CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Caramlo, 8 mg+5mg, tabletki Caramlo, 16 mg+10 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Caramlo, 8 mg+5 mg: Każda tabletka zawiera 8 mg kandesartanu cyleksetylu i 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu).

Caramlo, 16 mg+10 mg: Każda tabletka zawiera 16 mg kandesartanu cyleksetylu i 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna oraz sód.

Caramlo, 8 mg+5 mg: Każda tabletka zawiera 60,9 mg laktozy jednowodnej oraz 0,19 mg sodu.Caramlo, 16 mg+10 mg: Każda tabletka zawiera 121,9 mg laktozy jednowodnej oraz 0,38 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Caramlo, 8 mg+5 mg: Białe do białawych, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy ok. 6 mmz wytłoczonym „8“ na jednej stronie i „5“ na drugiej.

Caramlo, 16 mg+10 mg: Białe do białawych, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy ok.8 mm, z linią podziału po obu stronach, z wytłoczonym „16 16“ na jednej stronie i „10 10“ na drugiej.Tabletkę można podzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Caramlo jest wskazany jako leczenie zastępcze w leczeniu nadciśnienia tętniczego u pacjentówdorosłych, u których uzyskano odpowiednią kontrolę ciśnienia w wyniku stosowania amlodypinyi kandesartanu w takich samych dawkach jak w produkcie Caramlo, ale w postaci oddzielnychtabletek.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Pacjenci powinni stosować dawkę odpowiadającą ich wcześniejszemu leczeniu.Dla zazwyczaj stosowanych dawek dostępne są różne moce tego produktu leczniczego.Dawka 8 mg kandesartanu cyleksetylu i 5 mg amlodypiny na dobę dostępna jest w postaci 1 tabletkiCaramlo o mocy 8 mg+5 mg.

Dawka 16 mg kandesartanu cyleksetylu i 10 mg amlodypiny na dobę dostępna jest w postaci2 tabletek Caramlo o mocy 8 mg+5 mg lub 1 tabletki Caramlo o mocy 16 mg+10 mg.Maksymalna dawka dobowa kandesartanu cyleksetylu to 32 mg, a maksymalna dawka dobowaamlodypiny to 10 mg .

1

Osoby w podeszłym wieku (65 lat lub starsze)

Wymagana jest ostrożność podczas zwiększania dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenie czynności wątroby

Nie określono zaleceń dotyczących dawkowania dla pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby.Caramlo jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby orazu pacjentów z cholestazą (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Zaburzenie czynności nerek

Nie jest wymagane dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnym do umiarkowanegozaburzeniem czynności nerek (z klirensem kreatyniny > 15 ml/min, patrz punkty 4.4 i 5.2). Upacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek zaleca się monitorowanie stężenia potasui kreatyniny.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności Caramlo u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak jest dostępnych danych.

Sposób podania

Tabletki można stosować z jedzeniem lub bez.

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na substancje czynne, pochodne dihydropirydyny lub na którąkolwiek substancję

pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 - Ciężkie niedociśnienie

- Wstrząs, w tym wstrząs kardiogenny

- Zwężenie drogi odpływu z lewej komory serca (np. stenoza aortalna dużego stopnia)- Niestabilna hemodynamicznie niewydolność serca po ostrym zawale mięśnia sercowego- Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6)

- Ciężkie zaburzenie czynności wątroby i (lub) cholestaza

- Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Caramlo z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR <60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Amlodypina

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności amlodypiny w przełomienadciśnieniowym.

Niewydolność serca

Pacjenci z niewydolnością serca powinni być leczeni ostrożnie. W długoterminowym badaniukontrolowanym placebo z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa III i IV wgNYHA) zgłaszana częstość występowania obrzęku płuc była większa w grupie leczonej amlodypinąniż w grupie placebo (patrz punkt 5.1) Antagonistów wapnia, w tym amlodypinę, należy ostrożniestosować u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, gdyż mogą one zwiększać w przyszłościryzyko incydentów sercowo-naczyniowych oraz śmiertelność.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby okres półtrwania amlodypiny jest dłuższy a wartościAUC większe; zalecenia dotyczące dawkowania nie zostały określone. Zatem podawanie amlodypinynależy rozpoczynać od dawek mieszczących się w dolnej granicy zakresu dawkowania oraz należyzachować ostrożność, zarówno na początku leczenia, jak i podczas zwiększania dawki. U pacjentów z

2

ciężkim zaburzeniem czynności wątroby może być konieczne powolne ustalanie odpowiedniej dawki oraz staranne monitorowanie.

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku zwiększanie dawki powinno odbywać się z zachowaniem ostrożności (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Niewydolność nerek

Amlodypinę można stosować u tych pacjentów w zwykłych dawkach. Zmiany w osoczowychstężeniach amlodypiny nie są powiązane ze stopniem zaburzenia czynności nerek. Amlodypina niepodlega dializie.

Kandesartan

Zaburzenie czynności nerek

Podobnie jak w przypadku innych leków hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron, podczasleczenia kandesartanem u pacjentów podatnych można się spodziewać wystąpienia zmian w czynnościnerek. Gdy kandesartan stosowany jest u pacjentów z nadciśnieniem oraz z zaburzeniem czynnościnerek, zaleca się okresowe monitorowanie osoczowych stężeń potasu i kreatyniny. Istniejeograniczone doświadczenie u pacjentów z bardzo ciężką lub schyłkową niewydolnością nerek(Clkreatyniny < 15 ml/min). W tej grupie pacjentów dawka kandesartanu powinna być ustalana ostrożniew oparciu o dokładną kontrolę ciśnienia tętniczego. U pacjentów leczonych z powodu niewydolnościserca, zwłaszcza u pacjentów w wieku 75 lat i starszych oraz u pacjentów z zaburzeniami czynnościnerek, należy okresowo kontrolować czynność nerek. Podczas zwiększania dawki kandesartanu zalecasię monitorowanie stężenia kreatyniny i potasu w surowicy. Badania kliniczne dotycząceniewydolności serca nie obejmowały pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 265 μmol/1(> 3 mg/dl).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE),antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia,hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tymnie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorówACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno byćprowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynnośćnerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

Hemodializa

Podczas dializy ciśnienie krwi może być szczególnie podatne na zmiany, spowodowane blokadąreceptora AT1 wskutek zmniejszonej objętości osocza i aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron. Dlatego też u pacjentów poddawanych hemodializie dawka kandesartanu powinna byćostrożnie ustalana, przy jednoczesnym kontrolowaniu ciśnienia krwi.

Zwężenie tętnicy nerkowej

U pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy nerkowej jedynejczynnej nerki, leki wpływające na układ renina-angiotensyna-aldosteron, w tym antagoniści receptoraangiotensyny II (AIIRA) mogą powodować zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy

Przeszczepienie nerki

Istnieje ograniczone doświadczenia kliniczne odnośnie zastosowania kandesartanu u pacjentów po przebytym przeszczepieniu nerki.

3

Niedociśnienie

U pacjentów z niewydolnością serca podczas leczenia kandesartanem może wystąpić niedociśnienie.Może do niego dojść również u pacjentów z nadciśnieniem w przypadku zmniejszonej objętości krwikrążącej, takich jak pacjenci otrzymujący duże dawki leków moczopędnych.

Podczas rozpoczynania leczenia należy zachować ostrożność oraz należy wyrównać hipowolemię.

Znieczulenie i zabiegi chirurgiczne

Podczas znieczulenia i zabiegów chirurgicznych u pacjentów leczonych antagonistami receptoraangiotensyny II może wystąpić niedociśnienie, spowodowane zahamowaniem układu renina-angiotensyna. Bardzo rzadko niedociśnienie może być na tyle ciężkie, że uzasadniałoby zastosowaniepłynów podawanych dożylnie i (lub) leków wazopresyjnych.

Zwężenie zastawki aortalnej i mitralnej (przerostowa kardiomiopatia zawężająca)Tak jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia, zaleca się szczególną ostrożnośću pacjentów z hemodynamicznie istotnym zwężeniem zastawki aortalnej lub mitralnej, lubprzerostową kardiomiopatią zawężającą.

Hiperaldosteronizm pierwotny

Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem na ogół nie odpowiadają na przeciwnadciśnienioweprodukty lecznicze działające poprzez blokadę układu renina-angiotensyna-aldosteron. Dlatego teżstosowanie kandesartanu w tej populacji nie jest zalecane.

Hiperkaliemia

Skojarzone stosowanie kandesartanu z lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas, suplementamipotasu, zamiennikami soli kuchennej zawierającymi potas lub z innymi produktami leczniczymimogącymi zwiększyć stężenie potasu (np. heparyna, kotrimoksazol, będący skojarzeniemtrimetoprimu i sulfametoksazolu) u pacjentów z nadciśnieniem może prowadzić do zwiększeniastężenia potasu w osoczu. W razie potrzeby należy rozpocząć monitorowanie stężenia potasu.U pacjentów z niewydolnością serca leczonych kandesartanem może wystąpić hiperkaliemia. Zalecasię okresowe kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. Leczenie skojarzone inhibitorem ACE,lekiem moczopędnym oszczędzającym potas (np. spironolakton) i kandesartanem nie jest zalecanei należy je rozważyć jedynie po starannej ocenie potencjalnych korzyści i ryzyka.

Ogólne

U pacjentów, u których napięcie naczyń oraz czynność nerek w znacznym stopniu zależą odaktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (np. pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnościąserca lub z chorobą nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej), leczenie innymi lekamiwpływającymi na ten układ wiązało się z wystąpieniem ostrego niedociśnienia, azotemii, skąpomoczulub rzadko z ostrą niewydolnością nerek.

Nie można wykluczyć możliwości wystąpienia podobnych działań podczas stosowania leków z grupyAIIRA. Podobnie jak w przypadku wszystkich leków obniżających ciśnienie tętnicze, u pacjentówz chorobą niedokrwienną serca lub niedokrwieniem naczyniowo - mózgowym, nadmierne obniżenieciśnienia tętniczego może spowodować zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu.

Działanie przeciwnadciśnieniowe kandesartanu może zostać nasilone podczas jednoczesnegostosowania z innymi lekami obniżającymi ciśnienie zarówno, jeśli były zalecone do leczenianadciśnienia jak też w innym wskazaniu.

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia AIIRA podczas ciąży. Jeśli dalsze leczenie AIIRA nie zostanieuznane za konieczne u pacjentek planujących ciążę należy zastosować inne lekiprzeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W przypadkustwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać leczenie AIIRA i w razie potrzeby należy rozpocząćinne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).

4

Ostrzeżenie odnośnie substancji pomocniczych

Produkt zawiera laktozę jednowodną. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkowystępującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłanianiaglukozy-galaktozy.

Produkt ten zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce; co oznacza zasadniczo, że jest „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje związane z amlodypiną

Wpływ innych produktów leczniczych na amlodypinę

Inhibitory CYP3A4

Skojarzone stosowanie amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitoryproteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, makrolidy jak erytromycyna lub klarytromycyna, werapamillub diltiazem) może prowadzić do znacznego zwiększenia ekspozycji na amlodypinę, co możezwiększać ryzyko niedociśnienia. Kliniczne przełożenie tych farmakokinetycznych zmian może byćbardziej widoczne u osób w podeszłym wieku. Zalecana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjentóworaz w razie konieczności dostosowanie dawkowania.

Induktory CYP3A4

Stosowanie amlodypiny jednocześnie ze znanymi induktorami CYP3A4 może zmieniać jej stężeniew osoczu. Dlatego też, zarówno podczas stosowania amlodypiny razem z induktorami CYP3A4,a szczególnie z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele dziurawca), jak i po jegozakończeniu, należy kontrolować ciśnienie krwi i rozważyć konieczność modyfikacji dawki.

Przyjmowanie amlodypiny z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym nie jest wskazane ze względu namożliwość zwiększenia biodostępności leku, co u niektórych pacjentów może nasilać obniżenieciśnienia tętniczego.

Dantrolen (wlew)

U zwierząt po podaniu werapamilu i dożylnym podaniu dantrolenu obserwowano letalne migotaniekomór oraz zapaść sercowo naczyniową z hiperkaliemią. Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zalecasię unikanie jednoczesnego podawania antagonistów wapnia, takich jak amlodypina u pacjentówpodatnych na hipertermię złośliwą oraz w leczeniu hipertermii złośliwej.

Wpływ amlodypiny na inne produkty lecznicze

Działanie przeciwnadciśnieniowe amlodypiny nasila działanie innych leków hipotensyjnych.

W klinicznych badaniach interakcji, amlodypina nie zaburzała farmakokinetyki atorwastatyny, digoksyny czy warfaryny.

Takrolimus

Podczas jednoczesnego stosowania z amlodypiną występuje ryzyko zwiększenia stężenia takrolimusuwe krwi. Aby uniknąć toksycznych działań takrolimusu, podczas podawania amlodypiny pacjentomleczonym takrolimusem należy kontrolować stężenie takrolimusu we krwi i w razie koniecznościdostosować jego dawkowanie.

Inhibitory mTOR

Inhibitory mTOR, takie jak syrolimus, temsyrolimus, ewerolimus są substratami CYP3A. Amlodypinajest słabym inhibitorem CYP3A. Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów mTOR, amlodypinamoże zwiększać narażenie na inhibitory mTOR.

5

Cyklosporyna

Nie prowadzono badań interakcji lekowych z cyklosporyną i amlodypiną ani u zdrowych ochotników,ani w innych populacjach, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których obserwowanozmienne zwiększenie minimalnego stężenia cyklosporyny (średnio 0% - 40%). Należy rozważyćmonitorowanie stężenia cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu nerki stosujących amlodypinę,a w razie potrzeby należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny.

Symwastatyna

Jednoczesne wielokrotne podawanie dawek 10 mg amlodypiny z 80 mg symwastatyny skutkowało77% zwiększeniem ekspozycji na symwastatynę, w porównaniu do symwastatyny stosowanejw monoterapii. U pacjentów leczonych amlodypiną należy ograniczyć dawkę symwastatyny do 20 mgna dobę.

Interakcje związane z kandesartanem

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron(RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeńniepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tymostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAAw monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Lit

Podczas jednoczesnego podawania litu z inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE) zgłaszanoprzemijające zwiększenie stężenia litu w surowicy oraz nasilenie jego toksyczności. Podobny efektmoże mieć miejsce w przypadku AIIRA. Stosowanie kandesartanu z litem nie jest zalecane. Jeśli takiepołączenie okaże się konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia litu w surowicy.

Leki z grupy NLPZ

Gdy leki AIIRA są podawane jednocześnie z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) (np.selektywnymi inhibitorami COX-2, kwasem acetylosalicylowym (> 3 g na dobę) oraznieselektywnymi NLPZ), może wystąpić osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego.Tak jak w przypadku inhibitorów ACE, jednoczesne stosowanie leków z grup AIIRA i NLPZ możeprowadzić do zwiększonego ryzyka pogorszenia czynności nerek, w tym do możliwej ostrejniewydolności nerek oraz do zwiększenia stężenia potasu w surowicy, zwłaszcza u pacjentówz wcześniejszymi zaburzeniami czynności nerek. Należy ostrożnie stosować takie skojarzenie leków,szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Należy zapewnić właściwe nawodnienie pacjentów orazrozważyć monitorowanie czynności nerek po rozpoczęciu tego rodzaju leczenia oraz okresowow późniejszym czasie.

Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu, zamienniki soli kuchennej zawierające

potas oraz inne substancje mogące zwiększać stężenie potasu

Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas, suplementów potasu,zamienników soli kuchennej zawierających potas oraz innych produktów leczniczych (np. heparyny)może zwiększyć stężenie potasu w surowicy. W razie potrzeby należy rozpocząć monitorowaniestężenia potasu w surowicy krwi.(patrz punkt 4.4).

Substancje czynne, które przebadano w klinicznych badaniach farmakokinetycznych tohydrochlorotiazyd, warfaryna, digoksyna, doustne środki antykoncepcyjne (np. etynyloestradiol+lewonorgestrel), glibenklamid, nifedypina oraz enalapryl. Nie zidentyfikowano żadnych istotnychklinicznie interakcji farmakokinetycznych z tymi produktami leczniczymi.

6

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Caramlo nie jest zalecany podczas pierwszego trymestru ciąży, gdyż brak jest danych oraz nieustalono profilu bezpieczeństwa, zarówno dla amlodypiny jak i dla kandesartanu. Stosowanie wewczesnej ciąży zaleca się jedynie, gdy brak jest bezpieczniejszego leczenia oraz gdy choroba samaw sobie stwarza większe ryzyko dla matki i płodu.

Ze względu na zawartość kandesartanu, Caramlo jest przeciwwskazany podczas drugiegoi trzeciego trymestru ciąży.

Amlodypina

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania amlodypiny w czasie ciąży u ludzi. W badaniach na zwierzętach, po dużych dawkach zaobserwowano toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Kandesartan

Nie zaleca się stosowania leków AIIRA podczas pierwszego trymestru ciąży (patrz punkt 4.4).Stosowanie leków AIIRA jest przeciwwskazane podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży (patrzpunkty 4.3 i 4.4).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w następstwie ekspozycji nainhibitory ACE podczas pierwszego trymestru ciąży nie są jednoznaczne; jednakże nie możnawykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Mimo, iż brak jest danych z kontrolowanych badańepidemiologicznych dotyczących ryzyka związanego ze stosowaniem AIIRA, podobne ryzyko możeistnieć dla tej klasy leków. Jeśli dalsze leczenie AIIRA nie zostanie uznane za konieczne, u pacjentekplanujących ciążę należy zastosować inne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilubezpieczeństwa stosowania w ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży należy niezwłocznie przerwaćleczenie AIIRA oraz, jeśli zachodzi potrzeba, rozpocząć inne leczenie.

Wiadomo, iż ekspozycja na AIIRA podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży wywiera szkodliwywpływ na płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) oraznoworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemię) (patrz punkt 5.3).Jeśli ekspozycja na AIIRA miała miejsce począwszy od drugiego trymestru ciąży, zaleca sięwykonanie badania ultrasonograficznego oceniającego czynność nerek oraz czaszkę. Niemowlęta,których matki stosowały AIIRA powinny być uważnie obserwowane pod kątem niedociśnienia (patrzpunkty 4.3 i 4.4).

Karmienie piersią

Amlodypina przenika do mleka ludzkiego. Oszacowano, że odsetek dawki, jaki przyjmuje niemowlęod karmiącej go piersią matki, mieści się w przedziale międzykwartylowym od 3% do 7%, przy czymwartość maksymalna wynosi 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowląt jest nieznany. Brakjest informacji odnośnie stosowania kandesartanu podczas karmienia piersią. Dlatego stosowanieproduktu leczniczego Caramlo w okresie karmienia piersią nie jest zalecane. Zaleca się podawanieinnych produktów o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w okresie karmienia piersią,szczególnie podczas karmienia piersią noworodka lub wcześniaka.

Płodność Amlodypina

U niektórych pacjentów leczonych antagonistami wapnia opisywano odwracalne zmianybiochemiczne w główce plemników. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego wpływu amlodypiny napłodność są niewystarczające. W jednym badaniu na szczurach stwierdzono niepożądane działania napłodność samców (patrz punkt 5.3).

Kandesartan

Badania na zwierzętach wykazały, iż kandesartan cyleksetylu nie miał niepożądanego wpływu napłodność szczurów (patrz punkt 5.3).

7

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Caramlo ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.U pacjentów stosujących Caramlo odczuwających zawroty głowy, ból głowy, zmęczenie lub nudnościzdolność koncentracji i reagowania może być zaburzona. Zaleca się zachowanie ostrożności,zwłaszcza na początku leczenia.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane zgłaszane wcześniej podczas stosowania jednego ze składników (amlodypinylub kandesartanu) mogą stanowić potencjalne działania niepożądane produktu Caramlo.

Działania niepożądane związane z amlodypiną

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszane podczas leczenia działania niepożądane to senność, zawroty głowy, ból głowy,kołatanie serca, zaczerwienienie twarzy, ból brzucha, nudności, obrzęki i obrzęki wokół kostek,uczucie zmęczenia.

Poniższe działania niepożądane zaobserwowano oraz zgłoszono podczas leczenia amlodypinąz następującymi częstościami: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często(≥1/1000 do ≤1/100); rzadko (≥1/10 000 do ≤1/1000); bardzo rzadko (≤1/10 000), częstość nieznana(nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości, działania niepożądane przedstawiono w kolejnościmalejącej ciężkości.

Klasyfikacja układów

i narządów

Częstość Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu

chłonnego

Bardzo rzadko Leukopenia, trombocytopenia

Zaburzenia układu

immunologicznego

Bardzo rzadko Reakcje alergiczne

Zaburzenia metabolizmu

i odżywiania

Bardzo rzadko Hiperglikemia

Zaburzenia psychiczne Niezbyt często Depresja, zmiany nastroju (w tym lęk),

bezsenność

Rzadko SplątanieZaburzenia układu nerwowego Często Senność, zawroty głowy, ból głowy (zwłaszcza na początku leczenia)

Niezbyt często Drżenie, zaburzenie smaku, omdlenie,

niedoczulica, parestezja

Bardzo rzadko Wzmożone napięcie mięśniowe, neuropatia

obwodowa

Częstość

nieznana

Zaburzenia pozapiramidowe

Zaburzenia oka Często Zaburzenia widzenia (w tym podwójne

widzenie)

Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Szumy uszne

Zaburzenia serca Często Kołatanie serca

8

Niezbyt często Zaburzenia rytmu serca (w tym bradykardia, tachykardia komorowa i migotanie przedsionków)

Bardzo rzadko Zawał mięśnia sercowego

Zaburzenia naczyniowe Często Zaczerwienienie twarzy

Niezbyt często Niedociśnienie

Bardzo rzadko Zapalenie naczyń

Zaburzenia układu oddechowego,

klatki piersiowej i śródpiersia

Często Duszność

Niezbyt często Kaszel, zapalenie błony śluzowej nosa

Zaburzenia żołądka i jelit Często Ból brzucha, nudności, niestrawność, zmiany

rytmu wypróżnień (w tym biegunka i zaparcie)

Wymioty, suchość błony śluzowej jamy ustnej Niezbyt często

Zaburzenia wątroby i dróg

żółciowych

Bardzo rzadko Zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej

żołądka, przerost dziąseł

Bardzo rzadko Zapalenie wątroby, żółtaczka, zwiększenie

aktywności enzymów wątrobowych*

Zaburzenia skóry i tkanki

podskórnej

Niezbyt często Łysienie, plamica, odbarwienie skóry,

nadmierne pocenie, świąd, wysypka, osutka,

pokrzywka

Bardzo rzadko Obrzęk naczynioruchowy, rumień

nadwrażliwość na światło

wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry,zespół Stevensa-Johnsona, obrzęk Quinckego,

Częstość

nieznana

Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka

Zaburzenia mięśniowo-

szkieletowe i tkanki łącznej

Często Obrzęk okolicy kostek, bolesne skurcze mięśni

Niezbyt często Bóle stawów, bóle mięśni, bóle pleców

Zaburzenia nerek i dróg

moczowych

Niezbyt często Zaburzenia mikcji, nokturia, zwiększona

częstość oddawania moczu

Zaburzenia układu rozrodczego

i piersi

Zaburzenia ogólne i stany

w miejscu podania

Niezbyt często Impotencja, ginekomastia

Bardzo Obrzęk

częstoBardzo

Często Uczucie zmęczenia, osłabienie

Niezbyt często Ból w klatce piersiowej, ból, złe samopoczucie

Badania diagnostyczne Niezbyt często Zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy

ciała

* najczęściej współistniejące z cholestazą

9

Działania niepożądane związane z kandesartanem

Leczenie nadciśnienia

W kontrolowanych badaniach klinicznych działania niepożądane były łagodne i przemijające. Niestwierdzono związku pomiędzy występowaniem działań niepożądanych a dawką leku i wiekiempacjentów. Odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu działań niepożądanych był podobnyw grupie leczonej kandesartanem (3,1%) i w grupie stosującej placebo (3,2%).

W zbiorczej analizie danych uzyskanych z badań klinicznych z udziałem pacjentów z nadciśnieniemtętniczym, działania niepożądane kandesartanu zdefiniowano na podstawie częstości występowania conajmniej o 1% większej niż po zastosowaniu placebo. Zgodnie z tą definicją, najczęściej zgłaszanymidziałaniami niepożądanymi były zawroty głowy i (lub) zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, bólgłowy oraz infekcja dróg oddechowych.

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane z badań klinicznych i doświadczeń powprowadzeniu do obrotu. We wszystkich tabelach w punkcie 4.8 użyto częstości: bardzo często(≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do< 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona napodstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów

i narządów

Częstość Działanie niepożądane

Zakażenia i zarażenia

pasożytnicze

Często Zakażenia dróg oddechowych

Zaburzenia krwi i układu

chłonnego

Bardzo rzadko Leukopenia, neutropenia

i agranulocytoza

Zaburzenia metabolizmu Bardzo rzadko Hiperkaliemia, hyponatremia i odżywiania

Zaburzenia układu nerwowego Często Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego i (lub) zawroty głowy

pochodzenia błędnikowego, ból głowy

Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo rzadko Nudności

Częstość Biegunka nieznana

Zaburzenia układu oddechowego,

klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo rzadko Kaszel

Zaburzenia wątroby i dróg

żółciowych Bardzo rzadko

Zwiększenie aktywności enzymów

wątrobowych, zaburzenia czynności

wątroby lub zapalenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki Bardzo rzadko Obrzęk naczynioruchowy, wysypka,podskórnej pokrzywka, świądZaburzenia mięśniowo-

szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadko Ból pleców, bóle stawów, bóle mięśniZaburzenia nerek i dróg Bardzo rzadko Zaburzenia czynności nerek, w tymmoczowych niewydolność nerek u predysponowanych pacjentów (patrz

punkt 4.4)

Wyniki z badań laboratoryjnych

Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu kandesartanu na wyniki podstawowych badań laboratoryjnych. Podobnie jak w przypadku innych leków hamujących układ renina-angiotensyna-

10

aldosteron, obserwowano nieznaczne zmniejszenie stężenia hemoglobiny. Zwykle, u pacjentówotrzymujących kandesartan, nie ma konieczności wykonywania rutynowych badań laboratoryjnych.Jednakże, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zaleca się okresowe badanie stężenia potasui kreatyniny w surowicy.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Brak doświadczenia dotyczącego przedawkowania produktu leczniczego Caramlo. Możliwym,głównym objawem przedawkowania kandesartanu jest znaczne niedociśnienie z zawrotami głowy.Przedawkowanie amlodypiny może powodować nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowychi odruchową tachykardię. Odnotowano znaczne i prawdopodobnie długotrwałe obniżenie ciśnieniatętniczego, przebiegające ze wstrząsem prowadzącym do zgonu.

W raportach indywidualnych przypadków przedawkowania kandesartanu (rzędu nawet do 672 mgkandesartanu cyleksetylu) powrót pacjentów do zdrowia przebiegał bez powikłań.

Postępowanie

Jeśli do przyjęcia leku doszło niedawno, można rozważyć wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka.Wykazano, iż podanie węgla aktywowanego zdrowym ochotnikom natychmiast lub do dwóch godzinpo przyjęciu 10 mg amlodypiny, zmniejsza wskaźnik absorpcji amlodypiny. Klinicznie istotneniedociśnienie na skutek przedawkowania Caramlo wymaga aktywnego wspomagania czynnościukładu krążenia, w tym częstego monitorowania czynności serca i układu oddechowego, uniesieniakończyn oraz utrzymania właściwej objętości wewnątrznaczyniowej i wydalanego moczu.W przywróceniu prawidłowego napięcia naczyń krwionośnych oraz ciśnienia tętniczego krwi,pomocne mogą być leki obkurczające naczynia krwionośne, pod warunkiem braku przeciwwskazań doich stosowania. Dożylne podanie glukonianu wapnia może być korzystne dla odwrócenia blokadykanałów wapniowych.

Usunięcie zarówno kandesartanu jak i amlodypiny w drodze hemodializy jest mało prawdopodobne.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki działające na układ renina-angiotensyna, preparaty złożonezawierające antagonistów receptorów angiotensyny II i antagonistów wapniaKod ATC: C09DB07

11

Produkt leczniczy Caramlo to skojarzenie dwóch składników przeciwnadciśnieniowycho uzupełniających się mechanizmach kontroli ciśnienia krwi u pacjentów z samoistnym nadciśnieniemtętniczym: amlodypiny, należącej do grupy antagonistów wapnia oraz kandesartanu, należącego doleków z grupy antagonistów receptor angiotensyny II. Skojarzenie tych substancji wywiera dodatkowedziałanie przeciwnadciśnieniowe, obniżając ciśnienie krwi w większym stopniu, niż każdy zeskładników osobno.

Amlodypina

Amlodypina jest należącym do grupy pochodnych dihydropirydyny antagonistą wapnia (związkiemhamującym napływ jonów wapnia do komórki przez wolny kanał wapniowy). Lek hamuje przepływjonów wapnia przez błonę komórkową do wnętrza komórki mięśni gładkich naczyń krwionośnychi mięśnia sercowego.

Mechanizm przeciwnadciśnieniowego działania amlodypiny wynika z bezpośredniego działaniarozkurczowego na mięśnie gładkie naczyń. Dokładny mechanizm zmniejszania objawów dławicypiersiowej w czasie stosowania amlodypiny nie jest w pełni wyjaśniony, jednak amlodypina zmniejszaniedotlenienie mięśnia serca poprzez dwa następujące mechanizmy działania:

Amlodypina rozszerza tętniczki obwodowe i tym samym zmniejsza całkowity opór obwodowy(obciążenie następcze), który musi pokonać mięsień sercowy. Ponieważ częstość skurczów sercapozostaje niezmieniona, to odciążenie serca zmniejsza zużycie energii przez mięsień sercowy orazzapotrzebowanie na tlen.

Mechanizm działania amlodypiny prawdopodobnie obejmuje również rozszerzenie głównych tętnicwieńcowych oraz tętniczek wieńcowych, zarówno w obszarach prawidłowych, jak i zmienionychwskutek niedokrwienia. Zwiększa to zaopatrzenie mięśnia serca w tlen u pacjentów ze skurczem tętnicwieńcowych (dusznica Prinzmetala).

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, dawkowanie raz na dobę zapewnia istotne klinicznieobniżenie ciśnienia tętniczego, zarówno w pozycji leżącej jak i stojącej, przez okres 24 godzin. Zewzględu na powolny początek działania, po podaniu amlodypiny nie obserwuje się gwałtownychspadków ciśnienia tętniczego.

Nie stwierdzono, by amlodypina powodowała jakiekolwiek niekorzystne działanie metaboliczne czyzmieniała profil lipidowy osocza. Amlodypina może być stosowana u chorych z astmą oskrzelową,cukrzycą i dną moczanową.

Kandesartan

Mechanizm działania

Angiotensyna II jest podstawowym hormonem wazoaktywnym układu renina-angiotensyna-aldosteroni odgrywa rolę w patogenezie nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca oraz innych chorób układusercowo-naczyniowego. Ma ona również znaczenie w patogenezie przerostu i uszkodzenia narządówdocelowych. Główne fizjologiczne działanie angiotensyny II, takie jak skurcz naczyń, pobudzaniewydzielania aldosteronu, regulacja równowagi wodno-elektrolitowej oraz pobudzanie wzrostukomórek odbywają się za pośrednictwem receptora typu 1 (AT1).

Działanie farmakodynamiczne

Kandesartan cyleksetylu jest prolekiem przeznaczonym do stosowania doustnego. Podczaswchłaniania z przewodu pokarmowego, jest on szybko przekształcany na drodze hydrolizy estru dopostaci czynnej - kandesartanu. Kandesartan jest lekiem z grupy AIIRA, działającym wybiórczo nareceptory AT1, silnie wiążącym się z receptorem i powolnie dysocjującym z tego połączenia.Kandesartan nie wykazuje aktywności agonistycznej.

Kandesartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (ACE), przekształcającej angiotensynęI do angiotensyny II oraz powodującej rozpad bradykininy. Kandesartan nie wpływa na aktywność

12

konwertazy angiotensyny, nie nasila działania bradykininy oraz substancji P. W kontrolowanychbadaniach klinicznych, porównujących kandesartan z inhibitorami ACE, u pacjentów otrzymującychkandesartan częstość występowania kaszlu była mniejsza. Kandesartan nie wiąże się oraz nie blokujeinnych receptorów hormonalnych lub kanałów jonowych pełniących ważną rolę w regulacji krążenia.Działanie antagonistyczne na receptory angiotensyny II (AT1) wywołuje zależne od dawkizwiększenie stężenia reniny, angiotensyny I i angiotensyny II oraz zmniejszenie stężenia aldosteronuw osoczu.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Nadciśnienie

W nadciśnieniu tętniczym kandesartan powoduje zależne od dawki, długo utrzymujące się obniżenieciśnienia tętniczego krwi. Działanie przeciwnadciśnieniowe wynika ze zmniejszonego obwodowegooporu naczyniowego, bez odruchowej tachykardii. Brak jest doniesień o ciężkim lub nadmiernymobniżeniu ciśnienia po przyjęciu pierwszej dawki lub efekcie z odbicia po zaprzestaniu leczenia.

Po podaniu pojedynczej dawki kandesartanu cyleksetylu początek działania przeciwnadciśnieniowegowystępuje zazwyczaj w ciągu 2 godzin. Podczas kontynuacji leczenia, pełne działanie obniżająceciśnienie tętnicze po jakiejkolwiek dawce jest na ogół osiągane w ciągu czterech tygodni i utrzymujesię podczas długotrwałego leczenia. Wyniki metaanalizy wykazały, że średnie dodatkowe działaniehipotensyjne po zwiększeniu dawki z 16 mg do 32 mg raz na dobę było niewielkie. Biorąc pod uwagęzmienność osobniczą, u niektórych pacjentów można się spodziewać ponadprzeciętnego działania.Kandesartan stosowany raz na dobę zapewnia skuteczne i równomierne obniżenie ciśnienia krwi przez24 godziny, z niewielką różnicą pomiędzy efektem maksymalnym i minimalnym w danym przedzialedawkowania. Działanie przeciwnadciśnieniowe oraz tolerancję kandesartanu i losartanu porównanow dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach z udziałem 1268 pacjentówz nadciśnieniem łagodnym do umiarkowanego. Minimalne obniżenie ciśnienia krwi (skurczowego/rozkurczowego) wynosił 13,1/10,5 mmHg w przypadku stosowania kandesartanucyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę oraz 10,0/8,7 mmHg w przypadku stosowania losartanupotasu w dawce 100 mg raz na dobę (różnica w zmniejszeniu ciśnienia wyniosła 3,1/1,8 mmHg,p<0,0001/p<0,0001).

W przypadku stosowania kandesartanu cyleksetylu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem występujeaddytywne działanie obniżające ciśnienie tętnicze. Nasilone działanie przeciwnadciśnieniowe jestrównież widoczne podczas jednoczesnego stosowania kandesartanu cyleksetylu z amlodypiną lubfelodypiną.

Działanie hipotensyjne leków hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron u pacjentów rasyczarnej (wykazujących zwykle mniejszą aktywność reninową osocza) jest słabiej zaznaczone niżu pacjentów innych ras. Zależność ta dotyczy również kandesartanu. W otwartym badaniu klinicznymz udziałem 5165 pacjentów z podwyższonym ciśnieniem rozkurczowym, obniżenie ciśnienia krwipodczas leczenia kandesartanem było znacząco mniejsze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentówpozostałych ras (14,4/10,3 mmHg względem 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Kandesartan zwiększa nerkowy przepływ krwi i albo pozostaje bez wpływu na współczynnik filtracjikłębuszkowej, albo, gdy nerkowy opór naczyniowy i frakcja filtracji zmniejszają się, zwiększa go.W trwającym 3 miesiące badaniu klinicznym, przeprowadzonym u pacjentów z nadciśnieniemtętniczym i cukrzycą typu 2 z mikroalbuminurią, wykazano, że w trakcie leczenia nadciśnieniatętniczego kandesartanem zmniejszyło się wydalanie albumin z moczem (stosunekalbuminy/kreatynina, średnio 30%, 95% przedział ufności 15-42%). Obecnie brak jest danychdotyczących wpływu kandesartanu na rozwój nefropatii cukrzycowej.

W randomizowanym badaniu klinicznym SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly),w którym brało udział 4937 pacjentów w podeszłym wieku (od 70 do 89 lat, 21% pacjentów w wieku80 lat i starszych) z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym, obserwowanych średnioprzez 3,7 roku, badano wpływ kandesartanu cyleksetylu, stosowanego raz na dobę w dawkach 8 mg

13

do 16 mg (średnio 12 mg), na chorobowość i umieralność z powodu chorób sercowo-naczyniowych.Pacjenci otrzymywali kandesartan cyleksetylu lub placebo oraz dodatkowo, jeżeli było to konieczne,inne leki przeciwnadciśnieniowe. W grupie pacjentów stosujących kandesartan ciśnienie tętniczezostało obniżone ze 166/90 do 145/80 mmHg, natomiast w grupie kontrolnej ze 167/90 do 149/82mmHg. Dla pierwszorzędowego punktu końcowego badania, którym były ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (śmierć w wyniku chorób sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał sercaniezakończone zgonem pacjenta), nie wykazano istotnej statystycznie różnicy. W grupie pacjentówstosujących kandesartan odnotowano 26,7 zdarzeń na l000 pacjentolat, natomiast w grupie kontrolnej– 30 zdarzeń na 1000 pacjentolat (ryzyko względne 0,89, 95% CI: 0,75 do 1,06, p = 0,19).

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing TelmistartanAlone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. TheVeterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACEz antagonistami receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D byłoprzeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wynikiw zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowanozwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniuz monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tychleków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu dostandardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentówz cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego.Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskirenw odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstszewystępowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia,niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie i dystrybucja

Amlodypina

Amlodypina dobrze się wchłania po podaniu doustnym w dawkach terapeutycznych, osiągającmaksymalne stężenie w osoczu w ciągu 6 do 12 godzin po podaniu. Całkowita dostępność biologicznazawiera się w przedziale od 64% do 80%. Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg mc. Pokarm niewpływa na wchłanianie amlodypiny. Badania in vitro wykazały, że w przybliżeniu 97,5% krążącej wekrwi amlodypiny wiąże się z białkami osocza.

Kandesartan

Po podaniu doustnym kandesartan cyleksetylu zostaje przekształcony do substancji czynnej,kandesartanu. Bezwzględna biodostępność kandesartanu po doustnym podaniu w postaci roztworukandesartanu cyleksetylu wynosi około 40%. Względna biodostępność kandesartanu po podaniudoustnym w postaci tabletki wynosi około 34%, w porównaniu z roztworem, z bardzo małązmiennością. Zatem szacowana całkowita biodostępność tabletki wynosi 14%. Średnie wartościmaksymalnego stężenia w surowicy (Cmax) osiągane są po 3-4 godzinach po przyjęciu tabletki.

14

Stężenia kandesartanu w surowicy w przedziale dawek terapeutycznych wzrastają liniowo wraz zewzrostem dawek. Nie zaobserwowano związanych z płcią różnic w farmakokinetyce kandesartanu.Pokarm nie wpływa istotnie na pole pod krzywą zależności stężenia kandesartanu w osoczu względemczasu (AUC). Kandesartan wiąże się w silnie z białkami osocza (w ponad 99%). Pozorna objętośćdystrybucji kandesartanu wynosi 0,1 l/kg mc. Pokarm nie wpływa na biodostępność kandesartanu.

Metabolizm/eliminacja

Amlodypina

Okres półtrwania w fazie eliminacji przy dawkowaniu raz na dobę wynosi około 35-50 godzin.Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana przez wątrobę do nieczynnych metabolitów;wydalana jest z moczem w 10% w postaci niezmienionej, a w 60% w postaci metabolitów.

Kandesartan

Kandesartan jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem i żółcią i tylko w niewielkimstopniu eliminowany na drodze metabolizmu wątrobowego (CYP2C9). Dostępne badania interakcjiwykazały brak działania na CYP2C9 i CYP3A4. W oparciu o dane z badań in vitro, w warunkach invivo nie powinny wystąpić interakcje z lekami, których metabolizm zależny jest od izoenzymówCYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4 cytochromu P450. Okrespółtrwania kandesartanu w fazie eliminacji wynosi około 9 godzin. Po wielokrotnym podaniu dawekkandesartanu nie dochodzi do kumulacji. Całkowity klirens osoczowy kandesartanu wynosi około0,37 ml/min/kg mc., przy klirensie nerkowym wynoszącym około 0,19 ml/min/kg mc. Eliminacjanerkowa kandesartanu odbywa się zarówno na drodze filtracji kłębuszkowej, jak i czynnegowydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym dawki kandesartanu cyleksetylu znakowanegoizotopem węgla 14C około 26% dawki jest wydalane z moczem w postaci kandesartanu, a 7%w postaci nieczynnych metabolitów, podczas gdy około 56% dawki wykrywa się w kale w postacikandesartanu, a 10% w postaci nieczynnych metabolitów.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby Amlodypina

Dostępne są bardzo ograniczone dane kliniczne na temat podawania amlodypiny pacjentomz zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z niewydolnością wątroby mają zmniejszony klirensamlodypiny, co powoduje wydłużony okres półtrwania i zwiększenie AUC o około 40-60%.

Kandesartan

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, biorących udziałw dwóch badaniach, średnia wielkość pola pod krzywą stężeń (średnie AUC) kandesartanu byławiększa o około 20% w jednym i 80% w drugim badaniu (patrz punkt 4.2). Brak doświadczeniaw stosowaniu leku u pacjentów ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Pacjenci w podeszłym wieku Amlodypina

Czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobnyu pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów młodszych. U pacjentów w podeszłym wieku wraz zezmniejszaniem klirensu kreatyniny zwiększa się wartość AUC i wydłuża okres półtrwania w fazieeliminacji. Zwiększenie wartości AUC i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji u pacjentówz zastoinową niewydolnością serca było zgodny z oczekiwaniami dla tej grupy wiekowej.

Kandesartan

U osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) wartości parametrów Cmax i AUC dla kandesartanuzwiększają się odpowiednio o około 50% i 80% w porównaniu z pacjentami młodszymi. Jednakże

15

działanie obniżające ciśnienie tętnicze oraz częstość występowania działań niepożądanych pozastosowaniu kandesartanu są podobne u pacjentów młodych i w wieku podeszłym (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek Amlodypina

Zmiany w stężeniach amlodypiny w osoczu nie wykazują korelacji ze stopniem zaburzenia czynności nerek. Amlodypina nie podlega dializie.

Kandesartan

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek, wartości parametrówCmax i AUC dla kandesartanu zwiększają się podczas wielokrotnego podawania dawek odpowiednioo około 50% i 70%, natomiast T½ nie zmienia się w porównaniu z pacjentami z prawidłowączynnością nerek. Zmiany tych parametrów u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerekwynosiły odpowiednio 50% i 110%. Okres półtrwania w fazie eliminacji kandesartanu był okołodwukrotnie dłuższy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Wartość AUC dlakandesartanu u pacjentów poddawanych hemodializie oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniamiczynności nerek były podobne.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Amlodypina

Toksyczny wpływ na rozmnażanie

Badania rozrodczości przeprowadzone na szczurach i myszach po dawkach około 50 razy większychniż maksymalna zalecana dawka dla ludzi w oparciu o mg/kg mc. wykazały opóźnienie w terminieporodu, wydłużony czas trwania porodu oraz zmniejszoną przeżywalność noworodków.

Zaburzenia płodności

U szczurów leczonych amlodypiną (samce przez 64 dni i samice przez 14 dni poprzedzających krycie)w dawkach do 10 mg/kg/dobę (8-krotność* dawki 10 mg, maksymalnej dawki zalecanej dla ludziw oparciu o przelicznik mg/m2) brak było wpływu na płodność. W innym badaniu na szczurach,w którym samce szczurów były leczone amlodypiny bezylanem przez 30 dni w dawce porównywalnejz dawką stosowaną u ludzi, w oparciu o przelicznik mg/kg mc., stwierdzono zmniejszone stężeniehormonu gonadotropowego i testosteronu w osoczu, jak również zmniejszenie gęstości nasienia orazliczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego.

Rakotwórczość, mutageneza

Szczury i myszy, którym podawano amlodypinę w pokarmie przez dwa lata, w stężeniachprzeliczonych dla zapewnienia poziomów dawki dobowej 0,5, 1,25, oraz 2,5 mg/kg/dobę niewykazały żadnych oznak działania rakotwórczego. Największa dawka (dla myszy bliska maksymalnejdawce, i dla szczurów odpowiadająca dwukrotności* maksymalnej zalecanej dawki klinicznej 10 mgw oparciu o przelicznik mg/m2) była zbliżona do maksymalnej dawki tolerowanej u myszy, lecz nieu szczurów.

Badania mutagenności nie wykazały żadnego powiązanego z preparatem działania ani na poziomie genów ani chromosomów.

*W oparciu o masę pacjenta 50 kg

Kandesartan

Zaobserwowano fetotoksyczność pod koniec ciąży (patrz punkt 4.6).

Po klinicznie istotnych dawkach nie zaobserwowano dowodów wskazujących na zaburzeniaogólnoustrojowe lub toksyczność wobec narządów docelowych. W przedklinicznych badaniachbezpieczeństwa u myszy, szczurów, psów i małp, kandesartan w dużych dawkach miał wpływ na nerkii parametry krwinek czerwonych. Kandesartan powodował zmniejszenie parametrów krwinekczerwonych (erytrocyty, hemoglobina, hematokryt). Wpływ na nerki (taki jak śródmiąższowezapalenie nerek, poszerzenie kanalików nerkowych, nacieki bazofilów do kanalików nerkowych;

16

zwiększone stężenia osoczowe mocznika i kreatyniny), był wywołany przez kandesartan, co może byćwtórne do działania obniżającego ciśnienie krwi, prowadzącego do zmian w przepływie nerkowym.Ponadto, kandesartan wywoływał rozrost i (lub) przerost komórek aparatu przykłębuszkowego.Uznano, że zmiany te zostały spowodowane działaniem farmakologicznym kandesartanu.W przypadku terapeutycznych dawek kandesartanu u ludzi rozrost i (lub) przerost komórek aparatuprzykłębuszkowego wydaje się nie mieć żadnego znaczenia. Nie ma dowodów na działanie rakotwórcze kandesartanu.

Dane z badania mutagenności in vitro oraz in vivo wykazują, iż kandesartan w warunkachzastosowania klinicznego nie wykazuje aktywności mutagennej ani klastogennej.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

HydroksypropylocelulozaLaktoza jednowodnaKroskarmeloza sodowaSkrobia kukurydzianaTrietylu cytrynian Magnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister PVC/PE/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełkuWielkości opakowań: 14, 28, 30, 56, 84, 90 lub 98 tabletek

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Zentiva k.s.

U Kabelovny 130 Dolní Měcholupy

17

102 37 Praga 10 Republika Czeska

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Caramlo, 8 mg+5mg: 22096 Caramlo, 16 mg+10 mg: 22097

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 17.09.2014

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

01/2019

18