CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Azithromycin Genoptim, 500 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Azithromycin Genoptim 500 mg tabletki powlekane

Każda tabletka zawiera 500 mg azytromycyny (Azithromycinum) w postaci azytromycyny dwuwodnej.

Substancja pomocnicza: laktoza jednowodna. Jedna tabletka zawiera 10,80 mg laktozy jednowodnej

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz pkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Tabletki barwy białej lub prawie białej, w kształcie kapsułki, powlekane, z wytłoczonym napisem„AZ” i „500” po obu stronach linii podziału dzielącej tabletkę na połowy na jednej stronie i bezwytłoczenia na drugiej stronie. Tabletkę można dzielić na połowy.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie następujących zakażeń bakteryjnych wywołanych przez drobnoustroje wrażliwe naazytromycynę (patrz punkt 4.4 i 5.1):

- zakażenia dolnych dróg oddechowych: zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli i pozaszpitalne zapalenie płuc o przebiegu lekkim do umiarkowanego;- zakażenia górnych dróg oddechowych: zapalenie zatok, zapalenie gardła lub migdałków;- ostre zapalenie ucha środkowego;

- zakażenia skóry i tkanek miękkich o przebiegu lekkim do umiarkowanego, np. zapalenie mieszków włosowych, zapalenie tkanki łącznej, róża;

- niepowikłane zapalenie cewki moczowej i błony śluzowej szyjki macicy, wywołane przez

Chlamydia trachomatis.

Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące prawidłowego stosowania lekówprzeciwbakteryjnych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dzieci i młodzież

Produkt leczniczy należy przyjmować w pojedynczej dawce dobowej. Tabletki można podzielić napołowę i można je zażywać niezależnie od posiłku. Czas leczenia w przypadku każdej z choróbzakaźnych podano poniżej.

Dzieci i młodzież o masie ciała powyżej 45 kg, dorośli i pacjenci w podeszłym wiekuCałkowita dawka azytromycyny wynosi 1500 mg i jest podzielona na 3 dni (500 mg raz na dobę). Tęsamą dawkę łączną można także przyjmować przez 5 dni (500 mg w jednej dawce pierwszego dnia, anastępnie po 250 mg raz na dobę).

W leczeniu niepowikłanych zakażeń cewki moczowej i błony śluzowej szyjki macicy wywołanych przez Chlamydia trachomatis podaje się doustnie jednorazowo dawkę 1000 mg.

Dzieci i młodzież o masie ciała poniżej 45 kg

U tych pacjentów nie zaleca się stosowania produktu w postaci tabletek. Można stosowaćazytromycynę w innej postaci, np. zawiesiny.

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku nie ma konieczności modyfikacji dawki.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek(GFR od 10 do 80 ml/min) (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnościąwątroby (patrz punkt 4.4).

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na azytromycynę, erytromycynę lub na którykolwiek z antybiotyków makrolidowychlub ketolidowych albo jakąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wybierając azytromycynę do leczenia danego pacjenta, należy sprawdzić, czy stosowaniemakrolidowej substancji przeciwbakteryjnej jest u niego odpowiednie. Należy to ocenić na podstawieodpowiedniego rozpoznania w kierunku bakteryjnej etiologii zakażenia oraz z uwzględnieniemzatwierdzonych wskazań i poziomu oporności na azytromycynę lub inne makrolidy.

Na obszarach o dużej częstości występowania oporności na erytromycynę A szczególnie ważne jestuwzględnienie ewolucji podatności na azytromycynę i inne antybiotyki.

Podobnie jak w przypadku innych makrolidów, w niektórych krajach europejskich stwierdzonowysokie wskaźniki oporności Streptococcus pneumoniae na azytromycynę (patrz punkt 5.1). Należyto uwzględnić podczas leczenia zakażeń wywołanych przez Streptococcus pneumoniae.W przypadku bateryjnego zapalenia gardła stosowanie azytromycyny jest zalecane wyłącznie wtedy,gdy terapia pierwszego wyboru antybiotykami beta-laktamowymi jest niemożliwa.

Nadwrażliwość

Podobnie jak w przypadku erytromycyny i innych makrolidów, notowano występowanie rzadkichciężkich reakcji alergicznych, w tym obrzęku naczynioruchowego i anafilaksji (rzadko zakończonychzgonem), reakcji skórnych, w tym ostrej uogólnionej osutki krostkowej (ang. AGEP), zespołuStevensa-Johnsona (ang. SJS), toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (ang. TEN) (rzadkoprowadzących do zgonu) i wysypki polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. DRESS). Wprzebiegu niektórych z tych reakcji na lek Azithromycin Genoptim występowały nawroty objawów ikonieczny był dłuższy okres obserwacji i leczenia.

Jeśli wystąpi reakcja alergiczna, należy odstawić lek i wdrożyć odpowiednie leczenie. Lekarzpowinien mieć świadomość, że po przerwaniu leczenia objawowego może dojść do nawrotu objawówalergicznych.

Niewydolność nerek

Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek(GFR od 10 do 80 ml/min). Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek(GFR < 10 ml/min), ponieważ zaobserwowano u nich 33-procentowy wzrost narażenia organizmu naazytromycynę (patrz punkt 5.2).

Niewydolność wątroby

Ponieważ wątroba jest główną drogą eliminacji azytromycyny, produkt ten należy stosować ostrożnieu pacjentów z poważną chorobą wątroby. Podczas stosowania azytromycyny zgłaszano przypadkipiorunującego zapalenia wątroby prowadzącego do zagrażającej życiu niewydolności wątroby (patrzpunkt 4.8). U niektórych pacjentów mogła występować wcześniejsza choroba wątroby lub mogli oniprzyjmować inne leki hepatotoksyczne.

W przypadku wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych dysfunkcji wątroby, takich jakszybko rozwijająca się astenia, której towarzyszy żółtaczka, ciemno zabarwiony mocz, tendencja dokrwawienia lub encefalopatia wątrobowa, należy przeprowadzić testy/badania czynności wątroby.W przypadku wystąpienia ciężkiej niewydolności wątroby przyjmowanie azytromycyny należyprzerwać.

Alkaloidy sporyszu i azytromycyna

U pacjentów otrzymujących pochodne sporyszu jednoczesne podawanie niektórych antybiotykówmakrolidowych prowadziło do zatrucia sporyszem. Nie istnieją dane dotyczące możliwości interakcjipomiędzy sporyszem i azytromycyną. Niemniej jednak, ponieważ możliwe jest zatrucie sporyszem,nie należy jednocześnie stosować azytromycyny i pochodnych sporyszu (patrz punkt 4.5).

Wydłużenie odstępu QT

Podczas leczenia innymi makrolidami opisywano wydłużenie repolaryzacji serca oraz odstępu QT, coniesie ze sobą ryzyko powstania zaburzeń rytmu serca i torsade de pointes. Podobnego skutkustosowania azytromycyny nie można całkowicie wykluczyć u pacjentów ze zwiększonym ryzykiemprzedłużającej się repolaryzacji serca (patrz punkt 4.8), dlatego należy zachować środki ostrożnościpodczas leczenia następujących pacjentów:

- Z wrodzonym lub udokumentowanym nabytym wydłużeniem odstępu QT;- Otrzymujących inne substancje czynne, które powodują wydłużenie odstępu QT, takie jak leki przeciwarytmiczne klasy IA oraz III, cyzapryd i terfenadyna;

- z zaburzeniami elektrolitowymi, zwłaszcza hipokaliemią lub hipomagnezemią;

- ze znaczącą klinicznie bradykardią, zaburzeniami rytmu serca lub ciężką niewydolnością serca.. Nadkażenia

Należy zwrócić uwagę na możliwość nadkażenia innymi, niewrażliwymi drobnoustrojami, w tymgrzybami. Nadkażenie może powodować konieczność przerwania leczenia azytromycyną i wdrożeniawłaściwego postępowania.

Zaburzenia neurologiczne lub choroby psychiczne

Należy zachować ostrożność podczas stosowania azytromycyny u pacjentów z zaburzeniamineurologicznymi lub chorobami psychicznymi.

Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego

Po zastosowaniu antybiotyków makrolidowych opisywano występowanie rzekomobłoniastegozapalenia jelita grubego. Dlatego jeśli podczas leczenia azytromycyną występuje biegunka, należyrozważyć takie rozpoznanie. Jeśli wystąpi rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego spowodowaneazytromycyną, przeciwwskazane jest podawanie leków hamujących perystaltykę jelit.

Biegunka związana z Clostridium difficile

W przypadku niemal wszystkich substancji przeciwbakteryjnych, w tym azytromycyny, zgłaszano

biegunkę związaną z zakażeniem Clostridium difficile (CDAD), której nasilenie sięgało od łagodnejbiegunki po zapalenie jelita grubego zakończone zgonem. Podawanie substancji przeciwbakteryjnychzmienia normalną florę jelita grubego, prowadząc do nadmiernego rozwoju C. difficile.

C. difficile wytwarza toksyny A i B, które przyczyniają się do rozwoju CDAD. Wytwarzającehipertoksyny szczepy C. difficile wywołują zwiększenie zachorowalności i umieralności, ponieważzakażenia te mogą być oporne na leczenie przeciwdrobnoustrojowe, co może wymagać kolektomii.CDAD należy brać pod uwagę w przypadku wszystkich pacjentów, u których po zastosowaniuantybiotyku występuje biegunka. Konieczne jest sporządzenie dokładnego wywiadu chorobowego,ponieważ zgłaszano występowanie CDAD dwa miesiące po podaniu substancji przeciwbakteryjnych.

Stosowanie długotrwałe

Brak jest doświadczeń dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności długotrwałego stosowaniaazytromycyny w wymienionych wskazaniach. W przypadku szybko nawracających zakażeń, należyrozważyć terapię innym antybiotykiem.

Azytromycyna nie jest wskazana w leczeniu zakażonych ran oparzeniowych.W przypadku chorób przenoszonych drogą płciową, należy się upewnić, że nie ma jednocześniezakażenia T. pallidum.

U pacjentów otrzymujących azytromycynę zgłaszano nasilenie się objawów miastenii gravis lubpojawienie się zespołu miastenicznego (patrz punkt 4.8).

Produkt ten nie jest odpowiedni do leczenia ciężkich zakażeń, w przypadku których potrzebne jestszybkie uzyskanie wysokiego stężenia antybiotyku we krwi.

Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności zapobiegania lub leczenia MAC u dzieci.

Produkt zawiera laktozę jednowodną. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkowystępującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złegowchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Leki zobojętniające:

W badaniu farmakokinetycznym jednoczesnego stosowania leków zobojętniających i azytromycynynie zaobserwowano wpływu na całkowitą biodostępność azytromycyny, chociaż maksymalne stężeniew surowicy było zmniejszone o około 25%. W przypadku pacjentów przyjmujących zarównoazytromycynę, jak i leki zobojętniające, leków tych nie należy przyjmować jednocześnie.

Cetyryzyna

W przypadku zdrowych ochotników jednoczesne podawanie przez 5 dni azytromycyny i cetyryzyny20 mg nie skutkowało w stanie stacjonarnym interakcją farmakokinetyczną oraz nie odnotowanoistotnych zmian odstępu QT.

Dydanozyna

Dobowa dawka 1200 mg azytromycyny, podawana jednocześnie z dydanozyną w dawce 400 mg nadobę 6 ochotnikom z dodatnim mianem HIV nie wywierała wpływu na farmakokinetykę dydanozynyw stanie stacjonarnym w porównaniu do placebo.

Digoksyna

Opisywano, że u niektórych pacjentów pewne antybiotyki makrolidowe zaburzają metabolizmdigoksyny w jelitach. Dlatego u pacjentów leczonych jednocześnie azytromycyną i digoksyną należybrać pod uwagę możliwość zwiększenia stężenia digoksyny.

Zydowudyna

Podanie jednorazowej dawki azytromycyny wynoszącej 1000 mg oraz podawanie dawekwielokrotnych wynoszących 1200 mg lub 600 mg miało jedynie słaby wpływ na farmakokinetykęzydowudyny lub jej glukuronowego metabolitu w osoczu lub na wydzielanie nerkowe. Jednakżepodawanie azytromycyny powodowało zwiększenie stężenia fosforylowanej zydowudyny, klinicznieczynnego metabolitu, w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej. Znaczenie kliniczne tegozjawiska nie jest jasne, niemniej jednak może być korzystne dla pacjentów.

Azytromycyna nie wchodzi w istotne interakcje z wątrobowym układem cytochromu P450. Uważasię, że nie podlega interakcjom farmakokinetycznym stwierdzanym w przypadku erytromycyny iinnych makrolidów. W przypadku azytromycyny nie zachodzi indukcja lub dezaktywacjawątrobowego cytochromu P450 za pośrednictwem kompleksu cytochrom-metabolit.

Ergotamina:

Jednoczesne stosowanie sporyszu i azytromycyny może teoretycznie powodować objawy zatruciasporyszem i dlatego nie zaleca się jednoczesnego ich stosowania (patrz punkt 4.4).

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne z azytromycyną i następującymi lekami, o którychwiadomo, że podlegają istotnemu metabolizmowi pośredniczonemu przez cytochrom P450.

Atorwastatyna

Jednoczesne podawanie atorwastatyny (10 mg na dobę) i azytromycyny (500 mg na dobę) niespowodowało zmiany stężenia atorwastatyny w osoczu (na podstawie oznaczania hamowaniareduktazy HMG-CoA).

Karbamazepina

W przeprowadzonym wśród zdrowych ochotników badaniu interakcji farmakokinetycznych niezaobserwowano istotnego wpływu jednoczesnego podawania azytromycyny na stężenie w osoczukarbamazepiny lub jej aktywnego metabolitu.

Cymetydyna

W badaniu farmakokinetycznym wpływu podawanej 2 godziny przed azytromycyną pojedynczejdawki cymetydyny nie zaobserwowano zmiany farmakokinetyki azytromycyny.

Doustne leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny

Podczas badania farmakokinetycznego, azytromycyna nie zmieniła przeciwzakrzepowego działaniapojedynczej dawki 15 mg warfaryny podawanej zdrowym ochotnikom. Opisywano zwiększonąskłonność do krwotoków, jeśli azytromycyna była stosowana jednocześnie z warfaryną lub doustnymilekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny. Choć nie ustalono, czy istnieje związekprzyczynowo-skutkowy, okoliczność tę należy brać pod uwagę, ustalając częstotliwość kontrolowaniaczasu protrombinowego w przypadku stosowania azytromycyny u pacjentów otrzymujących doustneleki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny.

Cyklosporyna

Podczas badania farmakokinetycznego z udziałem zdrowych ochotników, którym podawano doustnieazytromycynę w dawce 500 mg na dobę przez 3 dni, a następnie podano im pojedynczą dawkędoustną 10 mg/kg mc. cyklosporyny, stwierdzono istotne podwyższenie parametrów Cmax i AUC0-5cyklosporyny. Dlatego też należy dokładnie rozważyć sytuację kliniczną przed jednoczesnymzastosowaniem obu leków. Jeśli leczenie skojarzone uzna się za uzasadnione, należy monitorowaćstężenie cyklosporyny i odpowiednio dostosować jej dawkę.

Efawirenz

Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki dobowej 600 mg azytromycyny i 400 mg efawirenzu przez7 dni nie spowodowało klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Flukonazol

Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 1200 mg azytromycyny nie zmieniło właściwościfarmakokinetycznych pojedynczej dawki 800 mg flukonazolu. Łączna ekspozycja i okres półtrwaniaazytromycyny pozostały bez zmian po jednoczesnym podawaniu flukonazolu, przy czymzaobserwowano klinicznie nieistotny spadek Cmax (18%) azytromycyny.

Indinawir

Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 1200 mg azytromycyny nie miało statystycznie istotnegowpływu na właściwości farmakokinetyczne indinawiru podawanego w dawce 800 mg trzy razy nadobę przez 5 dni.

Metyloprednizolon

W przeprowadzonym wśród zdrowych ochotników badaniu interakcji farmakokinetycznychstwierdzono, że azytromycyna nie ma istotnego wpływu na właściwości farmakokinetycznemetyloprednizolonu.

Midazolam

Jednoczesne podawanie azytromycyny w dawce 500 mg na dobę przez 3 dni zdrowym ochotnikom niespowodowało klinicznie istotnych zmian właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznychpojedynczej dawki 15 mg midazolamu.

Nelfinawir

Jednoczesne podawanie azytromycyny (1200 mg) i nelfinawiru (750 mg trzy razy na dobę)spowodowało wzrost stężenia azytromycyny w stanie stacjonarnym. Nie zaobserwowano klinicznieistotnych działań niepożądanych i nie jest konieczna korekta dawki.

Ryfabutyna

Jednoczesne stosowanie azytromycyny i ryfabutyny nie wpływa na stężenie obu substancji czynnychw surowicy.

U pacjentów otrzymujących jednocześnie azytromycynę i ryfabutynę zaobserwowano neutropenię.Choć neutropenia była związana ze stosowaniem ryfabutyny, nie stwierdzono związku przyczynowo-skutkowego połączenia z azytromycyną (patrz punkt 4.8).

Syldenafil

U zdrowych ochotników płci męskiej nie stwierdzono przesłanek wpływu azytromycyny (500 mg nadobę przez 3 dni) na parametry AUC i Cmax syldenafilu lub jego głównego metabolitu w krążeniu.

Terfenadyna

Badania farmakokinetyczne wykazały brak przejawów występowania interakcji pomiędzyazytromycyną i terfenadyną. Rzadko zgłaszano przypadki, gdy nie można było całkowicie wykluczyćtakich interakcji; niemniej jednak nie było pewności, że takie interakcje wystąpiły.

Teofilina

Jednoczesne podawanie zdrowym ochotnikom azytromycyny i teofiliny nie skutkowało klinicznieistotnymi interakcjami farmakokinetycznymi.

Triazolam

Jednoczesne podawanie azytromycyny w dawce 500 mg w Dniu 1 i 250 mg w Dniu 2 i triazolamu wdawce 0,125 mg w Dniu 2 czternastu zdrowym ochotnikom nie wywarło istotnego wpływu na żadnąze zmiennych farmakokinetycznych w przypadku triazolamu w porównaniu z podawaniem triazolamui placebo.

Trimetoprym/sulfametoksazol

Jednoczesne podawanie trimetoprymu/sulfametoksazolu DS (160 mg/800 mg) przez 7 dni iazytromycyny 1200 mg w Dniu 7 nie wywarło istotnego wpływu na stężenie szczytowe, łącznąekspozycję lub wydalanie z moczem zarówno trimetoprymu, jak i sulfametoksazolu. Stężenieazytromycyny w osoczu było podobne jak stężenie obserwowane w innych badaniach.

Substraty CYP3A4

Choć wydaje się, że azytromycyna nie hamuje enzymu CYP3A4, zalecana jest ostrożność podczasrozważania połączenia tego leku z chinidyną, cyklosporyną, cyzaprydem, astemizolem, terfenadyną,alkaloidami sporyszu, pimozydem lub innymi produktami leczniczymi o wąskim przedzialeterapeutycznym, metabolizowanymi głównie przez CYP3A4.

Cyzapryd

Cyzapryd jest metabolizowany w wątrobie przez enzym CYP3A4. Ponieważ makrolidy hamują tenenzym, jednoczesne stosowanie cyzaprydu może powodować wydłużenie odstępu QT, komorowezaburzenia rytmu i torsade de pointes.

Astemizol i alfentanyl

Brak danych dotyczących interakcji z astemizolem i alfentanylem. Należy zachować ostrożnośćpodczas jednoczesnego stosowania tych substancji i azytromycyny, ponieważ opisano nasilenie ichdziałania podczas jednoczesnego stosowania antybiotyku makrolidowego – erytromycyny.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie przeprowadzono odpowiednich, właściwie kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Ograniczonedane dotyczące ludzi nie wskazują na wzrost ryzyka wad wrodzonych. Azytromycyna przenika przezłożysko w ograniczonej ilości.

Dane z badań na zwierzętach nie wskazują na występowanie bezpośredniego lub pośredniegotoksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Azytromycynę można stosować w czasie ciąży wtedy, gdy podawanie tego produktu jestbezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią

Ograniczone dane wskazują na przenikanie azytromycyny w ograniczonej ilości do mleka matki.Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Produkt Azithromycin Genoptimnie należy stosować w leczeniu kobiet karmiących piersią, chyba że korzyść dla matki przeważa nadpotencjalnym zagrożeniem dla dziecka.

Płodność

Dane z badań na zwierzętach nie wskazują na wpływ podawania azytromycyny na płodność samcówi samic. Brak danych dotyczących ludzi.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie istnieją dane, które wskazywałyby na wpływ Azithromycin Genoptim na zdolność pacjentado prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługę urządzeń mechanicznych.

4.8 Działania niepożądane

W tabeli poniżej wymieniono działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych i w okresiepo wprowadzeniu leku do obrotu, według klasyfikacji układów i narządów oraz częstościwystępowania. Działania niepożądane stwierdzone po wprowadzenia leku do obrotu podano kursywą.Zastosowano podział na następujące grupy częstości: bardzo często (≥1/10); często (≥ 1/100do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko(< 1/10 000); i częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych). Działanianiepożądane uporządkowano malejąco według stopnia ciężkości.

Działania niepożądane, które mogą być związane z azytromycyną, ocenione na podstawie badańklinicznych i doniesień po wprowadzeniu leku do obrotu:

bardzo

często

≥ 1/10

często

≥ 1/100 do

< 1/10

niezbyt często

≥ 1/1000 do

< 1/100

rzadko

≥ 1/10 000 do

<1/1000

bardzo

rzadko

<

1/10 000

Częstość nieznana

prawdopodobieństwa

wystąpienia nie da

się ustalić na

podstawie

dostępnych danych

Zakażenia i zarażenia

Kandydoza

Kandydoza jamy

ustnej

Zakażenie

pochwy

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Leukopenia

Neutropenia

Rzekomobłowniaste

zapalenie jelit (patrz

punkt 4.4)

Małopłytkowość,

niedokrwistość

hemolityczna

Zaburzenia układu immunologicznego

Obrzęk

naczynioruchowy

Nadwrażliwość

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Reakcja

anafilaktyczna (patrz

punkt 4.4.)

Jadłowstręt

Zaburzenia psychiczne

Zawroty głowy

Bóle głowy

Parestezje

Zaburzenia

smaku

Zaburzenia

widzenia

Nerwowość Pobudzenie

.

Zaburzenia układu nerwowego

Hipestezja

Senność

Bezsenność

Zaburzenia oka

Agresja

Wzmożony niepokój

Omdlenia

Drgawki,

Podwyższony napęd

psychomotoryczny,

Anosmia,

Ageuzja,

Parosmia,

Pogorszenie się

stanu lub nasilenie

się objawów

miastenii gravis

(patrz punkt 4.4)

Głuchota

Zaburzenia ucha i błędnika

Zawroty głowy

Niedosłuch,

Szumy uszne

Zaburzenia pracy serca

kołatanie serca Torsade de pointes

(patrz punkt 4.4)

Zaburzenia rytmu

serca, w tym

częstoskurcz

komorowy.

Zaburzenia naczyniowe

Niedociśnienie

tętnicze

Biegunka,

Bóle

brzucha

Nudności

Wzdęcia

Wymioty

Niestrawność

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Zapalenie błony

śluzowej żołądka

Zaparcia

Zapalenie trzustki

Przebarwienie języka

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zapalenie

wątroby Nieprawidłowa

czynność wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niewydolność

wątroby (patrz punkt

4.4), rzadko

prowadząca do

zgonu,

Piorunujące

zapalenie wątroby,

Marskość wątroby,

Żółtaczka

cholestatyczna

Wysypka

Świąd

Zespół Stevensa- Reakcje

Johnsona, uczuleniowe (w

Nadwrażliwość tym obrzęk

na światło naczynioruchowy),

Pokrzywka ostra uogólniona

osutka krostkowa

(ang. AGEP)

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe

Toksyczne martwicze

- oddzielanie się

naskórka,

Rumień

wielopostaciowy

Ból stawów

Zaburzenia czynności nerek i dróg moczowych

Ostra niewydolnośćnerek, Śródmiąższowezapalenie nerek

Nadmierne

zmęczenie

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Ból w klatce

piersiowej

Obrzęk

Złe samopoczucie

Astenia

Badania diagnostyczne

Spadek liczby

limfocytów,

wzrost liczby

granulocytów

kwasochłonnych,

spadek stężenia

wodorowęglanu

we krwi

Wzrost

aktywności

aminotransferazy

asparaginianowej,

wzrost

aktywności

aminotransferazy

alaninowej,

wzrost stężenia

bilirubiny, wzrost

stężenia

mocznika we

krwi, wzrost

stężenia

kreatyniny we

krwi,

nieprawidłowe

stężenie potasu

we krwi

Wydłużenie odstępu

QT na

elektrokardiogramie

(patrz punkt 4.4)

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, e-mail:

[email protected]

.

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Działania niepożądane, które występowały po przyjęciu produktu w dawkach większych niż zalecane,były podobne do tych, które opisywano po podaniu zwykle stosowanych dawek. Charakterystyczneobjawy po przedawkowaniu antybiotyków makrolidowych to: przemijająca utrata słuchu, silnenudności, wymioty i biegunka. W przypadku przedawkowania zaleca się podanie węgla leczniczegooraz zastosowanie leczenia objawowego, jak również ogólne leczenie podtrzymujące czynnościżyciowe.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego; makrolidyKod ATC: J01FA10

Azytromycyna jest antybiotykiem makrolidowym należącym do grupy azalidów. Cząsteczka zostajeutworzona przez włączenie atomu azotu do pierścienia laktonowego erytromycyny A.

Mechanizm działania

Mechanizm działania azytromycyny polega na zahamowaniu syntezy białka bakteryjnego poprzezwiązanie z podjednostką 50 S rybosomu i w ten sposób zahamowanie translokacji peptydów.

Związek farmakokinetyki i farmakodynamiki

W przypadku azytromycyny głównym parametrem farmakokinetyki i farmakodynamiki najlepiejskorelowanym ze skutecznością tej substancji jest AUC/MIC.

Mechanizm oporności

Na ogół oporność różnych szczepów bakterii na antybiotyki makrolidowe występuje w trzechmechanizmach, związanych ze zmianą miejsca docelowego, modyfikacją antybiotyku lub zmianą jegotransportu (poprzez wypływ zwrotny). Wypływ zwrotny u paciorkowców jest warunkowany przezgeny mef i powoduje powstawanie wybiórczej oporności na makrolidy (fenotyp M). Celowanamodyfikacja jest kontrolowana przez metylazy zakodowane w genach erm.

Wśród bakterii Streptococcus pneumoniae, paciorkowce beta-hemolizujące z grupy A, Entrecoccusspp. i Staphylococcus aureus, w tym metycylinooporne Staphylococcus aureus (MRSA), występujecałkowita oporność krzyżowa na erytromycynę, azytromycynę, inne makrolidy i linkozamidy.Jest bardziej prawdopodobne, że na azytromycynę będą wrażliwe szczepy S. pneumoniae wrażliwe napenicylinę niż szczepy S. pneumoniae oporne na penicylinę. Jest mniej prawdopodobne, że naazytromycynę będą wrażliwe szczepy Staphylococcus aureus oporne na metycylinę (MSRA) niższczepy Staphylococcus aureus wrażliwe na metycylinę (MSSA).

Powstawanie znaczącej oporności w modelach zarówno in vitro, jak i in vivo występuje, jeśli wartościMIC dla drobnoustrojów Streptococcus pyogenes, Haemophilus infuenzae i Enterobacteriacae są <1-krotnego wzrostu rozcieńczenia, po 9-krotnym, subletalnym pasażowaniu substancji czynnej i 3-krotnym rozcieńczeniu dla drobnoustrojów Staphylococcus aureus. Powstawanie oporności in vitro zpowodu mutacji jest rzadkie.

Wartości graniczne

Wartości graniczne stężeń azytromycyny, określające przedziały wrażliwości typowych patogenówbakteryjnych:

wg EUCAST:

- Staphylococcus spp.: wrażliwe ≤ 1 mg/l; oporne > 2 mg/l

- Haemophilus spp.: wrażliwe ≤ 0,12 mg/l; oporne > 4 mg/l

- Streptococcus pneumoniae i Streptococcus A, B, C, G: wrażliwe ≤ 0,25 mg/l; oporne > 0,5 mg/l- Moraxella catarrhalis: ≤ 0,5 mg/l; oporne > 0,5 mg/l

- Neisseria gonorrhoeae: ≤ 0,5 mg/l; oporne > 0,5 mg/l

Częstość występowania oporności niektórych gatunków drobnoustrojów może być różna w zależnościod rejonu geograficznego i czasu wyizolowania danego drobnoustroju, zwłaszcza jeżeli zwalczane sąciężkie zakażenia. Wymienione informacje stanowią jedynie przybliżoną wskazówkę na tematprawdopodobieństwa podatności organizmu na azytromycynę.

Tabela: Spektrum działania przeciwbakteryjnego azytromycyny

Zwykle wrażliwe gatunki

Gram-dodatnie bakterie tlenowe Staphylococcus aureus wrażliwe na metycylinęStreptococcus pneumoniae wrażliwe na penicylinęStreptococcus pyogenes (grupa A) Gram-ujemne bakterie tlenowe Haemophilus influenzae

Haemophilus parainfluenzae Legionella pneumophila Moraxella catarrhalis

Pasteurella multocida Escherichia coli ETEC Escherichia coli EAEC Bakterie beztlenowe Clostridium perfringens Fusobacterium spp. Prevotella spp. Porphyromonas spp. Inne drobnoustroje Borrelia burgdorferi Chlamydia trachomatis Chlamydia pneumoniae Mycoplasma pneumoniae

Gatunki, u których może wystąpić oporność nabytaGram-dodatnie bakterie tlenowe

Streptococcus pneumoniae średnio wrażliwe i oporne na penicylinęDrobnoustroje, u których oporność jest wrodzonaGram-dodatnie bakterie tlenowe Enterococcus faecalis Staphylococcus spp. MRSA, MRSE*

Bakterie Gram-ujemne Pseudomonas aeruginosa Klebsiella spp. Escherichia coli Bakterie beztlenowe Grupa Bacteroides fragilis

* gronkowce oporne na metycylinę powszechnie wykazują oporność nabytą na makrolidy i zostały tuumieszczone, gdyż rzadko wykazują wrażliwość na azytromycynę

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym biodostępność azytromycyny wynosi około 37%. Maksymalne stężenie wosoczu jest osiągane po 2-3 godzinach. Średnie maksymalne stężenie (Cmax) zaobserwowane popodaniu pojedynczej dawki 500 mg wynosi około 0,4 μg/ml.

Dystrybucja

Azytromycyna podawana doustnie rozmieszcza się w całym organizmie.

Badania farmakokinetyczne wykazały znacząco większe stężenia azytromycyny w tkankach niż wosoczu (do wartości 50-krotnego maksymalnego stężenia obserwowanego w osoczu). Wskazuje to, żesubstancja jest w znacznym stopniu wiązana w tkankach (objętość dystrybucji w stanie stacjonarnymwynosi około 31 l/kg).

Podczas stosowania zgodnie z zalecanym dawkowaniem, nie występuje kumulacja w osoczu.Kumulacja występuje w tkankach, w których stężenie jest dużo wyższe niż w osoczu. Po podaniupojedynczej dawki 500 mg stężenie w tkankach docelowych, jak np. w płucu, migdałku i gruczolekrokowym, przekracza MIC90 dla prawdopodobnych patogenów.

W badaniach przeprowadzonych in vitro i in vivo wykazano, że azytromycyna kumuluje się wfagocytach. Uwalnianie jest stymulowane przez aktywną fagocytozę. W modelach zwierzęcych procesten prawdopodobnie miał wpływ na kumulację azytromycyny w tkance. Wiązanie azytromycyny zbiałkami osocza jest zmienne i zależne od stężenia waha się od 52% przy stężeniu 0,05 μg/ml do 18%

przy stężeniu 0,5 μg/ml.

Metabolizm i eliminacja

Okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza jest ściśle związany z okresem półtrwania w tkankach,wynoszącym od 2 do 4 dni.

Około 12% dawki w podaniu dożylnym wydalane jest w niezmienionej postaci w moczu przez okres 3dni, przy czym większość w ciągu pierwszych 24 godzin. W 2 dni po 5-dniowym leczeniu, w żółci uludzi obserwowano stężenie azytromycyny wynoszące do 237 mg/ml, a także wykryto 10 metabolitów(powstałych przez N- i O-demetylację, hydroksylację dezozaminy i pierścieni aglikonowych orazpoprzez rozszczepianie koniugatów kladynozowych). Badania wskazują, że metabolity te nie mająznaczenia dla mikrobiologicznej aktywności azytromycyny.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Niewydolność nerek

U pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek (wskaźnik przesączania kłębuszkowegood 10 do 80 ml/min) po podaniu jednorazowej dawki azytromycyny wynoszącej 1 g, średnie Cmax iAUC0-120 zwiększały się odpowiednio o 5,1% i 4,2% w porównaniu do pacjentów z prawidłowączynnością nerek (GFR >80 ml/min). U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (GFR <10 ml/min)średnie Cmax i AUC0-120 były większe niż u osób zdrowych odpowiednio o 61% i 35%.

Niewydolność wątroby

U pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby brak dowodówznaczących zmian farmakokinetyki azytromycyny w surowicy w porównaniu do osób z prawidłowączynnością wątroby. Wydaje się, że u tych pacjentów zwiększa się wydalanie azytromycyny zmoczem, prawdopodobnie w wyniku kompensacji zmniejszonego klirensu wątrobowego.

Osoby w podeszłym wieku

Farmakokinetyka azytromycyny u mężczyzn w podeszłym wieku była podobna jak u młodychdorosłych. Jednakże u kobiet w podeszłym wieku, chociaż obserwowano większe maksymalnestężenie leku (wzrost o 30 do 50%), nie występowała znacząca kumulacja.

U ochotników w podeszłym wieku (>65 lat) po 5-dniowej terapii obserwowano zawsze wyższewartości AUC (29 %) niż u młodych ochotników (<45 lat). Uznano jednak te różnice za klinicznienieistotne, a zatem nie jest potrzebna korekta dawki.

Niemowlęta, małe dzieci, dzieci i młodzież

Farmakokinetykę badano u dzieci w wieku od 4 miesięcy do 15 lat, po podaniu leku w postacikapsułek, granulatu lub zawiesiny. Po podaniu pierwszego dnia dawki 10 mg/kg mc., a następnie wdniach od 2. do 5. dawki 5 mg/kg mc., Cmax było nieco mniejsze niż u osób dorosłych i wynosiło: 224µg/ml u dzieci w wieku od 0,6 do 5 lat, oraz po 3 dniach podawania – 383 µg/ml u dzieci w wieku od6 do 15 lat. Parametry półtrwaniaw 36. godzinie obserwacji w grupie starszych dzieci mieściły się wprzedziale przewidywanym dla dorosłych.

5.3 Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa

W badaniach na zwierzętach stosowano dawki 40-krotnie większe niż terapeutyczne dawki u ludzi istwierdzono, że azytromycyna powodowała przemijającą fosfolipidozę, która z reguły nie miaładziałania toksycznego. Znaczenie tego zjawiska dla ludzi otrzymujących azytromycynę zgodnie zzaleceniami nie jest znane.

Badania elektrofizjologiczne wykazały, że azytromycyna powoduje wydłużenie odstępu QT.

Właściwości rakotwórcze

Nie przeprowadzano długotrwałych badań na zwierzętach w celu określenia właściwościrakotwórczych leku.

Właściwości mutagenne

W badaniach in vivo oraz in vitro nie stwierdzono, aby produkt powodował mutacje genetyczne lub chromosomalne.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Po doustnym podaniu azytromycyny podczas badań nad embriotoksycznością u szczurów niestwierdzono właściwości teratogennych. Azytromycyna podawana szczurom w dawce nieco powyżejgranicy toksyczności dla matki powodowała opóźnienie kostnienia u płodu. W badaniach około- ipoporodowych u szczurów obserwowano opóźnienie rozwoju fizycznego i motorycznego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Wapnia wodorofosforan bezwodnyKroskarmeloza sodowa Skrobia preżelowana Hypromeloza

Sodu laurylosiarczanMagnezu stearynianOtoczka tabletki

Opadry White 31K58902: Hypromeloza 15cp Laktoza jednowodna Tytanu dwutlenek (E 171) Triacetyna

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z folii Aluminium/PVC/PVDC w tekturowym pudełku.

Blister: 2, 3, 6 i 30 tabletek

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NADOPUSZCZENIE DO OBROTU

Synoptis Pharma Sp. z o.o.ul. Krakowiaków 6502-255 Warszawa

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

20054

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTUI DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 26 kwietnia 2012Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTUCHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

01.2018