1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Aprepitant Mylan, 125 mg, kapsułki, twardeAprepitant Mylan, 80 mg, kapsułki, twardeAprepitant Mylan, 125 mg/80 mg, kapsułki, twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Kapsułki 125 mg: każda kapsułka zawiera 125 mg aprepitantu.Kapsułki 80 mg: każda kapsułka zawiera 80 mg aprepitantu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Kapsułki 125 mg: każda kapsułka zawiera 125 mg sacharozy.Kapsułki 80 mg: każda kapsułka zawiera 80 mg sacharozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka twarda

Kapsułki 125 mg: kapsułki o rozmiarze 1, z nieprzezroczystym różowym wieczkiem inieprzezroczystym białym korpusem z czarnym nadrukiem "125 mg".Kapsułki 80 mg: kapsułki o rozmiarze 2, z nieprzezroczystym białym wieczkiem i nieprzezroczystymbiałym korpusem z czarnym nadrukiem "80 mg".

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Zapobieganie nudnościom i wymiotom związanym z przeciwnowotworową chemioterapią o wysokim i umiarkowanym ryzyku wymiotów u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat.

Aprepitant Mylan, 125 mg/80 mg, stosuje się w leczeniu skojarzonym (patrz punkt 4.2).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Dorośli

Aprepitant Mylan należy przyjmować przez 3 dni w skojarzeniu z kortykosteroidem i antagonistąreceptora 5-HT3. Zalecana dawka wynosi 125 mg raz na dobę, podawane doustnie na godzinę przedrozpoczęciem chemioterapii w 1. dniu oraz 80 mg raz na dobę, podawane doustnie rano w 2. i 3. dniu.

Zalecane są następujące schematy leczenia u dorosłych w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią przeciwnowotworową z ryzykiem wymiotów:

Schemat leczenia w chemioterapii przeciwnowotworowej o wysokim ryzyku wymiotów

Dzień 1. Dzień 2. Dzień 3. Dzień 4. Aprepitant 125 mg doustnie 80 mg doustnie 80 mg doustnie brak

Deksametazon 12 mg doustnie 8 mg doustnie 8 mg doustnie 8 mg doustnie

Antagonista Standardowa dawka brak brak brak receptora 5-HT3 antagonisty receptora

5-HT3. Patrz materiały

informacyjne dotyczące właściwego

dawkowania

wybranego antagonisty receptora

5-HT3

Pierwszego dnia, 30 minut przed chemioterapią oraz rano od 2. do 4. dnia należy podać deksametazon. Dawka deksametazonu uwzględnia interakcje pomiędzy substancjami czynnymi.

Schemat leczenia w chemioterapii przeciwnowotworowej o umiarkowanym ryzyku wymiotów

Dzień 1. Dzień 2. Dzień 3.

Aprepitant 125 mg doustnie 80 mg doustnie 80 mg doustnie Deksametazon 12 mg doustnie brak brak Antagonista Standardowa dawka brak brakreceptora 5-HT3 antagonisty receptora 5-

HT3. Patrz materiały informacyjne dotyczące

właściwego dawkowania

wybranego antagonisty

receptora 5-HT3

Pierwszego dnia, 30 minut przed chemioterapią należy podać deksametazon. Dawka deksametazonu uwzględnia interakcje pomiędzy substancjami czynnymi.

Dzieci i młodzież

Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat)

Aprepitant Mylan należy przyjmować przez 3 dni w skojarzeniu z antagonistą receptora 5-HT3.Zalecana dawka produktu leczniczego Aprepitant Mylan kapsułki wynosi 125 mg doustnie w 1. dniuoraz 80 mg doustnie w 2. i 3. dniu. Aprepitant Mylan przyjmuje się doustnie na 1 godzinę przedrozpoczęciem chemioterapii w 1., 2. i 3. dniu. Jeśli w 2. i 3. dniu nie jest podawana chemioterapia,Aprepitant Mylan podaje się rano. Patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL) danegoantagonisty receptora 5-HT3 w celu uzyskania informacji na temat dawkowania. Jeśli w skojarzeniupodawany jest kortykosteroid, taki jak deksametazon, dawka kortykosteroidu powinna stanowić 50%zwykle stosowanej dawki (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Nie wykazano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego w postaci kapsułek 80 mg oraz 125 mg u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Brak dostępnych danych.

Dane ogólne

Istnieją ograniczone dane dotyczące skuteczności produktu leczniczego Aprepitant Mylan podczasstosowania w skojarzeniu z innymi kortykosteroidami i antagonistami receptora 5-HT3. Dodatkoweinformacje dotyczące stosowania w skojarzeniu z kortykosteroidami znajdują się w punkcie 4.5.Należy zapoznać się z ChPL stosowanych jednocześnie antagonistów receptora 5-HT3.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat)

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Płeć

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ani upoddawanych hemodializie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby.Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby ibrak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U tych pacjentównależy zachować ostrożność podczas stosowania aprepitantu (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Sposób podawania

Kapsułkę twardą należy połykać w całości.

Aprepitant Mylan można przyjmować niezależnie od posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne podawanie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem (patrz punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniamiczynności wątroby i brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Aprepitant Mylan u tychpacjentów (patrz punkt 5.2).

Interakcje związane z CYP3A4

Aprepitant Mylan należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie doustnesubstancje czynne metabolizowane głównie przez CYP3A4 oraz o wąskim indeksie terapeutycznym,takie jak cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, alfentanyl, pochodne alkaloidów sporyszu,fentanyl oraz chinidyna (patrz punkt 4.5). Ponadto należy zachować szczególną ostrożność podczasstosowania produktu leczniczego Aprepitant Mylan w skojarzeniu z irynotekanem, ponieważskojarzenie może prowadzić do nasilenia działania toksycznego.

Jednoczesne stosowanie z warfaryną (substrat CYP2C9)

U pacjentów przyjmujących długotrwale warfarynę należy ściśle monitorować wartośćznormalizowanego współczynnika protrombinowego (INR, ang. International Normalised Ratio)w okresie leczenia produktem leczniczym Aprepitant Mylan i przez 14 dni po każdorazowej3-dniowej terapii produktem leczniczym Aprepitant Mylan (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

Podczas stosowania i w ciągu 28 dni po podaniu produktu leczniczego Aprepitant Mylan może dojśćdo zmniejszenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W trakcie leczeniaproduktem leczniczym Aprepitant Mylan oraz przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktuleczniczego Aprepitant Mylan należy stosować alternatywne niehormonalne dodatkowe metodyantykoncepcji (patrz punkt 4.5).

Substancje pomocnicze

Aprepitant Mylan w postaci kapsułek zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymizaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozylub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Aprepitant (125 mg/80 mg) jest substratem, umiarkowanym inhibitorem oraz induktorem CYP3A4.Aprepitant jest także induktorem CYP2C9. Podczas leczenia produktem leczniczym Aprepitantnastępuje zahamowanie aktywności CYP3A4. Po zakończeniu leczenia, aprepitant powodujeprzemijające, łagodne pobudzenie aktywności CYP2C9, CYP3A4 oraz procesu glukuronidacji.Wydaje się, że aprepitant nie wchodzi w interakcje z białkiem transportującym P-glikoproteiną,ponieważ nie stwierdzono interakcji aprepitantu z digoksyną.

Wpływ aprepitantu na farmakokinetykę innych substancji czynnych

Inhibicja CYP3A4

Jako umiarkowany inhibitor CYP3A4, aprepitant (125 mg/80 mg) może zwiększać w osoczu stężeniajednocześnie stosowanych substancji czynnych metabolizowanych przez CYP3A4. Całkowite stężeniedoustnie podawanych substratów CYP3A4 może zwiększyć się nawet około 3-krotnie podczas3-dniowego leczenia produktem leczniczym Aprepitant Mylan; spodziewany jest mniejszy wpływaprepitantu na stężenia podawanych dożylnie substratów CYP3A4. Produktu leczniczego AprepitantMylan nie wolno stosować jednocześnie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem(patrz punkt 4.3).

Hamowanie CYP3A4 przez aprepitant może spowodować zwiększenie stężenia wymienionychsubstancji czynnych w osoczu, co może powodować poważne lub zagrażające życiu reakcje. Należyzachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu produktu leczniczego Aprepitant Mylani doustnych substancji czynnych metabolizowanych głównie przez CYP3A4 oraz o wąskim indeksieterapeutycznym, takich jak cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, alfentanyl,diergotamina, ergotamina, fentanyl oraz chinidyna (patrz punkt 4.4).

Kortykosteroidy

Deksametazon: Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego aprepitant w schemacie125 mg/80 mg, zwykle stosowaną, podawaną doustnie dawkę deksametazonu należy zmniejszyćo około 50%. Dawkę deksametazonu, podawaną w badaniach klinicznych dotyczących chemioterapiiwywołującej nudności i wymioty, wybrano z uwzględnieniem jego interakcji z substancjami czynnymi(patrz punkt 4.2). Aprepitant podawany zgodnie ze schematem w dawce 125 mg w skojarzeniuz 20 mg deksametazonu doustnie w 1. dniu oraz podawany w dawce 80 mg na dobę, w skojarzeniuz 8 mg deksametazonu doustnie w dniach od 2. do 5., zwiększał AUC deksametazonu, który jestsubstratem CYP3A4, 2,2-krotnie w 1. i 5. dniu.

Metyloprednizolon: Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego aprepitant w schemacie125 mg/80 mg, zwykle stosowaną, podawaną dożylnie dawkę metyloprednizolonu należy zmniejszyćo około 25%, a zwykle stosowaną, podawaną doustnie dawkę metyloprednizolonu należy zmniejszyćo około 50%. Aprepitant podawany zgodnie ze schematem w dawce 125 mg, w skojarzeniu ze 125 mgmetyloprednizolonu dożylnie w 1. dniu oraz podawany w dawce 80 mg na dobę, w skojarzeniu z40 mg metyloprednizolonu doustnie w 2. i 3. dniu, zwiększał AUC metyloprednizolonu, który jestsubstratem CYP3A4, 1,3-krotnie w 1. dniu i 2,5-krotnie w 3. dniu.

Podczas długotrwałego stosowania metyloprednizolonu, jego AUC może zmniejszyć sięw późniejszym okresie, w ciągu 2 tygodni po przyjęciu pierwszej dawki aprepitantu, ze względu naindukcję CYP3A4 przez aprepitant. Można się spodziewać, że działanie to będzie silniejsze podczasstosowania metyloprednizolonu doustnie.

Środki chemioterapeutyczne

W badaniach farmakokinetycznych aprepitant podawany w schemacie 125 mg w 1. dniu i 80 mg nadobę w 2. i 3. dniu, nie wpływał na farmakokinetykę docetakselu podawanego dożylnie w 1. dniu, aniwinorelbiny podawanej dożylnie w 1. lub 8. dniu. Ponieważ wpływ aprepitantu na farmakokinetykęsubstratów CYP3A4 podawanych doustnie jest większy niż wpływ aprepitantu na farmakokinetykęsubstratów CYP3A4 podawanych dożylnie, nie można wykluczyć interakcji z podawanymi doustniechemioterapeutykami metabolizowanymi głównie lub częściowo przez CYP3A4 (np. etopozyd,winorelbina). Należy zachować ostrożność i dodatkowo monitorować pacjentów otrzymującychprodukty lecznicze metabolizowane głównie lub częściowo przez CYP3A4 (patrz punkt 4.4).

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, podczas jednoczesnego stosowania aprepitantuoraz ifosfamidu obserwowano przypadki neurotoksyczności, które mogły być działaniaminiepożądanymi ifosfamidu.

Środki immunosupresyjne

Podczas leczenia nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią (ang. CINV, chemotherapyinduced nausea and vomiting) w schemacie 3-dniowym może dojść do przejściowego umiarkowanegozwiększenia, po którym następuje łagodny spadek ekspozycji na środki immunosupresyjnemetabolizowane przez CYP3A4 (np. cyklosporynę, takrolimus, ewerolimus i syrolimus). Biorąc poduwagę krótki czas trwania 3-dniowego schematu i zależne od czasu ograniczone zmiany w ekspozycji,nie zaleca się zmniejszenia dawki środków immunosupresyjnych podczas 3 dni ich jednoczesnegostosowania z aprepitantem.

Midazolam

Podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu (125 mg/80 mg) i midazolamu lub innychbenzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 (alprazolam, triazolam), należy brać pod uwagęmożliwość zwiększenia stężenia benzodiazepiny w osoczu.

Aprepitant zwiększał AUC midazolamu, wrażliwego substratu CYP3A4, 2,3-krotnie w 1. dniu oraz3,3-krotnie w 5. dniu po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki doustnej 2 mg midazolamuw 1. i 5. dniu leczenia aprepitantem w dawce 125 mg w 1. dniu oraz 80 mg na dobę w dniach od

2. do 5.

W innym badaniu, w którym midazolam podawano dożylnie, aprepitant stosowano w dawce 125 mgw 1. dniu oraz 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu. Midazolam podawano dożylnie w dawce 2 mg przedrozpoczęciem 3-dniowego schematu leczenia produktem leczniczym aprepitant oraz w 4., 8. i 15 dniu.Aprepitant zwiększył AUC midazolamu o 25% w 4. dniu oraz zmniejszał AUC midazolamu o 19%w 8. dniu oraz o 4% w 15. dniu. Tych efektów nie uznano za klinicznie ważne.

W trzecim badaniu, w którym midazolam podawano dożylnie i doustnie, aprepitant stosowanow dawce 125 mg w 1. dniu oraz 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu, razem z ondansetronem w dawce 32 mgw 1. dniu, deksametazonem w dawce 12 mg w 1. dniu oraz 8 mg w dniach od 2. do 4. Połączenie to(tj. aprepitant, ondansetron i deksametazon) zmniejszało wartość AUC midazolamu podanegodoustnie o 16% w 6. dniu, o 9% w 8. dniu, o 7% w 15. dniu oraz o 17% w 22. dniu. Tych efektów nieuznano za klinicznie ważne.

Zakończono dodatkowe badanie dotyczące dożylnego podawania midazolamu i aprepitantu.Podawano dożylnie 2 mg midazolamu 1 godzinę po podaniu doustnym pojedynczej dawki 125 mgaprepitantu. AUC midazolamu w osoczu zwiększyło się 1,5-krotnie. Wpływ ten nie został uznany zaklinicznie ważny.

Indukcja

Jako łagodny induktor CYP2C9, CYP3A4 i procesu glukuronidacji, aprepitant może zmniejszaćstężenia substratów usuwanych tymi drogami w ciągu dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia.Działanie to może się uwidocznić dopiero po zakończeniu 3-dniowego leczenia aprepitantem. Dlasubstratów CYP2C9 i CYP3A4 pobudzenie aktywności jest przemijające, a maksymalny efektosiągany jest w 3-5 dni po zakończeniu 3-dniowego leczenia aprepitantem. Efekt ten utrzymuje sięprzez kilka dni, następnie powoli zmniejsza się, a przed upływem dwóch tygodni od zakończenialeczenia aprepitantem nie jest już znaczący klinicznie. Podczas stosowania aprepitantu w dawce 80 mgprzez 7 dni doustnie zauważa się również łagodne pobudzenie glukuronidacji. Nie ma danychdotyczących wpływu na CYP2C8 i CYP2C19. Należy zachować ostrożność podczas stosowaniaw tym czasie warfaryny, acenokumarolu, tolbutamidu, fenytoiny lub innych substancji czynnych,o których wiadomo, że są metabolizowane przez CYP2C9.

Warfaryna

U pacjentów długotrwale przyjmujących warfarynę należy ściśle monitorować czas protrombinowy (INR) podczas leczenia aprepitantem i przez 2 tygodnie po każdej 3-dniowej kuracji aprepitantem

podczas chemioterapii wywołującej nudności i wymioty (patrz punkt 4.4). Po podaniu 125 mgaprepitantu w dniu 1. oraz 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu zdrowym ochotnikom przyjmującymdługotrwale warfarynę, nie stwierdzono wpływu aprepitantu na AUC R(+) lub S(-) warfarynyw osoczu w 3. dniu; niemniej jednak, stwierdzono zmniejszenie stężenia minimalnego S(-) warfaryny(substratu CYP2C9) o 34%, czemu towarzyszyło zmniejszenie INR o 14% po 5 dniach odzakończenia leczenia aprepitantem.

Tolbutamid

Aprepitant podawany w dawce 125 mg w 1. dniu oraz w dawce 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu,zmniejszał AUC tolbutamidu (substrat CYP2C9) o 23% w 4. dniu, o 28% w 8. dniu oraz o 15% w 15.dniu, gdy tolbutamid podano doustnie w pojedynczej dawce 500 mg przed zastosowaniem 3-dniowegoschematu podawania aprepitantu oraz w dniach 4., 8. i 15.

Hormonalne środki antykoncepcyjne

Podczas stosowania i w ciągu 28 dni po podaniu aprepitantu może dojść do zmniejszenia skutecznościhormonalnych środków antykoncepcyjnych. W okresie stosowania aprepitantu oraz przez 2 miesiącepo przyjęciu ostatniej dawki aprepitantu należy dodatkowo stosować alternatywne niehormonalnemetody antykoncepcji.

W badaniu klinicznym, pojedyncza dawka doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającegoetynyloestradiol i noretyndron podawana była w okresie od 1. do 21. dnia jednocześniez aprepitantem, przyjmowanym w 8. dniu w dawce 125 mg, a w dniach 9. i 10. w dawce 80 mg nadobę, z ondansetronem podawanym dożylnie w 8. dniu w dawce 32 mg i deksametazonempodawanym doustnie w 8. dniu w dawce 12 mg oraz w dniach 9., 10. i 11. w dawce 8 mg na dobę.W badaniu tym, w okresie od 9. do 21. dnia stwierdzono obniżenie najniższych wartości stężeniaetynyloestradiolu o 64% i obniżenie najniższych wartości stężenia noretyndronu o 60%.

Antagoniści 5-HT3

W badaniach interakcji klinicznych aprepitant nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę ondansetronu, granisetronu ani hydrodolasetronu (czynnego metabolitu dolasetronu).

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę aprepitantu

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania aprepitantu z substancjami czynnymibędącymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol,klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon oraz inhibitory proteazy), ponieważ oczekuje się, że ichjednoczesne stosowanie spowoduje kilkakrotne zwiększenie stężenia aprepitantu w osoczu (patrzpunkt 4.4).

Należy unikać jednoczesnego podawania aprepitantu z substancjami czynnymi silnie indukującymiCYP3A4 (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem), ponieważ jednoczesnepodawanie powoduje zmniejszenie stężenia aprepitantu w osoczu, co może prowadzić do zmniejszeniaskuteczności aprepitantu. Nie zaleca się jednoczesnego podawania aprepitantu i produktów ziołowychzawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum).

Ketokonazol

Po podaniu aprepitantu w pojedynczej dawce 125 mg w 5. dniu 10-dniowego schematu stosowania400 mg na dobę ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, AUC aprepitantu zwiększyło się około5-krotnie, a średni okres półtrwania w fazie końcowej aprepitantu zwiększył się około 3-krotnie.

Ryfampicyna

Po podaniu aprepitantu w pojedynczej dawce 375 mg w 9. dniu 14-dniowego schematu stosowania600 mg na dobę ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4, AUC aprepitantu zmniejszyło się o 91%,a średni okres półtrwania w fazie końcowej aprepitantu zmniejszył się o 68%.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Podczas stosowania i w ciągu 28 dni po podaniu aprepitantu może dojść do zmniejszenia skutecznościhormonalnych środków antykoncepcyjnych. W okresie stosowania aprepitantu oraz przez 2 miesiącepo przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego aprepitant należy dodatkowo stosowaćalternatywne niehormonalne metody antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Ciąża

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania aprepitantu w okresie ciąży. Możliwy toksycznywpływ na rozrodczość nie został w pełni określony, ponieważ w badaniach na zwierzętach nie możnabyło uzyskać większego narażenia niż narażenie terapeutyczne u ludzi po podaniu dawki125 mg/80 mg. Badania te nie wskazały na bezpośrednie lub pośrednie działanie szkodliwe naprzebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, poród lub rozwój noworodka (patrz punkt 5.3).Potencjalny wpływ układu regulującego neurokininy na rozrodczość jest nieznany. Aprepitantu nienależy stosować w ciąży, chyba że jest to wyraźnie konieczne.

Karmienie piersią

Aprepitant przenika do mleka szczurów w okresie laktacji. Nie wiadomo, czy aprepitant przenika domleka ludzkiego. Dlatego nie zaleca się karmienia piersią w okresie stosowania produktu leczniczegoAprepitant Mylan.

Płodność

Możliwy wpływ aprepitantu na płodność nie został w pełni określony, ponieważ w badaniach nazwierzętach nie można było uzyskać większej ekspozycji niż ekspozycja terapeutyczna u ludzi.W tych badaniach dotyczących płodności nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwegowpływu na zdolność krycia, płodność, rozwój zarodka/płodu oraz liczbę i ruchliwość plemników(patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Aprepitant Mylan może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn. Po przyjęciu produktu leczniczego Aprepitant Mylan mogą wystąpić zawrotygłowy i zmęczenie (patrz punkt 4.8).

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Rodzaje i częstość występowania działań niepożądanych aprepitantu określono u około 6500dorosłych w ponad 50 badaniach klinicznych oraz u 184 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży,w 2 głównych badaniach klinicznych.

Do najczęściej występujących działań niepożądanych, zgłaszanych z większą częstością u dorosłychleczonych wg schematu z aprepitantem w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących leczeniestandardowe, u pacjentów otrzymujących chemioterapię o wysokim ryzyku wymiotów (HEC, ang.highly emetogenic chemotherapy) należały: czkawka (4.6% w porównaniu z 2.9%), zwiększenieaktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) (2.8% w porównaniu z 1.1%), niestrawność (2.6%w porównaniu z 2.0%), zaparcie (2.4% w porównaniu z 2.0%), ból głowy (2.0% w porównaniuz 1.8%) i zmniejszenie łaknienia (2.0% w porównaniu z 0.5%). Najczęstszym działaniemniepożądanym, zgłaszanym z większą częstością u pacjentów leczonych wg schematu z aprepitantemniż u pacjentów otrzymujących leczenie standardowe, u pacjentów otrzymujących chemioterapięo umiarkowanym ryzyku wymiotów (MEC, ang. moderately emetogenic chemotherapy), byłozmęczenie (1.4% w porównaniu z 0.9%).

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi, zgłaszanymi z większą częstością u dziecii młodzieży leczonych wg schematu z aprepitantem, w porównaniu z grupą kontrolną, podczas

przeciwnowotworowej chemioterapii z ryzykiem wymiotów należały czkawka (3.3% w porównaniudo 0.0%) i zaczerwienienie twarzy (1.1% w porównaniu do 0.0%).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

W łącznej analizie danych pochodzących z badań klinicznych dotyczących stosowania HEC orazMEC, a także danych uzyskanych w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu wykazano następującedziałania niepożądane występujące z większą częstością u dorosłych oraz dzieci i młodzieżyleczonych aprepitantem niż w grupie pacjentów otrzymujących leczenie standardowe. Kategorieczęstości występowania podane w tabeli zostały ustalone na podstawie badań z udziałem dorosłych;częstości obserwowane w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży były podobne lub mniejsze, chybaże wykazano inaczej w tabeli. Niektóre działania niepożądane występujące u dorosłych z mniejszączęstością nie były obserwowane w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży.

Częstości określane są jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często(≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana(częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów

i narządów

Zakażenia i zarażenia

pasożytnicze

Działanie niepożądane Częstość

zakażenie drożdżakowe, infekcje

gronkowcowe

rzadko

Zaburzenia krwi i układu

chłonnego

gorączka neutropeniczna, niedokrwistość niezbyt często

Zaburzenia układu

immunologicznego

reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje

anafilaktyczne

nieznana

Zaburzenia metabolizmu

i odżywiania

zmniejszenie łaknienia często

nadmierne pragnienie rzadko

Zaburzenia psychiczne niepokój niezbyt często

dezorientacja, euforia rzadko Zaburzenia układu nerwowego ból głowy często zawroty głowy, senność niezbyt często zaburzenia funkcji poznawczych, letarg, rzadko

zaburzenia smaku

Zaburzenia oka zapalenie spojówek rzadkoZaburzenia ucha i błędnika szum w uszach rzadkoZaburzenia serca kołatanie serca niezbyt często bradykardia, zaburzenia sercowo-naczyniowe rzadko

Zaburzenia naczyniowe uderzenia gorąca/zaczerwienienie twarzy niezbyt często

Zaburzenia układu

oddechowego, klatki piersiowej

i śródpiersia

czkawka często

ból jamy ustnej i gardła, kichanie, kaszel, rzadko

spływanie wydzieliny po tylnej stronie gardła,

podrażnienie gardła

Zaburzenia żołądka i jelit zaparcie, niestrawność często kwaśne odbijanie, nudności*, wymioty*, niezbyt często refluks żołądkowo-przełykowy, ból brzucha,

suchość jamy ustnej, wzdęcie

perforujący wrzód dwunastnicy, zapalenie

jamy ustnej, wzdęcie brzucha, twarde stolce,

zapalenie okrężnicy w przebiegu neutropenii

rzadko

Zaburzenia skóry i tkanki

podskórnej

wysypka, trądzik niezbyt często

nadwrażliwość na światło, nadmierna

potliwość, łojotok, zmiany skórne, swędząca

wysypka, zespół Stevensa-

Johnsona/toksyczne martwicze oddzielanie

się naskórka

rzadko

świąd, pokrzywka nieznana

Zaburzenia

mięśniowoszkieletowe i tkanki

łącznej

słabość mięśni, skurcze mięśni rzadko

Zaburzenia nerek i dróg

moczowych

trudności w oddawaniu moczu niezbyt często

częstomocz rzadko

Zaburzenia ogólne i stany w

miejscu podania

uczucie zmęczenia często

osłabienie, złe samopoczucie niezbyt często

obrzęki, dolegliwości w obrębie klatki

piersiowej, zaburzenia chodu

rzadko

Badania diagnostyczne zwiększenie aktywności AlAT często

zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie

aktywności fosfatazy zasadowej

niezbyt często

obecność krwinek czerwonych w moczu,

obniżenie stężenia sodu we krwi,

zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby

neutrofili, obecność glukozy w moczu,

wzmożone wydalanie moczu

rzadko

*Nudności i wymioty stanowiły parametry skuteczności w ciągu pierwszych 5 dni po leczeniu chemioterapią i zgłaszane były jako działania niepożądane dopiero po tym okresie.

Opis wybranych działań niepożądanych

Rodzaje i częstość występowania działań niepożądanych obserwowanych u dorosłych podczaswielokrotnego stosowania produktu w badaniach z zastosowaniem HEC oraz MEC, przedłużonegonawet do 6 dodatkowych cykli chemioterapii były na ogół podobne do tych obserwowanychw 1. cyklu.

W dodatkowym badaniu klinicznym z leczoną aktywnie grupą kontrolną u 1169 dorosłych pacjentówotrzymujących aprepitant i HEC profil działań niepożądanych był zasadniczo podobny doobserwowanego w innych badaniach z zastosowaniem HEC i aprepitantu.

U dorosłych pacjentów leczonych aprepitantem podczas nudności i wymiotów po zabiegachchirurgicznych (PONV, ang. postoperative nausea and vomiting) obserwowano dodatkowe działanianiepożądane występujące z większą częstością niż w przypadku ondansetronu: ból w nadbrzuszu,nieprawidłowe dźwięki w jelitach, zaparcie*, upośledzenie wymowy, duszność, niedoczulica,bezsenność, zwężenie źrenicy, nudności, zaburzenia zmysłów, dyskomfort w żołądku, niedrożnośćprzepuszczającą*, zmniejszenie ostrości widzenia, świszczący oddech. *Zgłaszano u pacjentów przyjmujących większe dawki aprepitantu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,

Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Aprepitant Mylan izastosować ogólne leczenie podtrzymujące oraz obserwację. Z uwagi na przeciwwymiotne działanieaprepitantu, wywoływanie wymiotów poprzez podanie produktów leczniczych może nie byćskuteczne.

Aprepitant nie może być usunięty przez hemodializę.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwymiotne i przeciw nudnościom, kod ATC: A04AD12

Aprepitant jest wybiórczym antagonistą o wysokim powinowactwie, działającym na ludzkie receptory neurokininowe 1 (NK1) substancji P.

3-dniowy schemat leczenia aprepitantem u dorosłych

W dwóch badaniach z randomizacją, z podwójnie ślepą próbą, obejmujących ogółem 1094 dorosłychpacjentów, którzy przyjmowali chemioterapię (w tym cisplatynę w dawce ≥ 70 mg/m2 pc.) porównanodziałanie aprepitantu w skojarzeniu z ondansetronem i deksametazonem (patrz punkt 4.2)ze standardowym leczeniem (placebo plus ondansetron 32 mg dożylnie w 1. dniu plus deksametazon20 mg doustnie w 1. dniu i 8 mg doustnie, dwa razy na dobę, w 2. i 4. dniu). Mimo że w badaniachklinicznych stosowano 32 mg ondansetronu dożylnie, dawka ta nie jest już zalecana. Należy zapoznaćsię z zaleceniami dotyczącymi odpowiedniego dawkowania podanymi w materiałach informacyjnychwybranego antagonisty receptora 5-HT3.

Skuteczność leczenia określono na podstawie złożonego parametru - odpowiedź całkowita (określonajako brak wymiotów i niestosowanie leków „w razie potrzeby”) głównie w 1. cyklu leczenia. Wynikiokreślono dla każdego badania osobno oraz dla 2 badań łącznie.

Tabela 1 przedstawia podsumowanie głównych wyników badań z łącznej analizy.

Tabela 1

Odsetek dorosłych pacjentów otrzymujących chemioterapię o wysokim ryzyku wymiotów, u których

wystąpiła odpowiedź na leczenie, z podziałem na grupy leczenia i fazy – Cykl 1.

Schemat z Standardowe Różnice * aprepitantem leczenie

WSKAŹNIKI ZBIORCZE (N=521)† (N=524)†

% % % (95% CI)

Całkowita odpowiedź (brak wymiotów i niestosowanie leków „w razie potrzeby”)

Ogółem (0–120 godzin) 67,7 47,8 19,9 (14,0; 25,8)0–24 godziny 86,0 73,2 12,7 (7,9; 17,6)25–120 godzin 71,5 51,2 20,3 (14,5; 26,1)

WSKAŹNIKI INDYWIDUALNE

Brak wymiotów (niezależnie od stosowania leków „w razie potrzeby”)

Ogółem (0–120 godzin) 71,9 49,7 22,2 (16,4; 28,0)0–24 godziny 86,8 74,0 12,7 (8,0; 17,5)25–120 godzin 76,2 53,5 22,6 (17,0; 28,2)Brak istotnych nudności [maksymalny wynik VAS (wizualna skala analogowa) < 25 mm w skali0–100 mm]

Ogółem (0–120 godzin) 72,1 64,9 7,2 (1,6; 12,8)25–120 godzin 74,0 66,9 7,1 (1,5; 12,6)* Przedziały ufności obliczono bez dostosowania pod względem płci i jednoczesnego stosowaniachemioterapii, które uwzględniono w podstawowej analizie ilorazów szans i modelach logistycznych.† W przypadku jednego pacjenta, tylko w schemacie dla aprepitantu dane dotyczyły fazy ostrej i zostałon wykluczony z analizy całościowej oraz analizy fazy opóźnionej; w przypadku jednego pacjenta,tylko w standardowym schemacie, dane dotyczyły opóźnionej fazy i został on wykluczony z analizycałościowej oraz analizy fazy ostrej.

Rycina 1 przedstawia przypuszczalny czas do wystąpienia pierwszych wymiotów w analizie złożonej, w postaci krzywej Kaplana-Meiera.

Rycina 1

Odsetek dorosłych pacjentów otrzymujących chemioterapię o wysokim ryzyku wymiotów, u których

nie występowały wymioty w zależności od czasu – Cykl 1.

Statystycznie znamienne różnice skuteczności obserwowano również w każdym z dwóchpojedynczych badań.

W tych samych dwóch badaniach klinicznych 851 dorosłych pacjentów przyjmowało dodatkowecykle chemioterapii, w ilości do pięciu. We wszystkich cyklach skuteczność działania aprepitantuwyraźnie się utrzymywała.

W badaniu z randomizacją, z podwójnie ślepą próbą, które obejmowało ogółem 866 dorosłychpacjentów (864 kobiety, 2 mężczyzn) przyjmujących chemioterapię zawierającą cyklofosfamid wdawce 750-1500 mg/m2 pc.; lub cyklofosfamid w dawce 500-1500 mg/m2 pc. i doksorubicynę(≤ 60 mg/m2 pc.) lub epirubicynę (≤ 100 mg/m2 pc.), aprepitant w połączeniu ze schematem leczeniaondansetron/deksametazon (patrz punkt 4.2) porównano ze standardowym leczeniem (placebo plusondansetron 8 mg doustnie (dwa razy w 1. dniu i co 12 godzin w 2. i 3. dniu) plus deksametazon20 mg doustnie w 1. dniu).

Skuteczność leczenia określono na podstawie złożonego parametru - odpowiedź całkowita (określonajako brak epizodów wymiotów i niestosowanie leków „w razie potrzeby”) głównie w 1. Cykluleczenia.

Tabela 2 przedstawia podsumowanie głównych wyników badań.

Tabela 2

Odsetek dorosłych pacjentów otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym ryzyku wymiotów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, z podziałem na grupy leczenia i fazy – Cykl 1.

Schemat z Leczenie Różnice* aprepitantem standardowe

WSKAŹNIKI ZBIORCZE (N=433)† (N=424)†

% % % (95% CI)

Całkowita odpowiedź (brak wymiotów i niestosowanie leków „w razie potrzeby”)

Ogółem (0–120 godzin) 50,8 42,5 8,3 (1,6; 15,0)0-24 godzin 75,7 69,0 6,7 (0,7; 12,7)25-120 godzin 55,4 49,1 6,3 (-0,4; 13,0)

WSKAŹNIKI INDYWIDUALNE

Brak wymiotów (niezależnie od stosowania leków „w razie potrzeby”)

Ogółem (0-120 godzin) 75,7 58,7 17,0 (10,8; 23,2)0-24 godzin 87,5 77,3 10,2 (5,1; 15,3)25-120 godzin 80,8 69,1 11,7 (5,9; 17,5)Brak istotnych nudności [maksymalny wynik VAS (wizualna skala analogowa) < 25 mm w skali0–100 mm]

Ogółem (0-120 godzin) 60,9 55,7 5,3 (-1,3; 11,9)0-24 godzin 79,5 78,3 1,3 (-4,2; 6,8)25-120 godzin 65,3 61,5 3,9 (-2,6; 10,3)* Przedziały ufności obliczono bez dostosowania do kategorii wiekowej (< 55 lat, ≥ 55 lat) i grupybadanej, które uwzględniono w podstawowej analizie ilorazów szans i modelach logistycznych.† W przypadku jednego pacjenta, tylko w schemacie dla aprepitantu dane dotyczyły fazy ostrej i zostałon wykluczony z analizy całościowej oraz analizy fazy opóźnionej.

W tym samym badaniu klinicznym 744 dorosłych pacjentów przyjmowało dodatkowe cyklechemioterapii, w ilości do trzech. We wszystkich cyklach skuteczność działania aprepitantu wyraźniesię utrzymywała.

W drugim wieloośrodkowym badaniu klinicznym z randomizacją, podwójnie ślepą próbą,prowadzonym na grupach równoległych porównano schemat leczenia aprepitantem z leczeniemstandardowym u 848 dorosłych pacjentów (652 kobiet, 196 mężczyzn) poddanych chemioterapiiw schemacie zawierającym jakąkolwiek dożylną dawkę jednego z następujących leków: oksaliplatyna,karboplatyna, epirubicyna, idarubicyna, ifosfamid, irynotekan, daunorubicyna, doksorubicyna;cyklofosfamid podawany dożylnie (< 1500 mg/m2 pc.); lub cytarabina podawana dożylnie(> 1 g/m2 pc.). Aprepitant stosowano u pacjentów poddanych chemioterapii z powodu różnych typównowotworów, z czego 52% stanowiły nowotwory piersi, 21% nowotwory przewodu pokarmowego,w tym rak okrężnicy i odbytnicy, 13% nowotwory płuc i 6% nowotwory ginekologiczne. Schematleczenia aprepitantem w skojarzeniu z ondansetronem/deksametazonem (patrz punkt 4.2) porównanoz leczeniem standardowym (placebo plus ondansetron 8 mg doustnie (dwa razy w 1. dniu, i co12 godzin w 2. i 3. dniu) plus deksametazon 20 mg doustnie w 1. dniu).

Do oceny skuteczności zastosowano następujące pierwszorzędowe i główne drugorzędowe punktykońcowe: brak wymiotów w całym okresie (od 0 do 120 godzin po chemioterapii), ocenabezpieczeństwa i tolerancji aprepitantu w schemacie leczenia nudności i wymiotów wywołanychchemioterapią (CINV, ang. chemotherapy-induced nausea and vomiting) i całkowita odpowiedź(określona jako brak wymiotów i niestosowanie leków „w razie potrzeby”) w całym okresie (od 0 do120 godzin po chemioterapii). Ponadto jako badawczy punkt końcowy oceniano odsetek przypadkówbraku istotnych nudności w całym okresie badania (od 0 do 120 godzin po chemioterapii) orazw analizie post-hoc dla fazy ostrej i późnej.

Tabela 3 przedstawia podsumowanie głównych wyników badania.

Tabela 3

Odsetek dorosłych pacjentów otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym ryzyku wymiotów, uktórych wystąpiła odpowiedź na leczenie, z podziałem na grupy leczenia i fazy w Badaniu 2. – Cykl 1.

Schemat z Leczenie Różnice* aprepitantem standardowe

WSKAŹNIKI ZBIORCZE (N=425) (N=406)

% % % (95% CI)

Całkowita odpowiedź (brak wymiotów i niestosowanie leków „w razie potrzeby”)Ogółem (0–120 godzin) 68,7 56,3 12,4 (5,9; 18,9)0–24 godziny 89,2 80,3 8,9 (4,0; 13,8)25–120 godzin 70,8 60,9 9,9 (3,5; 16,3)Brak wymiotów (niezależnie od stosowania leków „w razie potrzeby”)

Ogółem (0–120 godzin) 76,2 62,1 14,1 (7,9; 20,3)0–24 godziny 92,0 83,7 8,3 (3,9; 12,7)25–120 godzin 77,9 66,8 11,1 (5,1; 17,1)Brak istotnych nudności [maksymalny wynik VAS (wizualna skala analogowa) < 25 mm w skali0–100 mm]

Ogółem (0–120 godzin) 73,6 66,4 7,2 (1,0; 13,4)0–24 godziny 90,9 86,3 4,6 (0,2; 9,0)25–120 godzin 74,9 69,5 5,4 (-0,7; 11,5)*Przedziały ufności obliczono bez dostosowania do płci i regionu, które uwzględniono wpodstawowej analizie przy użyciu modeli logistycznych.

Korzyść z leczenia skojarzonego zawierającego aprepitant obserwowana w całej badanej populacjizwiązana była przede wszystkim z wynikami obserwowanymi u pacjentów ze słabą kontrolą objawówpodczas standardowego schematu leczenia, na przykład u kobiet, pomimo, że liczbowo wyniki te byłylepsze niezależnie od wieku, rodzaju nowotworu czy płci pacjenta. Pełną odpowiedź na leczeniezawierające aprepitant i leczenie standardowe, uzyskano odpowiednio u 209/324 (65%) i 161/320(50%) kobiet oraz u 83/101 (82%) i 68/87 (78%) mężczyzn.

Dzieci i młodzież

W badaniu klinicznym z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą aktywneleczenie z udziałem 302 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 17 lat)otrzymujących chemioterapię o umiarkowanym lub wysokim ryzyku wymiotów, schemat leczeniaaprepitantem porównywano do grupy kontrolnej w zapobieganiu CINV. Skuteczność aprepitantuoceniano w pojedynczym cyklu (Cykl 1.). Pacjenci mieli możliwość otrzymywania aprepitantuw kolejnych niezaślepionych cyklach (opcjonalne cykle 2-6); jednakże w tych dodatkowych cyklachnie oceniano skuteczności. Schemat leczenia aprepitantem u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat(n=47) zawierał kapsułki aprepitantu 125 mg doustnie w 1. dniu oraz 80 mg na dobę w 2. i 3. dniu,w skojarzeniu z ondansetronem w 1. dniu. Schemat leczenia aprepitantem u dzieci w wieku od6 miesięcy do poniżej 12 lat (n=105) zawierał aprepitant w postaci proszku do sporządzania zawiesinydoustnej 3,0 mg/kg mc. (do 125 mg) doustnie w 1. dniu oraz 2,0 mg/kg mc. (do 80 mg) doustniew 2. i 3. dniu, w skojarzeniu z ondansetronem w 1. dniu. Schemat leczenia w grupie kontrolneju młodzieży w wieku od 12 do 17 lat (n=48) i dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 12 lat (n=102)zawierał placebo zamiast aprepitantu w 1., 2. i 3. dniu, w skojarzeniu z ondansetronem w 1. dniu.Odpowiednio aprepitant lub placebo i ondansetron były podawane na 1 godzinę i 30 minut przedrozpoczęciem chemioterapii.

Dożylne podanie deksametazonu było dozwolone jako część leczenia przeciwwymiotnego u dziecii młodzieży w obu grupach wiekowych, w zależności od decyzji lekarza. Zmniejszenie dawki (50%)deksametazonu było wymagane u dzieci i młodzieży przyjmujących aprepitant. Zmniejszenie dawkinie było wymagane u dzieci i młodzieży w grupie kontrolnej. Wśród dzieci i młodzieży, 29%pacjentów leczonych aprepitantem oraz 28% pacjentów w grupie kontrolnej podawano deksametazonjako część schematu leczenia w Cyklu 1.

Działanie przeciwwymiotne produktu leczniczego aprepitant oceniano w okresie 5 dni (120 godzin) porozpoczęciu chemioterapii w 1. dniu. Pierwszorzędowym punktem końcowym była całkowitaodpowiedź w fazie opóźnionej (25 do 120 godzin po rozpoczęciu chemioterapii) w Cyklu 1.

Tabela 4 przedstawia podsumowanie głównych wyników badania.

Tabela 4

Liczba (%) pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z całkowitą odpowiedzią i brakiem wymiotów z podziałem na grupy leczenia i fazy – Cykl 1. (Grupa zakwalifikowana do badania)

Schemat z aprepitantem Grupa kontrolna n/m (%) n/m (%)

PIERWSZORZĘDOWY PUNKT KOŃCOWY

Całkowita odpowiedź* –Faza opóźniona 77/152 (50,7)† 39/150 (26,0) INNE OKREŚLONE WCZEŚNIEJ PUNKTY KOŃCOWE

Całkowita odpowiedź * – Faza ostra 101/152 (66,4)‡ 78/150 (52,0)Całkowita odpowiedź * – Faza całkowita 61/152 (40,1)† 30/150 (20,0)Brak wymiotów§ – Faza całkowita 71/152 (46,7)† 32/150 (21,3)*Całkowita odpowiedź = Brak wymiotów lub odruchów wymiotnych albo nudności i niestosowanieleków „w razie potrzeby”.

†p < 0,01 w porównaniu z grupą kontrolną ‡p < 0,05 w porównaniu z grupą kontrolną

§Brak wymiotów = brak wymiotów lub odruchów wymiotnych albo nudnościn/m = liczba pacjentów z pożądaną odpowiedzią/liczba pacjentów uwzględnionych w danymprzedziale czasowym.

Faza ostra: 0 do 24 godzin po rozpoczęciu chemioterapii.

Faza opóźniona: 25 do 120 godzin po rozpoczęciu chemioterapii. Faza całkowita: 0 do 120 godzin po rozpoczęciu chemioterapii.

Przypuszczalny czas do wystąpienia pierwszych wymiotów od rozpoczęcia chemioterapii był dłuższyw przypadku schematu z aprepitantem (przypuszczalny średni czas do wystąpienia pierwszychwymiotów wynosił 94,5 godziny) w porównaniu z grupą kontrolną (przypuszczalny średni czas dowystąpienia pierwszych wymiotów wynosił 26,0 godzin) co zostało przedstawione w postaci krzywejKaplana-Meiera na Rycinie 2.

Rycina 2

Czas do wystąpienia pierwszych wymiotów od rozpoczęcia podawania chemioterapii - u dzieci i młodzieży w całkowitej fazie Cyklu 1. (Grupa zakwalifikowana do badania)

Analiza skuteczności w podgrupach w Cyklu 1. wykazała, że niezależnie od kategorii wiekowej, płci,stosowania deksametazonu w celu zapobiegania wymiotom oraz ryzyka działania wymiotnegochemioterapii, stosowanie schematu z aprepitantem pozwoliło na lepszą kontrolę w porównaniuz grupą kontrolną w odniesieniu do punktów końcowych całkowitej odpowiedzi.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Aprepitant charakteryzuje się farmakokinetyką nieliniową. Zarówno klirens, jak i bezwzględnadostępność biologiczna zmniejszają się wraz ze zwiększeniem dawki.

Wchłanianie

Średnia bezwzględna biodostępność aprepitantu po podaniu doustnym wynosi 67% dla kapsułek80 mg oraz 59% dla kapsułek 125 mg. Średnie stężenie maksymalne aprepitantu w osoczu (Cmax)występowało po około 4 godzinach (tmax). Po podaniu kapsułki doustnie ze standardowym śniadaniemo wartości energetycznej około 800 kcal stwierdzono zwiększenie AUC aprepitantu o maksymalnie40%. To zwiększenie AUC nie jest uznawane jako klinicznie znamienne.

Farmakokinetyka aprepitantu jest nieliniowa w całym zakresie dawek stosowanych klinicznie.U młodych zdrowych osób dorosłych wzrost AUC0-∞ był o 26% większy niż proporcjonalny do dawki,w zakresie dawek pojedynczych od 80 mg do 125 mg przyjmowanych po jedzeniu.

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 125 mg aprepitantu w 1. dniu oraz 80 mg raz na dobęw 2. i 3. dniu, AUC0-24godz. (średnia ± odchylenie standardowe) wynosiło odpowiednio19,6 ± 2,5 μg•godz./ml oraz 21,2 ± 6,3 μg•godz./ml w 1. i 3. dniu. Cmax wynosiło odpowiednio1,6 ± 0,36 μg/ml oraz 1,4 ± 0,22 μg/ml w 1. i 3. dniu.

Dystrybucja

Aprepitant w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, średnio w 97%. Średnia geometrycznapozornej objętości dystrybucji w stanie równowagi (Vdss) wynosi u ludzi około 66 litrów.

Metabolizm

Aprepitant jest w znacznym stopniu metabolizowany. U zdrowych młodych osób aprepitant stanowiokoło 19% aktywności promieniotwórczej w osoczu w okresie 72 godzin po wstrzyknięciupojedynczej dawki 100 mg [14C]-fosaprepitantu, proleku aprepitantu, co oznacza, że w osoczuwystępuje dużo metabolitów. W osoczu krwi ludzkiej zidentyfikowano dwanaście metabolitówaprepitantu. Metabolizm aprepitantu w znacznym stopniu następuje poprzez utlenianie pierścieniamorfolinowego i jego łańcuchów bocznych, a metabolity, które powstają, mają słabe działaniefarmakologiczne. W badaniach in vitro z zastosowaniem mikrosomów wątroby ludzkiej stwierdzono,że aprepitant jest metabolizowany głównie z udziałem CYP3A4 i w mniejszym stopniu przezCYP1A2 oraz CYP2C19.

Eliminacja

Aprepitant nie jest wydalany w moczu w postaci niezmienionej. Metabolity są wydalane w moczuoraz poprzez wydzielanie z żółcią, do stolca. Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 100 mg [14C]-fosaprepitantu, prekursora leku aprepitantu osobom zdrowym, 57% aktywności promieniotwórczejstwierdzano w moczu, a 45% w stolcu.

Klirens osoczowy aprepitantu zależy od dawki; przy zwiększeniu dawki zmniejsza się i w zakresiedawek terapeutycznych wynosi od 60 do 72 ml/min. Okres półtrwania w fazie końcowej wynosiod 9 do 13 godzin.

Farmakokinetyka w różnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku: Po podaniu doustnym dawki pojedynczej 125 mg aprepitantu w 1. dniuoraz 80 mg raz na dobę w dniach od 2. do 5., AUC0-24godz. było o 21% większe w 1. dniu oraz o 36%większe w 5. dniu u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) w porównaniu z młodszymi dorosłymi.Cmax było o 10% większe w 1. dniu oraz o 24% większe w 5. dniu u pacjentów w podeszłym wiekuw porównaniu z młodszymi dorosłymi. Uznano, że różnice te nie są znamienne klinicznie. Nie jestwymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego aprepitant u pacjentów w podeszłym wieku.

Płeć: Po podaniu doustnym aprepitantu w dawce pojedynczej 125 mg, Cmax jest o 16% większeu kobiet niż u mężczyzn. Okres półtrwania aprepitantu u kobiet jest o 25% mniejszy w porównaniuz mężczyznami, a tmax jest zbliżony u kobiet i u mężczyzn. Uznano, że różnice te nie są znamienneklinicznie. Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego aprepitant w zależności odpłci pacjenta.

Zaburzenia czynności wątroby: Łagodne zaburzenie czynności wątroby (klasa A wg Child-Pugh) niewpływa na parametry farmakokinetyczne aprepitantu w stopniu istotnym klinicznie. Nie jestwymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby.Na podstawie dostępnych danych nie można wyciągać wniosków na temat wpływu umiarkowanychzaburzeń czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) na parametry farmakokinetyczne aprepitantu.Brak danych klinicznych lub dotyczących farmakokinetyki aprepitantu u pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh).

Zaburzenia czynności nerek: Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny< 30 ml/min.) oraz ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD, ang. end stage renal disease),wymagającym hemodializy, podawano aprepitant w dawce pojedynczej 240 mg.

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, AUC0-∞ całkowitej puli aprepitantu (w formieniezwiązanej oraz związanej z białkami) zmniejszyło się o 21%, a Cmax zmniejszyło się o 32%,w porównaniu z osobami zdrowymi. U poddawanych hemodializie pacjentów z ESRD, AUC0-∞ całejpuli aprepitantu było zmniejszone o 42%, a Cmax było zmniejszone o 32%. Ze względu naumiarkowane zmniejszenie stopnia wiązania się aprepitantu z białkami u pacjentów z chorobaminerek, AUC aprepitantu niezwiązanego, czynnego farmakodynamicznie nie było znamiennie różneu pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu z osobami zdrowymi. Hemodializaprzeprowadzona po 4 lub 48 godzinach po przyjęciu dawki leku nie miała znamiennego wpływu naparametry farmakokinetyczne aprepitantu. W dializacie stwierdzano poniżej 0,2% dawki leku.

Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego aprepitant u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ani u pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie.

Dzieci i młodzież: W czasie 3-dniowego schematu podawania aprepitantu w postaci kapsułek(125/80/80 mg) młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) wartość AUC0-24godz. wynosiła powyżej17 μg•godz./ml w 1. dniu ze stężeniem (Cmin) pod koniec 2. i 3. dnia powyżej 0,4 μg/ml u większościpacjentów. Średnie stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) wynosiło około 1,3 μg/ml w 1. dniui występowało po około 4 godzinach. W czasie 3-dniowego schematu podawania aprepitantuw postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (3/2/2 mg/kg mc.) u pacjentów w wieku od6 miesięcy do poniżej 12 lat wartość AUC0-24godz. wynosiła powyżej17 μg•godz./ml w 1. dniu zestężeniem (Cmin) pod koniec 2. i 3. dnia powyżej 0,1 μg/ml u większości pacjentów. Średnie stężeniemaksymalne w osoczu (Cmax) wynosiło około 1,2 μg/ml w 1. dniu i występowało po 5 do 7 godzinach.

Analiza farmakokinetyki populacyjnej aprepitantu u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do17 lat) wskazuje, że płeć i rasa nie mają znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykęaprepitantu.

Związek pomiędzy stężeniem leku a jego działaniem

Przeprowadzono badania metodą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET, ang. positron emissiontomography) z zastosowaniem znacznika swoiście wiążącego się z receptorem NK1. W badaniach tychuczestniczyli młodzi zdrowi mężczyźni. Wykazano, że aprepitant przenika do mózgu i łączy sięz receptorami NK1 w sposób zależny od dawki oraz od stężenia w osoczu. Stwierdzono, że stężeniaaprepitantu w osoczu, które występują po 3 dniach stosowania aprepitantu u dorosłych wedługobowiązującego schematu, powodują, że ponad 95% receptorów NK1 w mózgu jest zajętych.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących badańtoksyczności po podaniu dawki pojedynczej i po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności,rakotwórczości, toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają szczególnegozagrożenia dla człowieka. Niemniej jednak należy zauważyć, że ekspozycja układowa u gryzoni byłapodobna, a nawet mniejsza niż ekspozycja u pacjentów stosujących lek w dawkach terapeutycznych125 mg/80 mg. W szczególności, chociaż przy ekspozycji, jaka występuje u ludzi, nie stwierdzononiekorzystnego wpływu leku w badaniach nad reprodukcją, jednak na podstawie obserwacji zwierzątz taką ekspozycją na lek nie można właściwie określić ryzyka stosowania leku u ludzi.

W badaniu toksyczności u młodych, prowadzonym na szczurach od 10. do 63. dnia po urodzeniu,aprepitant w dawce od 250 mg/kg mc. dwa razy na dobę u samic powodował przedwczesne otwarciepochwy, oraz w dawce od 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę u samców opóźnienie w separacji napletka.Nie stwierdzono granic narażenia o znaczeniu klinicznym. Nie stwierdzono zależnego od leczeniawpływu na krycie, płodność, przeżywalność zarodków/płodów ani zmian patologicznych w narządachrozrodczych. W badaniu toksyczności u młodych, prowadzonym na psach od 14. do 42. dniapo urodzeniu, obserwowano zmniejszenie masy jąder oraz wielkości komórek Leydiga u samcówpo podawaniu 6 mg/kg mc. na dobę, a także zwiększenie masy macicy, przerost macicy i szyjkimacicy, oraz obrzęk tkanek pochwy u samic po podawaniu dawek od 4 mg/kg mc. na dobę. Niestwierdzono granic narażenia o znaczeniu klinicznym dla aprepitantu. W leczeniu krótkotrwałymzgodnym z zalecanym schematem dawkowania jest mało prawdopodobne, aby dane te miałyznaczenie kliniczne.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki

HydroksypropylocelulozaSodu laurylosiarczan

Sacharoza

Celuloza mikrokrystaliczna

Osłonka kapsułki wieczko (125 mg)

Tytanu dwutlenek (E 171)Żelaza tlenek czerwony (E 172)Żelatyna

Osłonka kapsułki korpus (125 mg)Tytanu dwutlenek (E 171)Żelatyna

Osłonka kapsułki korpus i wieczko (80 mg)

Tytanu dwutlenek (E 171)Żelatyna

Tusz do nadruku

Szelak

Amonowy wodorotlenek stężony Glikol propylenowy Potasu wodorotlenek

Żelaza tlenek czarny (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

48 miesięcy

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Dostępne są różne wielkości opakowań zawierające różne dawki leku. 80 mg

Blister z folii PA/Aluminium/PVC/Aluminium, perforowany, podzielny na dawki pojedyncze zawierający 1x1 kapsułkę, 2x1 kapsułki lub 5x1 kapsułek, w tekturowym pudełku.

125 mg

Blister z folii PA/Aluminium/PVC/Aluminium, perforowany, podzielny na dawki pojedyncze zawierający 1x1 kapsułkę lub 5x1 kapsułek, w tekturowym pudełku.

125 mg/80 mg

Blister z folii PA/Aluminium/PVC/Aluminium, perforowany, podzielny na dawki pojedyncze zawierający 1x1 kapsułkę (125 mg) i 2x1 (80 mg) kapsułki, w tekturowym pudełku.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.