CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Candezek Combi, 8 mg + 5 mg, kapsułki, twardeCandezek Combi, 8 mg + 10 mg, kapsułki, twardeCandezek Combi, 16 mg + 5 mg, kapsułki, twardeCandezek Combi, 16 mg + 10 mg, kapsułki, twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda kapsułka zawiera 8 mg kandesartanu cyleksetylu i 5 mg amlodypiny, co odpowiada 6,935 mg amlodypiny bezylanu.

Każda kapsułka zawiera 8 mg kandesartanu cyleksetylu i 10 mg amlodypiny, co odpowiada 13,87 mg amlodypiny bezylanu.

Każda kapsułka zawiera 16 mg kandesartanu cyleksetylu i 5 mg amlodypiny, co odpowiada 6,935 mg amlodypiny bezylanu.

Każda kapsułka zawiera 16 mg kandesartanu cyleksetylu i 10 mg amlodypiny, co odpowiada 13,87 mg amlodypiny bezylanu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda kapsułka zawiera 101,95 mg laktozy jednowodnej.Każda kapsułka zawiera 211,90 mg laktozy jednowodnej.Każda kapsułka zawiera 203,90 mg laktozy jednowodnej.Każda kapsułka zawiera 203,90 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka, twarda

Candezek Combi, 8 mg + 5 mg, kapsułki twarde: kapsułki żelatynowe twarde, rozmiar 3, korpus białynieprzezroczysty, wieczko ciemno żółte, wypełnione białym lub prawie białym granulatem.

Candezek Combi, 8 mg + 10 mg, kapsułki twarde: kapsułki żelatynowe twarde, rozmiar 1, korpusbiały nieprzezroczysty z nadrukiem w kolorze czarnym CAN 8, wieczko żółte z nadrukiem w kolorzeczarnym AML 10, wypełnione białym lub prawie białym granulatem.

Candezek Combi, 16 mg + 5 mg, kapsułki twarde: kapsułki żelatynowe twarde, rozmiar 1, korpusbiały nieprzezroczysty z nadrukiem w kolorze czarnym CAN 16, wieczko jasno żółte z nadrukiem wkolorze czarnym AML 5, wypełnione białym lub prawie białym granulatem.

Candezek Combi, 16 mg + 10 mg, kapsułki twarde: kapsułki żelatynowe twarde, rozmiar 1, korpusbiały nieprzezroczysty, wieczko białe nieprzezroczyste, wypełnione białym lub prawie białymgranulatem.

2

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Candezek Combi jest wskazany w leczeniu zastępczym pierwotnego nadciśnienia tętniczego udorosłych pacjentów, u których uzyskano kontrolę ciśnienia tętniczego stosując jednocześniekandesartan i amlodypinę, w takich samych dawkach.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Terapia zastępcza, osoby dorosłe

1 kapsułka na dobę. Pacjenci powinni stosować produkt leczniczy o mocy farmaceutycznejodpowiadającej ich poprzedniemu leczeniu kandesartanem i amlodypiną w postaci osobnych leków.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie ma potrzeby zmiany dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. Należy zachować ostrożnośćw trakcie zwiększania dawkowania. Dostępnych jest niewiele informacji dotyczących stosowania uosób w bardzo podeszłym wieku.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek (patrz również punkt 4.4)

Nie ma potrzeby zmiany dawkowania u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniamiczynności nerek. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek zaleca sięmonitorowanie poziomu potasu i kreatyniny. Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania upacjentów z ciężkimi zaburzeniami lub z krańcową niewydolnością nerek (Clcr<15 ml/min), jakrównież u pacjentów poddawanych hemodializie. Należy zachować ostrożność. Zmiany stężeniaamlodypiny w osoczu nie są powiązane ze stopniem niewydolności nerek, dlatego zaleca się stosowaćzwykłe dawkowanie. Amlodypiny i kandesartanu cyleksetylu nie można usunąć z organizmu zapomocą dializy.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Candezek Combi u pacjentów z łagodnymi iumiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Produkt leczniczy Candezek Combi jestprzeciwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i (lub) z cholestazą (patrzpunkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Candezek Combi udzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

Sposoby podawania

Podanie doustne.

Produkt leczniczy Candezek Combi można zażywać niezależnie od posiłków. Zaleca się, aby produktleczniczy Candezek Combi zażywać popijając płynami.

4.3 Przeciwwskazania

3

• Nadwrażliwość na substancje czynne, na pochodne dihydropirydyny, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1;

• Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6);

• Zaburzenia dróg żółciowych i ciężkie zaburzenia czynności wątroby;• Wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny);

• Ciężkie niedociśnienie tętnicze;

• Zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. duże zwężenie zastawki aortalnej);• Hemodynamicznie niestabilna niewydolność serca po przebytym ostrym zawale mięśnia

sercowego;

• Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Candezek Combi z produktami zawierającymi

aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub z zaburzeniami czynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ciąża

Nie należy rozpoczynać stosowania antagonistów receptora angiotensyny II w okresie ciąży. O ilekontynuacja leczenia antagonistami receptora angiotensyny II nie zostanie uznana za istotną, upacjentek planujących ciążę należy zmienić leczenie na alternatywną terapię przeciwnadciśnieniową oustalonym profilu bezpieczeństwa w ciąży. Gdy ciąża zostanie potwierdzona, należy natychmiastprzerwać stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II i, jeśli to właściwe, należy rozpocząćalternatywną terapię (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest dłuższy, a wartościAUC są wyższe, zalecenia dotyczące dawkowania nie zostały określone. Dlatego należy zachowaćostrożność stosując produkt leczniczy Candezek Combi u takich pacjentów. Candezek Combi jestprzeciwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).

Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe

U pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynejfunkcjonującej nerki, którzy stosują produkty lecznicze wpływające na układ renina-angiotensyna-aldosteron, występuje zwiększone ryzyko ciężkiego niedociśnienia tętniczego oraz niewydolnościnerek.

Zaburzenia czynności nerek

Podobnie jak w przypadku innych leków hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron, upodatnych pacjentów podczas stosowania kandesartanu można się spodziewać wystąpienia zmian wczynności nerek.

Gdy kandesartan stosowany jest u pacjentów z nadciśnieniem oraz z zaburzeniami czynności nerek,zaleca się okresowe kontrolowanie stężenia potasu i kreatyniny w osoczu. Dostępne są ograniczonedane dotyczące stosowania u pacjentów z bardzo ciężkimi zaburzeniami lub z krańcowąniewydolnością nerek (Clcr<15 ml/min). U tych pacjentów dawkę kandesartanu należy stopniowodostosować, jednocześnie ściśle monitorując ciśnienie tętnicze.

U pacjentów leczonych z powodu niewydolności serca, zwłaszcza u pacjentów w wieku 75 lat i starszych, oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, należy okresowo kontrolować czynność

4

nerek. Dostosowując dawkowania kandesartanu zaleca się monitorowanie stężenia kreatyniny i potasuw osoczu. Badania kliniczne dotyczące niewydolności serca nie obejmowały pacjentów ze stężeniemkreatyniny w surowicy >265 mol/1 (>3 mg/dl).

Pacjenci poddawani hemodializie

Podczas dializy może występować szczególna podatność na zmiany ciśnienia tętniczego,spowodowane blokadą receptora AT1 wskutek zmniejszonej objętości osocza i aktywacji układurenina-angiotensyna-aldosteron. Dlatego też u pacjentów poddawanych hemodializie dawkękandesartanu należy ostrożnie zwiększać, przy jednoczesnym monitorowaniu ciśnienia tętniczego.

Pacjenci po przeszczepieniu nerki

Brak doświadczenia dotyczącego stosowania kandesartanu u pacjentów po niedawno przebytym przeszczepieniu nerki.

Hipowolemia

U pacjentów z hipowolemią i (lub) zbyt niskim stężeniem sodu, np. w wyniku stosowania lekówmoczopędnych, diety ograniczającej spożycie soli, biegunki lub wymiotów, może wystąpićniedociśnienie tętnicze wtórne, szczególnie po podaniu pierwszej dawki leku. Tego typu stany należykorygować przed podaniem kandesartanu. W przypadku wystąpienia niedociśnienia tętniczegopodczas stosowania produktu Candezek Combi, pacjenta należy ułożyć w pozycji leżącej na plecachoraz, jeżeli jest to konieczne, podać sól fizjologiczną w postaci wlewu dożylnego. Po ustabilizowaniuciśnienia tętniczego leczenie można kontynuować.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istnieją dowody, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii i upośledza czynnośćnerek (aż do ostrej niewydolności nerek włącznie). Dlatego, nie zaleca się stosowania podwójnejblokady układu RAA poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeżeli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA zostanie uznane za absolutnie konieczne,leczenie powinno przebiegać wyłącznie pod nadzorem lekarza specjalisty, i powinna mu towarzyszyćczęsto przeprowadzana ścisła kontrola czynności nerek, poziomu elektrolitów oraz ciśnieniatętniczego krwi.

Nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Inne sytuacje wiążące się z pobudzeniem układu renina-angiotensyna-aldosteron

U pacjentów, u których napięcie naczyń oraz czynność nerek w znacznym stopniu zależą odaktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (np. pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnościąserca lub z chorobą nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej), stosowanie innych produktówleczniczych wpływającymi na ten układ wiązało się z wystąpieniem ostrego niedociśnienia, azotemii,skąpomoczu lub rzadko z ostrą niewydolnością nerek (patrz punkt 4.8). Podobnie jak w przypadkuwszystkich leków obniżających ciśnienie tętnicze, nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego upacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub niedokrwieniem naczyniowo-mózgowym, możespowodować zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu.

Hiperaldosteronizm pierwotny

5

Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem na ogół nie odpowiadają na przeciwnadciśnienioweprodukty lecznicze działające poprzez blokadę układu renina-angiotensyna. Z tego względu nie zalecasię stosowania kandesartanu.

Zwężenie zastawki aortalnej i mitralnej/Kardiomiopatia przerostowa

Tak jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia, należy zachować szczególną ostrożnośću pacjentów ze zwężeniem zastawki aortalnej i mitralnej lub z kardiomiopatią przerostową.

Dusznica bolesna niestabilna, ostry zawał mięśnia sercowego

Brak danych potwierdzających korzyści z zastosowania produktu leczniczego Candezek Combi w dusznicy bolesnej niestabilnej oraz w trakcie, jak i miesiąc po przebytym zawale mięśnia sercowego.

Przełom nadciśnieniowy

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności amlodypiny w przełomie nadciśnieniowym.

Pacjenci z niewydolnością serca

Należy zachować ostrożność podczas leczenia osób z niewydolnością serca. W długookresowymbadaniu z placebo w grupie kontrolnej, z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca (III i IVklasa wg NYHA), częstość występowania obrzęku płuc w grupie otrzymującej amlodypinę byławiększa, niż w grupie otrzymującej placebo (patrz punkt 5.1). Należy zachować ostrożność stosującleki z grupy antagonistów kanału wapniowego, w tym amlodypinę, u pacjentów z zastoinowąniewydolnością serca, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko wystąpienia w przyszłości zdarzeńsercowo-naczyniowych oraz zgonu.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE w niewydolności serca

Gdy produkt leczniczy Candezek Combi stosowany jest w skojarzeniu z inhibitorem ACE, możewzrastać ryzyko działań niepożądanych, szczególnie niedociśnienia tętniczego, hiperkaliemii orazupośledzenia czynności nerek (aż do ostrej niewydolności nerek włącznie). Nie zaleca się równieżstosowania w skojarzeniu inhibitora ACE, antagonisty receptora mineralokortykosteroidowego orazkandesartanu. Jednoczesne stosowanie wyżej wymienionych leków powinno przebiegać podnadzorem lekarza specjalisty, i powinna mu towarzyszyć często przeprowadzana ścisła kontrolaczynności nerek, poziomu elektrolitów oraz ciśnienia tętniczego krwi.

Nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Hiperkaliemia

Stosowanie produktów leczniczych wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron możepowodować hiperkaliemię. Hiperkaliemia może prowadzić do zgonu w przypadku osób w podeszłymwieku, pacjentów z niewydolnością nerek, pacjentów z cukrzycą, pacjentów jednocześnie stosującychinne produkty lecznicze, które mogą zwiększać stężenie potasu, i (lub) u pacjentów zewspółistniejącymi zdarzeniami.

Rozważając jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron, należy dokonać oceny stosunku korzyści do ryzyka. Najistotniejsze czynnikiryzyka hiperkaliemia, które należy uwzględnić, to:

• cukrzyca;

• zaburzenia czynności nerek;• wiek (>70 lat);

6

• jednoczesne stosowanie z jednym lub z kilkoma produktami leczniczymi wpływającymi na układ renina-angiotensyna-aldosteron i (lub) suplementami potasu:

o substytuty soli kuchennej zawierające potas,

o leki moczopędne oszczędzające potas, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ, w tym selektywne inhibitory COX-2), heparyna, leki immunosupresyjne (cyklosporyna lub takrolimus) oraz trimetoprym;

• zdarzenia współistniejące, w szczególności odwodnienie, ostra niewydolność serca, kwasica

metaboliczna,

• pogorszenie czynności nerek, nagłe pogorszenie stanu nerek (np. choroby zakaźne), liza

komórek (np. ostre niedokrwienie kończyn, rabdomioliza, rozległy uraz).

U tych pacjentów należy ściśle monitorować stężenie potasu w osoczu (patrz punkt 4.5)

Znieczulenie i zabiegi chirurgiczne

U pacjentów poddawanych znieczuleniu lub zabiegom chirurgicznym, u których stosowane są leki zgrupy antagonistów receptora angiotensyny II, może wystąpić niedociśnienie tętnicze spowodowaneblokadą układu renina-angiotensyna. W bardzo rzadkich przypadkach niedociśnienie może mieć ciężkiprzebieg i może być konieczne podanie dożylne płynów i (lub) leków obkurczających naczynia.

Środki ostrożności dotyczące stosowania Substancje pomocnicze:

Ze względu na zawartość laktozy, pacjenci z rzadką, dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoboremlaktazy typu Lapp lub zespołem nieprawidłowego wchłanianiem glukozy-galaktozy nie powinnistosować tego produktu leczniczego.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W badaniach klinicznych nie obserwowano żadnych interakcji pomiędzy obydwoma składnikami tegozłożonego produktu leczniczego.

Interakcje typowe dla leków złożonych zawierających amlodypinę i kandesartan

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Do uwzględnienia podczas jednoczesnego stosowania

Inne przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze

Działanie hipotensyjne produktu leczniczego Candezek Combi może nasilać się podczas jednoczesnego stosowania z innymi przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi.

Produkty lecznicze o właściwościach hipotensyjnych

Mając na uwadze właściwości farmakologiczne, można spodziewać się, że następujące produktylecznicze mogą nasilać działanie hipotensyjne wszystkich leków przeciwnadciśnieniowych, w tymproduktu Candezek Combi: baklofen, amifostyna leki przeciwpsychotyczne oraz lekiprzeciwdepresyjne. Ponadto, niedociśnienie tętnicze ortostatyczne może nasilać się pod wpływemalkoholu.

Kortykosteroidy (o działaniu ogólnoustrojowym) Zmniejszenie działania przeciwnadciśnieniowego.

7

Interakcje związane z kandesartanem

Substancje czynne, które przebadano w klinicznych badaniach farmakokinetycznych tohydrochlorotiazyd, warfaryna, digoksyna, złożone doustne środki antykoncepcyjne(np. etynyloestradiol + lewonorgestrel), glibenklamid, nifedypina oraz enalapryl. Nie zidentyfikowanożadnych, istotnych klinicznie, interakcji farmakokinetycznych z wymienionymi produktamileczniczymi.

Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu, zamienniki soli kuchennej zawierającepotas oraz inne produkty lecznicze (np. heparyna), które mogą zwiększać stężenie potasu we krwi.Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas, suplementów potasu,zamienników soli kuchennej zawierających potas oraz innych produktów leczniczych (np. heparyny)może zwiększać stężenie potasu we krwi. W razie konieczności należy rozpocząć monitorowaniestężenia potasu we krwi (patrz punkt 4.4).

Lit

Podczas jednoczesnego podawania litu z inhibitorami ACE zgłaszano przemijający wzrost stężeniaosoczowego oraz nasilenie toksycznego działania litu. Podobne działanie może wystąpić podczasstosowania antagonistów receptora angiotensyny II. Nie zaleca się stosowania kandesartanu z litem.Jeżeli takie leczenie skojarzone okazuje się niezbędne, zaleca się ścisłe monitorowania stężenia litu wosoczu.

NLPZ

Gdy leki z grupy antagonistów receptora angiotensyny II są podawane jednocześnie zniesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) (np. selektywnymi inhibitorami COX-2, kwasemacetylosalicylowym (>3g na dobę) oraz nieselektywnymi NLPZ), może wystąpić osłabienie działaniaprzeciwnadciśnieniowego.

Tak jak w przypadku inhibitorów ACE, jednoczesne stosowanie leków z grup AIIRA i NLPZ możeprowadzić do wzrostu ryzyka pogorszenia czynności nerek, w tym do możliwej, ostrej niewydolnościnerek oraz do zwiększenia stężenia potasu w surowicy, zwłaszcza u pacjentów z wcześniejszymizaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność stosując takie skojarzenie leków,szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Należy zapewnić właściwe nawodnienie pacjentów orazrozważyć monitorowanie czynności nerek po rozpoczęciu leczenia skojarzonego, oraz co jakiś czas pozakończeniu leczenia.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dane pochodzące z badań klinicznych wskazują, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu, wiąże się z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych,takich jak niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia i pogorszenie czynności nerek (aż do ostrejniewydolności nerek włącznie), w porównaniu, gdy stosuje się jeden lek działający na układ RAA(patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Interakcje związane z amlodypiną

Wpływ innych produktów leczniczych na amlodypinę:

Inhibitory CYP3A4

8

Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitoryproteazy, azole leki przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna lub klarytromycyna,werapamil lub diltiazem) może powodować znaczne zwiększenie ekspozycji na amlodypinę.Znaczenie kliniczne tych zmian farmakokinetycznych może być bardziej widoczne u pacjentów wpodeszłym wieku. Może być zatem konieczne monitorowanie stanu klinicznego oraz dostosowaniedawkowania.

Klarytromycyna jest inhibitorem CYP3A4. U pacjentów przyjmujących klarytromycynę jednocześniez amlodypiną zwiększa się ryzyko niedociśnienia. Podczas jednoczesnego stosowania klarytromycynyi amlodypiny zaleca się uważną obserwację pacjentów.

Leki indukujące CYP3A4

Nie zaleca się podawania amlodypiny z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym, ze względu namożliwość zwiększenia biodostępności, co u niektórych pacjentów może nasilać działaniehipotensyjne.

Stosowanie amlodypiny jednocześnie ze znanymi induktorami CYP3A4 może zmieniać jejstężenie w osoczu. Dlatego też, zarówno podczas stosowania amlodypiny razem z induktoramiCYP3A4, a szczególnie z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele dziurawca), jak ipo jego zakończeniu, należy kontrolować ciśnienie krwi i rozważyć konieczność modyfikacjidawki.

Dantrolen (wlew)

U zwierząt po podaniu werapamilu i dożylnym podaniu dantrolenu obserwuje się prowadzące dozgonu migotanie komór i zapaść krążeniową, powiązane z hiperkaliemią. Ze względu na ryzykohiperkaliemii zaleca się, aby unikać jednoczesnego podawania antagonistów kanału wapniowego,takich jak amlodypina, u pacjentów podatnych na hipertermię złośliwą i w leczeniu hipertermiizłośliwej.

Wpływ amlodypiny na inne produkty lecznicze:

Działanie hipotensyjne amlodypiny sumuje się z działaniem hipotensyjnym innych produktówleczniczych o właściwościach przeciwnadciśnieniowych.

Takrolimus

Podczas jednoczesnego stosowania z amlodypiną występuje ryzyko zwiększenia stężenia takrolimusuwe krwi. Aby uniknąć toksycznych działań takrolimusu podczas podawania amlodypiny pacjentomleczonym takrolimusem, należy kontrolować stężenie takrolimusu we krwi i w razie koniecznościdostosować jego dawkę.

Cyklosporyna

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji cyklosporyny i amlodypiny, z udziałem zdrowychuczestników jak i w innych populacjach, z wyjątkiem populacji pacjentów po przeszczepieniu nerki, uktórych obserwowano w różnym zakresie (średnio 0% - 40%) wzrost stężenia cyklosporyny we krwi.Należy rozważyć monitorowanie stężenia cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu nerkistosujących amlodypinę. W razie konieczności należy również zmniejszyć dawkę cyklosporyny.

Symwastatyna

Jednoczesne wielokrotne podawanie dawek 10 mg amlodypiny z 80 mg symwastatyny skutkowało 77% zwiększeniem ekspozycji na symwastatynę, w porównaniu do symwastatyny stosowanej w

9

monoterapii. U pacjentów leczonych amlodypiną należy ograniczyć dawkę symwastatyny do 20 mg na dobę.

W klinicznych badaniach interakcji, amlodypina nie zaburzała farmakokinetyki atorwastatyny, digoksyny czy warfaryny.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Dotyczy kandesartanu

Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora angiotensyny II podczas pierwszego trymestru ciąży(patrz punkt 4.4). Stosowanie antagonistów receptorów angiotensyny II jest przeciwwskazane podczasdrugiego i trzeciego trymestru ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dane epidemiologiczne, dotycząceryzyka teratogenności w następstwie narażenia na inhibitory ACE podczas pierwszego trymestruciąży, nie są rozstrzygające, jednakże nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka.Podobne ryzyko może dotyczyć antagonistów receptora angiotensyny II, chociaż brak jest danychpochodzących z kontrolowanych badan epidemiologicznych oceniających ryzyko dla tej grupy leków.O ile kontynuacja leczenia antagonistami receptora angiotensyny II nie zostanie uznana za istotną, upacjentek planujących ciążę należy zmienić leczenie na alternatywną terapię przeciwnadciśnieniową, oustalonym profilu bezpieczeństwa w ciąży. Gdy ciąża zostanie potwierdzona, należy natychmiastprzerwać stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II i, jeśli to właściwe, należy rozpocząćalternatywne leczenie.

Wiadomo, że narażenie na leki z grupy antagonistów receptora angiotensyny II w drugim i trzecimtrymestrze wywołuje szkodliwe działanie na ludzki płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie,opóźnienie kostnienia czaszki) i na noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze,hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3).

W przypadku ekspozycji na antagonistę receptora angiotensyny II podczas drugiego i trzeciegotrymestru ciąży, zaleca się przeprowadzenie badania ultrasonograficznego nerek i czaszki.Niemowlęta, których matki przyjmowały antagonistów receptora angiotensyny II, należy uważnieobserwować w kierunku wystąpienia niedociśnienia (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dotyczy amlodypiny

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania amlodypiny u kobiet ciąży.W badaniach na zwierzętach, po zastosowaniu dużych dawek obserwowano szkodliwy wpływ nareprodukcję (patrz punkt 5.3).

Stosowanie w ciąży zaleca się tylko wtedy, gdy nie ma bezpieczniejszego leczenia alternatywnego, oraz gdy choroba niesie ze sobą większe ryzyko dla matki i płodu.

Karmienie piersią

Dotyczy kandesartanu

Ze względu na brak dostępnych informacji, dotyczących stosowania kandesartanu podczas karmieniapiersią, nie zaleca się jego stosowania, a bardziej wskazane są alternatywne metody leczenia olepszym profilu bezpieczeństwa, zwłaszcza podczas karmienia piersią noworodka lub wcześniaka.

Dotyczy amlodypiny

10

Amlodypina przenika do mleka ludzkiego. Oszacowano, że odsetek dawki, jaki przyjmujeniemowlę od karmiącej go piersią matki, mieści się w przedziale międzykwartylowym od 3% do7%, przy czym wartość maksymalna wynosi 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowlątjest nieznany. Należy podjąć decyzję, czy kontynuować bądź przerwać karmienie piersią czy

kontynuować bądź przerwać leczenie amlodypiną, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dladziecka i korzyści z leczenia amlodypiną dla matki.

Płodność

Dotyczy amlodypiny

U niektórych pacjentów leczonych antagonistami kanału wapniowego donoszono o przemijającychzmianach biochemicznych w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego wpływuamlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu przeprowadzonym na szczurachzaobserwowano wystąpienie działań niepożądanych związanych z płodnością u samców (patrzpunkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu kandesartanu na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn. Należy jednak wziąć pod uwagę, że podczas leczenia kandesartanemsporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy lub znużenie.

Amlodypina wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn. Jeżeli u pacjentów stosujących amlodypinę występują zawroty i bóle głowy,zmęczenie, znużenie lub nudności, zdolność reagowania może ulec pogorszeniu. Zaleca się, abyzachować ostrożność, zwłaszcza na początku leczenia.

4.8 Działania niepożądane

Produkt złożony o ustalonych dawkach

Nie przeprowadzono badań klinicznych. Poniżej opisano działania niepożądane, jakie obserwowanopodczas stosowania poszczególnych substancji czynnych osobno.

Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania jednego ze składników produktu leczniczego(kandesartanu lub amlodypiny) mogą również stanowić potencjalne działania niepożądane produktuCandezek Combi, nawet jeżeli nie zostały zaobserwowane w badaniach klinicznych lub powprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

Kandesartan:

Leczenie nadciśnienia tętniczego

W kontrolowanych badaniach klinicznych działania niepożądane były łagodne i przemijające. Nieobserwowano związku pomiędzy występowaniem działań niepożądanych, a dawką leku i wiekiempacjentów. Odsetek pacjentów zmuszonych do przerwania leczenia z powodu działań niepożądanychbył podobny w grupie otrzymującej kandesartanu cyleksetyl (3,1%), jak w grupie otrzymującejplacebo (3,2%).

W zbiorczej analizie danych uzyskanych z badań klinicznych z udziałem pacjentów z nadciśnieniemtętniczym, działania niepożądane kandesartanu cyleksetylu zdefiniowano na podstawie częstościwystępowania co najmniej o 1% większej niż po zastosowaniu placebo. Zgodnie z tą definicją,

11

najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zawroty głowy i (lub) zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, ból głowy oraz zakażenie dróg oddechowych.

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu.

We wszystkich tabelach w punkcie 4.8 częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często(≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 000 do<1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).

Klasyfikacja układów i

narządów

Częstość występowania Działanie niepożądane

Zakażenia i zarażenia

pasożytnicze

Często Zakażenia dróg oddechowych

Zaburzenia krwi i układu

chłonnego

Bardzo rzadko

Leukopenia, neutropenia i

agranulocytoza

Zaburzenia metabolizmu i

odżywiania

Bardzo rzadko Hiperkaliemia, hiponatremia

Zawroty głowy, zawroty głowy Zaburzenia układu nerwowego Często pochodzenia błędnikowego, ból

głowy

Zaburzenia układu

oddechowego, klatki Bardzo rzadko Kaszel piersiowej i śródpiersia

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo rzadko Nudności

Częstość nieznana Biegunka

Zwiększenie aktywności

Zaburzenia wątroby i dróg

żółciowych

Bardzo rzadko

enzymów wątrobowych,

zaburzenia czynności wątroby

lub zapalenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki

podskórnej

Bardzo rzadko

Obrzęk naczynioruchowy,

wysypka, pokrzywka, świąd

Zaburzenia mięśniowo-

szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadko

Ból pleców, ból stawów, ból

mięśni

Zaburzenia czynności nerek, w

Zaburzenia nerek i dróg

moczowych

Bardzo rzadko

tym niewydolność nerek u

predysponowanych pacjentów

(patrz punkt 4.4)

Wyniki badań laboratoryjnych

Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron, obserwowano nieznaczne zmniejszenie stężenia hemoglobiny. Zazwyczaj, u pacjentówotrzymujących kandesartan nie ma konieczności wykonywania rutynowych badań laboratoryjnych.Jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zaleca się okresowe kontrolowanie stężeniapotasu i kreatyniny w osoczu.

Amlodypina

12

Najczęściej zgłaszane podczas leczenia działania niepożądane to senność, zawroty głowy, ból głowy,kołatanie serca, zaczerwienienie twarzy, ból brzucha, nudności, obrzęki i obrzęki wokół kostek,uczucie zmęczenia.

W obrębie każdej kategorii częstości działania niepożądane wymienione zostały począwszy odnajcięższych.

Klasyfikacja układów i

narządów

Częstość występowania Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu

chłonnego

Bardzo rzadko Leukopenia, trombocytopenia

Zaburzenia układu

immunologicznego

Bardzo rzadko Reakcje alergiczne

Zaburzenia metabolizmu i

odżywiania

Bardzo rzadko Hiperglikemia

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często

Bezsenność, wahania nastroju

(w tym lęk), depresja

Rzadko Uczucie splątania

Senność, zawroty głowy, ból Często głowy (zwłaszcza na początku

leczenia)

Drżenie, zaburzenia smaku,

Zaburzenia układu nerwowego

Niezbyt często

omdlenie, niedoczulica,

parestezje

Wzmożone napięcie Bardzo rzadko mięśniowe, neuropatia

obwodowa

Częstość nieznana Zaburzenia pozapiramidowe.

Zaburzenia oka Niezbyt często

Zaburzenia widzenia (w tym

podwójne widzenie)

Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Szumy uszne

Często Kołatanie serca

Arytmia (w tym bradykardia,

Zaburzenia serca

Niezbyt często

częstoskurcz komorowy oraz

migotanie przedsionków)

Bardzo rzadko Zawał mięśnia sercowego

Często Zaczerwienienie twarzy

Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często Niedociśnienie tętnicze

Bardzo rzadko Zapalenie naczyń

Zaburzenia układu Często Duszność

oddechowego, klatki piersiowej

i śródpiersia

Niezbyt często Kaszel, nieżyt nosa

Ból brzucha, nudności,

Zaburzenia żołądka i jelit Często

niestrawność, zmiana rytmu

wypróżnień (w tym biegunka

oraz zaparcia)

13

Niezbyt często

Wymioty, suchość w jamie

ustnej

Zapalenie trzustki, zapalenie Bardzo rzadko błony śluzowej żołądka,

przerost dziąseł

Zaburzenia wątroby i dróg

żółciowych

Bardzo rzadko

Zapalenie wątroby, żółtaczka,

zwiększenie aktywności

enzymów wątrobowych*

Łysienie, plamica, odbarwienieNiezbyt często skóry, nadmierne pocenie, świąd, wysypka, pokrzywka

Obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy,

Zaburzenia skóry i tkanki pokrzywka,złuszczające podskórnej Bardzo rzadko zapalenie skóry, zespół

Stevensa-Johnsona, obrzękQuinckego, nadwrażliwość naświatło

Częstość nieznana

Toksyczne martwicze

oddzielanie się naskórka

Zaburzenia mięśniowo-

szkieletowe i tkanki łącznej

Często Obrzęk kostek

Ból stawów, ból mięśni,

Niezbyt często

skurcze mięśni, ból pleców

Zaburzenia nerek i dróg

moczowych

Niezbyt często

Zaburzenia mikcji, moczenie

nocne, zwiększona częstość

oddawania moczu

Zaburzenia układu rozrodczego

i piersi

Niezbyt często Impotencja, ginekomastia

Zaburzenia ogólne i stany w

miejscu podania

Bardzo często Obrzęk

Często Zmęczenie, astenia

Niezbyt często

Ból w klatce piersiowej, ból,

złe samopoczucie

Badania diagnostyczne Niezbyt często

Zwiększenie masy ciała,

zmniejszenie masy ciała

*najczęściej współistniejące z cholestazą

Wyjątkowo zgłaszano przypadki zespołu pozapiramidowego.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszaniaDepartament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu RejestracjiProduktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309,e-mail:

[email protected]

14

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na tematbezpieczeństwa stosowania leku.

4.9 Przedawkowanie

Doświadczenie dotyczące umyślnego przedawkowania amlodypiny u ludzi jest ograniczone.

Objawy

Dostępne dane wskazują, że znaczne przedawkowanie amlodypiny może prowadzić do silnegorozszerzenia naczyń obwodowych oraz możliwej odruchowej tachykardii. Zgłaszano znaczne iprawdopodobnie długotrwałe zmniejszenie ciśnienia tętniczego, włącznie ze wstrząsem prowadzącymdo zgonu.

Dane farmakologiczne wskazują, że prawdopodobnym, głównym objawem przedawkowaniakandesartanu jest znaczne niedociśnienie z zawrotami głowy. W indywidualnych zgłoszeniachprzypadków przedawkowania (rzędu nawet do 672 mg kandesartanu cyleksetylu) powrót pacjentówdo zdrowia przebiegał bez powikłań.

Leczenie

Jeżeli wystąpi niedociśnienie tętnicze wtórne, należy wdrożyć leczenie objawowe oraz należymonitorować parametry życiowe. Pacjenta należy ułożyć w pozycji na plecach z nogami uniesionymido góry. Jeżeli nie jest to wystarczające, należy zwiększyć objętość osocza poprzez podanie, naprzykład, roztworu soli fizjologicznej. Jeżeli powyższe środki nie są wystarczające, można podaćsympatykomimetyki.

Kandesartanu nie da się usunąć poprzez hemodializę.

Klinicznie istotne niedociśnienie tętnicze spowodowane przedawkowaniem amlodypiny wymagaaktywnego podtrzymywania czynności układu sercowo-naczyniowego, w tym częstegomonitorowania czynności serca i układu oddechowego, uniesienia kończyn oraz kontrolowaniaobjętości płynów krążących i ilości wydalanego moczu.

Podanie leku zwężającego naczynia krwionośne może być pomocne w przywróceniu napięcia naczyńkrwionośnych i ciśnienia tętniczego, pod warunkiem, że nie ma dla niego przeciwwskazań. Dożylnepodanie glukonianu wapnia może być korzystne w celu odwrócenia skutków blokady kanałówwapniowych.

W niektórych przypadkach warto rozważyć płukanie żołądka. U zdrowych ochotników zastosowaniewęgla aktywowanego do 2 godzin po podaniu 10 mg amlodypiny zmniejszało wchłanianieamlodypiny.

Ponieważ amlodypina silnie wiąże się z białkami, dializa najprawdopodobniej nie przyniesiespodziewanych korzyści.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki działające na układ renina-angiotensyna, połączenie antagonistówreceptora angiotensyny II z antagonistami kanału wapniowego;

15

Kod ATC: C09DB07

Produkt leczniczy Candezek Combi zawiera dwie substancje czynne o działaniu przeciwnadciśnieniowym o uzupełniających się mechanizmach kontroli ciśnienia tętniczego upacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym: antagonistę receptora angiotensyny II kandesartanucyleksetyl oraz antagonistę kanału wapniowego z grupy dihydropirydyn, amlodypinę.Połączenie tych substancji wykazuje kumulatywne działanie przeciwnadciśnieniowe, obniżającciśnienie tętnicze w większym stopniu, niż każdy ze składników osobno.

Kandesartanu cyleksetylu

Angiotensyna II jest podstawowym hormonem wazoaktywnym układu renina-angiotensyna-aldosteroni odgrywa rolę w patogenezie nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca oraz innych zaburzeńukładu sercowo-naczyniowego. Ma ona również znaczenie w patogenezie przerostu i uszkodzenianarządów docelowych. Główne fizjologiczne działania angiotensyny II, takie jak skurcz naczyń,pobudzanie wydzielania aldosteronu, regulacja równowagi wodno-elektrolitowej oraz pobudzaniewzrostu komórek, odbywają się za pośrednictwem receptora typu 1 (AT1).

Kandesartanu cyleksetyl jest prolekiem przeznaczonym do stosowania doustnego. Podczaswchłaniania z przewodu pokarmowego, jest on szybko przekształcany na drodze hydrolizy estru dopostaci czynnej - kandesartanu. Kandesartan jest lekiem z grupy AIIRA, działającym wybiórczo nareceptory AT1, silnie wiążącym się z receptorem i powolnie dysocjującym z tego połączenia. Niewykazuje on aktywności agonistycznej.

Kandesartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (ACE), która przekształcaangiotensynę I do angiotensyny II oraz powoduje rozpad bradykininy. Kandesartan nie wpływa naaktywność konwertazy angiotensyny, nie nasila działania bradykininy ani substancji P. Wkontrolowanych badaniach klinicznych, porównujących kandesartan z inhibitorami ACE, częstośćwystępowania kaszlu była mniejsza u pacjentów otrzymujących kandesartanu cyleksetyl. Kandesartannie wiąże się, oraz nie blokuje innych receptorów hormonalnych ani kanałów jonowych pełniącychistotną rolę w regulacji czynności serca oraz krążenia. Działanie antagonistyczne na receptoryangiotensyny II (AT1) wywołuje zależne od dawki zwiększenie stężenia reniny, angiotensyny I iangiotensyny II, oraz zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu.

Nadciśnienie tętnicze

W nadciśnieniu tętniczym kandesartan powoduje zależne od dawki, długo utrzymujące się, obniżenieciśnienia tętniczego krwi. Działanie przeciwnadciśnieniowe wynika ze zmniejszonego obwodowegooporu naczyniowego, bez odruchowej tachykardii. Brak jest doniesień o ciężkim lub nadmiernymobniżeniu ciśnienia po przyjęciu pierwszej dawki lub o efekcie z odbicia po zaprzestaniu leczenia.Po podaniu pojedynczej dawki kandesartanu cyleksetylu, początek działania przeciwnadciśnieniowegowystępuje zazwyczaj w ciągu 2 godzin. Podczas kontynuacji leczenia, pełne działanie obniżająceciśnienie tętnicze, niezależnie od dawki, jest na ogół osiągane w ciągu czterech tygodni i utrzymuje siępodczas długotrwałego leczenia. Wyniki metaanalizy wskazują, że średnie dodatkowe działaniehipotensyjne po zwiększeniu dawki z 16 mg do 32 mg raz na dobę było niewielkie. Biorąc pod uwagęzmienność osobniczą, u niektórych pacjentów można się spodziewać ponadprzeciętnego działania.Kandesartanu cyleksetyl stosowany raz na dobę zapewnia skuteczne i równomierne obniżenieciśnienia tętniczego przez 24 godziny, z niewielką różnicą pomiędzy efektem maksymalnym iminimalnym w danym przedziale dawkowania.

Działanie przeciwnadciśnieniowe oraz tolerancję kandesartanu i losartanu porównano w dwóchrandomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, z udziałem 1268 pacjentów z nadciśnieniemłagodnym do umiarkowanego. Maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego

16

(skurczowego/rozkurczowego) wynosiło 13,1/10,5 mmHg w przypadku stosowania kandesartanucyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę, oraz 10,0/8,7 mmHg w przypadku stosowania losartanupotasu w dawce 100 mg raz na dobę (różnica w zmniejszeniu ciśnienia wyniosła 3,1/1,8 mmHg,p<0,0001/p<0,0001).

Podczas jednoczesnego stosowania kandesartanu z hydrochlorotiazydem występuje addytywny efekthipotensyjny. Silniejsze działanie przeciwnadciśnieniowe obserwuje się również wtedy, gdykandesartanu cyleksetyl stosowany jest w skojarzeniu z amlodypiną lub felodypiną.

Działanie hipotensyjne produktów leczniczych hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron upacjentów rasy czarnej (wykazujących zwykle mniejszą aktywność reninową osocza) jest słabiejzaznaczone niż u pacjentów innych ras. Zależność ta dotyczy również kandesartanu. W otwartymbadaniu klinicznym z udziałem 5 165 pacjentów z podwyższonym ciśnieniem rozkurczowym,obniżenie ciśnienia tętniczego podczas leczenia kandesartanem było znacząco słabsze u pacjentówrasy czarnej niż u pacjentów pozostałych ras (14,4/10,3 mmHg w porównaniu do 19,0/12,7 mmHg,p<0,0001/p<0,0001).

Kandesartan zwiększa nerkowy przepływ krwi i albo pozostaje bez wpływu na współczynnik filtracjikłębuszkowej, albo, gdy nerkowy opór naczyniowy i frakcja filtracji zmniejszają się, zwiększa go. Wtrwającym 3 miesiące badaniu klinicznym, przeprowadzonym z udziałem pacjentów z nadciśnieniemtętniczym i cukrzycą typu 2 z mikroalbuminurią, wykazano, że w trakcie leczenia nadciśnieniatętniczego kandesartanem zmniejszyło się wydalanie albumin z moczem (stosunek albuminy/kreatynina, średnio 30%, 95% przedział ufności 15-42%). Obecnie brak jest danych dotyczących wpływu kandesartanu na rozwój nefropatii cukrzycowej.

Wpływ kandesartanu cyleksetylu, stosowanego raz na dobę w dawkach 8-16 mg (średnia dawka12 mg), na zachorowalność i umieralność z powodu chorób sercowo-naczyniowych, oceniano wrandomizowanym badaniu klinicznym z udziałem 4 937 pacjentów w podeszłym wieku (w wieku od70 do 89 lat, 21% pacjentów w wieku 80 lat i starszych), z łagodnym lub umiarkowanymnadciśnieniem tętniczym, poddanych obserwacji średnio przez 3,7 roku (ang: Study on Cognition andPrognosis in the Elderly). Pacjenci otrzymywali kandesartanu cyleksetyl lub placebo oraz dodatkowo,jeżeli było to konieczne, inny lek przeciwnadciśnieniowy. W grupie pacjentów otrzymującychkandesartan ciśnienie tętnicze zostało obniżone ze 166/90 do 145/80 mmHg, natomiast w grupiekontrolnej ze 167/90 do 149/82 mmHg. Dla pierwszorzędowego punktu końcowego badania, którymbyły ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (śmierć w wyniku chorób sercowo-naczyniowych, udarmózgu i zawał serca, które nie prowadziły do zgonu), nie wykazano istotnej statystycznie różnicy. Wgrupie pacjentów otrzymujących kandesartan odnotowano 26,7 zdarzeń na l000 pacjentolat, natomiastw grupie kontrolnej 30 zdarzeń na 1000 pacjentolat (ryzyko względne 0,89, 95% CI: 0,75 do 1,06;p=0,19).

W dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET (ang.ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VANEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniano jednoczesne stosowanieinhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącym,potwierdzonym uszkodzeniem narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D byłoprzeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.Badania te wykazały brak istotnego, korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub)zachorowalność oraz śmiertelność w wyniku chorób sercowo-naczyniowych, podczas gdyzaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w

17

porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwościfarmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innychinhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Dlatego, nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) zostało zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu dostandardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów zcukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego.Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren wporównaniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstszewystępowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia,niedociśnienie i niewydolność nerek), w porównaniu do grupy placebo.

Amlodypina

Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapniowych, należącym do grupy dihydropirydyn(powolny bloker kanału wapniowego lub antagonista jonów wapniowych) i hamuje przezbłonowyprzepływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i komórek błony mięśniowej naczyń.Mechanizm przeciwnadciśnieniowego działania amlodypiny wynika z bezpośredniego działaniarozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń. Dokładny mechanizm, w którym amlodypina zmniejszaobjawy dławicowe, nie został w pełni ustalony. Niemniej, amlodypina redukuje następstwaniedokrwienia w dwóch mechanizmach:

1. Amlodypina rozszerza obwodowe tętniczki i w ten sposób zmniejsza całkowite opory

obwodowe (afterload), które muszą być pokonane przez mięsień sercowy. Ponieważ częstośćakcji serca pozostaje stała, zmniejszenie obciążenia redukuje zużycie energii przez mięsieńserca i zmniejsza zapotrzebowanie na tlen.

2. Prawdopodobnie, mechanizm działania amlodypiny obejmuje również rozszerzanie głównych

tętnic wieńcowych i tętniczek wieńcowych, zarówno w obszarze zdrowym jak iniedokrwionym. Takie rozszerzenie naczyń zwiększa zaopatrzenie w tlen u pacjentów zeskurczem tętnic wieńcowych (dławica Prinzmetala).

Działanie farmakodynamiczne

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, jednorazowa dawka dobowa powoduje klinicznie istotneobniżenie ciśnienia tętniczego, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, przez okres 24 godzin. Zpowodu opóźnionego początku działania, amlodypina nie nadaje się do leczenia ostrego nadciśnienia.U pacjentów z dusznicą, podawanie amlodypiny raz na dobę wydłuża całkowity czas trwania wysiłku,czas do wystąpienia bólu wieńcowego i czas do obniżenia odcinka ST o 1 mm, zmniejsza częstośćwystępowania bólów dławicowych, a także konieczność zastosowania tabletek triazotanunitrogliceryny.

Podawanie amlodypiny nie wiązało się z żadnymi metabolicznymi działaniami niepożądanymi lubzmianami w stężeniu lipidów w osoczu, jest odpowiednia dla pacjentów z astmą, cukrzycą i dnąmoczanową.

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością serca

Badania hemodynamiczne oraz próby wysiłkowe przeprowadzone w kontrolowanych badaniachklinicznych u chorych z niewydolnością serca klasy II-IV wg NYHA wykazały, że amlodypina nieprowadziła do pogorszenia stanu klinicznego chorych, określonego poprzez zdolność do

18

wykonywania wysiłku fizycznego, pomiar frakcji wyrzutowej lewej komory oraz nasilenie objawów klinicznych.

W badaniu z placebo w grupie kontrolnej (PRAISE), zaprojektowanym do oceny zastosowania uchorych z niewydolnością serca klasy III-IV wg NYHA digoksyny, leków moczopędnych iinhibitorów konwertazy angiotensyny wykazano, że zastosowanie amlodypiny nie zwiększałośmiertelności ani łącznie śmiertelności i zachorowalności u pacjentów z niewydolnością serca.W długookresowym badaniu kontynuacyjnym, z placebo w grupie kontrolnej (PRAISE-2), stosowanieamlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca klasy III i IV wg NYHA bez klinicznych objawówlub cech sugerujących podłoże niedokrwienne choroby, leczonych ustalonymi dawkami inhibitorówkonwertazy angiotensyny, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych, amlodypina nie miaławpływu na całkowitą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. W tej samej grupie pacjentów,przyjmowanie amlodypiny związane było ze zwiększoną ilością zgłoszeń dotyczących wystąpieniaobrzęku płuc.

Leczenie zapobiegające występowaniu zawałów serca (ALLHAT)

Randomizowane badanie Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent HeartAttack Trial (ALLHAT), przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby (badanie morbidity-mortality), w celu porównania nowych terapii: amlodypina 2,5-10 mg/dobę (bloker kanałuwapniowego) lub lizynopryl 10-40 mg/dobę (inhibitor ACE), jako leczenie pierwszego rzutu ztiazydowym lekiem moczopędnym - chlortalidon w dawce 12,5-25 mg/dobę, u pacjentów z łagodnymi umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym. Ogółem 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, wwieku 55 lat lub starszych, zostało losowo przydzielonych do grup i poddanych obserwacji trwającejśrednio 4,9 lat. U pacjentów występował przynajmniej jeden z czynników ryzyka choroby wieńcowej,w tym: zawał mięśnia serca lub udar w wywiadzie w okresie powyżej 6 miesięcy od włączenia dobadania lub udokumentowana miażdżyca naczyń (51,5%), cukrzyca typu II (36,1%), HDL-C<35mg/dl (11,6%), przerost lewej komory mięśnia serca potwierdzony w badaniu EKG lub ECHO(20,9%), palenie tytoniu (21,9%).

Pierwszorzędowym punktem końcowym były zakończone zgonem przypadki choroby wieńcowej lubzawały mięśnia sercowego niezakończone zgonem. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w odniesieniudo pierwszorzędowego punktu końcowego w grupie pacjentów otrzymujących amlodypinę ichlortalidon: RR 0,98 (95% CI (0,90-1,70) p=0,65.

Dla drugorzędowych punktów końcowych, częstość występowania niewydolności serca (składowazłożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była istotnie większa w grupie otrzymującejamlodypinę w porównaniu z grupą otrzymującą chlortalidon (10,2% vs 7,7%, RR 1,38 (95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Niemniej jednak, nie stwierdzono istotnej różnicy w śmiertelności, biorąc pod uwagęwszystkie przyczyny zgonu, u pacjentów otrzymujących amlodypinę i chlortalidon. RR 0,96 (95% CI[0,89-1,02] p=0,20.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Kandesartanu cyleksetylu

Wchłanianie i dystrybucja

Po podaniu doustnym kandesartanu cyleksetyl zostaje przekształcony do substancji czynnej,kandesartanu. Bezwzględna biodostępność kandesartanu po doustnym podaniu w postaci roztworukandesartanu cyleksetylu wynosi około 40%. Względna biodostępność kandesartanu w postacikapsułek w porównaniu do roztworu podanego doustnie wynosi około 34%, i charakteryzuje siębardzo małą zmiennością. Zatem szacowana całkowita biodostępność kapsułki wynosi 14%. Średnia

19

wartość maksymalnego stężenia w surowicy (Cmax) osiągana jest po 3-4 godzinach od przyjęciukapsułki. Stężenie kandesartanu w surowicy, w przedziale dawek terapeutycznych, wzrasta liniowowraz ze wzrostem dawki. Nie zaobserwowano związanych z płcią różnic w farmakokinetycekandesartanu. Przyjmowanie posiłków nie wpływa istotnie na wartość pola powierzchni pod krzywązależności stężenia kandesartanu w osoczu względem czasu (AUC).

Kandesartan wiąże się silnie z białkami osocza (w ponad 99%). Pozorna objętość dystrybucji kandesartanu wynosi 0,1 l/kg mc. Pokarm nie wpływa na biodostępność kandesartanu.

Metabolizm i eliminacja

Kandesartan jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem i żółcią i tylko w niewielkimstopniu usuwany jest na drodze metabolizmu wątrobowego (CYP2C9). Dostępne badania interakcjiwskazują na brak wpływu na CYP2C9 i CYP3A4. W oparciu o dane pochodzące z badań in vitro, wwarunkach in vivo nie powinny wystąpić interakcje z lekami, których metabolizm zależny jest odizoenzymów CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4 cytochromuP450. Okres półtrwania kandesartanu w końcowej fazie eliminacji wynosi około 9 godzin. Podaniedawek wielokrotnych nie prowadzi do kumulacji kandesartanu.

Całkowity klirens osoczowy kandesartanu wynosi około 0,37 ml/min/kg mc., przy klirensie nerkowymwynoszącym około 0,19 ml/min/kg mc. Eliminacja nerkowa kandesartanu odbywa się zarówno nadrodze filtracji kłębuszkowej, jak i czynnego wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym dawkikandesartanu cyleksetylu znakowanego izotopem węgla 14C około 26% dawki jest wydalane zmoczem w postaci kandesartanu, a 7% w postaci nieaktywnych metabolitów, podczas gdy około 56%dawki wykrywa się w kale w postaci kandesartanu, a 10% w postaci nieczynnych metabolitów.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

U osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) wartości parametrów Cmax i AUC dla kandesartanu sązwiększone odpowiednio o około 50% i 80%, w porównaniu do młodszych pacjentów. Jednakżedziałanie obniżające ciśnienie tętnicze oraz częstość występowania działań niepożądanych są podobnepo podaniu danej dawki kandesartanu u młodych pacjentów i u pacjentów w podeszłym wieku (patrzpunkt 4.2).

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, wartości parametrówCmax i AUC dla kandesartanu zwiększają się podczas wielokrotnego podawania dawek odpowiednio ookoło 50% i 70%, natomiast wartość T1/2 nie zmienia się, w porównaniu z pacjentami z prawidłowączynnością nerek. Parametry te u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zmieniały sięodpowiednio o 50% i 110%. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji kandesartanu był wprzybliżeniu dwukrotnie dłuższy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. WartościAUC dla kandesartanu u pacjentów poddawanych hemodializie oraz u pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności nerek były podobne. W dwóch badaniach z udziałem pacjentów z łagodnymilub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, średnia wartość AUC kandesartanu byławiększa o około 20% w jednym i 80% w drugim badaniu (patrz punkt 4.2). Brak doświadczeniadotyczącego stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Amlodypina

Wchłanianie, dystrybucja, wiązanie z białkami osocza: po podaniu doustnym dawek terapeutycznych,

amlodypina jest dobrze wchłaniana, a maksymalne stężenie we krwi występuje po 6-12 godzinach popodaniu dawki. Szacuje się, że całkowita biodostępność wynosi od 64% do 80%. Objętość dystrybucjiwynosi około 21 l/kg. W badaniach in vitro wykazano, że prawie 97,5% krążącej amlodypiny jestzwiązane z białkami osocza. Przyjmowanie pokarmów nie wpływa na biodostępność amlodypiny.

20

Metabolizm i eliminacja

Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi około 35-50 godzin i jest stały przydawkowaniu raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie donieaktywnych metabolitów. 10% leku w postaci niezmienionej i 60% metabolitów jest wydalane wmoczu.

Stosowanie w zaburzeniach czynności wątroby

Dostępne są bardzo ograniczone dane pochodzące z badań klinicznych, dotyczące stosowaniaamlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątrobywystępuje zmniejszony klirens amlodypiny, czego wynikiem jest dłuższy okres półtrwania orazzwiększenie wartości AUC o około 40-60%.

Stosowanie u osób w podeszłym wieku

Czas potrzebny do osiągnięcia stężenia maksymalnego w osoczu u osób w podeszłym wieku jestpodobny, jak u osób młodszych. Klirens amlodypiny wykazuje tendencję do zmniejszania się, copowoduje zwiększenie wartości AUC i okresu półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów w podeszłymwieku. Wzrost wartości AUC i okresu półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z zastoinowąniewydolnością serca był zgodny z przewidywaniami dla tej grupy wiekowej.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne dotyczące poszczególnych składników złożonego produktu leczniczego przedstawiono poniżej.

Kandesartan:

Brak dowodów wskazujących na zaburzenia ogólnoustrojowe lub toksyczność wobec narządówdocelowych po zastosowaniu dawek istotnych klinicznie. W przedklinicznych badaniach dotyczącychbezpieczeństwa stosowania u myszy, szczurów, psów i małp, kandesartan w dużych dawkach wpływałna nerki i parametry krwinek czerwonych. Kandesartan powodował obniżenie parametrów krwinekczerwonych (erytrocyty, hemoglobina, hematokryt). Kandesartan wpływał na nerki (powodując m.in.śródmiąższowe zapalenie nerek, poszerzenie kanalików nerkowych, nacieki bazofilów do kanalikównerkowych; zwiększone stężenie osoczowe mocznika i kreatyniny), co może być wtórne do działaniaobniżającego ciśnienie tętnicze, prowadzącego do zmian w przepływie nerkowym. Ponadto,kandesartan wywoływał rozrost i (lub) przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Uznano, żezmiany te zostały spowodowane działaniem farmakologicznym kandesartanu. W zakresieterapeutycznych dawek kandesartanu u ludzi rozrost i (lub) przerost komórek aparatu przykłębuszkowego wydaje się nie mieć żadnego znaczenia.

W zaawansowanej ciąży obserwowano szkodliwe działanie na płód (patrz punkt 4.6).Dane z badania mutagenezy in vitro oraz in vivo wskazują, że kandesartan w warunkach stosowaniaklinicznego nie wykazuje aktywności mutagennej ani klastogennej.

Nie ma dowodów na działanie rakotwórcze.

Amlodypina

Szkodliwy wpływ na rozród

Badania wpływu na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały opóźnienie datyporodu, wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniu

21

amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w przeliczeniu na mg/kg mc.

Wpływ na płodność

Nie stwierdzono wpływu amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg mc./dobę (w przeliczeniuna mg/m2 powierzchni ciała, ośmiokrotnie* większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi,wynoszącej 10 mg) na płodność u szczurów (u samców przez 64 dni i u samic przez 14 dni przedparzeniem). W innym badaniu na szczurach, w którym samcom szczurów przez 30 dni podawanobezylan amlodypiny w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi, w przeliczeniu na mg/kgmc., stwierdzono zarówno zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu,jak również zmniejszenie gęstości nasienia i liczby dojrzałych spermatyd oraz komórek Sertoliego.

Karcynogeneza, mutageneza

U szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata, w ilości tak dobranej, abyzapewnić dawkę dobową 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc./dobę, nie stwierdzono cech działaniarakotwórczego. Największa dawka (która w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotniewiększa od maksymalnej dawki zalecanej dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m2powierzchni ciała*) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.W badaniach mutagenności nie stwierdzono zmian związanych z podawanym lekiem na poziomiegenów ani chromosomów.

*W oparciu o masę ciała pacjenta wynoszącą 50 g.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki:

Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Karmeloza wapniowa Makrogol typ 8000

Hydroksypropyloceluloza / typ: EXF (250-800 cP (dla roztworu 10%))Hydroksypropyloceluloza / typ: LF (65-175 cP (dla roztworu 5%))Magnezu stearynian

Otoczka kapsułki (8 mg + 5 mg, 8 mg + 10 mg)

Żółcień chinolinowa (E104)Żelaza tlenek żółty (E172)Tytanu dwutlenek (E171)Żelatyna

Otoczka kapsułki (16 mg + 5 mg)

Żółcień chinolinowa (E104)Tytanu dwutlenek (E171)Żelatyna

22

Otoczka kapsułki (16 mg + 10 mg)

Tytanu dwutlenek (E171)Żelatyna

Tusz (8 mg + 10 mg, 16 mg + 5 mg):

Szelak (E904)

Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy Amonowy wodorotlenek stężony Potasu wodorotlenek

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

30 miesięcy

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z folii PA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku.

Opakowanie zawiera 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98, 100 kapsułek twardych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Bez specjalnych zaleceń.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Adamed Pharma S.A.

Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A 05-152 Czosnów

Polska

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 23187 - 8 mg + 5 mg

23

Pozwolenie nr 23188 - 8 mg + 10 mgPozwolenie nr 23189 - 16 mg + 5 mgPozwolenie nr 23190 - 16 mg + 10 mg

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 12.05.2016

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

11.09.2019

24