CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
Dutilox, 30 mg, kapsułki dojelitowe, twardeDutilox, 60 mg, kapsułki dojelitowe, twarde
2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
Każda kapsułka dojelitowa, twarda zawiera 30 mg duloksetyny (w postaci chlorowodorku).Każda kapsułka dojelitowa, twarda zawiera 60 mg duloksetyny (w postaci chlorowodorku).
Substancja pomocnicza o znanym działaniu:
30 mg: Każda kapsułka dojelitowa, twarda zawiera ok. 59,6 – 67,8 mg sacharozy.60 mg: Każda kapsułka dojelitowa, twarda zawiera ok. 119,2 – 135,6 mg sacharozy.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
Kapsułka dojelitowa, twarda.
30 mg: Kapsułki z nadrukiem (cap E/body 127) wielkości ok. 15 mm składające się z dwóch części:nieprzezroczystego, niebieskiego wieczka i nieprzezroczystego, białego korpusu, wypełnionegranulkami w kolorze od białawego po beżowy/łososiowy.
60 mg: Kapsułki z nadrukiem (cap E/body 129) wielkości ok. 19 mm składające się z dwóch części:nieprzezroczystego, niebieskiego wieczka i nieprzezroczystego, zielonego korpusu, wypełnionegranulkami w kolorach od białawego po beżowy/łososiowy.
4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
4.1 Wskazania do stosowania
Leczenie dużych zaburzeń depresyjnych.
Leczenie bólu w obwodowej neuropatii cukrzycowej.Leczenie zaburzeń lękowych uogólnionych.
Produkt leczniczy Dutilox jest wskazany do stosowania u dorosłych. Dodatkowe informacje, patrz punkt 5.1.
4.2 Dawkowanie i sposób podawania
Dawkowanie
Duże zaburzenia depresyjne
Dawka początkowa oraz zalecana dawka podtrzymująca to 60 mg raz na dobę i mogą byćprzyjmowane z posiłkiem lub bez posiłku. W badaniach klinicznych oceniano bezpieczeństwostosowania dawek większych niż 60 mg na dobę, aż do maksymalnej dawki 120 mg na dobę. Nieuzyskano jednak dowodów klinicznych, sugerujących, że u pacjentów, u których nie uzyskanoodpowiedzi na leczenie zalecaną dawką początkową, zwiększenie dawki może przynieść korzyści.
Odpowiedź na leczenie obserwuje się zwykle po 2-4 tygodniach terapii.
DE/H/4174/001-002/IB/022 1
Po utrwaleniu odpowiedzi na leczenie przeciwdepresyjne zaleca się kontynuowanie terapii przez kilkamiesięcy, aby zapobiec nawrotom. U pacjentów z nawracającymi epizodami dużej depresjiw wywiadzie, u których uzyskano odpowiedź na leczenie duloksetyną, należy rozważyć dalszedługotrwałe leczenie dawką od 60 do 120 mg na dobę.
Zaburzenia lękowe uogólnione
Zalecana dawka początkowa u pacjentów z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi to 30 mg raz nadobę i może być przyjmowana z posiłkiem lub bez posiłku. U pacjentów, u których nie uzyskanowystarczającej odpowiedzi na leczenie, dawkę należy zwiększyć do 60 mg, która jest zazwyczajstosowaną dawką podtrzymującą u większości pacjentów.
U pacjentów ze współistniejącymi dużymi zaburzeniami depresyjnymi zaleca się stosowanie dawkipoczątkowej i podtrzymującej 60 mg raz na dobę (patrz też zalecenia dotyczące dawkowaniapowyżej).
Wykazano skuteczność dawek do 120 mg na dobę, których bezpieczeństwo stosowania ocenianow badaniach klinicznych. Dlatego, u pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi naleczenie dawką 60 mg, można rozważyć zwiększenie dawki do 90 mg lub 120 mg. Dawkę należyzwiększać w zależności od uzyskanej odpowiedzi na leczenie i tolerancji produktu leczniczego przezpacjenta.
Po utrwaleniu się odpowiedzi, zaleca się kontynuowanie leczenia przez kilka miesięcy w celu zapobiegania nawrotom.
Ból w obwodowej neuropatii cukrzycowej
Dawka początkowa oraz zalecana dawka podtrzymująca wynoszą 60 mg raz na dobę i mogą byćprzyjmowane z posiłkiem lub bez posiłku. W badaniach klinicznych oceniano bezpieczeństwostosowania dawek większych niż 60 mg raz na dobę, aż do maksymalnej dawki 120 mg na dobę,podawanej w równych dawkach podzielonych. Stężenie duloksetyny w osoczu wykazuje dużązmienność osobniczą (patrz punkt 5.2). Dlatego, u niektórych pacjentów, u których nie uzyskanowystarczającej odpowiedzi na leczenie dawką 60 mg, zwiększenie dawki może przynieść korzyści.
Odpowiedź na leczenie należy ocenić po 2 miesiącach leczenia. Po tym okresie, u pacjentów
z niewystarczającą początkową odpowiedzią mało prawdopodobne jest osiągnięcie lepszych wyników.
Należy regularnie (nie rzadziej niż co 3 miesiące) oceniać korzyści z leczenia (patrz punkt 5.1).
Szczególne grupy pacjentów
Pacjenci w podeszłym wieku
Nie zaleca się dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku jedynie ze względu nawiek. Jednakże, należy zachować ostrożność stosując duloksetynę u pacjentów w podeszłym wiekuw leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych lub uogólnionych zaburzeń lękowych, szczególniew przypadku podawania dawki 120 mg na dobę, dla której dane są ograniczone (patrz punkty 4.4i 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby
Nie wolno stosować produktu leczniczego Dutilox u pacjentów z chorobami wątroby powodującymizaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2).
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30 do80 ml/min) nie jest konieczne dostosowanie dawki. Nie wolno stosować produktu leczniczego Dutiloxu pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min; patrz punkt 4.3).
DE/H/4174/001-002/IB/022 2
Dzieci i młodzież
Duloksetyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat w leczeniu dużychzaburzeń depresyjnych ze względu na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność (patrz punkty 4.4, 4.8i 5.1).
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności duloksetyny w leczeniu zaburzeńlękowych uogólnionych u dzieci i młodzieży w wieku od 7 do 17 lat. Aktualne dane przedstawionow punktach 4.8, 5.1 i 5.2.
Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności duloksetyny w leczeniu bólu w obwodowej neuropatii cukrzycowej. Nie ma dostępnych danych.
Przerwanie leczenia
Należy unikać nagłego przerwania stosowania produktu leczniczego. W przypadku zakończenialeczenia produktem leczniczym Dutilox należy stopniowo zmniejszać dawkę w okresie przynajmniejod 1 do 2 tygodni w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów odstawiennych (patrz punkty 4.4i 4.8). Jeżeli w wyniku zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia wystąpią objawy nie do zniesieniadla pacjenta, można rozważyć wznowienie leczenia z użyciem wcześniej stosowanej dawki. Następnielekarz może zalecić dalsze, stopniowe zmniejszanie dawki, ale w wolniejszym tempie.
Sposób podawania
Do stosowania doustnego.
4.3 Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Dutilox z nieselektywnymi,nieodwracalnymi inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO) (patrz punkt 4.5).
Choroba wątroby powodująca zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
Nie należy stosować produktu leczniczego Dutilox w skojarzeniu z fluwoksaminą, cyprofloksacynąlub enoksacyną (tj. silnymi inhibitorami CYP1A2), ponieważ jednoczesne podawanie tych produktówpowoduje zwiększenie stężenia duloksetyny w osoczu (patrz punkt 4.5).
Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz punkt 4.4).
Przeciwwskazane jest rozpoczynanie leczenia produktem leczniczym Dutilox u pacjentówz niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym ze względu na potencjalne ryzyko wystąpieniaprzełomu nadciśnieniowego (patrz punkty 4.4 i 4.8).
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Mania i napady padaczkowe
Produkt leczniczy Dutilox należy stosować ostrożnie u pacjentów z epizodami manii w wywiadzie lubz rozpoznaniem choroby afektywnej dwubiegunowej i (lub) napadów padaczkowych.
Rozszerzenie źrenic (mydriaza)
Zgłaszano przypadki rozszerzenia źrenic w związku ze stosowaniem duloksetyny. Dlatego należyzachować ostrożność przepisując produkt leczniczy Dutilox pacjentom ze zwiększonym ciśnieniemwewnątrzgałkowym lub z ryzykiem ostrej jaskry z wąskim kątem przesączania.
Ciśnienie tętnicze i częstość akcji serca
Stosowanie duloksetyny u niektórych pacjentów powodowało zwiększenie ciśnienia tętniczego krwii klinicznie istotne nadciśnienie tętnicze. Może być to spowodowane noradrenergicznym wpływem
DE/H/4174/001-002/IB/022 3
duloksetyny. Zgłaszano przypadki przełomu nadciśnieniowego podczas stosowania duloksetyny,zwłaszcza u pacjentów, u których występowało nadciśnienie przed rozpoczęciem leczenia. Dlategou pacjentów ze stwierdzonym nadciśnieniem i (lub) innymi chorobami serca zaleca się kontrolowanieciśnienia tętniczego, zwłaszcza w pierwszym miesiącu leczenia. Duloksetynę należy stosowaćostrożnie u pacjentów, których stan może się pogorszyć w następstwie zwiększenia częstości akcjiserca lub wzrostu ciśnienia tętniczego krwi. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnegostosowania duloksetyny i produktów leczniczych, które mogą powodować zaburzenia jej metabolizmu(patrz punkt 4.5). U pacjentów, u których utrzymuje się wysokie ciśnienie tętnicze krwi podczasstosowania duloksetyny, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub stopniowe odstawienie produktuleczniczego (patrz punkt 4.8). U pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym krwi nienależy rozpoczynać leczenia duloksetyną (patrz punkt 4.3).
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, poddawanych hemodializie (klirens kreatyniny<30 ml/min) występowało zwiększone stężenie duloksetyny w osoczu. Pacjenci z ciężkimzaburzeniem czynności nerek - patrz punkt 4.3. Informacje dotyczące pacjentów z łagodnym lubumiarkowanym zaburzeniem czynności nerek podano w punkcie 4.2.
Zespół serotoninowy
Tak jak w przypadku innych leków serotoninergicznych, zespół serotoninowy, który jest stanempotencjalnie zagrażającym życiu, może wystąpić podczas stosowania duloksetyny, zwłaszczaw przypadku jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych serotoninergicznych (w tymselektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), selektywnych inhibitorówwychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI), trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych lubtryptanów), produktów leczniczych zaburzających metabolizm serotoniny, takich jak inhibitorymonoaminooksydazy (IMAO), leków przeciwpsychotycznych lub innych antagonistów dopaminy,które mogą wpływać na neuroprzekaźnictwo serotoninergiczne (patrz punkty 4.3 i 4.5).
Objawami zespołu serotoninowego mogą być: zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, omamy,śpiączka), niestabilność układu autonomicznego (np. tachykardia, zmienne ciśnienie krwi,hipertermia), zaburzenia nerwowo-mięśniowe (np. hiperrefleksja, zaburzenia koordynacji) i (lub)objawy żołądkowo-jelitowe (np. nudności, wymioty, biegunka).
Jeśli jednoczesne stosowanie duloksetyny i innych leków serotoninergicznych, które mogą wpływaćna neuroprzekaźnictwo serotoninergiczne i (lub) dopaminergiczne, jest klinicznie uzasadnione, zalecasię uważną obserwację pacjenta, zwłaszcza na początku leczenia i w przypadku zwiększania dawki.
Ziele dziurawca zwyczajnego
Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Dutilox z produktami ziołowymizawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą częściej wystąpićdziałania niepożądane.
Samobójstwo
Duże zaburzenia depresyjne i zaburzenia lękowe uogólnione: Depresja wiąże się ze zwiększonymryzykiem myśli samobójczych, chęci samookaleczenia i samobójstw (zachowania samobójcze).Ryzyko utrzymuje się do czasu uzyskania znaczącej poprawy stanu pacjenta. Ponieważ poprawa możenie wystąpić w czasie pierwszych kilku tygodni leczenia lub dłużej, należy dokładnie obserwowaćpacjentów do czasu uzyskania znaczącej poprawy ich stanu. Ogólne doświadczenie klinicznewskazuje, że ryzyko wystąpienia zachowań samobójczych może się zwiększyć we wczesnym okresiepoprawy stanu pacjenta.
Inne zaburzenia psychiczne, w których przepisywany jest produkt leczniczy Dutilox, mogą byćrównież związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zachowań samobójczych. Ponadtozaburzenia te mogą współistnieć z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi. W związku z tymu pacjentów leczonych z powodu innych zaburzeń psychicznych należy podjąć takie same środkiostrożności jak u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi.
DE/H/4174/001-002/IB/022 4
U pacjentów, u których stwierdzono zachowania samobójcze w wywiadach i u pacjentów, u którychwystępowały myśli samobójcze o znacznym nasileniu przed rozpoczęciem leczenia, istniejezwiększone ryzyko wystąpienia myśli lub zachowań samobójczych. Pacjenci z tej grupy powinni byćuważnie obserwowani podczas leczenia. Metanaliza badań klinicznych kontrolowanych placeboz zastosowaniem leków przeciwdepresyjnych w leczeniu zaburzeń psychicznych wykazała istnieniezwiększonego ryzyka zachowań samobójczych u osób w wieku poniżej 25 lat przyjmujących lekiprzeciwdepresyjne w porównaniu z osobami otrzymującymi placebo.
Odnotowano przypadki myśli i zachowań samobójczych u pacjentów w trakcie leczenia duloksetynąlub wkrótce po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.8).
Leczenie pacjentów, w szczególności tych z grupy wysokiego ryzyka, powinno odbywać się podścisłą kontrolą lekarza, zwłaszcza w początkowym etapie leczenia i po zmianie stosowanej dawki.Należy poinformować pacjentów (i ich opiekunów) o konieczności obserwowania i niezwłocznegozgłaszania do lekarza przypadków pogorszenia stanu klinicznego, wystąpienia myśli lub zachowańsamobójczych, lub niecodziennych zmian w zachowaniu.
Ból w obwodowej neuropatii cukrzycowej: Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczycho podobnym profilu farmakologicznym (leki przeciwdepresyjne), odnotowano pojedyncze przypadkimyśli i zachowań samobójczych w trakcie leczenia duloksetyną lub wkrótce po zakończeniu leczenia.Czynniki ryzyka zachowań samobójczych w depresji, patrz powyżej. Lekarze powinni zachęcaćpacjentów do zgłaszania w każdej chwili wszelkich niepokojących myśli czy uczuć.
Dzieci i młodzież
Stosowanie u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat
Produktu leczniczego Dutilox nie należy stosować w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku poniżej18 lat. W badaniach klinicznych zachowania samobójcze (próby samobójcze i myśli samobójcze),wrogość (przeważnie agresja, zachowania buntownicze i przejawy gniewu) były częściejobserwowane u dzieci i młodzieży stosującej leki przeciwdepresyjne niż w grupie otrzymującejplacebo. Jeżeli, ze względu na potrzebę kliniczną, zostanie podjęta decyzja o leczeniu, należy uważniekontrolować czy u pacjenta nie występują objawy zachowań samobójczych (patrz punkt 5.1). Ponadto,brak jest długoterminowych danych o bezpieczeństwie stosowania produktu leczniczego u dziecii młodzieży, dotyczących wzrostu, dojrzewania oraz rozwoju poznawczego i rozwoju zachowania(patrz punkt 4.8).
Krwotok
Istnieją zgłoszenia o występowaniu objawów zaburzeń krzepnięcia, takich jak wybroczyny, plamicai krwawienie z przewodu pokarmowego u pacjentów przyjmujących selektywne inhibitory wychwytuzwrotnego serotoniny (ang. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) i inhibitory wychwytuzwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. serotonin/noradrenaline reuptake inhibitors, SNRI), w tymduloksetynę. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów przyjmujących lekiprzeciwzakrzepowe i (lub) leki wpływające na czynność płytek krwi (np. niesteroidowe lekiprzeciwzapalne lub kwas acetylosalicylowy) oraz u pacjentów ze stwierdzoną skłonnością dokrwawień.
Hiponatremia
Podczas stosowania duloksetyny zgłaszano występowanie hiponatremii, w tym przypadki zestężeniem sodu w surowicy poniżej 110 mmol/l. Hiponatremia może być spowodowana zespołemnieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH). Większość tych przypadkówwystąpiła u pacjentów w podeszłym wieku, zwłaszcza z niedawnymi zaburzeniami równowagipłynów ustrojowych lub z chorobami predysponującymi do zaburzeń równowagi płynów. Należyzachować ostrożność u pacjentów, u których występuje zwiększone ryzyko hiponatremii, takich jakpacjenci w podeszłym wieku, z marskością wątroby, odwodnieni lub przyjmujący leki moczopędne.
DE/H/4174/001-002/IB/022 5
Przerwanie leczenia
Objawy odstawienne po zakończeniu leczenia występują często, zwłaszcza w przypadku nagłegoprzerwania leczenia (patrz punkt 4.8). Podczas badań klinicznych objawy niepożądane po nagłymprzerwaniu leczenia wystąpiły u około 45% pacjentów leczonych duloksetyną i u 23% pacjentówotrzymujących placebo.
Ryzyko wystąpienia objawów odstawiennych w przypadku stosowania selektywnych inhibitorówwychwytu zwrotnego serotoniny (ang. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) oraz inhibitorówwychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. serotonin/noradrenaline reuptake inhibitors,SNRI) może zależeć od kilku czynników, w tym od czasu trwania leczenia i stosowanej dawkiproduktu, a także od tempa zmniejszania dawki. Najczęściej zgłaszane objawy przedstawionow punkcie 4.8. Zazwyczaj objawy te są łagodne lub umiarkowane, jednak u niektórych pacjentówmogą mieć ostry przebieg. Objawy występują zazwyczaj w ciągu pierwszych kilku dni po przerwaniuleczenia, ale istnieją bardzo rzadkie zgłoszenia o wystąpieniu objawów u pacjentów, którzynieumyślnie pominęli dawkę produktu leczniczego. Na ogół objawy te ustępują samoistnie, zwyklew ciągu 2 tygodni, chociaż u niektórych pacjentów mogą utrzymywać się dłużej (2 do 3 miesięcy lubdłużej). Z tego powodu w przypadku przerwania leczenia zaleca się stopniowe zmniejszanie dawkiduloksetyny w okresie nie krótszym niż 2 tygodnie, w zależności od potrzeb pacjenta (patrz punkt
4.2).
Pacjenci w podeszłym wieku
Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania duloksetyny w dawce 120 mg u pacjentóww podeszłym wieku z dużymi zaburzeniami depresyjnymi i uogólnionymi zaburzeniami lękowymi.Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku stosowania maksymalnej dawki u osóbw podeszłym wieku (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Akatyzja, niepokój psychoruchowy
Stosowanie duloksetyny wiązało się z występowaniem akatyzji, charakteryzującej się uczuciemniepokoju subiektywnie odczuwanego jako nieprzyjemny lub przygnębiający oraz koniecznościąporuszania się, często połączoną z niemożnością usiedzenia lub ustania w miejscu. Największeprawdopodobieństwo wystąpienia tego objawu zachodzi w okresie pierwszych kilku tygodni leczenia.U pacjentów, u których wystąpiły takie objawy, zwiększanie dawki może być szkodliwe.
Produkty lecznicze zawierające duloksetynę
Duloksetyna jest stosowana pod innymi nazwami handlowymi w różnych wskazaniach (w leczeniubólu w obwodowej neuropatii cukrzycowej, leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych, leczeniuzaburzeń lękowych uogólnionych i wysiłkowego nietrzymania moczu). Należy unikać jednoczesnegostosowania więcej niż jednego z tych produktów leczniczych.
Zapalenie wątroby lub zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
Podczas stosowania duloksetyny obserwowano uszkodzenia wątroby, w tym znaczne zwiększenieaktywności enzymów wątrobowych (>10-krotnie przekraczające górną granicę normy), zapaleniewątroby i żółtaczkę (patrz punkt 4.8). Większość z tych zdarzeń wystąpiła w pierwszych miesiącachleczenia. Uszkodzenie wątroby występowało głównie na poziomie hepatocytów. Należy zachowaćostrożność podczas stosowania duloksetyny u pacjentów stosujących inne produkty lecznicze, któremogą powodować uszkodzenia wątroby.
Sacharoza
Twarde kapsułki dojelitowe Dutilox zawierają sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymizaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lubniedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować produktu leczniczego.
Zaburzenia czynności seksualnych
Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. serotonin norepinephrine reuptakeinhibitors, SNRI) mogą spowodować wystąpienie objawów zaburzeń czynności seksualnych (patrzpunkt 4.8). Zgłaszano przypadki długotrwałych zaburzeń czynności seksualnych, w których objawyutrzymywały się pomimo przerwania stosowania SNRI.
DE/H/4174/001-002/IB/022 6
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Inhibitory monoaminooksydazy (IMAO): Ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego,nie należy stosować duloksetyny jednocześnie z nieselektywnymi, nieodwracalnymi inhibitoramimonoaminooksydazy (IMAO), lub w okresie przynajmniej 14 dni po przerwaniu leczenia IMAO. Zewzględu na okres półtrwania duloksetyny, powinno upłynąć przynajmniej 5 dni od odstawieniaproduktu leczniczego Dutilox przed rozpoczęciem stosowania IMAO (patrz punkt 4.3).
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Dutilox i selektywnych, odwracalnychinhibitorów monoaminooksydazy (IMAO), takich jak moklobemid (patrz punkt 4.4). Antybiotyklinezolid jest odwracalnym, nieselektywnym IMAO i nie należy go stosować u pacjentów leczonychproduktem leczniczym Dutilox (patrz punkt 4.4).
Inhibitory CYP1A2: Ponieważ duloksetyna jest metabolizowana przez CYP1A2, jednoczesnestosowanie duloksetyny i silnych inhibitorów CYP1A2 może spowodować zwiększenie stężeniaduloksetyny. Fluwoksamina (w dawce 100 mg raz na dobę), silny inhibitor CYP1A2, zmniejszałapozorny klirens osoczowy duloksetyny o około 77% i zwiększała pole pod krzywą AUC0-tsześciokrotnie. Z tego powodu nie należy podawać produktu leczniczego Dutilox w skojarzeniuz silnymi inhibitorami CYP1A2, takimi jak fluwoksamina (patrz punkt 4.3).
Produkty lecznicze działające na ośrodkowy układ nerwowy (OUN): Z wyjątkiem przypadkówopisanych w tym punkcie, nie przeprowadzono systematycznej oceny ryzyka związanego zestosowaniem duloksetyny w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi działającymi na OUN.Z tego powodu zaleca się ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczegoDutilox z innymi produktami leczniczymi lub substancjami działającymi na ośrodkowy układnerwowy, w tym z alkoholem i lekami uspokajającymi (np. benzodiazepiny, opioidowe lekiprzeciwbólowe, leki przeciwpsychotyczne, fenobarbital, leki przeciwhistaminowe o działaniuuspokajającym).
Substancje działające na receptory serotoninergiczne: W rzadkich przypadkach zgłaszano zespółserotoninowy u pacjentów stosujących jednocześnie selektywne inhibitory zwrotnego wychwytuserotoniny (SSRI) lub noradrenaliny (SNRI) i leki działające na receptory serotoninergiczne. Należyzachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Dutilox i lekówserotoninergicznych, takich jak selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny, selektywneinhibitory zwrotnego wychwytu noradrenaliny, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, np.klomipraminy i amitryptyliny, IMAO, takich jak moklobemid lub linezolid, produktów leczniczychzawierających ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) lub tryptanów, tramadolu,petydyny i tryptofanu (patrz punkt 4.4).
Wpływ duloksetyny na inne produkty lecznicze
Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2: Jednoczesne stosowanie duloksetyny (60 mg dwarazy na dobę) nie wpływało istotnie na farmakokinetykę teofiliny, substratu enzymu CYP1A2.
Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2D6: Duloksetyna jest umiarkowanym inhibitoremCYP2D6. Po podaniu duloksetyny w dawce 60 mg dwa razy na dobę i pojedynczej dawkidezypraminy, substratu CYP2D6, pole pod krzywą AUC dezypraminy zwiększyło się trzykrotnie.Jednoczesne podawanie duloksetyny (40 mg dwa razy na dobę) zwiększa pole pod krzywą AUCtolterodyny (podawanej w dawce 2 mg dwa razy na dobę) w stanie równowagi o 71%, lecz niewpływa na farmakokinetykę jej aktywnego metabolitu 5-hydroksylowego. Nie jest zalecanedostosowanie dawki. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania produktuleczniczego Dutilox z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP2D6(rysperydon, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, takie jak nortryptylina, amitryptylinai imipramina), w szczególności gdy mają wąski indeks terapeutyczny (np. flekainid, propafenoni metoprolol).
DE/H/4174/001-002/IB/022 7
Doustne środki antykoncepcyjne i inne leki steroidowe: Wyniki badań in vitro wskazują, żeduloksetyna nie pobudza katalitycznej aktywności CYP3A. Nie przeprowadzono szczegółowychbadań interakcji in vivo.
Przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe produkty lecznicze: Należy zachować ostrożność w przypadkujednoczesnego stosowania duloksetyny i doustnych produktów leczniczych przeciwzakrzepowych lubprzeciwpłytkowych, ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia wynikającegoz interakcji farmakodynamicznej. Ponadto, zgłaszano zwiększenie wartości współczynnika INR (ang.International Normalized Ratio) w przypadku jednoczesnego stosowania u pacjentów duloksetynyi warfaryny. Natomiast skojarzone stosowanie duloksetyny i warfaryny w ustalonych warunkach,u zdrowych ochotników, podczas klinicznego badania farmakologicznego nie powodowało klinicznieistotnej zmiany współczynnika INR w stosunku do wartości początkowej, oraz w farmakokinetyceR- lub S-warfaryny.
Wpływ innych produktów leczniczych na duloksetynę
Leki zobojętniające sok żołądkowy i antagoniści receptora histaminowego H2: Jednoczesnestosowanie duloksetyny z substancjami zobojętniającymi zawierającymi glin i (lub) magnez lubduloksetyny z famotydyną nie wpływało w sposób istotny na szybkość ani na stopień wchłanianiaduloksetyny po doustnym podaniu dawki 40 mg.
Substancje zwiększające aktywność CYP1A2: Analizy farmakokinetyczne wykazały, że u osób palących stężenie duloksetyny w osoczu jest prawie o 50% mniejsze niż u osób niepalących.
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność
W badaniach na zwierzętach stosowanie duloksetyny nie miało wpływu na płodność u samców,natomiast u samic skutki były widoczne tylko w przypadku stosowania dawek, które powodowałytoksyczność u matek.
Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania duloksetyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętachwykazały toksyczny wpływ na reprodukcję w przypadku, gdy poziom narażenia układowego (polepod krzywą AUC) duloksetyny był mniejszy niż maksymalna ekspozycja kliniczna (patrz punkt 5.3).
Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.
Dane epidemiologiczne sugerują, że stosowanie selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnegoserotoniny (ang. SSRI) w ciąży, szczególnie w ciąży zaawansowanej, może zwiększać ryzykowystąpienia przetrwałego nadciśnienia płucnego noworodków (ang. persistent pulmonaryhypertension in the newborn, PPHN). Chociaż brak badań oceniających związek PPHN zestosowaniem inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. SNRI), nie możnawykluczyć ryzyka jego wystąpienia podczas przyjmowania duloksetyny, biorąc pod uwagę związanyz tym mechanizm działania (zahamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny).
Tak jak w przypadku innych produktów leczniczych działających na receptory serotoninergiczne,u noworodków, których matki przyjmowały duloksetynę w okresie przedporodowym, mogą wystąpićobjawy odstawienne. Objawy odstawienne duloksetyny mogą obejmować hipotonię, drżenie,drżączkę, trudności w karmieniu, zaburzenia oddechowe i drgawki. Większość przypadkówobserwowano w chwili urodzenia lub w ciągu kilku dni po urodzeniu.
Produkt leczniczy Dutilox można stosować u kobiet w ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyściprzewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu. Kobietom należy zalecić, aby poinformowały lekarza,jeżeli w trakcie leczenia zajdą w ciążę bądź planują ciążę.
DE/H/4174/001-002/IB/022 8
Karmienie piersią
W badaniu obejmującym 6 pacjentek, które podczas laktacji nie karmiły dzieci piersią, stwierdzono,że duloksetyna bardzo słabo przenika do mleka kobiecego. Szacowana dawka dobowa w miligramachw przeliczeniu na kilogram masy ciała dla niemowląt wynosi około 0,14% dawki stosowanej u matki(patrz punkt 5.2). Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Dutilox w okresie karmienia piersią,ponieważ nie jest określone bezpieczeństwo stosowania duloksetyny u niemowląt.
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn. Podczas stosowania produktu leczniczego Dutilox może wystąpić sedacjai zawroty głowy. Należy poinformować pacjentów, aby unikali potencjalnie niebezpiecznychczynności, takich jak prowadzenie pojazdów czy obsługiwanie maszyn, w przypadku wystąpieniasedacji lub zawrotów głowy.
4.8 Działania niepożądane
a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
Najczęściej zgłaszanymi objawami niepożądanymi u pacjentów przyjmujących duloksetynę były:nudności, ból głowy, suchość w jamie ustnej, senność i zawroty głowy. Jednak większość najczęściejzgłaszanych objawów niepożądanych miała łagodne lub umiarkowane nasilenie, zwykle występowałakrótko po rozpoczęciu terapii i w większości przypadków ustępowała w miarę kontynuowanialeczenia.
b. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
W Tabeli 1 przedstawiono objawy niepożądane ze zgłoszeń spontanicznych oraz obserwowane podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo.
Tabela 1: Działania niepożądane
Ocena częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często(≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienionezgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo
rzadko Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zapalenie krtani Zaburzenia układu immunologicznego
Reakcja anafilaktyczna Zespół nadwrażliwości
Zaburzenia endokrynologiczne
Niedoczynność tarczycy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszenie Hiperglikemia Odwodnieniełaknienia (zgłaszana głównie Hiponatremia u pacjentów chorych Zespół nieprawidłowego na cukrzycę) wydzielania hormonu antydiuretycznego
(SIADH)6 Zaburzenia psychiczne
Bezsenność Samobójcze myśli5,7 SamobójczePobudzenie Zaburzenia snu zachowania5,7Zmniejszenie libido Bruksizm ManiaLęk Dezorientacja OmamyZaburzenia orgazmu Apatia Agresja i gniew4Niezwykłe sny
DE/H/4174/001-002/IB/022 9
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy Zawroty głowy Drgawki
Senność Letarg miokloniczne mięśni
Drżenie Akatyzja7
Parestezja Nerwowość
Zaburzenia uwagi
Zaburzenia smaku
Dyskineza
Zespół niespokojnych
nóg
Pogorszenie jakości
snu
Zaburzenia oka
Niewyraźne widzenie Rozszerzenie źrenicy
Zaburzenia widzenia
Zaburzenia ucha i błędnika
Szumy w uszach1 Zawroty głowy
pochodzenia
obwodowego
Ból ucha
Zaburzenia serca
Kołatanie serca Tachykardia
Arytmia
nadkomorowa,
głównie migotanie
przedsionków
Zaburzenia naczyniowe
Zwiększenie Omdlenie2
ciśnienia tętniczego Nadciśnienie
krwi3 tętnicze3,7
Zaczerwienienie Niedociśnienie
twarzy ortostatyczne2
Uczucie zimna
w kończynach
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Ziewanie Ucisk w gardle
Krwawienie z nosa
Zespół serotoninowy6
Drgawki1
Niepokój
psychoruchowy6
Objawy
pozapiramidowe6
Jaskra
Przełom
nadciśnieniowy3,6
Śródmiąższowa
choroba płuc10
Eozynofilowe
zapalenie płuc6
Zaburzenia żołądka i jelit
Nudności Zaparcie
Suchość w Biegunka
jamie ustnej Ból brzucha
Wymioty
Niestrawność
Wzdęcia
Krwotok z przewodu
pokarmowego7
Zapalenie żołądka
i jelit
Odbijanie się ze
zwracaniem treści
żołądkowej lub gazu
Zapalenie błony
śluzowej żołądka
Zaburzenia połykania
Zapalenie błony
śluzowej jamy ustnej
Obecność świeżej krwi
w kale
Nieprzyjemny oddech
Mikroskopowe
zapalenie jelita
grubego9
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zapalenie wątroby3
Zwiększenie
aktywności enzymów
wątrobowych (AlAT,
Niewydolność
wątroby6
Żółtaczka6
DE/H/4174/001-002/IB/022 10
AspAT, fosfataza
alkaliczna)
Ostre uszkodzenie
wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Zwiększona Nocne pocenie
potliwość Pokrzywka
Wysypka Kontaktowe zapalenie
skóry
Zimne poty
Wrażliwość na
światło
Zwiększona tendencja
do powstawania
siniaków
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból mięśniowo- Sztywność mięśni
szkieletowy Drganie mięśni
Kurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Bolesne lub Zatrzymanie moczu
utrudnione Uczucie parcia na
oddawanie moczu pęcherz
Częstomocz Oddawanie moczu
w nocy
Nadmierne
wydzielanie moczu
Zmniejszenie diurezy
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Zaburzenia erekcji Krwotok w obrębie
Zaburzenia ejakulacji dróg rodnych
Opóźniona ejakulacja Zaburzenia
menstruacyjne
Zaburzenia seksualne
Ból jąder
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Upadki8 Ból w klatce
Zmęczenie piersiowej7
Złe samopoczucie
Uczucie zimna
Pragnienie
Dreszcze
Zmęczenie
Uczucie gorąca
Zaburzenia chodu
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy Zwiększenie masy
ciała ciała
Zwiększenie
aktywności
fosfokinazy
kreatynowej we krwi
Zwiększenie stężenia
potasu we krwi
Zespół Stevensa-
Johnsona6
Obrzęk
naczynioruchowy6
Szczękościsk
Nieprawidłowy zapach
moczu
Objawy menopauzy
Mlekotok
Hiperprolaktynemia
Zwiększenie stężenia
cholesterolu we krwi
Zapalenie
naczyń skóry
1. Drgawki i szumy w uszach zgłaszano także po zakończeniu leczenia.
DE/H/4174/001-002/IB/022 11
2. Niedociśnienie ortostatyczne oraz omdlenia zgłaszane były szczególnie w początkowym okresie
leczenia.
3. Patrz punkt 4.4.
4. Przypadki agresji i przejawów gniewu zgłaszane były szczególnie w początkowym okresie leczenia
lub po zakończeniu leczenia.
5. Przypadki myśli i zachowań samobójczych zgłaszane były podczas terapii duloksetyną lub wkrótce
po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.4).
6. Szacowana częstość występowania działań niepożądanych w obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu; nie obserwowane podczas badań klinicznych z kontrolą placebo.
7. Różnica nieistotna statystycznie w porównaniu z placebo. 8. Upadki były częstsze u osób w podeszłym wieku (≥65 lat).
9. Szacunkowa częstość na podstawie danych z wszystkich badań klinicznych.
10. Częstość występowania szacowana na podstawie badań klinicznych z kontrolą placebo.
c. Opis wybranych działań niepożądanych
Przerwanie stosowania duloksetyny (zwłaszcza nagłe) często powoduje wystąpienie objawówodstawiennych. Do najczęściej zgłaszanych objawów należą: zawroty głowy, zaburzenia czucia(w tym parestezja lub wrażenie porażenia prądem, szczególnie w obrębie głowy), zaburzenia snu(w tym bezsenność i nasilone marzenia senne), zmęczenie, senność, pobudzenie lub lęk, nudności i(lub) wymioty, drżenie, bóle głowy, bóle mięśni, drażliwość, biegunka, nadmierna potliwość i zawrotygłowy spowodowane zaburzeniami błędnika.
Zazwyczaj, w przypadku stosowania produktów z grupy SSRI oraz SNRI, objawy te są łagodne lubumiarkowane, przemijające, jednak u niektórych pacjentów mogą być one ciężkie i (lub) utrzymywaćsię przez dłuższy czas. Z tego powodu zaleca się odstawienie przez stopniowe zmniejszanie dawkiproduktu leczniczego, kiedy kontynuacja leczenia duloksetyną nie jest już konieczna (patrz punkty 4.2i 4.4).
W fazie ostrej trzech 12-tygodniowych badaniach klinicznych (faza ostra), w których stosowanoduloksetynę u pacjentów z bólem w neuropatii cukrzycowej obserwowano niewielkie, lecz istotnestatystycznie zwiększenie stężenia glukozy we krwi na czczo u pacjentów leczonych duloksetyną.Zarówno u pacjentów leczonych duloksetyną, jak i u pacjentów otrzymujących placebo, poziomHbA1c był stały. W fazie rozszerzenia tych badań, trwającej do 52 tygodni, stwierdzono zwiększeniepoziomu HbA1c w grupie otrzymującej duloksetynę i w grupach leczonych standardowo, jednakśredni wzrost wartości był o 0,3% większy w grupie leczonej duloksetyną. Zaobserwowano takżeniewielkie zwiększenie stężenia glukozy na czczo oraz cholesterolu całkowitego u pacjentówleczonych duloksetyną. W grupie leczonej standardowo wyniki badań laboratoryjnych wykazałynieznaczne zmniejszenie tych parametrów.
Skorygowany odstęp QT u pacjentów leczonych duloksetyną nie różnił się od obserwowanegou pacjentów otrzymujących placebo. Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w pomiarach QT,PR, QRS i QTcB u pacjentów leczonych duloksetyną i pacjentów otrzymujących placebo.
Dzieci i młodzież
Łącznie 509 pacjentów w wieku od 7 do 17 lat z dużymi zaburzeniami depresyjnymi oraz 241pacjentów w wieku od 7 do 17 lat z zaburzeniami lękowymi uogólnionymi było leczonychduloksetyną w badaniach klinicznych. Ogólnie profil działań niepożądanych po zastosowaniuduloksetyny u dzieci i młodzieży był podobny do obserwowanego u osób dorosłych.
Łącznie u 467 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży początkowo losowo przyporządkowanych dogrupy otrzymującej duloksetynę w badaniach klinicznych odnotowano zmniejszenie masy ciałaśrednio o 0,1 kg po 10 tygodniach w porównaniu z obserwowanym zwiększeniem o średnio 0,9 kgu 353 pacjentów, którym podawano placebo. Następnie, po okresie przedłużenia badania trwającymod czterech do sześciu miesięcy u pacjentów zazwyczaj obserwowano tendencję do odzyskiwania ichprzewidywanej percentylowej masy początkowej, wyznaczonej na podstawie danych demograficznychdobranych pod względem wieku i płci rówieśników.
DE/H/4174/001-002/IB/022 12
W trwających do 9 miesięcy badaniach, u dzieci i młodzieży leczonych duloksetyną obserwowanomniejszy o 1% całkowity średni wzrost na siatce centylowej (mniejszy o 2% u dzieci w wieku od 7 do11 lat i większy o 0,3% u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat) (patrz punkt 4.4).
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:
[email protected]
Działania niepożądane można zgłaszać rownież podmiotowi odpowiedzialnemu.
4.9 Przedawkowanie
Zgłaszano przypadki przedawkowania samej duloksetyny lub duloksetyny przyjętej w skojarzeniuz innymi produktami leczniczymi, gdy dawka duloksetyny wynosiła 5400 mg. Wystąpiło kilkaprzypadków śmiertelnych, głównie po przedawkowaniu kilku produktów leczniczych, lecz także poprzyjęciu samej duloksetyny w dawce około 1000 mg. Objawy przedmiotowe i podmiotoweprzedawkowania (samej duloksetyny lub przyjętej w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi)to: senność, śpiączka, zespół serotoninowy, drgawki, wymioty i tachykardia.
Nie jest znane swoiste antidotum na duloksetynę, lecz jeśli wystąpi zespół serotoninowy należyrozważyć zastosowanie specyficznego leczenia (na przykład podanie cyproheptadyny i (lub) kontrolatemperatury ciała). Należy zapewnić drożność dróg oddechowych. Zaleca się monitorowanieczynności serca i parametrów życiowych oraz podjęcie stosownego postępowania objawowegoi wspomagającego. Płukanie żołądka może być wskazane, jeśli będzie wykonane niedługo poprzyjęciu produktu leczniczego lub u pacjentów, u których wystąpiły objawy. Podanie węglaaktywowanego może być pomocne w celu zmniejszenia wchłaniania. Objętość dystrybucjiduloksetyny jest duża, dlatego jest mało prawdopodobne, że wymuszona diureza, hemoperfuzjai transfuzja wymienna będą korzystne.
5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
5.1 Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki przeciwdepresyjne, kod ATC: N06AX21.
Mechanizm działania
Duloksetyna jest inhibitorem zwrotnego wychwytu serotoniny (5-HT) i noradrenaliny (NA). Słabohamuje zwrotny wychwyt dopaminy, nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorówhistaminowych, dopaminergicznych, cholinergicznych i adrenergicznych. Duloksetyna powodujezależne od dawki zwiększenie zewnątrzkomórkowego stężenia serotoniny i noradrenaliny w różnychobszarach mózgu u zwierząt.
Działanie farmakodynamiczne
Duloksetyna powodowała normalizację progu bólowego w badaniach przedklinicznychz wykorzystaniem różnych modeli bólu neuropatycznego i bólu wywołanego procesem zapalnym orazzmniejszała nasilenie zachowań związanych z bólem w modelu ciągłego bólu. Uważa się, żemechanizm hamowania bólu przez duloksetynę polega na wzmaganiu aktywności zstępującychszlaków hamowania bólu w ośrodkowym układzie nerwowym.
DE/H/4174/001-002/IB/022 13
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Duże zaburzenia depresyjne: duloksetynę oceniano w badaniu klinicznym, w którym wzięło udział3158 pacjentów (1285 pacjento-lat ekspozycji, ang. patient-years of exposure) spełniających kryteriadużej depresji wg DSM-IV. Skuteczność duloksetyny w zalecanej dawce 60 mg raz na dobę,wykazano w trzech z trzech przeprowadzonych randomizowanych, kontrolowanych placebo badańz zastosowaniem podwójnie ślepej próby. W badaniach podawano ustaloną dawkę dorosłympacjentom ambulatoryjnym z rozpoznaniem dużych zaburzeń depresyjnych. Ogólnie skutecznośćduloksetyny w dawkach dobowych 60-120 mg wykazano łącznie w pięciu z siedmiurandomizowanych, kontrolowanych placebo badań z zastosowaniem podwójnie ślepej próby.W badaniach podawano ustaloną dawkę pacjentom ambulatoryjnym z rozpoznaniem dużegozaburzenia depresyjnego.
Poprawa mierzona całkowitą liczbą punktów w 17-punktowej Skali Depresji Hamiltona (HAM-D)(w tym z emocjonalnymi i somatycznymi objawami depresji) była istotnie statystycznie większau pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z placebo. Również liczba pacjentów, u którychosiągnięto odpowiedź na leczenie i remisję choroby, była istotnie statystycznie większa w grupiepacjentów przyjmujących duloksetynę niż w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Jedynieu niewielkiej liczby pacjentów uczestniczących w tych kluczowych badaniach klinicznychwystępowała ciężka depresja (>25 punktów w skali HAM-D na początku badania).
W badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź na12-tygodniowe leczenie ostrych epizodów w warunkach badania otwartego z zastosowaniemduloksetyny w dawce 60 mg raz na dobę, zostali przyporządkowani losowo do grupy otrzymującejduloksetynę w dawce 60 mg raz na dobę lub do grupy otrzymującej placebo przez kolejne 6 miesięcy.W grupie pacjentów, którym podawano duloksetynę w dawce 60 mg raz na dobę wykazanostatystycznie istotną przewagę nad grupą placebo (p=0,004) pod względem pierwszorzędowegopunktu końcowego - zapobiegania nawrotom depresji - mierzonego czasem, jaki upłynął dowystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów podczas 6-miesięcznego okresu obserwacyjnegoprowadzonego z zastosowaniem podwójnie ślepej próby wynosiła 17% w grupie pacjentów leczonychduloksetyną i 29% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.
W trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, u pacjentówz nawracającym dużym zaburzeniem depresyjnym otrzymujących duloksetynę obserwowano znaczącewydłużenie okresu bezobjawowego (p<0,001) w porównaniu do pacjentów przyporządkowanychlosowo do grupy placebo. U wszystkich pacjentów biorących wcześniej udział w fazie otwartejbadania (od 28 do 34 tygodni) uzyskano odpowiedź na leczenie duloksetyną w dawce od 60 do120 mg na dobę. W trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbąobjawy depresji (p<0,001) wystąpiły u 14,4% pacjentów otrzymujących duloksetynę i u 33,1%pacjentów otrzymujących placebo.
Wyniki leczenia duloksetyną w dawce 60 mg raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat)z depresją były szczególnie oceniane w badaniu, w którym wykazano istotną statystycznie różnicęw zmniejszaniu liczby punktów w skali HAMD17 u pacjentów otrzymujących duloksetynęw porównaniu z placebo. Tolerancja duloksetyny w dawce 60 mg raz na dobę u pacjentóww podeszłym wieku była podobna do obserwowanej u młodszych dorosłych osób. Jednakże, danedotyczące stosowania maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób w podeszłym wieku sąograniczone i dlatego zalecana jest ostrożność w przypadku leczenia pacjentów z tej grupy wiekowej.
Zaburzenia lękowe uogólnione: Wykazano statystycznie istotną przewagę duloksetyny nad placebow pięciu z pięciu przeprowadzonych badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentówz zaburzeniami lękowymi uogólnionymi. Cztery z tych badań to badania randomizowane,kontrolowane placebo z podwójnie ślepą próbą dotyczące leczenia, a jedno dotyczące zapobieganianawrotom.
Poprawa mierzona całkowitą liczbą punktów w Skali Oceny Lęku Hamiltona (HAM-A) i liczbą punktów w skali ogólnej sprawności życiowej Sheehan Disability Scale (SDS) była istotnie
DE/H/4174/001-002/IB/022 14
statystycznie większa u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z placebo. Również liczbapacjentów, u których osiągnięto odpowiedź na leczenie i remisję choroby, była większa w grupiepacjentów przyjmujących duloksetynę niż w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Wykazanoporównywalną skuteczność duloksetyny i wenlafaksyny ocenianą jako poprawę wyniku w skaliHAM-A.
W badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź na6-miesięczne leczenie w warunkach badania otwartego z zastosowaniem duloksetyny, zostaliprzyporządkowani do grupy otrzymującej duloksetynę lub do grupy otrzymującej placebo przezkolejne 6 miesięcy. W grupie pacjentów, którym podawano duloksetynę w dawce od 60 mg do120 mg raz na dobę, wykazano statystycznie istotną przewagę nad grupą placebo (p<0,001) podwzględem zapobiegania nawrotom, czego miarą był czas do wystąpienia nawrotu. Częstośćwystępowania nawrotów podczas 6-miesięcznego okresu obserwacyjnego prowadzonegoz zastosowaniem podwójnie ślepej próby wynosiła 14% w grupie pacjentów przyjmującychduloksetynę i 42% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.
Skuteczność duloksetyny stosowanej w dawce od 30 do 120 mg (zmienna dawka) raz na dobęu pacjentów w podeszłym wieku (>65 lat) z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi ocenianow badaniu, w którym wykazano istotną statystycznie poprawę mierzoną całkowitą liczbą punktóww skali HAM-A u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z grupą pacjentów otrzymującychplacebo. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania duloksetyny w dawkach od 30 do 120 mg raz nadobę u pacjentów w podeszłym wieku z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi były podobne do tychobserwowanych w badaniach z udziałem młodszych dorosłych pacjentów. Jednak, dane dotyczącestosowania maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób w podeszłym wieku są ograniczone i dlategozaleca się ostrożność podczas stosowania tej dawki u pacjentów z tej grupy wiekowej.
Ból w obwodowej neuropatii cukrzycowej: Skuteczność duloksetyny w leczeniu bólu w neuropatiicukrzycowej wykazano w dwóch 12-tygodniowych randomizowanych badaniach w warunkachpodwójnie ślepej próby z zastosowaniem placebo i stałych dawek produktów leczniczych. Badaniaobjęły dorosłych (w wieku od 22 do 88 lat), u których ból w neuropatii cukrzycowej występował od conajmniej 6 miesięcy. Z badań wyłączono pacjentów, u których spełnione zostały kryteriadiagnostyczne dużego zaburzenia depresyjnego. Głównym kryterium oceny badanych parametrów byłśredni tygodniowy wskaźnik przeciętnego nasilenia bólu w ciągu doby, mierzonych w 11-punktowejskali Likerta i zapisywanych codziennie przez uczestników w dzienniku pacjenta.
W obu badaniach stwierdzono znaczące zmniejszenie bólu u pacjentów przyjmujących duloksetynę wdawce 60 mg raz na dobę i 60 mg dwa razy na dobę, w porównaniu z pacjentami otrzymującymiplacebo. U niektórych pacjentów działanie to ujawniało się już w pierwszym tygodniu leczenia.Różnice stopnia złagodzenia bólu między dwiema grupami stosującymi badany produkt leczniczy niebyły istotne. Zmniejszenie nasilenia bólu o co najmniej 30% zgłosiło około 65% pacjentów leczonychduloksetyną i 40% pacjentów przyjmujących placebo. Odsetki pacjentów, którzy zgłosili zmniejszenienasilenia bólu o co najmniej 50% wynosiły odpowiednio 50% i 26%. Wskaźniki odpowiedziklinicznej (zmniejszenie nasilenia bólu o 50% lub więcej) analizowano w zestawieniu ze zgłoszeniamipacjentów o senności odczuwanej w okresie leczenia. Wśród pacjentów, którzy nie odczuwalisenności, odpowiedź kliniczną stwierdzono u 47% przyjmujących duloksetynę i 27% otrzymującychplacebo. Wśród pacjentów, którzy odczuwali senność, odpowiedź kliniczną stwierdzono u 60%przyjmujących duloksetynę i 30% otrzymujących placebo. Jeżeli po 60 dniach leczenia u pacjenta nienastąpiło zmniejszenie nasilenia bólu o 30%, osiągnięcie takiego efektu
w ciągu dalszego leczenia było mało prawdopodobne.
W otwartym, długoterminowym, niekontrolowanym badaniu u pacjentów, u których uzyskanoodpowiedź kliniczną po 8 tygodniach stosowania duloksetyny 60 mg raz na dobę, zmniejszenienasilenia bólu utrzymywało się przez kolejne 6 miesięcy. Pomiaru dokonano wykorzystującodpowiedzi na pytanie o średnie nasilenie odczuwanego ból w okresie 24 godzin, będące częściąskróconego kwestionariusza oceny bólu (ang. BPI, Brief Pain Inventory).
DE/H/4174/001-002/IB/022 15
Dzieci i młodzież
Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania duloksetyny u pacjentów w wieku poniżej 7 lat.Przeprowadzono dwa randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby równoległebadania kliniczne z udziałem 800 pacjentów w wieku od 7 do 17 lat z dużymi zaburzeniamidepresyjnymi (patrz punkt 4.2). Oba te badania obejmowały trwającą 10 tygodni fazę ostrąz wykorzystaniem grup kontrolnych otrzymujących placebo i lek porównawczy (fluoksetyna), poktórej następował okres sześciu miesięcy przedłużenia badania z aktywną grupą kontrolną. Zmiany zpunktu początkowego do końcowego w całkowitej punktacji w Zrewidowanej Skali DepresjiDziecięcej (ang. Children’s Depression Rating Scale – Revised, CDRS-R) uzyskane dla duloksetyny(30-120 mg) i aktywnego ramienia kontrolnego (fluoksetyna 20-40 mg) nie różniły się statystycznieod placebo. Przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych występowało częściej u pacjentówprzyjmujących duloksetynę w porównaniu z grupą leczoną fluoksetyną, głównie z powodu nudności.Podczas 10-tygodniowego okresu leczenia zgłaszano występowanie zachowań samobójczych(duloksetyna 0/333 [0%], fluoksetyna 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). W ciągu całego36-tygodniowego okresu badania u 6 z 333 pacjentów początkowo przydzielonych do grupyotrzymującej duloksetynę oraz u 3 z 225 pacjentów początkowo przydzielonych do grupyotrzymującej fluoksetynę wystąpiły zachowania samobójcze (częstość występowania zależna odnarażenia wynosiła 0,039 zdarzeń na pacjenta rocznie dla duloksetyny i 0,026 zdarzeń na pacjentarocznie dla fluoksetyny). Ponadto, jeden z pacjentów, który został przeniesiony z grupy otrzymującejplacebo do grupy pacjentów przyjmujących duloksetynę wykazywał zachowania samobójcze podczasprzyjmowania duloksetyny.
Przeprowadzono randomizowane, kontrolowane placebo badanie z zastosowaniem podwójnie ślepejpróby, z udziałem 272 pacjentów w wieku od 7 do 17 lat z zaburzeniami lękowymi uogólnionymi.Badanie obejmowało trwającą 10 tygodni fazę ostrą z wykorzystaniem grupy kontrolnej otrzymującejplacebo, po której następował okres 18 tygodni przedłużenia leczenia. W badaniu stosowano zmiennedawki w celu umożliwienia powolnego zwiększania dawki od 30 mg raz na dobę do większych dawek(maksymalnie 120 mg raz na dobę). Podczas leczenia duloksetyną wykazano statystycznie istotniewiększą poprawę w zakresie objawów zaburzeń lękowych uogólnionych mierzonych za pomocąwłaściwej dla tych zaburzeń skali oceny lęku u dzieci i młodzieży PARS (ang. Pediatric AnxietyRating Scale) (średnia różnica pomiędzy duloksetyną i placebo wynosiła 2,7 punktów [95% CI 1,3-4,0]) po 10 tygodniach leczenia. Utrzymywanie się tego działania nie było oceniane. Nie stwierdzonostatystycznie istotnej różnicy w częstości przerywania leczenia z powodu wystąpienia działańniepożądanych w grupie pacjentów przyjmujących duloksetynę i w grupie otrzymującej placebow okresie 10 tygodni ostrej fazy leczenia. U dwóch pacjentów, którzy zostali przeniesieni z grupyotrzymującej placebo do grupy pacjentów przyjmujących duloksetynę po zakończeniu ostrej fazy,obserwowano zachowania samobójcze podczas przyjmowania duloksetyny w fazie przedłużenialeczenia. Nie ustalono wniosku dotyczącego całkowitego stosunku korzyści do ryzyka w tej grupiewiekowej (patrz także punkty 4.2 i 4.8).
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczegoreferencyjnego produktu leczniczego zawierającego duloksetynę we wszystkich podgrupach populacjidzieci i młodzieży w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych, bólu w obwodowej neuropatiicukrzycowej oraz zaburzeń lękowych uogólnionych. Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.
5.2 Właściwości farmakokinetyczne
Duloksetyna jest podawana w postaci pojedynczego enancjomeru. Duloksetyna jest w znacznymstopniu metabolizowana przez enzymy utleniające (CYP1A2 i polimorficzny CYP2D6), a następniesprzęgana. Farmakokinetyka duloksetyny wskazuje na dużą zmienność osobniczą (ogólnie 50-60%),częściowo ze względu na płeć, wiek, palenie tytoniu i aktywność enzymu CYP2D6.
Wchłanianie
Duloksetyna dobrze wchłania się po podaniu doustnym, a Cmax występuje w ciągu 6 godzin poprzyjęciu dawki. Bezzwględna dostępność biologiczna duloksetyny po podaniu doustnym wynosi od32% do 80% (średnio 50%). Pokarm wydłuża czas osiągnięcia stężenia maksymalnego z 6 do 10
DE/H/4174/001-002/IB/022 16
godzin oraz nieznacznie zmniejsza stopień wchłaniania (o około 11%). Zmiany te nie są znaczące klinicznie.
Dystrybucja
U ludzi duloksetyna wiąże się z białkami osocza w około 96%. Duloksetyna wiąże się zarównoz albuminą, jak i z alfa-1-kwaśną glikoproteiną. Zaburzenie czynności nerek lub wątroby nie wpływana wiązanie duloksetyny z białkami.
Metabolizm
Duloksetyna jest w znacznym stopniu metabolizowana, a jej metabolity są wydalane główniew moczu. Zarówno cytochrom P450-2D6, jak i 1A2 katalizują powstawanie dwóch głównychmetabolitów: glukuronidu sprzężonego z 4-hydroksyduloksetyną i siarczanu sprzężonegoz 5-hydroksy, 6-metoksy duloksetyną. Na podstawie badań in vitro uważa się, że metabolityduloksetyny obecne w krwioobiegu są farmakologicznie nieaktywne. Nie przeprowadzanoszczegółowych badań farmakokinetyki duloksetyny u pacjentów, u których występuje mała aktywnośćenzymu CYP2D6. Ograniczone dane wskazują, że u tych pacjentów stężenie duloksetyny we krwi jestwiększe.
Eliminacja
Okres półtrwania duloksetyny wynosi od 8 do 17 godzin (średnio 12 godzin). Po podaniu dożylnymklirens osoczowy duloksetyny wynosi od 22 l/h do 46 l/h (średnio 36 l/h). Po podaniu doustnympozorny klirens osoczowy duloksetyny wynosi od 33 do 261 l/h (średnio 101 l/h).
Szczególne grupy pacjentów
Płeć: Stwierdzono różnice w farmakokinetyce produktu leczniczego u mężczyzn i kobiet (u kobietpozorny klirens osoczowy jest około 50% mniejszy). Ze względu na nakładanie się zakresów klirensuu obu płci, zależne od płci różnice w farmakokinetyce produktu leczniczego nie uzasadniająw wystarczający sposób zalecania mniejszych dawek pacjentkom.
Wiek: Stwierdzono różnice w farmakokinetyce produktu leczniczego u kobiet młodych i w podeszłymwieku (≥65 lat) (pole pod krzywą AUC większe o około 25%, a okres półtrwania jest dłuższy o około25% u kobiet w podeszłym wieku), choć wielkość tych zmian nie jest wystarczająca, żeby uzasadniaćdostosowanie dawki. Ogólnie zalecane jest zachowanie ostrożności w przypadku leczenia pacjentóww podeszłym wieku (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych dializiewartość Cmax i AUC duloksetyny były dwukrotnie większe niż u osób zdrowych. Istnieją ograniczonedane dotyczące farmakokinetyki duloksetyny u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanymzaburzeniem czynności nerek.
Zaburzenia czynności wątroby: Choroba wątroby o umiarkowanym nasileniu (stopnia B w klasyfikacjiChild-Pugh) miała wpływ na farmakokinetykę duloksetyny. W porównaniu z osobami zdrowymi,pozorny klirens osoczowy duloksetyny był o 79% mniejszy, pozorny okres półtrwania był 2,3 razydłuższy, a wartość AUC była 3,7 razy większa u pacjentów z chorobą wątroby o umiarkowanymnasileniu. Nie badano farmakokinetyki duloksetyny i jej metabolitów u pacjentów z łagodną lubciężką niewydolnością wątroby.
Matki karmiące piersią: Dystrybucję duloksetyny w organizmie badano u 6 kobiet karmiących piersiąbędących co najmniej 12 tygodni po porodzie. Duloksetynę wykryto w mleku matki, a stężeniew stanie stacjonarnym stanowiło około jedną czwartą stężenia leku w osoczu krwi. Ilość duloksetynyw mleku matki wynosi około 7 μg/dobę w przypadku stosowania leku w dawce 40 mg dwa razy nadobę. Laktacja nie wpływa na farmakokinetykę duloksetyny.
Dzieci i młodzież: Farmakokinetyka duloksetyny po doustnym podaniu dawki od 20 do 120 mg raz nadobę u dzieci w wieku od 7 do 17 lat z dużymi zaburzeniami depresyjnymi została określonaz wykorzystaniem analiz modelowania populacyjnego na podstawie danych z 3 badań. Przewidziane
DE/H/4174/001-002/IB/022 17
na podstawie wzorca stężenia duloksetyny w osoczu w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży
w większości przypadków znajdowały się w zakresie wartości stężeń obserwowanych u dorosłych.
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Duloksetyna nie wykazała genotoksyczności w standardowym zestawie testów oraz działaniarakotwórczego u szczurów. W badaniach rakotwórczości u szczurów, obserwowano w wątrobiewielojądrzaste komórki, którym nie towarzyszyły inne zmiany histopatologiczne. Nie jest znanymechanizm powstawania zmian ani ich znaczenie kliniczne. U samic myszy otrzymującychduloksetynę przez 2 lata częstość występowania gruczolaków i raków wątroby była zwiększonajedynie w przypadku podawania dużej dawki (144 mg/kg/dobę), lecz uważano to za skutek indukcjiwątrobowych enzymów mikrosomalnych. Znaczenie danych uzyskanych z badań na myszach dlaczłowieka nie jest znane. U samic szczurów otrzymujących duloksetynę (45 mg/kg/dobę) przed orazpodczas kojarzenia się i wczesnej ciąży wystąpiło zmniejszenie spożycia pokarmu i masy ciała,zaburzenia cyklu rujowego, zmiejszenie wskaźnika żywych urodzeń i przeżycia potomstwa,i opóźnienie wzrostu potomstwa, w przypadku układowego narażenia odpowiadającego maksymalnejekspozycji klinicznej (AUC). Podczas badań embriotoksyczności u królików, obserwowano większączęstość występowania wad rozwojowych w obrębie układu sercowo-naczyniowego i układu kostnegow przypadku układowego narażenia mniejszego niż maksymalna ekspozycja kliniczna (AUC).W innym badaniu, w którym stosowano większą dawkę duloksetyny w postaci innej soli niezaobserwowano żadnych wad rozwojowych. Podczas badań toksyczności w okresie przed-i poporodowym u szczura, duloksetyna wywoływała objawy niepożądane w zachowaniu potomstwa,w przypadku układowego narażenia mniejszego niż maksymalna ekspozycja kliniczna (AUC).
W badaniach przeprowadzonych na młodych szczurach obserwowano przemijające działanianeurobehawioralne, jak również istotne zmniejszenie masy ciała oraz spożycia pokarmu, indukcjęenzymów wątrobowych oraz wakuolizację wątrobowokomórkową po zastosowaniu dawki45 mg/kg mc./dobę. Ogólny profil toksyczności duloksetyny u młodych szczurów był zbliżony dotego, jaki występuje u dorosłych szczurów. Dawkę niepowodującą działań niepożądanych określonojako 20 mg/kg mc./dobę.
6. DANE FARMACEUTYCZNE
6.1 Wykaz substancji pomocniczych
Zawartość kapsułki: Hypromeloza
Talk
Tytanu dwutlenek (E 171)
Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1), dyspersja 30%
Trietylu cytrynianSacharoza ziarenkowaSacharoza
Wieczko kapsułki: Żelatyna
Tytanu dwutlenek (E 171)Indygotyna (E 132) Woda oczyszczona
Korpus kapsułki: 30 mg:
Tytanu dwutlenek (E 171) Woda oczyszczona Żelatyna
Tusz (żelaza tlenek czarny (E 172), potasu wodorotlenek i szelak)
DE/H/4174/001-002/IB/022 18
60 mg:
Woda oczyszczona Żelatyna
Tytanu dwutlenek (E 171)Indygotyna (E 132) Żelaza tlenek żółty (E 172)
Tusz (żelaza tlenek czarny (E 172), potasu wodorotlenek i szelak)
6.2 Niezgodności farmaceutyczne
Nie dotyczy.
6.3 Okres ważności
Blister OPA/Aluminium/PVC/Aluminium: 2 lataBister PVC/PVDC/Aluminium: 30 miesięcyButelka: 2 lata
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
30 mg:
Blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium:
Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.Blistry PVC/PVDC/Aluminium: Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. Butelka:
Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.
60 mg:
Blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium:
Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.Blistry PVC/PVDC/Aluminium: Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.
Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Butelka:
Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania
Produkt leczniczy Dutilox dostępny jest w: 30 mg:
Blistrach OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku:7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 (2x49) i 504 (8x63) (opakowanie szpitalne) kapsułekdojelitowych, twardych.
Bistrach PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku:
7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 i 504 (4x126) (opakowanie szpitalne) kapsułek dojelitowych, twardych.
Butelce z PE z wieczkiem z PP z zabezpieczeniem gwarancyjnym, zawierającej saszetkę ze środkiempochłaniającym wilgoć, w tekturowym pudełku: 500 kapsułek dojelitowych, twardych (opakowanieszpitalne).
DE/H/4174/001-002/IB/022 19
60 mg:
Blistrach OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku:7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60 (2x30), 84 (2x42), 98 (2x49) i 504 (8x63) (opakowanie szpitalne)kapsułek dojelitowych, twardych.
Blistrach PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku:
7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 i 504 (4x126) (opakowanie szpitalne) kapsułek dojelitowych, twardych.
Butelce z PE z wieczkiem z PP z zabezpieczeniem gwarancyjnym, zawierającej saszetkę ze środkiempochłaniającym wilgoć, w tekturowym pudełku: 500 kapsułek dojelitowych, twardych (opakowanieszpitalne).
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania
Bez specjalnych wymagań.
7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Symphar Sp. z o.o.ul. Koszykowa 6500-667 Warszawa
8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Dutilox, 30 mg: 22906Dutilox, 60 mg: 22907
9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 22 listopada 2015 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 20 sierpnia 2019
10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
18/06/2020
DE/H/4174/001-002/IB/022 20