:

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

21