CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Camlocor, 8 mg + 5 mg, tabletkiCamlocor, 16 mg + 5 mg, tabletkiCamlocor, 16 mg + 10 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Camlocor, 8 mg + 5 mg, tabletki:

Każda tabletka zawiera 8 mg kandesartanu cyleksetylu i 5 mg amlodypiny (w postaci bezylanu).

Camlocor, 16 mg + 5 mg, tabletki:

Każda tabletka zawiera 16 mg kandesartanu cyleksetylu i 5 mg amlodypiny (w postaci bezylanu).

Camlocor, 16 mg + 10 mg, tabletki:

Każda tabletka zawiera 16 mg kandesartanu cyleksetylu i 10 mg amlodypiny (w postaci bezylanu).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

8 mg+5 mg 16 mg+5 mg 16 mg+10 mgLaktoza 84,90 mg 76,89 mg 77,30 mgSód 0,32 mg 0,44 mg 0,32 mg

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Camlocor, 8 mg + 5 mg

Okrągłe, obustronnie wypukłe, dwuwarstwowe tabletki. Jedna strona tabletki jest bladożółta zmożliwymi jaśniejszymi plamkami oraz z oznakowaniem 8-5, druga strona tabletki jest biała do prawiebiałej. Wymiary tabletki: średnica 8 mm, grubość 3,7 – 4,7 mm.

Camlocor, 16 mg + 5 mg

Okrągłe, obustronnie lekko wypukłe, dwuwarstwowe tabletki. Jedna strona tabletki jest jasnoróżowa, zmożliwymi jaśniejszymi i ciemniejszymi plamkami oraz z oznakowaniem 16-5, druga strona tabletki jestbiała do prawie białej. Wymiary tabletki: średnica 9 mm, grubość 4,0 - 5,0 mm.

Camlocor, 16 mg + 10 mg

Okrągłe, obustronnie wypukłe, dwuwarstwowe tabletki. Jedna strona tabletki jest bladoróżowa, zmożliwymi jaśniejszymi i ciemniejszymi plamkami oraz z oznakowaniem 16-10, druga strona tabletkijest biała do prawie białej. Wymiary tabletki: średnica 8 mm, grubość 3,7 - 4,7 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Camlocor jest wskazany w leczeniu zastępczym samoistnego nadciśnienia tętniczego u pacjentów

dorosłych, u których uzyskano odpowiednią kontrolę ciśnienia podczas jednoczesnego stosowania amlodypiny i kandesartanu w takich samych dawkach jak w produkcie Camlocor.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu Camlocor to 1 tabletka na dobę.

Produkt złożony nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia.

Przed zastosowaniem produktu Camlocor należy uzyskać kontrolę ciśnienia tętniczego podczasstosowania ustalonych dawek poszczególnych substancji czynnych, przyjmowanych w tym samymczasie. Dawka leku Camlocor powinna być zgodna z dawkami poszczególnych substancji czynnychw momencie zmiany leczenia na stosowanie produktu złożonego.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej u pacjentów w podeszłym wieku, ale wymagana jestostrożność podczas zwiększania dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Dane dotyczące stosowania produktu u pacjentów z bardzo ciężką lub schyłkową niewydolnością nerek(klirens kreatyniny <15 ml/min) są ograniczone (patrz punkt 4.4).Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnościąnerek.

Amlodypiny i kandesartanu cyleksetylu nie można usunąć za pomocą dializy.

Zaburzenia czynności wątroby

Stosowanie produktu leczniczego Camlocor jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i (lub) cholestazą (patrz punkty 4.3 i 5.2).

Nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanychzaburzeniami czynności wątroby, dlatego produkt Camlocor należy stosować z zachowaniemostrożności.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Camlocor u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak jest dostępnych danych.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Produkt Camlocor można stosować podczas posiłku lub niezależnie od posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na substancje czynne, pochodne dihydropirydyny lub na którąkolwiek substancję

pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

- Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

- Ciężkie zaburzenie czynności wątroby i (lub) cholestaza.- Dzieci w wieku poniżej 1 roku (patrz punkt 5.3).

- Ciężkie niedociśnienie tętnicze.

- Wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny).

- Zwężenie drogi odpływu z lewej komory serca (np. zwężenie zastawki aorty dużego stopnia).- Hemodynamicznie niestabilna niewydolność serca po ostrym zawale serca.- Jednoczesne stosowanie z produktami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Kandesartan

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistówreceptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii orazzaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca siępodwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE,antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzonewyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenieelektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane. U pacjentów z nefropatiącukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptoraangiotensyny II.

Zaburzenia czynności nerek

Podobnie jak w przypadku innych leków hamujących aktywność układu renina-angiotensyna-aldosteron,u pacjentów podatnych, przyjmujących produkt leczniczy Camlocor, mogą wystąpić zaburzeniaczynności nerek.

Podczas stosowania produktu leczniczego Camlocor u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym izaburzeniami czynności nerek zaleca się okresowe oznaczanie stężenia potasu i kreatyniny w surowicykrwi. Dane dotyczące stosowania produktu u pacjentów z bardzo ciężką lub schyłkową niewydolnościąnerek (klirens kreatyniny <15 ml/min) są ograniczone. W tej grupie pacjentów ustalanie dawki produktuleczniczego Camlocor powinno być ostrożne i połączone z dokładną kontrolą ciśnienia tętniczego.Ocena stanu pacjentów z niewydolnością serca powinna uwzględniać okresowe badania czynności nerek,zwłaszcza u osób w wieku powyżej 75 lat oraz u osób z zaburzeniami czynności nerek. W trakcieustalania dawki kandesartanu zalecane jest kontrolowanie stężenia potasu i kreatyniny w surowicy.W badaniach klinicznych dotyczących niewydolności serca nie uczestniczyli pacjenci ze stężeniemkreatyniny w surowicy krwi >265 μmol/l (>3 mg/dl).

Jednoczesne leczenie inhibitorem ACE w niewydolności serca

Ryzyko działań niepożądanych, zwłaszcza niedociśnienia, hiperkaliemii oraz pogorszenia czynnościnerek (w tym ostrej niewydolności nerek) może się zwiększyć, jeśli kandesartan jest stosowanyjednocześnie z inhibitorem ACE. Również nie zaleca się trójskładnikowego skojarzenia inhibitora ACE,antagonisty receptora mineralokortykoidowego i kandesartanu. Stosowanie takiego leczeniaskojarzonego wymaga nadzoru specjalisty oraz monitorowania czynności nerek, stężenia elektrolitóworaz ciśnienia tętniczego.

Nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II upacjentów z nefropatią cukrzycową.

Hemodializa

U pacjentów poddawanych dializoterapii blokada receptora AT1 może wywołać znaczne zmianyciśnienia tętniczego, na skutek zmniejszonej objętości osocza i pobudzenia układu renina-angiotensyna-aldosteron. W związku z tym u pacjentów poddawanych hemodializoterapii należy ostrożnie zwiększaćdawkę kandesartanu, uważnie kontrolując ciśnienie tętnicze.

Zwężenie tętnicy nerkowej

Leki wpływające na układ renina-angiotensyna-aldosteron, w tym antagoniści receptora angiotensyny II(AIIRAs), mogą zwiększać stężenie mocznika i kreatyniny w surowicy krwi u pacjentów z obustronnymzwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicy jedynej czynnej nerki.

Przeszczepienie nerki

Brak doświadczenia dotyczącego stosowania kandesartanu u pacjentów po niedawno przebytym przeszczepieniu nerki.

Niedociśnienie tętnicze

Podczas stosowania kandesartanu u pacjentów z niewydolnością serca może wystąpić niedociśnienietętnicze. Niedociśnienie może także wystąpić u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym ze zmniejszonąobjętością wewnątrznaczyniową, na przykład u pacjentów przyjmujących duże dawki lekówmoczopędnych. W tej grupie pacjentów należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczeniaoraz wyrównać hipowolemię.

U dzieci z możliwością zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej (np. u pacjentów leczonych lekamimoczopędnymi, szczególnie w przypadku zaburzeń czynności nerek), leczenie kandesartanem należyrozpocząć pod ścisłym nadzorem lekarza oraz należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawkipoczątkowej (patrz punkt 4.2).

Znieczulenie i zabiegi chirurgiczne

Na skutek zahamowaniem układu renina-angiotensyna u pacjentów leczonych antagonistamiangiotensyny II może wystąpić niedociśnienie podczas znieczulenia i zabiegów chirurgicznych. Bardzorzadko niedociśnienie tętnicze może być ciężkie i może być konieczne podanie dożylne płynów i (lub)leków zwężających naczynia krwionośne.

Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej (kardiomiopatia przerostowa z zawężeniem drogi

odpływu z lewej komory)

Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia, należy zachować szczególnąostrożność u pacjentów z hemodynamicznie istotnym zwężeniem zastawki aorty lub zastawkidwudzielnej, lub z kardiomiopatią przerostową z zawężeniem drogi odpływu z lewej komory.

Hiperaldosteronizm pierwotny

Pacjenci z hiperaldosteronizmem pierwotnym na ogół nie reagują na leczenie lekamiprzeciwnadciśnieniowymi działającymi poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron. Wzwiązku z tym nie zaleca się stosowania kandesartanu w tej grupie pacjentów.

Hiperkaliemia

Jednoczesne podawanie kandesartanu z lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas, suplementamipotasu, substytutami soli kuchennej zawierającymi potas lub innymi lekami, które mogą zwiększaćstężenie potasu (np. heparyna) może powodować zwiększenie stężenia potasu w surowicy krwi upacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Należy kontrolować stężenie potasu w surowicy.U pacjentów z niewydolnością serca przyjmujących kandesartan może wystąpić hiperkaliemia. Dlategow tej grupie pacjentów zalecana jest okresowa kontrola stężenia potasu w surowicy. Nie zaleca sięjednoczesnego stosowania inhibitora ACE, leku moczopędnego oszczędzającego potas (np.spironolaktonu) i kandesartanu; takie leczenie skojarzone może być rozważone jedynie po dokładnejocenie potencjalnych korzyści i ryzyka.

Ogólne

U pacjentów, u których napięcie naczyń oraz czynność nerek zależą w znacznej mierze od aktywnościukładu renina-angiotensyna-aldosteron (np. u pacjentów z ciężką zastoinową niewydolnością serca lub zchorobą nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej), leczenie innymi lekami wpływającymi na tenukład prowadziło do ciężkiego niedociśnienia, azotemii, skąpomoczu lub, rzadko, do ostrejniewydolności nerek. Nie można wykluczyć wystąpienia podobnych objawów podczas leczeniaantagonistami receptora angiotensyny II. Podobnie jak w przypadku innych lekówprzeciwnadciśnieniowych, nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego u pacjentów z chorobąniedokrwienną serca lub chorobą naczyniową mózgu może spowodować zawał mięśnia sercowego lubudar mózgu.

Działanie przeciwnadciśnieniowe kandesartanu może być nasilone przez inne leki o właściwościachobniżających ciśnienie tętnicze, zarówno stosowane w leczeniu nadciśnienia, jak i w innychwskazaniach.

Ciąża

Nie należy rozpoczynać podawania antagonistów receptora angiotensyny II podczas ciąży. Z wyjątkiemkonieczności kontynuowania leczenia antagonistami receptora angiotensyny II, u pacjentek planującychciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe, o ustalonym profilubezpieczeństwa stosowania w ciąży. W przypadku potwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwaćpodawanie antagonistów receptora angiotensyny II i, jeśli jest to wskazane, należy rozpocząć leczeniealternatywne (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Amlodypina

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania amlodypiny w leczeniu przełomunadciśnieniowego.

Pacjenci z niewydolnością serca

Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z niewydolnością serca. W trakciedługoterminowych badań kontrolowanych placebo z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca(klasy III i IV wg NYHA), w grupie otrzymującej amlodypinę występowało więcej przypadków obrzękupłuc niż w grupie placebo (patrz punkt 5.1). Antagonistów wapnia, w tym amlodypinę, należy stosowaćostrożnie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, ponieważ mogą one zwiększać ryzykowystąpienia w przyszłości incydentów sercowo-naczyniowych oraz zgonu.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny ulega wydłużeniu, awartość AUC zwiększeniu. Nie ustalono zaleceń odnośnie do dawkowania. Stosowanie amlodypinynależy więc rozpocząć od najmniejszej zalecanej dawki, zachowując ostrożność zarówno na początkuleczenia, jak i podczas zwiększania dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątrobynależy powoli dostosowywać dawkę oraz zapewnić odpowiednią kontrolę.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek amlodypina może być stosowana w zazwyczaj zalecanychdawkach. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie są zależne od stopnia niewydolności nerek.Amlodypiny nie można usunąć za pomocą dializy.

Camlocor zawiera laktozę i sód

Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zaburzeniamiwchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, co oznacza, że produktleczniczy praktycznie nie zawiera sodu.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje związane z kandesartanem

W klinicznych badaniach farmakokinetyki uwzględniono następujące substancje: hydrochlorotiazyd,warfarynę, digoksynę, doustne środki antykoncepcyjne (tj. etynyloestradiol/lewonorgestrel),glibenklamid, nifedypinę i enarapryl. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcjifarmakokinetycznych z tymi innymi lekami.

Jednoczesne podawanie leków moczopędnych oszczędzających potas, suplementów potasu, substytutówsoli kuchennej zawierających potas lub innych leków, które mogą zwiększyć stężenie potasu (np.heparyny) może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy krwi. Należy kontrolowaćstężenie potasu w surowicy krwi (patrz punkt 4.4).

Podczas jednoczesnego podawania soli litu i inhibitorów ACE obserwowano przemijające zwiększeniestężenia litu w surowicy krwi i nasilenie jego toksyczności. Podobne działanie może wystąpić podczasjednoczesnego podawania z AIIRAs. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania litu i kandesartanu.Jednak jeśli jest to niezbędne, zalecana jest regularna kontrola stężenia litu w surowicy.

Podczas jednoczesnego stosowania AIIRAs i niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) (tj.selektywnych inhibitorów COX-2, kwasu acetylosalicylowego w dawce > 3g na dobęi nieselektywnych niesteroidowych leków przeciwzapalnych) może wystąpić osłabienie działaniaprzeciwnadciśnieniowego.

Podobnie jak w przypadku inhibitorów ACE, jednoczesne stosowanie AIIRAs i NLPZ może zwiększaćryzyko pogorszenia czynności nerek, w tym ciężkiej niewydolności nerek, oraz prowadzić dozwiększenia stężenia potasu w surowicy krwi, zwłaszcza u pacjentów z wcześniej stwierdzonymizaburzeniami czynności nerek. Skojarzenie to należy stosować ostrożnie, zwłaszcza u pacjentów wpodeszłym wieku. Pacjenta należy odpowiednio nawodnić i rozważyć kontrolowanie czynności nerek porozpoczęciu leczenia skojarzonego i następnie okresowo.

Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron(RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny IIlub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak:niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) wporównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3,

4.4 i 5.1).

Interakcje związane z amlodypiną

Wpływ innych produktów leczniczych na amlodypinę

Inhibitory CYP3A4: Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitoramiCYP3A4 (inhibitory proteazy, azole przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna,klarytromycyna, werapamil lub diltiazem) mogło powodować zwiększenie, nawet znaczne, stężeniaamlodypiny w osoczu, powodujące zwiększenie ryzyka niedociśnienia. Znaczenie kliniczne tych zmianfarmakokinetycznych może być większe u pacjentów w podeszłym wieku. Może być konieczna kontrolakliniczna oraz dostosowanie dawki.

Klarytromycyna: Klarytromycyna jest inhibitorem CYP3A4. U pacjentów przyjmującychklarytromycynę i amlodypinę istnieje zwiększone ryzyko niedociśnienia tętniczego. Podczasjednoczesnego stosowania amlodypiny i klarytromycyny zaleca się ścisłą obserwację pacjentów.

Leki indukujące CYP3A4: Stosowanie amlodypiny jednocześnie ze znanymi induktorami CYP3A4 możezmieniać jej stężenie w osoczu. Dlatego też, zarówno podczas stosowania amlodypiny razem zinduktorami CYP3A4, a szczególnie z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele dziurawca),jak i po jego zakończeniu, należy kontrolować ciśnienie krwi i rozważyć konieczność modyfikacji dawki.

Nie należy stosować amlodypiny z grejpfrutem lub z sokiem grejpfrutowym, ponieważ u niektórychpacjentów może się zwiększyć biodostępność amlodypiny, skutkując nasileniem działania obniżającegociśnienie tętnicze.

Dantrolen (infuzja): U zwierząt po podaniu werapamilu i dożylnym podaniu dantrolenu obserwowanoprowadzące do śmierci migotanie komór i zapaść krążeniową, powiązane z hiperkaliemią. Ze względu naryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów wapnia, takich jakamlodypina, u pacjentów podatnych na hipertermię złośliwą i w leczeniu hipertermii złośliwej.

Wpływ amlodypiny na inne produkty lecznicze

Działanie obniżające ciśnienie tętnicze amlodypiny sumuje się z działaniem hipotensyjnym innych lekówprzeciwnadciśnieniowych.

Takrolimus: W przypadku jednoczesnego podawania amlodypiny istnieje ryzyko zwiększenia stężeniatakrolimusu we krwi, jednak mechanizm farmakokinetyczny tej interakcji nie jest w pełni poznany. Wcelu uniknięcia toksycznego działania takrolimusu, podawanie amlodypiny pacjentom leczonymtakrolimusem wymaga kontrolowania stężenia takrolimusu we krwi i w razie konieczności, dostosowaniadawki takrolimusu.

Cyklosporyna: Nie przeprowadzono badań interakcji dotyczących cyklosporyny i amlodypiny ani uzdrowych ochotników ani w innych populacjach, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepieniu nerki, uktórych obserwowano zmienne zwiększenie minimalnego stężenia cyklosporyny (średnio o 0%-40%).Należy rozważyć monitorowanie stężenia cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu nerki,przyjmujących amlodypinę oraz w razie konieczności zmniejszyć dawkę cyklosporyny.

Symwastatyna: Jednoczesne, wielokrotne podawania amlodypiny w dawce 10 mg i symwastatyny wdawce 80 mg powodowało 77% zwiększenie narażenia na symwastatynę, w porównaniu z symwastatynąpodawaną w monoterapii. U pacjentów przyjmujących amlodypinę należy zmniejszyć dawkęsymwastatyny do 20 mg na dobę.

W badaniach klinicznych dotyczących interakcji amlodypina nie wpływała na farmakokinetykę atorwastatyny, digoksyny lub warfaryny.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie zaleca się stosowania produktu Camlocor podczas pierwszego trymestru ciąży, ponieważ brakdanych oraz ustalonego profilu bezpieczeństwa, zarówno dla amlodypiny jak i dla kandesartanu.Stosowanie produktu Camlocor jest przeciwwskazane podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży(patrz punkty 4.3 i 4.4).

Kandesartan

Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora angiotensyny II w pierwszym trymestrze ciąży (patrzpunkt 4.4). Stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II jest przeciwwskazane w drugim i trzecimtrymestrze ciąży (patrz punkty 4.3. i 4.4).

Dane epidemiologiczne odnoszące się do ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia nainhibitory ACE podczas pierwszego trymestru ciąży nie są rozstrzygające; jednakże nie możnawykluczyć nieznacznego zwiększenia ryzyka. Chociaż brak danych z kontrolowanych badańepidemiologicznych dotyczących ryzyka odnośnie antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRAs),podobne ryzyko może dotyczyć tej grupy produktów leczniczych. Z wyjątkiem koniecznościkontynuowania leczenia AIIRAs, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenieprzeciwnadciśnieniowe, o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W przypadkupotwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać podawanie AIIRAs i, jeśli jest to wskazane, należyrozpocząć leczenie alternatywne.

Narażenie na AIIRAs w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje toksyczne działanie na ludzki płód(pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolnośćnerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia), patrz punkt 5.3.

Jeśli narażenie na AIIRAs wystąpiło od drugiego trymestru ciąży zaleca się badanie ultrasonograficzneczynności nerek i czaszki.

Noworodki, których matki przyjmowały AIIRAs należy ściśle obserwować ze względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Amlodypina

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania amlodypiny podczas ciąży u ludzi.Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po zastosowaniu dużych dawek(patrz punkt 5.3).

Stosowanie podczas ciąży jest zalecane jedynie w przypadku, jeśli nie ma możliwości podania innego,bezpieczniejszego leku oraz jeśli choroba podstawowa stwarza większe ryzyko dla matki i płodu.

Karmienie piersią

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Camlocor u kobiet karmiących piersią i należyzastosować inny lek, o lepszym profilu bezpieczeństwa stosowania, w szczególności w przypadkukarmienia noworodka lub wcześniaka.

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania kandesartanu podczas karmienia piersią.

Amlodypina przenika do mleka ludzkiego. Oszacowano, że odsetek dawki, jaki przyjmuje niemowlę odkarmiącej go piersią matki, mieści się w przedziale międzykwartylowym od 3% do 7%, przy czymwartość maksymalna wynosi 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowląt jest nieznany.

Płodność

Amlodypina

U niektórych pacjentów leczonych antagonistami wapnia zaobserwowano odwracalne zmianybiochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego działania amlodypiny napłodność nie są wystarczające. W jednym badaniu na szczurach zaobserwowano wystąpienie działańniepożądanych związanych z płodnością u samców (patrz punkt 5.3).

Kandesartan

Kandesartan nie miał niepożądanego wpływu na płodność samców i samic szczurów.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Camlocor wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn. Zdolność reakcji może być zaburzona, jeśli u pacjenta przyjmującego Camlocorwystąpią zawroty głowy, ból głowy, zmęczenie lub nudności. Należy zachować ostrożność, szczególniena początku leczenia.

4.8 Działania niepożądane

Produkt złożony

Nie przeprowadzono badań klinicznych. Poniżej opisano działania niepożądane, jakie obserwowanopodczas stosowania poszczególnych substancji czynnych osobno.

Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania jednego ze składników produktu leczniczego(kandesartanu lub amlodypiny) mogą również stanowić potencjalne działania niepożądane produktuCamlocor, nawet jeśli nie zostały zaobserwowane w badaniach klinicznych lub po wprowadzeniuproduktu leczniczego do obrotu.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Kandesartan

W kontrolowanych badaniach klinicznych działania niepożądane były łagodne i przemijające. Niewykazano związku między wielkością dawki lub wiekiem pacjenta a występowaniem działańniepożądanych. Częstość przerywania leczenia z powodu działań niepożądanych była podobna w grupiekandesartanu cyleksetylu (3,1%), jak i w grupie placebo (3,2%).

W analizie zbiorczej danych uzyskanych z badań klinicznych z udziałem pacjentów z nadciśnieniemtętniczym, działania niepożądane związane z kandesartanem cyleksetylu były zdefiniowane na podstawieczęstości występowania o co najmniej 1% większej niż częstość występowania działań niepożądanych pozastosowaniu placebo. Na bazie tej definicji, najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi byłyzawroty głowy pochodzenia ośrodkowego i obwodowego, ból głowy i zakażenia układu oddechowego.

Amlodypina

Najczęściej zgłaszane podczas leczenia działania niepożądane to senność, zawroty głowy pochodzeniaośrodkowego, ból głowy, kołatanie serca, nagłe zaczerwienienie, zwłaszcza twarzy i szyi, ból brzucha,nudności, obrzęk okolicy kostek, obrzęki i uczucie zmęczenia.

Podczas leczenia amlodypiną lub kandesartanem w monoterapii obserwowano następujące działanianiepożądane, które przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układowo-narządową MedDRA i następującączęstością występowania: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10)

Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000)

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Klasyfikacja układów i

narządów MedDRA

Zakażenia i zarażenia

pasożytnicze

Zaburzenia krwi i układu

chłonnego

Zaburzenia układu

immunologicznego

Działania niepożądane Częstość występowania

Amlodypina Kandesartan

Zakażenia dróg oddechowych - Często

Leukopenia, małopłytkowość Bardzo rzadko -

Leukopenia, neutropenia, - Bardzo rzadko

agranulocytoza

Reakcje alergiczne Bardzo rzadko -

Zaburzenia metabolizmu i Hiperkaliemia, hiponatremia - Bardzo rzadko odżywiania

Hiperglikemia Bardzo rzadko - Zaburzenia psychiczne Depresja, zmiany nastroju (w Niezbyt często -

tym lęk), bezsenność

Dezorientacja Rzadko -Zaburzenia układu Zawroty głowy pochodzenia Często Częstonerwowego ośrodkowego

Zawroty głowy pochodzenia - Często błędnikowego

Senność Często -Ból głowy (zwłaszcza na Często Częstopoczątku leczenia)

Drżenie, zaburzenia smaku, Niezbyt często - omdlenie, niedoczulica,

parestezja

Hipertonia, neuropatia Bardzo rzadko -obwodowa

Zespół pozapiramidowy Nieznana

Zaburzenia oka Zaburzenia widzenia (w tym Często - widzenie podwójne)

Zaburzenia ucha i błędnika Szum uszny Niezbyt często -

Zaburzenia serca Kołatanie serca Często -

Zaburzenia rytmu serca (w tym Niezbyt często bradykardia, tachykardia komorowa i migotanie przedsionków)

Zawał serca Bardzo rzadko -Zaburzenia naczyniowe Nagłe zaczerwienienie, Często zwłaszcza twarzy i szyi

Niedociśnienie Niezbyt często CzęstoZapalenie naczyń Bardzo rzadko -krwionośnych

Zaburzenia układu Duszność Często -oddechowego, klatki Nieżyt błony śluzowej nosa Niezbyt często -piersiowej i śródpiersia Kaszel Niezbyt często Bardzo rzadkoZaburzenia żołądka i jelit Ból brzucha, niestrawność, Często - zmiana rytmu wypróżnień (w

tym zaparcie)

Nudności Często Bardzo rzadko

Wymioty, suchość błony Niezbyt często -śluzowej jamy ustnej

Zapalenie trzustki, zapalenie Bardzo rzadko - błony śluzowej żołądka,

rozrost dziąseł

Biegunka Często Nieznana

Zaburzenia wątroby i dróg

żółciowych

Zaburzenia czynności wątroby

lub zapalenie wątroby

- Bardzo rzadko

Zapalenie wątroby, żółtaczka Bardzo rzadko -Zwiększenie aktywności Bardzo rzadko* Bardzo rzadkoenzymów wątrobowych

Zaburzenia skóry i tkanki Wysypka, świąd, pokrzywka Niezbyt często Bardzo rzadkopodskórnej Łysienie, plamica, odbarwienia Niezbyt często - skóry, wzmożona potliwość,

wykwit

Rumień wielopostaciowy, Bardzo rzadko - złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona,

obrzęk Quinckego, nadwrażliwość na światło

Obrzęk naczynioruchowy Bardzo rzadko Bardzo rzadkoToksyczna martwica naskórka Nieznana

Zaburzenia mięśniowo- Obrzęk okolicy kostek, kurcze Często -szkieletowe i tkanki łącznej mięśni

Ból mięśni, ból stawów, ból Niezbyt często Bardzo rzadko pleców

Zaburzenia nerek i dróg Zaburzenia czynności nerek, w - Bardzo rzadkomoczowych tym niewydolność nerek u podatnych pacjentów (patrz

punkt 4.4)

Zaburzenia mikcji, oddawanie Niezbyt często -moczu w nocy, zwiększona częstotliwość oddawania

moczu

Zaburzenia układu Impotencja, ginekomastia Niezbyt często - rozrodczego i piersi

Zaburzenia ogólne i stany w Obrzęki Bardzo często -

miejscu podania Zmęczenie, astenia Często -

Złe samopoczucie, ból w klatce

piersiowej, ból

Badania diagnostyczne Zwiększenie masy ciała,

zmniejszenie masy ciała

* przeważnie związane z cholestazą

Niezbyt często -

Kandesartan

Badania diagnostyczne

Ogólnie nie stwierdzono klinicznie znaczącego wpływu kandesartanu cyleksetylu na wyniki rutynowychbadań laboratoryjnych. Podobnie jak w przypadku innych leków hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron zaobserwowano niewielkie zmniejszenie stężenia hemoglobiny. U pacjentów leczonychkandesartanem cyleksetylu zwykle nie ma konieczności wykonywania rutynowo badań laboratoryjnych.Jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zalecane jest okresowe oznaczanie stężenia potasu ikreatyniny w surowicy krwi.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem

Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów LeczniczychUrzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów BiobójczychAl. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

Telefon: (22) 49-21-301 Fax: (22) 49-21-309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Na podstawie danych farmakologicznych, główne objawy przedawkowania kandesartanu to objawoweniedociśnienie tętnicze i zawroty głowy. W pojedynczych przypadkach przedawkowania (do 672 mgkandesartanu cyleksetylu) powrót pacjentów do zdrowia odbywał się bez powikłań.

Doświadczenia dotyczące celowego przedawkowania amlodypiny u ludzi są ograniczone. Dostępne danesugerują, że znaczne przedawkowanie może powodować nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych zodruchową tachykardią. Zgłaszano występowanie znacznego oraz prawdopodobnie długotrwałegoniedociśnienia układowego, prowadzącego do wstrząsu zakończonego zgonem.

Leczenie

Klinicznie znaczące niedociśnienie spowodowane przedawkowaniem produktu leczniczego Camlocorwymaga aktywnego podtrzymywania układu sercowo-naczyniowego, w tym ścisłego monitorowaniaczynności serca i płuc, ułożenia pacjenta w pozycji leżącej z uniesionymi kończynami orazkontrolowania objętości wewnątrznaczyniowej i ilości oddawanego moczu. W przywróceniu napięcianaczyń krwionośnych i ciśnienia tętniczego pomocne może być podanie leku zwężającego naczyniakrwionośne, jeśli nie ma przeciwwskazań do jego zastosowania. Dożylne podanie glukonianu wapniamoże być korzystne w celu odwrócenia skutków blokady kanałów wapniowych.

W niektórych przypadkach korzystne może być płukanie żołądka. U zdrowych ochotników zastosowanie węgla aktywnego do 2 godzin po podaniu 10 mg amlodypiny zmniejszało wchłanianie amlodypiny.

Usunięcie zarówno kandesartanu, jak i amlodypiny podczas hemodializy jest mało prawdopodobne.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: preparaty złożone zawierające antagonistów receptora angiotensyny II(AIIRA) i antagonistów wapnia, kod ATC: C09DB07

Kandesartan

Angiotensyna II jest głównym hormonem układu renina-angiotensyna-aldosteron działającym nanaczynia i mającym znaczenie w patofizjologii nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca oraz innychchorób układu sercowo-naczyniowego. Odgrywa też rolę w patogenezie przerostu i uszkodzenianarządów. Najważniejsze działania fizjologiczne angiotensyny II, takie jak skurcz naczyń, pobudzaniewydzielania aldosteronu, regulacja równowagi wodno-elektrolitowej oraz stymulacja wzrostu komórekodbywają się za pośrednictwem receptora typu 1 (AT1).

Kandesartan cyleksetylu jest prolekiem przeznaczonym do stosowania doustnego. Jest szybkoprzekształcany w substancję czynną, kandesartan, poprzez hydrolizę estru, podczas wchłanianiaz przewodu pokarmowego. Kandesartan jest AIIRA, działającym wybiórczo na receptory AT1, o silnymwiązaniu z receptorem i powolną dysocjacją z tego połączenia. Kandesartan nie ma aktywnościagonistycznej.

Kandesartan nie zmniejsza aktywności konwertazy angiotensyny (ACE), która przekształca angiotensynęI w angiotensynę II i powoduje rozpad bradykininy. Kandesartan nie ma wpływu na ACE ani nie nasiladziałania bradykininy i substancji P. W kontrolowanych badaniach klinicznych, podczas którychporównywano kandesartan z inhibitorami ACE, występowanie kaszlu było rzadsze u pacjentówprzyjmujących kandesartan cyleksetylu. Kandesartan nie blokuje ani nie wiąże się z innymi receptoramihormonów lub kanałami jonowymi o dużym znaczeniu w regulacji krążenia. Działanie antagonistycznena receptory angiotensyny II (AT1) wywołuje zależne od dawki zwiększenie stężenia reniny,angiotensyny I i angiotensyny II w osoczu oraz zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu.

Nadciśnienie tętnicze

Kandesartan stosowany w nadciśnieniu tętniczym, powoduje zależne od dawki długotrwałe obniżenieciśnienia tętniczego. Działanie przeciwnadciśnieniowe jest wynikiem zmniejszenia całkowitego oporuobwodowego, bez odruchowego przyspieszenia rytmu serca. Po zażyciu pierwszej dawki nie występujeznaczne lub przedłużające się niedociśnienie tętnicze, a po zakończeniu leczenia nie obserwuje siędziałania ,,z odbicia”.

Po podaniu pojedynczej dawki kandesartanu cyleksetylu, działanie przeciwnadciśnieniowe występujezazwyczaj w ciągu 2 godzin. Podczas długotrwałego leczenia pełne działanie przeciwnadciśnieniowenastępuje zazwyczaj, niezależnie od przyjmowanej dawki, w ciągu czterech tygodni i utrzymuje się wczasie długotrwałego stosowania leku. Zgodnie z wynikami metaanalizy, średnie zwiększenieskuteczności leczenia po zwiększeniu dawki z 16 mg do 32 mg raz na dobę było nieznaczne. Biorąc poduwagę występowanie różnic międzyosobniczych, u niektórych pacjentów można spodziewać sięwiększej skuteczności po zwiększeniu dawki. Kandesartan cyleksetylu podawany raz na dobę zapewniaskuteczne i równomierne obniżenie ciśnienia tętniczego, utrzymujące się przez ponad 24 godziny;między kolejnymi dawkami występuje niewielka różnica pomiędzy maksymalnym i minimalnymdziałaniem leku. Działanie przeciwnadciśnieniowe i tolerancja kandesartanu i losartanu byłyporównywane w dwóch randomizowanych badaniach, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepejpróby, z udziałem 1268 pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym. Obniżenieciśnienia tętniczego (skurczowego/rozkurczowego) tuż przed przyjęciem kolejnej dawki leku wynosiło13,1/10,5 mmHg w przypadku stosowania kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę i10,0/8,7 mmHg w przypadku stosowania losartanu potasowego w dawce 100 mg raz na dobę (różnica wobniżeniu ciśnienia wyniosła 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

W przypadku stosowania kandesartanu cyleksetylu z hydrochlorotiazydem obniżenie ciśnienia tętniczegojest addytywne. Zwiększone działanie przeciwnadciśnieniowe było obserwowane również, kiedykandesartan cyleksetylu podawany był w skojarzeniu z amlodypiną lub felodypiną.

Działanie przeciwnadciśnieniowe leków hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron u pacjentówrasy czarnej (populacja ze zwykle mniejszą aktywnością reninową osocza) jest słabsze niż u pacjentówinnych ras. Dotyczy to również kandesartanu. W otwartym badaniu klinicznym z udziałem 5165pacjentów z rozkurczowym nadciśnieniem tętniczym, obniżenie ciśnienia tętniczego podczas leczeniakandesartanem było znacząco mniejsze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras(odpowiednio 14,4/10,3 mmHg i 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Kandesartan zwiększa przepływ krwi w nerkach i albo nie wpływa, albo zwiększa współczynnikprzesączania kłębuszkowego, zmniejszając nerkowy opór naczyniowy oraz frakcję filtracyjną. W3-miesięcznym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu II zmikroalbuminurią wykazano, że w trakcie leczenia nadciśnienia tętniczego kandesartanem cyleksetylu,zmniejsza się wydalanie albumin z moczem (stosunek albumin do kreatyniny, średnio 30%, 95%przedział ufności 15-42%). Obecnie brak danych dotyczących wpływu kandesartanu na rozwój nefropatiicukrzycowej.

W randomizowanym badaniu klinicznym SCOPE (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly), zudziałem 4937 pacjentów w podeszłym wieku (od 70 do 89 lat, 21% pacjentów w wieku 80 lat lubstarszych) z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym, których obserwowano średnio 3,7roku, badano wpływ kandesartanu cyleksetylu stosowanego raz na dobę w dawkach 8 mg do 16 mg(średnio 12 mg) na chorobowość i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Pacjenciotrzymywali kandesartan cyleksetylu lub placebo oraz dodatkowo, jeżeli było to konieczne, inne lekiprzeciwnadciśnieniowe. W grupie pacjentów zażywających kandesartan ciśnienie tętnicze obniżyło sięze 166/90 do 145/80 mmHg, natomiast w grupie kontrolnej ze 167/90 do 149/82 mmHg. Niestwierdzono istotnej statystycznie różnicy w pierwszorzędowym punkcie końcowym badania, którymbyły ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu izawał serca niezakończone zgonem pacjenta). W grupie pacjentów zażywających kandesartanodnotowano 26,7 zdarzenia na 1000 pacjento-lat, natomiast w grupie kontrolnej 30 zdarzeń na 1000pacjento-lat (ryzyko względne 0,89, 95% CI 0,75 do 1,06, p = 0,19).

W dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET (ang.ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VANEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniano jednoczesne zastosowanieinhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D byłoprzeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.Badania te nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresiechorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzykohiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Zewzględu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczonewyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptoraangiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACEoraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal DiseaseEndpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowegoleczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i

przewlekłą chorobą nerek oraz (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostałoprzedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu dogrupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeńniepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolnośćnerek) względem grupy placebo.

Amlodypina

Amlodypina jest antagonistą wapnia, należącym do grupy dihydropirydyny (powolny bloker kanałuwapniowego lub inhibitor jonów wapnia), hamującym przezbłonowy napływ jonów wapnia do komórekmięśnia sercowego i komórek mięśni gładkich naczyń.

Mechanizm przeciwnadciśnieniowego działania amlodypiny wynika z bezpośredniego działaniarozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń. Dokładny mechanizm, w którym amlodypina zmniejszaobjawy dławicowe, nie został w pełni ustalony, ale amlodypina redukuje następstwa niedokrwienia wdwóch mechanizmach:

1. Amlodypina rozszerza obwodowe tętniczki, zmniejszając w ten sposób całkowity opór obwodowy(afterload), który musi być pokonany przez mięsień sercowy. Ponieważ częstość akcji serca pozostajestała, zmniejszenie obciążenia redukuje zużycie energii przez mięsień serca i zmniejsza zapotrzebowaniena tlen.

2. Mechanizm działania amlodypiny obejmuje prawdopodobnie również rozszerzanie głównychtętnic wieńcowych i tętniczek wieńcowych, zarówno w obszarze zdrowym jak i niedokrwionym. Takierozszerzenie naczyń zwiększa zaopatrzenie w tlen u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (dławicaPrinzmetala).

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym podawanie raz na dobę zapewnia klinicznie istotne obniżenieciśnienia tętniczego, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, utrzymujące się przez 24 godziny. Zpowodu powolnego początku działania, podczas stosowania amlodypiny nie występuje ostreniedociśnienie tętnicze.

Podawanie amlodypiny nie wiązało się z żadnymi metabolicznymi działaniami niepożądanymi ani zezmianami stężenia lipidów w osoczu; jest odpowiednie u pacjentów z astmą, cukrzycą i dną moczanową.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie i dystrybucja

Kandesartan

Po podaniu doustnym kandesartan cyleksetylu jest przekształcany do postaci czynnej - kandesartanu.Bezwzględna biodostępność kandesartanu po podaniu doustnym roztworu kandesartanu cyleksetyluwynosi około 40%. Względna biodostępność po podaniu w postaci tabletki wynosi, w porównaniu zdoustnym podaniem roztworu, około 34%, z bardzo małą zmiennością. Szacowana bezwzględnabiodostępność po podaniu w postaci tabletki wynosi zatem 14%. Średnie maksymalne stężenie wsurowicy występuje po 3 do 4 godzin od zażycia tabletki. Stężenie kandesartanu w surowicy zwiększa sięliniowo wraz ze zwiększaniem dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Nie obserwuje się zależnej odpłci różnicy w farmakokinetyce kandesartanu. Pokarm nie wpływa istotnie na wielkość pola powierzchnipod krzywą zależności stężenia kandesartanu od czasu (AUC).

Kandesartan wiąże się silnie z białkami osocza (w ponad 99%). Pozorna objętość dystrybucji kandesartanu wynosi 0,1 l/kg mc.

Pokarm nie wpływa na biodostępność kandesartanu.

Amlodypina

Po doustnym podaniu dawki terapeutycznej amlodypina jest dobrze wchłaniana, a maksymalne stężenie w surowicy występuje po 6-12 godzinach od podania. Całkowitą biodostępność amlodypiny ocenia się na

64-80%. Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. W badaniach in vitro wykazano, że amlodypina jest w około 97,5% związana z białkami osocza.

Pokarm nie wpływa na biodostępność amlodypiny.

Metabolizm i eliminacja

Kandesartan

Kandesartan jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem i żółcią. Tylko niewielka częśćjest eliminowana podczas metabolizmu wątrobowego (CYP2C9). Dostępne dane z badań dotyczącychinterakcji nie wykazały działania na CYP2C9 i CYP3A4. Na podstawie danych z badań in vitro,wystąpienie in vivo interakcji z lekami, których metabolizm jest zależny od izoenzymów CYP1A2,CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4 cytochromu P450 jest małoprawdopodobne. Końcowy okres półtrwania kandesartanu wynosi około 9 godzin. Kandesartan niekumuluje się po wielokrotnym podaniu dawek.

Całkowity klirens osoczowy kandesartanu wynosi około 0,37 ml/min/kg mc., w tym klirens nerkowywynosi około 0,19 ml/min/kg mc. Wydalanie kandesartanu przez nerki odbywa się zarówno w wynikuprzesączania kłębuszkowego, jak i czynnego wydzielania kanalikowego. Po doustnym podaniukandesartanu cyleksetylu znakowanego izotopem 14C około 26% dawki jest wydalane z moczem wpostaci kandesartanu, a 7% w postaci nieczynnych metabolitów, natomiast z kałem wydala się 56%dawki w postaci kandesartanu i 10% w postaci nieczynnych metabolitów.

Amlodypina

Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza wynosi 35-50 godzin i umożliwia dawkowanieraz na dobę. Amlodypina jest w dużym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnychmetabolitów; 10% substancji macierzystej i 60% metabolitów jest wydalane z moczem.

Osoby w podeszłym wieku

Kandesartan

U osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) Cmax i AUC kandesartanu zwiększa się o około 50% i 80%,odpowiednio, w porównaniu z osobami młodszymi. Jednakże działanie przeciwnadciśnieniowe orazczęstość występowania działań niepożądanych po podaniu kandesartanu cyleksetylu są podobne upacjentów młodych i w wieku podeszłym (patrz punkt 4.2).

Amlodypina

Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest porównywalny w przypadkupacjentów młodych i w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku klirens amlodypinyzmniejsza się, co powoduje zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji. Upacjentów z zastoinową niewydolnością serca zwiększanie AUC i wydłużenie okresu półtrwania w fazieeliminacji były zgodne ze spodziewanymi dla tej grupy wiekowej pacjentów.

Zaburzenia czynności nerek

Kandesartan

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek, Cmax i AUC kandesartanuzwiększa się o około 50% i 70%, odpowiednio, podczas wielokrotnego podawania, natomiast okrespółtrwania nie zmienia się w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów zciężkimi zaburzeniami czynności nerek powyższe zmiany wynoszą około 50% i 110%, odpowiednio.Końcowy okres półtrwania kandesartanu wydłuża się około dwukrotnie u pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności nerek. AUC pacjentów poddawanych hemodializoterapii jest podobne dostwierdzanego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Amlodypina

Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie wykazują korelacji ze stopniem zaburzenia czynności nerek.U takich pacjentów amlodypinę można podawać w zwykłej dawce. Amlodypiny nie można usunąć zapomocą dializy.

Zaburzenia czynności wątroby

Kandesartan

W dwóch badaniach z udziałem pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynnościwątroby stwierdzono zwiększenie średniego AUC kandesartanu o około 20% w jednym badaniu i 80% wdrugim (patrz punkt 4.2). Brak doświadczenia w stosowaniu u pacjentów ciężkimi zaburzeniamiczynności wątroby.

Amlodypina

Dostępne są bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów zzaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby zmniejsza się klirensamlodypiny, co skutkuje wydłużeniem okresu półtrwania oraz zwiększeniem AUC o około 40% – 60%.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Kandesartan

Brak danych wskazujących na wystąpienie nieprawidłowości układowych lub toksycznego wpływu nanarządy docelowe w trakcie stosowania kandesartanu w dawkach leczniczych. Badania nieklinicznedotyczące bezpieczeństwa stosowania, prowadzone na myszach, szczurach, psach i małpach, wykazaływpływ kandesartanu stosowanego w dużych dawkach na nerki oraz parametry krwinek czerwonych.Kandesartan powodował zmniejszenie parametrów krwinek czerwonych (liczby erytrocytów, stężeniahemoglobiny i wartości hematokrytu).

Wpływ kandesartanu na nerki (tj. śródmiąższowe zapalenie nerek, rozstrzenie kanalików nerkowych,wałeczki zasadochłonne, zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny w osoczu) może być wtórny doniedociśnienia powodującego zaburzenia przepływu nerkowego. Ponadto kandesartan powoduje rozrost i(lub) przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Uważa się, że zmiany te wynikają z farmakologicznego działania kandesartanu. Nie obserwowano rozrostu (przerostu) komórek aparatu przykłębuszkowego u ludzi podczas stosowania kandesartanu w dawkach terapeutycznych.

W późniejszym okresie ciąży obserwowano toksyczny wpływ na płód (patrz punkt 4.6).

Dane z badań in vitro i in vivo dotyczących działania mutagennego nie wykazywały ani działania mutagennego ani klastogennego w warunkach stosowania klinicznego.

Nie wykazano działania rakotwórczego kandesartanu.

Amlodypina

Badania wpływu na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały opóźnienie daty porodu,wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniu amlodypinyw dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w przeliczeniu namg/kg masy ciała.

Nie stwierdzono wpływu amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg/dobę (w przeliczeniu namg/m2 powierzchni ciała, ośmiokrotnie* większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi,wynoszącej 10 mg) na płodność u szczurów (u samców przez 64 dni i samic przez 14 dni przedparowaniem).

W innym badaniu na szczurach, w którym samcom szczurów podawano amlodypiny bezylan w dawceporównywalnej do dawki stosowanej u ludzi w przeliczeniu na mg/kg przez 30 dni, stwierdzono zarównozmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, jak również zmniejszeniegęstości nasienia i liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego.

U szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata, w ilości tak dobranej, abyzapewnić dawkę dobową 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę, nie stwierdzono cech działania rakotwórczego.Największa dawka (która w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa odmaksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m2 pc.*) była zbliżona

do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.

W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem ani na poziomie genów, ani chromosomów.

*Na podstawie masy ciała pacjenta wynoszącej 50 kg

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Celuloza mikrokrystaliczna (typ 102)Skrobia żelowana, kukurydzianaKarboksymetyloskrobia sodowa (typ A)Magnezu stearynian

Krzemionka koloidalna bezwodnaLaktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Hydroksypropyloceluloza, typ EFMakrogol 8000 Karmeloza wapniowa

Żelaza tlenek żółty (E 172) - tabletki 8 mg + 5 mg oraz 16 mg + 10 mgŻelaza tlenek czerwony (E 172) - tabletki 16 mg + 5 mg oraz 16 mg + 10 mg

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku.

Wielkości opakowań: 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1, 98 x 1 lub 100 x 1 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez szczególnych wymagań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE