CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Fluxazol, 50 mg, kapsułki, twardeFluxazol, 100 mg, kapsułki, twardeFluxazol, 150 mg, kapsułki, twardeFluxazol, 200 mg, kapsułki, twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Fluxazol, 50 mg, kapsułki, twarde

Każda kapsułka twarda zawiera 50 mg flukonazolu.Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda kapsułka twarda zawiera również 49,1 mg laktozyjednowodnej.

Fluxazol, 100 mg, kapsułki, twarde

Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg flukonazolu.Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda kapsułka twarda zawiera również 98,2 mg laktozyjednowodnej.

Fluxazol, 150 mg, kapsułki, twarde

Każda kapsułka twarda zawiera 150 mg flukonazolu.Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda kapsułka twarda zawiera również 147,3 mg laktozyjednowodnej.

Fluxazol, 200 mg, kapsułki, twarde

Każda kapsułka twarda zawiera 200 mg flukonazolu.Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda kapsułka twarda zawiera również 196,4 mg laktozyjednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka, twarda.

Fluxazol, 50 mg, kapsułki, twarde:

kapsułka, twarda, żelatynowa, jednolita, ciemnozielona.

Fluxazol, 100 mg, kapsułki, twarde:

kapsułka, twarda, żelatynowa, jednolita, biało-ciemnozielona.

Fluxazol, 150 mg, kapsułki, twarde:

kapsułka, twarda, żelatynowa, jednolita, biała.

Fluxazol, 200 mg, kapsułki, twarde:

kapsułka, twarda, żelatynowa, jednolita, biała.

1

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Fluxazol jest wskazany w leczeniu wymienionych poniżej zakażeń grzybiczych (patrz punkt 5.1).

Produkt leczniczy Fluxazol jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w leczeniu następujących

zakażeń:

- kryptokokowe zapalenie opon mózgowych (patrz punkt 4.4); - kokcydioidomikoza (patrz punkt 4.4);

- inwazyjne kandydozy;

- drożdżakowe zakażenia błon śluzowych, w tym zakażenia gardła, przełyku, występowanie drożdżaków w moczu oraz przewlekłe drożdżakowe zakażenia skóry i błon śluzowych;- przewlekła zanikowa kandydoza jamy ustnej (zapalenie jamy ustnej związane ze stosowaniem protezy) w przypadku, gdy higiena dentystyczna lub leczenie miejscowe są niewystarczające;- drożdżyca pochwy, ostra lub nawracająca, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające;- drożdżakowe zapalenie żołędzi, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające;- grzybice skóry, w tym stóp, tułowia, podudzi, łupież pstry, zakażenia drożdżakowe skóry właściwej, gdy zalecane jest podjęcie leczenia ogólnoustrojowego;

- grzybica paznokci (onychomikoza), gdy uzna się, że inne leki są nieodpowiednie.

Produkt leczniczy Fluxazol jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych w zapobieganiu

następującym zakażeniom:

- nawroty kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem

nawrotów;

- nawroty drożdżakowego zakażenia błon śluzowych jamy ustnej, gardła i przełyku u pacjentów zakażonych wirusem HIV, u których jest zwiększone ryzyko nawrotów;

- nawroty drożdżycy pochwy (4 lub więcej zakażeń w ciągu roku);

- zakażenia grzybicze u pacjentów z przedłużającą się neutropenią [np. u pacjentów z nowotworami krwi, otrzymujących chemioterapię lub u pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (patrz punkt 5.1)].

Produkt leczniczy Fluxazol jest wskazany do stosowania w następujących zakażeniach u noworodków,

niemowląt, małych dzieci, dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat

Produkt leczniczy Fluxazol stosuje się w leczeniu drożdżakowego zakażenia błon śluzowych (jamy ustnej,gardła i przełyku), inwazyjnej kandydozy i kryptokokowego zapalenia opon mózgowych oraz wzapobieganiu zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością. Fluxazol można stosowaćjako leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowychu dzieci z wysokim ryzykiem nawrotów (patrz punkt 4.4).

Leczenie można rozpocząć przed otrzymaniem wyników posiewu lub innych badań laboratoryjnych.Jednakże po ich otrzymaniu, leczenie zakażenia należy odpowiednio dostosować.

Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwgrzybiczych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

2

Dawkę należy dostosować do rodzaju oraz ciężkości zakażenia grzybiczego. Jeśli w danym zakażeniukonieczne jest stosowanie wielokrotnych dawek, leczenie należy kontynuować do chwili ustąpieniaklinicznych lub mikrobiologicznych objawów czynnego zakażenia. Niedostatecznie długi okres leczeniamoże być przyczyną nawrotu czynnego zakażenia.

Pacjenci dorośli

Wskazanie Dawkowanie Czas trwania leczenia

Kryptokokoza - Leczenie

kryptokokowego

zapalenia opon

mózgowych.

Dawka nasycająca:

400 mg w pierwszej

dobie.

Następna dawka:

200 mg do 400 mg raz

na dobę.

Zwykle 6 do 8 tygodni.

W zakażeniach

zagrażających życiu

dawkę dobową można

zwiększyć do 800 mg.

- Leczenie

podtrzymujące w

zapobieganiu nawrotom

kryptokokowego

zapalenia opon

mózgowych u pacjentów

z podwyższonym

ryzykiem nawrotów.

200 mg raz na dobę. Nieograniczony czas

stosowania w dawce

dobowej 200 mg.

Kokcydioidomikoza 200 mg do 400 mg raz

na dobę.

11 do 24 miesięcy lub

dłużej, w zależności od

pacjenta. W niektórych

zakażeniach, zwłaszcza

w zapaleniu opon

mózgowych, można

rozważyć zastosowanie

dawki 800 mg na dobę.

Kandydozy inwazyjne Dawka nasycająca:

800 mg w pierwszej

dobie.

Następna dawka:

400 mg raz na dobę.

Zalecana zwykle

długość leczenia

zakażenia

drożdżakowego krwi

wynosi 2 tygodnie po

pierwszym negatywnym

wyniku posiewu krwi

oraz ustąpieniu objawów

przedmiotowych

i podmiotowych

charakterystycznych dla

kandydemii.

Leczenie kandydozy błony

śluzowej

- Kandydoza jamy

ustnej.

Dawka nasycająca:

200 mg do 400 mg w

pierwszej dobie.

7 do 21 dni (do czasu

ustąpienia kandydozy

jamy ustnej).

Następna dawka:

100 mg do 200 mg raz

na dobę.

Można stosować dłużej

u pacjentów z ciężkim

osłabieniem czynności

3

układu immunologicznego.

- Kandydoza przełyku. Dawka nasycająca:

200 mg do 400 mg w

pierwszej dobie.

14 do 30 dni (do czasu

ustąpienia kandydozy

przełyku).

Następna dawka:

100 mg do 200 mg raz

na dobę.

Można stosować dłużej

u pacjentów z ciężkim

osłabieniem czynności

układu

immunologicznego.

- Występowanie

drożdżaków w moczu.

200 mg do 400 mg raz

na dobę.

7 do 21 dni.

Można stosować dłużeju pacjentów z ciężkimosłabieniem czynnościukładu immunologicznego.

- Przewlekła zanikowa

kandydoza.

50 mg raz na dobę. 14 dni.

- Przewlekła kandydoza

skóry i błon śluzowych.

50 mg do 100 mg raz na

dobę.

Do 28 dni.

Można stosować dłużeju pacjentów z ciężkimosłabieniem czynnościukładu immunologicznego.

Zapobieganie nawrotom

drożdżakowego zapalenia

błony śluzowej u pacjentów

zakażonych HIV, u których

jest zwiększone ryzyko

nawrotów

- Kandydoza jamy

ustnej.

100 mg do 200 mg raz

na dobę lub 200 mg

3 razy w tygodniu.

Nieograniczony czas

stosowania u pacjentów

z przewlekłym

osłabieniem czynności

układu

immunologicznego.

- Kandydoza przełyku. 100 mg do 200 mg na

dobę lub 200 mg 3 razy

w tygodniu.

Nieograniczony czas

stosowania u pacjentów

z przewlekłym

osłabieniem czynności

układu

immunologicznego.

Kandydoza narządów

płciowych

- Ostra drożdżyca

pochwy.

- Drożdżakowe

zapalenie żołędzi.

150 mg. Pojedyncza dawka.

- Leczenie i

zapobieganie nawrotom

drożdżycy pochwy

(4 lub więcej zakażeń w

roku).

150 mg co trzeci dzień,

w sumie 3 dawki (doba

1., 4. i 7.), a następnie

dawka podtrzymująca

150 mg raz w tygodniu.

Dawka podtrzymująca:

6 miesięcy.

4

Grzybice skóry - Grzybica stóp

- grzybica tułowia

- grzybica podudzi

- drożdżyca skóry.

150 mg raz w tygodniu

lub 50 mg raz na dobę.

2 do 4 tygodni;

w grzybicy stóp może

być konieczne

stosowanie do 6 tygodni.

- Łupież pstry. 300 mg do 400 mg raz w

tygodniu.

1 do 3 tygodni.

50 mg raz na dobę. 2 do 4 tygodni.

- Grzybica paznokci

(onychomikoza).

150 mg raz w tygodniu. Leczenie należy

kontynuować aż do

zastąpienia zakażonego

paznokcia przez nowy,

niezakażony. Czas

potrzebny do odrostu

nowego paznokcia dłoni

lub stopy wynosi

odpowiednio 3 do 6 lub

6 do 12 miesięcy.

Szybkość odrostu może

jednak różnić się u

poszczególnych

pacjentów, także w

zależności od wieku.

Po wyleczeniu

przewlekłego zakażenia

paznokcie czasami mogą

pozostać zniekształcone.

Zapobieganie zakażeniom

drożdżakowym u pacjentów

z przedłużającą się

neutropenią

200 mg do 400 mg raz

na dobę.

Leczenie należy

rozpocząć kilka dni

przed spodziewanym

początkiem neutropenii i

kontynuować przez

7 dni po jej ustąpieniu,

kiedy liczba neutrofili

zwiększy się powyżej

1000 komórek na mm3.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Dawkowanie należy zmodyfikować w zależności od czynności nerek (patrz punkt „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek").

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Flukonazol wydalany jest głównie z moczem w postaci niezmienionej. Jeśli stosuje się pojedynczą dawkę,nie jest konieczna zmiana dawkowania. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (w tym u dziecii młodzieży), otrzymujących wielokrotne dawki flukonazolu, na początku należy podać dawkę od 50 mg do400 mg, na podstawie zalecanej dla danego wskazania dawki dobowej. Po podaniu tej dawki początkowej,dawkę dobową (zgodnie ze wskazaniem) należy ustalić na podstawie poniższej tabeli:

Klirens kreatyniny (ml/min) Procent dawki zalecanej

5

>50 100% ≤50 (bez dializ) 50%

Regularne dializy 100% po każdej dializie

Pacjentom regularnie dializowanym należy po każdej dializie podawać 100% zalecanej dawki; w dniach, wktórych nie wykonuje się dializy, należy podawać dawkę zmniejszoną odpowiednio do klirensu kreatyniny.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Dane dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, dlategoflukonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4i 4.8).

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 400 mg.

Podobnie jak w zakażeniach u pacjentów dorosłych, długość leczenia zależy od klinicznej i mikologicznejodpowiedzi pacjenta. Flukonazol podaje się w pojedynczych dawkach dobowych.

Dawkowanie u dzieci z zaburzeniami czynności nerek, patrz „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”.Nie przebadano farmakokinetyki flukonazolu u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek (dawkowanieu noworodków, u których często czynność nerek nie jest w pełni rozwinięta, patrz poniżej „Noworodkiurodzone o czasie”.

Dzieci (w wieku od 28 dni do 11 lat)

Wskazanie Dawkowanie Zalecenia

- Kandydoza błon Dawka początkowa: Dawkę początkową można stosowaćśluzowych 6 mg/kg mc. w pierwszym dniu leczenia w celu szybszego osiągnięcia stanu

Następna dawka: 3 mg/kg mc. raz narównowagi. dobę.

- Kandydozy inwazyjne

- Kryptokokowe zapalenie

opon mózgowych

Dawka: 6 do 12 mg/kg mc. raz na

dobę.

W zależności od ciężkości choroby.

- Leczenie podtrzymujące w Dawka: 6 mg/kg mc. raz na dobę. W zależności od ciężkości choroby.

celu zapobiegania nawrotomkryptokokowego zapaleniaopon mózgowych u dzieci zdużym ryzykiem nawrotu

- Zapobieganie zakażeniom

drożdżakami u pacjentów z

osłabioną odpornością

Dawka: 3 do 12 mg/kg mc. raz na

dobę.

W zależności od stopnia oraz czasu

trwania neutropenii (patrz: „Pacjenci

dorośli”).

Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat)

W zależności od masy ciała oraz dojrzałości, lekarz przepisujący powinien ocenić, które dawkowanie (dladorosłych czy dla dzieci) jest najwłaściwsze. Dane kliniczne wskazują, że klirens flukonazolu u dzieci jestwiększy niż u dorosłych. Aby u dzieci uzyskać porównywalny ogólny wpływ na organizm, jak u dorosłychpo podaniu dawki 100 mg, 200 mg i 400 mg, dzieciom należy podać odpowiednio dawki 3 mg/kg mc.,6 mg/kg mc. i 12 mg/kg mc.

6

Nie określono profilu bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności flukonazolu w leczeniu kandydozynarządów płciowych u dzieci i młodzieży. Aktualnie dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania udzieci i młodzieży w innych wskazaniach opisano w punkcie 4.8. Jeżeli konieczne jest leczenie kandydozynarządów płciowych u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat), należy zastosować takie samo dawkowanie jaku dorosłych.

Noworodki urodzone o czasie (w wieku od 0 do 27 dni):

Noworodki wolniej wydalają flukonazol. Istnieją nieliczne dane farmakokinetyczne potwierdzające sposób stosowania u noworodków (patrz punkt 5.2).

Grupa wiekowa Dawkowanie Zalecenia

Noworodki urodzone o czasie

(0 do 14 dni)

Taką samą dawkę w mg/kg mc.

jak u niemowląt i dzieci należy

podawać co 72 godziny.

Nie należy przekraczać

maksymalnej dawki 12 mg/kg

mc. podawanej co 72 godziny

Noworodki urodzone o czasie

(15 dni do 27 dni)

Taką samą dawkę w mg/kg mc.

jak u niemowląt i dzieci należy

podawać co 48 godzin.

Nie należy przekraczać

maksymalnej dawki 12 mg/kg

mc. podawanej co 48 godzin

Sposób podawania

Flukonazol można podawać w postaci doustnej lub dożylnej; droga podania zależy od stanu klinicznegopacjenta. W przypadku zmiany drogi podania z dożylnej na doustną i odwrotnie, nie jest konieczna zmianadawkowania.

Podanie doustne.

Kapsułki należy połykać w całości, niezależnie od przyjmowanych posiłków.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, pokrewne związki azolowe lub na którąkolwiek substancjępomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Z badań dotyczących interakcji po podaniu wielokrotnym wynika, że przeciwwskazane jest podawanieterfenadyny pacjentom otrzymującym produkt Fluxazol w dawkach wielokrotnych, wynoszących 400 mgna dobę lub więcej. Stosowanie innych leków, które wydłużają odstęp QT i są metabolizowane przezcytochrom P450 (izoenzym CYP3A4), takich jak: cyzapryd, astemizol, pimozyd, chinidyna orazerytromycyna, jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących flukonazol (patrz punkty 4.4 i 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Grzybica skóry owłosionej głowy

Badano stosowanie flukonazolu w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy u dzieci. Nie wykazanowyższej skuteczności niż gryzeofulwiny, a ogólny odsetek wyzdrowień był mniejszy niż 20%. Dlategoproduktu leczniczego Fluxazol nie należy stosować w leczeniu grzybicy skóry owłosionej głowy.

Kryptokokoza

Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu kryptokokozy o innych lokalizacjach (np.kryptokokoza płuc lub skóry) są ograniczone i dlatego brak jest dokładnych zaleceń dotyczącychdawkowania.

7

Głębokie grzybice endemiczne

Dane dotyczące skuteczności flukonazolu w leczeniu innych postaci grzybicy endemicznej, takich jak:parakokcydioidomikoza, sporotrychoza limfatyczno-skórna i histoplazmoza są ograniczone i dlatego brakdokładnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Nerki

Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Fluxazol u pacjentówz zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Niewydolność kory nadnerczy

Ketokonazol znany jest jako czynnik powodujący występowanie niewydolności kory nadnerczy, co możebyć obserwowane, choć rzadko, także w odniesieniu do flukonazolu.

Niewydolność kory nadnerczy związana z jednoczesnym leczeniem prednizonem została opisana wpunkcie 4.5 Wpływ flukonazolu na inne leki.

Wątroba i drogi żółciowe

Należy zachować ostrożność podczas podawania flukonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Stosowanie flukonazolu wiązało się rzadko z ciężkim toksycznym uszkodzeniem wątroby, w tym zeskutkiem śmiertelnym, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi. W przypadkachhepatotoksycznego działania flukonazolu nie obserwowano jednoznacznego związku z całkowitą dawkądobową leku, długością terapii oraz z płcią ani wiekiem pacjentów. Działanie hepatotoksyczne flukonazoluzwykle ustępowało po zaprzestaniu terapii.

Jeśli w trakcie leczenia flukonazolem wystąpią zaburzenia wyników badań czynności wątroby, należy dokładnie obserwować, czy u pacjenta nie wystąpi cięższe uszkodzenie tego narządu.

Należy poinformować pacjenta, jakie mogą wystąpić objawy świadczące o silnym działaniu na wątrobę(znaczna astenia, jadłowstręt, przedłużające się nudności, wymioty i żółtaczka). Pacjent powinienniezwłocznie przerwać stosowanie flukonazolu i skonsultować się z lekarzem.

Układ sercowo-naczyniowy

Stosowanie niektórych azoli, w tym flukonazolu, było związane z wydłużeniem odstępu QTw elektrokardiogramie. W badaniach przeprowadzonych po wprowadzeniu produktu do obrotu,u pacjentów przyjmujących produkty zawierające flukonazol bardzo rzadko notowano wydłużenie odstępuQT i zaburzenia rytmu typu torsade de pointes. Dotyczyło to ciężko chorych pacjentów z wielomaczynnikami ryzyka, takimi jak: choroby mięśnia sercowego, zaburzenia elektrolitowe oraz jednoczesneprzyjmowanie leków mogących powodować zaburzenia rytmu serca.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Fluxazol u pacjentów, u którychwystępują powyższe czynniki ryzyka zaburzeń rytmu serca. Jednoczesne stosowanie innych lekówwydłużających odstęp QT oraz metabolizowanych przez cytochrom P450 (CYP) 3A4 jest przeciwwskazane(patrz punkty 4.3 i 4.5).

Halofantryna

Wykazano, że halofantryna stosowana w zalecanej dawce terapeutycznej wydłuża odstęp QTc oraz jestsubstratem izoenzymu CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania flukonazolu i halofantryny (patrzpunkt 4.5).

Reakcje skórne

Podczas leczenia flukonazolem rzadko obserwowano występowanie skórnych reakcji alergicznych, takich

8

jak zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Pacjenci z AIDS są bardziejskłonni do ciężkich reakcji skórnych po zastosowaniu różnych produktów leczniczych. Jeśli u leczonegoflukonazolem pacjenta z powierzchowną grzybicą wystąpi wysypka, należy przerwać podawanieflukonazolu. Jeżeli wysypka rozwinie się u pacjenta leczonego flukonazolem z powodu inwazyjnego lubukładowego zakażenia grzybiczego, pacjenta należy uważnie obserwować; w razie wystąpienia zmianpęcherzowych lub rumienia wielopostaciowego należy przerwać podawanie flukonazolu.

Nadwrażliwość

Rzadko opisywano przypadki wystąpienia reakcji anafilaktycznej (patrz punkt 4.3).

Cytochrom P450

Flukonazol jest silnym inhibitorem CYP2C9 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Ponadto jest równieżinhibitorem CYP2C19. Należy kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie flukonazol i lekio wąskim indeksie terapeutycznym, metabolizowane z udziałem izoenzymów CYP2C9, CYP2C19i CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Terfenadyna

Należy dokładnie kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie terfenadynę i flukonazol w dawkachmniejszych niż 400 mg na dobę (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Substancje pomocnicze

Kapsułki zawierają laktozę jednowodną, dlatego nie należy ich stosować u pacjentów z rzadko występującądziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłanianiaglukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest przeciwwskazane

Cyzapryd

Podczas jednoczesnego stosowania flukonazolu i cyzaprydu notowano występowanie zaburzeńkardiologicznych, w tym zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. W kontrolowanym badaniu wykazano, żejednoczesne podawanie 200 mg flukonazolu raz na dobę i 20 mg cyzaprydu cztery razy na dobępowodowało istotne zwiększenie stężenia cyzaprydu w osoczu oraz wydłużenie odstępu QTc.Równoczesne podawanie cyzaprydu i flukonazolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Terfenadyna

W związku z występowaniem ciężkich zaburzeń rytmu, zależnych od skorygowanego odstępu QTc, upacjentów przyjmujących jednocześnie azole przeciwgrzybicze i terfenadynę, przeprowadzono w tymzakresie badania interakcji. W jednym badaniu dawka 200 mg na dobę flukonazolu nie wpływała na odstępQTc. W innym badaniu z dawkami flukonazolu 400 mg i 800 mg na dobę wykazano, że flukonazol wdawce 400 mg na dobę i większej, znacząco zwiększał stężenia w osoczu przyjmowanej jednocześnieterfenadyny. Przeciwwskazane jest stosowanie terfenadyny z flukonazolem podawanym w dawkach400 mg lub większych (patrz punkt 4.3). Należy dokładnie kontrolować pacjentów przyjmującychjednocześnie terfenadynę i flukonazol w dawkach mniejszych niż 400 mg na dobę.

Astemizol

Jednoczesne stosowanie flukonazolu z astemizolem może zmniejszać klirens astemizolu. Zwiększeniestężenia astemizolu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i rzadko do zaburzeń rytmu typutorsade de pointes. Jednoczesne stosowanie astemizolu i flukonazolu jest przeciwwskazane (patrz punkt

4.3).

Pimozyd

9

Jednoczesne stosowanie flukonazolu z pimozydem może hamować metabolizm pimozydu, chociaż nieprzeprowadzono w tym zakresie badań in vitro ani in vivo. Zwiększone stężenie pimozydu w osoczu możeprowadzić do wydłużenia odstępu QT oraz rzadko do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. Jednoczesnestosowanie flukonazolu i pimozydu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Chinidyna

Jednoczesne stosowanie flukonazolu z chinidyną może hamować metabolizm chinidyny, chociaż nieprzeprowadzono w tym zakresie badań in vitro ani in vivo. Stosowanie chinidyny było związanez wydłużeniem odstępu QT oraz rzadko z wystąpieniem zaburzeń rytmu typu torsade de pointes.Jednoczesne stosowanie flukonazolu i chinidyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Erytromycyna

Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności(wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes), co w konsekwencji może prowadzić do nagłej śmierciz przyczyn sercowych. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3).

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem nie jest zalecane

Halofantryna

Flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu z powodu hamującego działania na CYP3A4.Jednoczesne stosowanie flukonazolu i halofantryny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności(wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes) oraz ryzyko nagłej śmierci z przyczyn sercowych. Należyunikać jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4).

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem powinno odbywać się z zachowaniem środków

ostrożności Amiodaron

Jednoczesne stosowanie flukonazolu z amiodaronem może wydłużyć odstęp QT. Należy zachowaćszczególną ostrożność w przypadku, gdy jednoczesne stosowanie flukonazolu z amiodaronem jestkonieczne, zwłaszcza dużych dawek flukonazolu (800 mg).

Wpływ innych produktów leczniczych na flukonazol

Ryfampicyna

Jednoczesne stosowanie ryfampicyny i flukonazolu powodowało zmniejszenie AUC flukonazolu o 25%i skrócenie okresu półtrwania (t1/2) flukonazolu o 20%, Należy rozważyć możliwość zwiększenia dawkiflukonazolu u pacjentów przyjmujących jednocześnie ryfampicynę.

Badania interakcji wykazały, że doustne stosowanie flukonazolu wraz z pokarmem, cymetydyną, lekamizobojętniającymi kwas żołądkowy lub po napromieniowaniu całego ciała przed przeszczepieniem szpikukostnego, nie wpływa w sposób istotny klinicznie na wchłanianie flukonazolu.

Hydrochlorotiazyd

W badaniu farmakokinetycznym dotyczącym interakcji, podanie wielokrotnych dawek hydrochlorotiazyduu zdrowych ochotników, otrzymujących jednocześnie flukonazol, jednoczesne podanie wielokrotnychdawek hydrochlorotiazydu zwiększyło w osoczu stężenie flukonazolu o 40%. U pacjentów stosującychjednocześnie diuretyki, zakres tego efektu był na tyle mały, że nie powinien pociągać za sobą zmianyschematu dawkowania flukonazolu u pacjentów stosujących jednocześnie diuretyki.

Wpływ flukonazolu na inne produkty lecznicze

Flukonazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C9 cytochromu P450 oraz umiarkowanym inhibitorem izoenzymu CYP3A4. Flukonazol jest również inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz

10

zaobserwowanych (udokumentowanych) interakcji wymienionych poniżej, istnieje ryzyko zwiększeniastężenia w osoczu innych leków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, stosowanychw skojarzeniu z flukonazolem. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas jednoczesnegostosowania takich leków i dokładnie kontrolować pacjentów. Hamowanie aktywności enzymów przezflukonazol utrzymuje się przez 4 do 5 dni po odstawieniu flukonazolu, ze względu na jego długi okrespółtrwania (patrz punkt 4.3).

Alfentanyl

W trakcie jednoczesnego stosowania u zdrowych ochotników flukonazolu (400 mg) oraz alfentanylupodawanego dożylnie (20 µg/kg mc.), AUC10 alfentanylu zwiększało się 2-krotnie, prawdopodobniew wyniku hamowania CYP3A4. Konieczna może być modyfikacja dawki alfentanylu.

Amitryptylina. nortryptylina

Flukonazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny. Stężenie 5-nortryptyliny i (lub) S-amitryptylinymożna oznaczyć na początku leczenia skojarzonego. a następnie po tygodniu. W razie konieczności należyzmodyfikować dawkowanie amitryptyliny i nortryptyliny.

Amfoterycyna B

Jednoczesne podawanie flukonazolu i amfoterycyny B zakażonym myszom z prawidłową i osłabionączynnością układu odpornościowego dało następujące rezultaty: niewielkie addycyjne działanieprzeciwgrzybicze w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez C. albicans. Brak interakcjiw przypadku zakażenia wewnątrzczaszkowego przez Cryptococcus neoformans oraz antagonizm obuleków w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczeniewyników w tych badaniach jest nieznane.

Leki przeciwzakrzepowe

Po wprowadzeniu produktu do obrotu. podobnie jak w przypadku innych azoli przeciwgrzybiczych,opisywano występowanie krwawień (siniaki, krwawienia z nosa, krwawienia z przewodu pokarmowego,krwiomocz i smoliste stolce) wraz z wydłużeniem się czasu protrombinowego u pacjentów otrzymującychflukonazol i warfarynę. W czasie jednoczesnego stosowania flukonazolu i warfaryny czas protrombinowywydłużył się 2-krotnie, prawdopodobnie z powodu hamowania metabolizmu warfaryny przez izoenzymCYP2C9. U osób przyjmujących jednocześnie pochodne kumaryny lub indanedionu i flukonazol należykontrolować czas protrombinowy. Może być konieczne zmodyfikowanie dawki lekuprzeciwzakrzepowego.

Benzodiazepiny (krótko działające) np. midazolam, triazolam

Po podaniu doustnym midazolamu flukonazol zwiększał stężenie midazolamu oraz nasilał wpływ leku naczynności psychomotoryczne. Jednoczesne stosowanie flukonazolu w dawce 200 mg oraz midazolamupodawanego doustnie w dawce 7,5 mg zwiększało AUC midazolamu oraz wydłużało okres półtrwaniaodpowiednio 3,7- i 2,2-krotnie. Flukonazol w dawce 200 mg na dobę stosowany jednocześnie z 0,25 mgpodawanego doustnie triazolamu zwiększał odpowiednio AUC triazolamu oraz wydłużał okres półtrwaniaodpowiednio 4,4- oraz 2,3-krotnie. Podczas jednoczesnego podawania flukonazolu i triazolamuobserwowano nasilone oraz przedłużone działanie triazolamu. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowaniebenzodiazepin i flukonazolu, należy rozważyć zmniejszenie dawek benzodiazepin oraz właściwekontrolowanie pacjenta.

Karbamazepina

Flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny. Obserwowano również zwiększenie stężeniakarbamazepiny w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko rozwoju toksyczności karbamazepiny. Może byćkonieczne dostosowanie dawkowania karbamazepiny w zależności od wyników pomiaru stężenia i (lub) oddziałania leku.

Antagoniści wapnia

11

Niektóre leki z grupy wybiórczych antagonistów wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina, werapamili felodypina) są metabolizowane przez CYP3A4. Flukonazol może zwiększać ogólnoustrojowe narażeniena działanie antagonistów wapnia. Zaleca się częste kontrolowanie pacjenta pod względem występowaniadziałań niepożądanych.

Celekoksyb

Podczas jednoczesnego leczenia flukonazolem (200 mg na dobę) i celekoksybem (200 mg) Cmax i AUCcelekoksybu zwiększały się odpowiednio o 68% i 134%. Podczas jednoczesnego stosowaniaz flukonazolem konieczne może być zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę.

Cyklofosfamid

Jednoczesne leczenie cyklofosfamidem i flukonazolem powoduje zwiększenie stężenia bilirubinyi kreatyniny w surowicy. Jeśli leki te stosuje się jednocześnie należy zwrócić szczególną uwagę na ryzykozwiększania się stężenia bilirubiny oraz kreatyniny w surowicy.

Fentanyl

Zanotowano jeden przypadek śmiertelny. prawdopodobnie w wyniku interakcji fentanylu z flukonazolem.Ponadto wykazano. że u zdrowych ochotników flukonazol znacząco opóźnia eliminację fentanylu.Zwiększone stężenie fentanylu może prowadzić do wystąpienia depresji oddechowej. Należy ściślekontrolować pacjenta ze względu na ryzyko związane z wystąpieniem depresji oddechowej. Może byćkonieczna zmiana dawkowania fentanylu.

Inhibitory reduktazy HMG-CoA

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się podczas jednoczesnego podawania flukonazolu z inhibitoramireduktazy HMG-CoA metabolizowanymi z udziałem CYP3A4, takimi jak atorwastatyna i symwastatyna,lub metabolizowanymi z udziałem CYP2C9, takimi jak fluwastatyna. Jeśli leczenie skojarzone jestkonieczne, należy obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy miopatii i rabdomiolizy orazkontrolować aktywność kinazy kreatyny. Jeśli znacznie zwiększy się aktywność kinazy kreatyny lubrozpozna się lub podejrzewa miopatię lub rabdomiolizę, należy przerwać stosowanie inhibitorów reduktazyHMG-CoA.

Olaparyb

Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak flukonazol zwiększają stężenie olaparybu w osoczu.Jednoczesne stosowanie flukonazolu z olaparybem nie jest zalecane. Jeśli jednak nie można uniknąćjednoczesnego stosowania, maksymalna dawka olaparybu nie może być większa niż 200 mg dwa razy nadobę.

Produkty immunosupresyjne (np. cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takrolimus)

Cyklosporyna

Flukonazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. W czasie jednoczesnego leczeniaflukonazolem w dawce 200 mg na dobę oraz cyklosporyną (2,7 mg/kg mc. na dobę) obserwowano1,8-krotne zwiększenie AUC cyklosporyny. Leki te można stosować jednocześnie, zmniejszając dawkęcyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus

Flukonazol może powodować zwiększenie stężenia ewerolimusu w osoczu poprzez inhibicję izoenzymu CYP3A4, jednak nie przeprowadzono badań in vitro ani in vivo.

Syrolimus

Flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu, przypuszczalnie w wyniku hamowania jegometabolizmu z udziałem CYP3A4 i P-glikoproteiny. Leki te można stosować w skojarzeniu, jeśli dostosujesię dawkę syrolimusu w zależności od wartości stężenia i (lub) działania leku.

12

Takrolimus

Flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie w surowicy takrolimusu podawanego doustnie,z powodu hamowania jego metabolizmu przez CYP3A4 w jelitach. Nie zaobserwowano znaczących zmianparametrów farmakokinetycznych po dożylnym podaniu takrolimusu. Zwiększanie się stężenia takrolimusuwiązało się z nefrotoksycznością. Dawkowanie doustnie podawanego takrolimusu należy zmniejszyć wzależności od jego stężenia.

Losartan

Flukonazol hamuje metabolizm losartanu do czynnego metabolitu (E-31 74), który głównie warunkujeantagonizm w stosunku do receptora angiotensyny II, występujący podczas leczenia losartanem. U pacjentanależy stale kontrolować ciśnienie tętnicze krwi.

Metadon

Flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Konieczna może być modyfikacja dawki metadonu.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

Podczas jednoczesnego podawania flurbiprofenu i flukonazolu wartości Cmax i AUC flurbiprofenu byływiększe odpowiednio o 23% i 81% niż podczas podawania wyłącznie flurbiprofenu. Analogicznie, podczasjednoczesnego podawania flukonazolu i mieszaniny racemicznej ibuprofenu (400 mg) wartości Cmax i AUCfarmakologicznie czynnego izomeru [S-(+)-ibuprofen] były większe odpowiednio o 15% i 82% niż podczaspodawania wyłącznie mieszaniny racemicznej ibuprofenu.

Chociaż nie ma specyficznych badań, stwierdzono, że flukonazol może zwiększać narażenieogólnoustrojowe na inne niesteroidowe leki przeciwzapalne metabolizowane z udziałem CYP2C9(np. naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak). Zaleca się często kontrolować, czy u pacjenta niewystępują działania niepożądane lub objawy toksyczności NLPZ. Konieczna może być modyfikacjadawkowania leków z grupy NLPZ.

Fenytoina

Flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny. Jednoczesne, wielokrotne stosowanie 200 mgflukonazolu i 250 mg fenytoiny podawanej dożylnie, powoduje zwiększenie AUC24 fenytoinyo odpowiednio 75% oraz Cmin o 128%. Podczas jednoczesnego stosowania z fenytoiną należy monitorowaćjej stężenia w surowicy, w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny.

Prednizon

Zanotowano pojedynczy przypadek leczonego prednizonem pacjenta z przeszczepem wątroby, u któregowystąpiła ostra niewydolność kory nadnerczy po zaprzestaniu 3-miesięcznego leczenia flukonazolem.Odstawienie flukonazolu przypuszczalnie spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziłodo zwiększonego metabolizmu prednizonu. U pacjentów długotrwale leczonych flukonazolem należydokładnie kontrolować, czy po odstawieniu flukonazolu nie występują objawy niewydolności korynadnerczy.

Ryfabutyna

Flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, prowadząc do zwiększenia AUC ryfabutyny nawet o80%. Zanotowano zapalenia błony naczyniowej oka u pacjentów jednocześnie otrzymujących ryfabutynę iflukonazol. Podczas leczenia skojarzonego należy brać pod uwagę wystąpienie objawów toksycznościryfabutyny.

Sakwinawir

Flukonazol zwiększa AUC sakwinawiru o około 50% i Cmax o około 55% w wyniku hamowaniametabolizmu wątrobowego sakwinawiru przez CYP3A4 oraz hamowania P-glikoproteiny. Interakcjez sakwinawirem i rytonawirem nie były badane i mogą być bardziej nasilone. Konieczna może być

13

modyfikacja dawkowania sakwinawiru.

Pochodne sulfonylomocznika

U zdrowych ochotników flukonazol wydłuża okresy półtrwania w surowicy podawanych doustniepochodnych sulfonylomocznika (np. chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu). Podczasjednoczesnego stosowania zaleca się częste kontrolowanie stężenia glukozy we krwi oraz odpowiedniezmniejszenie dawki sulfonylomocznika.

Teofilina

W kontrolowanym placebo badaniu interakcji przyjmowanie flukonazolu w dawce 200 mg przez 14 dnipowodowało zmniejszenie średniego klirensu osoczowego teofiliny o 18%. Pacjentów, którzy jednocześniez flukonazolem otrzymują duże dawki teofiliny lub u których z różnych powodów występuje zwiększoneryzyko toksyczności teofiliny, należy obserwować w celu wykrycia objawów toksyczności teofiliny. Jeśliwystąpią takie objawy, leczenie należy odpowiednio zmodyfikować.

Alkaloidy barwinka

Mimo braku badań, przypuszcza się, że flukonazol może zwiększać w osoczu stężenia alkaloidów barwinka(np. winkrystyny i winblastyny) i prowadzić do neurotoksyczności, prawdopodobnie w wyniku hamującegodziałania na CYP3A4.

Witamina A

Donoszono o pojedynczym przypadku, w którym u jednego pacjenta otrzymującego leczenie złożonekwasem all-trans-retinowym (kwasowa postać witaminy A) i flukonazolem, wystąpiły działanianiepożądane dotyczące OUN, w postaci guzów rzekomych mózgu, które ustępowały po odstawieniuflukonazolu. Powyższe skojarzenie leków może być stosowane, jednak należy brać pod uwagę możliwośćwystępowania działań niepożądanych dotyczących OUN.

Worykonazol (Inhibitor izoenzymów CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4)

Jednoczesne podawanie doustnie worykonazolu (400 mg co 12 godzin przez 1 dobę, następnie 200 mg co12 godzin przez 2,5 doby) oraz flukonazolu (400 mg w pierwszej dobie, następnie 200 mg co 24 godzinyprzez 4 doby) u 8 zdrowych mężczyzn powodowało wzrost Cmax oraz AUC worykonazolu o średnio 57%(90% CI: 20%, 107%) oraz 79% (90% CI: 40%, 128%). Nie ustalono dawki i częstości stosowaniaworykonazolu i flukonazolu, umożliwiających zmniejszenie powyższego działania. Zaleca sięmonitorowanie działań niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany kolejno poflukonazolu.

Zydowudyna

Flukonazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74%, z powodu zmniejszonegoo około 45% klirensu zydowudyny podawanej doustnie. Podczas jednoczesnego stosowania zflukonazolem okres półtrwania zydowudyny również wydłużał się o około 128%. Należy obserwowaćpacjentów stosujących oba leki jednocześnie w celu wykrycia działań niepożądanych związanych zpodawaniem zydowudyny. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny.

Azytromycyna

W otwartym, randomizowanym, potrójnie skrzyżowanym badaniu z udziałem 18 zdrowych ochotników,oceniano wpływ azytromycyny, podanej doustnie w pojedynczej dawce 1200 mg, na farmakokinetykępodanej doustnie pojedynczej dawki 800 mg flukonazolu, a także wpływ flukonazolu na farmakokinetykęazytromycyny. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzyflukonazolem i azytromycyną.

Doustne środki antykoncepcyjne

Przeprowadzono dwa badania farmakokinetyczne dotyczące stosowania wielokrotnych dawek flukonazolujednocześnie ze złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi.

14

Po zastosowaniu flukonazolu w dawce 50 mg nie obserwowano wpływu na stężenie żadnego z hormonów,jednak dawka 200 mg na dobę zwiększała AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 40% i24%. Tak więc stosowanie flukonazolu w tych dawkach wydaje się nie mieć wpływu na skutecznośćzłożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.

Iwakaftor

Jednoczesne podawanie z iwakaftorem, substancją, która wzmacnia działanie białka CFTR (ang. cysticfibrosis transmembrane conductance regulator), zwiększyło 3-krotnie ekspozycję na iwakaftor oraz1,9-krotnie na hydroksymetyl-iwakaftor (M1). U pacjentów przyjmujących jednocześnie umiarkowaneinhibitory CYP3A, takie jak flukonazol i erytromycyna zalecane jest zmniejszenie dawki iwakaftoru do150 mg raz na dobę.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Badania obserwacyjne sugerują zwiększone ryzyko poronienia spontanicznego u kobiet leczonychflukonazolem podczas pierwszego trymestru ciąży.

Opisywano przypadki występowania licznych wad wrodzonych (w tym małogłowia, dysplazji małżowinusznych, dużego ciemiączka przedniego, skrzywienia kości udowej, kościozrostu ramienno-promieniowego) u dzieci, których matki z powodu kokcydioidomikozy były leczone dużymi dawkamiflukonazolu (od 400 do 800 mg na dobę) przez trzy miesiące lub dłużej. Zależność pomiędzy podawaniemflukonazolu a występowaniem tych wad nie jest znana.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozmnażanie (patrz punkt 5.3).

Dane uzyskane od kilkuset kobiet w ciąży przyjmujących standardowe dawki (<200 mg na dobę)flukonazolu, podawanego w dawce pojedynczej lub wielokrotnej w pierwszym trymestrze ciąży, niewykazały zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych u płodu.

Flukonazol w standardowych dawkach i krótkotrwale nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.

Flukonazol w dużych dawkach, zwłaszcza długotrwale, nie należy stosować w okresie ciąży, z wyjątkiemzakażeń zagrażających życiu.

Karmienie piersią

Flukonazol przenika do mleka ludzkiego osiągając stężenia podobne do tych w osoczu (patrz punkt 5.2).Karmienie piersią można kontynuować po podaniu standardowej pojedynczej dawki flukonazoluwynoszącej 200 mg lub mniej. Nie zaleca się karmienia piersią po przyjęciu wielu dawek flukonazolu lubpo zastosowaniu dużej dawki. Karmienie piersią może być kontynuowane po podaniu pojedynczej dawki150 mg flukonazolu. Nie zaleca się kontynuowania karmienia piersią po podaniu kolejnych dawekflukonazolu lub wyższych dawek flukonazolu.

Należy rozważyć korzyści rozwojowe i zdrowotne dla dziecka wynikające z karmienia piersią orazpotrzeby wynikające z oceny stanu klinicznego matki związane z leczeniem flukonazolem a także możliwedziałania niepożądane, które mogą wystąpić u dziecka karmionego piersią po zastosowaniu flukonazoluprzez matkę.

Płodność

Flukonazol nie miał wpływu na płodność samic i samców szczurów (patrz punkt 5.3).

15

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu flukonazolu na zdolność prowadzenia pojazdów orazobsługiwania maszyn. Pacjenta należy ostrzec o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawekw trakcie stosowania produktu leczniczego Fluxazol (patrz punkt 4.8) i doradzić, aby nie prowadziłpojazdów ani nie obsługiwał maszyn, jeśli wystąpi u niego którykolwiek z tych objawów.

4.8 Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (>1/10) są ból głowy, ból brzucha, biegunka,nudności, wymioty, zwiększenie we krwi aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazyasparaginianowej, fosfatazy alkalicznej we krwi oraz wysypka.

Podczas stosowania flukonazolu obserwowano i raportowano przedstawione poniżej działania niepożądanez następującą częstotliwością: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do<1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może byćokreślona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów

i narządów

Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana

Zaburzenia krwi

i układu chłonnego

Niedokrwistość Agranulocytoza,

leukopenia,

trombocytopenia,

neutropenia

Zaburzenia układu

immunologicznego

Anafilaksja

Zaburzenia

metabolizmu

i odżywiania

Zmniejszenie

łaknienia

Hipercholesterolemia,

hipertriglicerydemia,

hipokaliemia

Zaburzenia

psychiczne

Bezsenność,

senność

Zaburzenia układu

nerwowego

Ból głowy Drgawki,

parestezje,

zawroty głowy,

zmiany smaku

Drżenie

Zaburzenia ucha

i błędnika

Zawroty głowy

pochodzenia

obwodowego

Zaburzenia serca Zaburzenia rytmu

serca typu torsade depointes (patrz punkt

4.4), wydłużenieodstępu QT (patrzpunkt 4.4)

Zaburzenia żołądka i

jelit

Ból brzucha,

wymioty,

biegunka,

Zaparcia,

niestrawność,

wzdęcia,

16

nudności suchość w

jamie ustnej

Zaburzenia wątroby i

dróg żółciowych

Zwiększenie

aktywności:

-aminotransferazy

alaninowej (patrz

punkt 4.4),

-aminotransferazy

asparaginianowej

(patrz punkt 4.4),

-fosfatazy

alkalicznej we

krwi (patrz punkt

4.4)

Cholestaza

(patrz punkt

4.4), żółtaczka

(patrz punkt

4.4),

zwiększenie

stężenia

bilirubiny

(patrz punkt

4.4)

Niewydolność

wątroby (patrz punkt

4.4), martwica

komórek

wątrobowych (patrz

punkt 4.4), zapalenie

wątroby (patrz punkt

4.4), uszkodzenie

komórek wątroby

(patrz punkt 4.4)

Zaburzenia skóry

i tkanki podskórnej

Wysypka (patrz

punkt 4.4)

Wysypka

polekowa*

(patrz punkt

4.4),

pokrzywka

(patrz punkt

4.4), świąd,

zwiększona

potliwość

Martwica toksyczno-

rozpływna naskórka

(patrz punkt 4.4),

zespół

Stevensa-Johnsona

(patrz punkt 4.4),

ostra uogólniona

osutka krostkowa

(patrz punkt 4.4),

złuszczające

zapalenie skóry,

obrzęk

naczynioruchowy,

obrzęk twarzy,

łysienie

Zespół DRESS

(ang. drug reaction

with eosinophilia

and systemic

symptoms) –

reakcja polekowa z

towarzyszącą

eozynofilią i

objawami

ogólnymi

Zaburzenia

mięśniowo-szkieletowe

i tkanki łącznej

Ból mięśni

Zaburzenia ogólne i

stany w miejscu

podania

Zmęczenie, złe

samopoczucie,

astenia,

gorączka

*w tym wysypka polekowa o stałej lokalizacji

Dzieci i młodzież

Profil i częstość występowania działań niepożądanych oraz nieprawidłowych wyników badańlaboratoryjnych obserwowanych podczas badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży, z wyjątkiemstosowania w leczeniu kandydozy narządów płciowych, są porównywalne do obserwowanych u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania NiepożądanychDziałań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych

17

i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: + 48 22 49-21-309,e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Opisywano przypadki przedawkowania flukonazolu, w których zgłaszano jednocześnie omamy i zachowania paranoidalne.

W razie przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe (leczenie podtrzymujące czynności życiowe i płukanie żołądka, jeśli konieczne).

Flukonazol jest wydalany głównie z moczem; wymuszona diureza zwiększa prawdopodobnie stopieńeliminacji leku. Trzygodzinny zabieg hemodializy zmniejsza stężenie leku w osoczu o około 50%.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolu, kod ATC: J02AC01.

Mechanizm działania

Flukonazol należy do grupy przeciwgrzybiczych triazoli. Jego działanie polega głównie na zahamowaniuzależnej od cytochromu P-450 demetylacji 14-alfa-lanosterolu, stanowiącego istotne ogniwo biosyntezyergosterolu grzyba. Nagromadzenie 14-alfa-metylosteroli koreluje z następującą potem w błoniekomórkowej grzybów utratą ergosterolu i może warunkować działanie przeciwgrzybicze flukonazolu.Wykazano, że flukonazol jest znacznie bardziej wybiórczy względem enzymów cytochromu P450w komórkach grzybów niż cytochromów P450 w układach enzymatycznych komórek ssaków.Flukonazol w dawce 50 mg na dobę, podawany przez 28 dni, nie miał wpływu na stężenia testosteronuw osoczu u mężczyzn ani steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Flukonazol w dawce od 200 mg do400 mg na dobę nie ma klinicznie istotnego wpływu na stężenie endogennych steroidów ani na odpowiedźhormonalną po stymulacji ACTH u zdrowych ochotników płci męskiej. Badania interakcji z fenazonemwskazują, że podanie dawki pojedynczej lub wielokrotnych dawek 50 mg flukonazolu nie wpływa na jegometabolizm.

Wrażliwość in vitro

In vitro flukonazol wykazuje działanie przeciwgrzybicze na najbardziej powszechne klinicznie szczepyCandida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). Szczepy C. glabrata wykazują szeroki zakreswrażliwości, podczas gdy C. krusei są oporne na działanie flukonazolu.

Flukonazol działa również przeciwgrzybiczo in vitro na Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii,a także na endemiczne grzyby pleśniowe Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasmacapsulatum i Paracoccidioides brasiliensis.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

W badaniach na zwierzętach wykazano korelację pomiędzy wartością MIC a skutecznością przeciwkogrzybicom wywołanym w warunkach eksperymentalnych przez Candida spp. W badaniach klinicznychwykazywano zależność liniową wynoszącą prawie 1:1 pomiędzy AUC a dawką flukonazolu. Istniejerównież bezpośrednia, nieokreślona zależność pomiędzy AUC a dawką oraz korzystną odpowiedziąkliniczną w kandydozie jamy ustnej oraz do pewnego stopnia w kandydemii. Podobnie wyzdrowienie jestmniej prawdopodobne w przypadku zakażeń wywołanych przez szczepy o dużym MIC flukonazolu.

18

Mechanizmy oporności

Candida spp. wykształcił szereg mechanizmów oporności na azole przeciwgrzybicze. Szczepy grzybów,które wykształciły jeden lub więcej z tych mechanizmów oporności, charakteryzują się dużym minimalnymstężeniem hamującym (MIC) flukonazolu, co ma wpływ na skuteczność in vivo oraz skuteczność kliniczną.

Notowano przypadki nadkażeń wywołanych przez gatunki Candida inne niż C. albicans, częstoo naturalnej oporności na flukonazol (np. Candida krusei). W zakażeniach takich może być koniecznezastosowanie alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej.

Stężenia graniczne (zgodnie z EUCAST)

Na podstawie analizy danych farmakokinetyczno-farmakodynamicznych (PK/PD), wrażliwości in vitrooraz danych dotyczących klinicznej odpowiedzi, EUCAST - AFST (European Committee on AntimicrobialSusceptibility Testing - subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) określił stężenia graniczneflukonazolu dla szczepów Candida [EUCAST Fluconazole rational document (2007) - version 2]. W tabeliponiżej uwzględniono stężenia graniczne dla gatunków powodujących najczęstsze zakażenia grzybiczeoraz stężenia graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem, ustalone na podstawie danych PK/PD bezuwzględniania rozkładu MIC.

Stężenia graniczne

Stężenia graniczne związane z gatunkiem (S≤/R>)

Lek niezwiązaneprzeciwgrzybiczy z określonym

Candida Candida Candida Candida Candida

gatunkiemA

albicans glabrata Krusei parapsilosis tropicalis

S≤/R> Flukonazol 2/4 IE -- 2/4 2/4 2/4

S = Wrażliwe, R = Oporne

A = Stężenia graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem, ustalone na podstawie danych PK/PD bez uwzględniania rozkładu MIC. Stosowane są wyłącznie dla organizmów, dla których nie ustalono specyficznych stężeń granicznych MIC.

-- = Nie zaleca się przeprowadzania testów wrażliwości, ponieważ flukonazol nie nadaje się do leczenia

zakażeń tym gatunkiem.

IE = Brak wystarczających danych potwierdzających, że flukonazol nadaje się do leczenia zakażeń tym

gatunkiem.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym flukonazol dobrze się wchłania, a stężenia w osoczu (i ogólna biodostępność)osiągają 90% wartości stężeń występujących po podaniu dożylnym. Jednoczesne spożycie pokarmu niezaburza wchłaniania leku. Maksymalne stężenie w osoczu po podaniu na czczo występuje pomiędzy 0,5a 1,5 godziny od przyjęcia dawki leku. Stężenia w osoczu są proporcjonalne do dawki leku. Powielokrotnym podawaniu pojedynczej dawki dobowej stężenie odpowiadające 90% stężenia stanustacjonarnego osiągane jest po 4-5 dniach. Podanie dawki nasycającej (w ciągu 1 doby), stanowiącejpodwójną dawkę dobową, umożliwia osiągnięcie 90% stężenia stanu stacjonarnego w osoczu drugiegodnia.

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji leku jest zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie. Wiązanie z białkami osocza jest małe (11-12%).

19

Flukonazol dobrze przenika do wszystkich płynów organizmu. Stężenia flukonazolu w ślinie i w plwociniesą podobne do stężeń w osoczu. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo- rdzeniowychstężenia flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym sięgają około 80% stężenia w osoczu.

Duże stężenia flukonazolu w skórze, przekraczające stężenia w surowicy, są osiągane w warstwie rogowej,naskórku i skórze właściwej oraz gruczołach potowych. Flukonazol kumuluje się w warstwie rogowej.Podczas stosowania dawki 50 mg na dobę, stężenia flukonazolu po 12 dniach terapii wynosiły 73 µg/g,natomiast 7 dni po odstawieniu produktu 5,8 µg/g. Podczas stosowania dawki 150 mg raz na tydzieństężenie flukonazolu w warstwie rogowej 7. dnia wynosiło 23,4 µg/g, natomiast w 7 dni po drugiej dawceleku wynosiło nadal 7,1 µg/g.

Stężenie flukonazolu w paznokciach po czterech miesiącach podawania dawki 150 mg raz na tydzieńwynosiło 4,05 µg/g w zdrowych i 1,8 µg/g w chorych paznokciach; flukonazol można było wykryćw próbkach paznokci jeszcze po 6 miesiącach od zakończenia terapii.

Metabolizm

Flukonazol jest metabolizowany jedynie w niewielkim stopniu. Po podaniu dawki znakowanejradioaktywnie substancji wykazano, że jedynie 11% flukonazolu wydalane jest z moczem w postacizmienionej. Flukonazol jest wybiórczym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4 (patrz punkt

4.5). Flukonazol jest również inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Eliminacja

Okres półtrwania flukonazolu w osoczu wynosi około 30 godzin. Lek jest wydalany głownie przez nerki,około 80% przyjętej dawki występuje w moczu w postaci niezmienionej. Klirens flukonazolu jestproporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie ma dowodów na występowanie metabolitów we krwi krążącej.Długi okres półtrwania leku w fazie eliminacji z osocza uzasadnia stosowanie pojedynczej dawki wkandydozie pochwy oraz podawanie jednej dawki leku na dobę lub na tydzień w innych wskazaniach.

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <20 ml/min) okres półtrwania wydłuża sięz 30 do 98 godzin. Konsekwentnie należy zmniejszyć dawkowanie. Flukonazol można usunąć za pomocąhemodializy lub w mniejszym stopniu podczas dializy otrzewnowej. W trakcie 3-godzinnej sesjihemodializy około 50% flukonazolu ulega usunięciu z krwi.

Farmakokinetyka podczas karmienia piersią

W badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym na dziesięciu kobietach karmiących piersią, któretymczasowo lub trwale przerwały karmienie piersią, oceniano stężenia flukonazolu w osoczu i mleku matkiprzez 48 godzin po podaniu pojedynczej dawki 150 mg flukonazolu. Flukonazol został wykryty w mlekumatki karmiącej ze średnim stężeniem około 98% stężenia obserwowanego w osoczu. Średnie maksymalnestężenie flukonazolu w mleku matki karmiącej wynosiło 2,62 mg/l w 5,2 godziny po podaniu. Szacowanadobowa dawka flukonazolu dla niemowląt w mleku matki karmiącej (przy założeniu średniego spożyciamleka 150 ml/kg mc./dobę) w oparciu o średnie maksymalne stężenie wynosi 0,39 mg/kg mc./dobę, costanowi około 40% zalecanej dawki dla noworodka (w wieku <2 tygodni) lub 13% zalecanej dawki dlaniemowląt w kandydozie błony śluzowej.

Farmakokinetyka u dzieci

Dane farmakokinetyczne uzyskano z 5 badań, w których uczestniczyło 113 dzieci (2 badania z pojedyncządawką, 2 badania z dawkami wielokrotnymi, jedno badanie dotyczące wcześniaków). Dane z jednegoz prowadzonych badań nie były interpretowane z powodu zmiany postaci leku w trakcie tego badania.Dodatkowe dane uzyskano z badania obejmującego pacjentów, u których lek stosowano ze względówhumanitarnych (ang. compassionate use study).

20

Po podaniu flukonazolu w dawce 2-8 mg/kg mc. u dzieci w wieku od 9 miesięcy do 15 lat wartość pola podkrzywą (AUC) wynosiła około 38 µg•h/ml na każdą podaną dawkę 1 mg/kg mc. Średni okres półtrwaniaflukonazolu w fazie eliminacji z osocza mieścił się w granicach od 15 do 18 godzin; objętość dystrybucji powielokrotnym podawaniu wynosiła w przybliżeniu 880 ml/kg mc. Dłuższy okres półtrwania flukonazolu wosoczu w fazie eliminacji - około 24 godzin - obserwowano po podaniu pojedynczej dawki. Porównywalnewartości okresu półtrwania flukonazolu w osoczu w fazie eliminacji po dożylnym podaniu pojedynczejdawki 3 mg/kg mc. obserwowano u dzieci w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość dystrybucji w tejgrupie wiekowej wynosiła około 950 ml/kg mc.

Doświadczenie dotyczące stosowania flukonazolu u noworodków ogranicza się do badań farmakokinetycznych u wcześniaków. Średni wiek pacjentów (12 wcześniaków urodzonych średnio po ok.28 tygodniach ciąży) w chwili podania pierwszej dawki wynosił 24 godziny (zakres 9-36 godzin), a średniaurodzeniowa masa ciała - 0,9 kg (zakres 0,75-1,10 kg). Badanie ukończyło siedmiu pacjentów; maksymalnałączna dawka flukonazolu obejmowała pięć infuzji dożylnych po 6 mg/kg mc., podawanych co 72 godziny.Średni okres półtrwania wynosił 74 godziny (zakres 44-185) w dniu 1. i z czasem zmniejszał się do53 godzin (zakres 30-131) w dniu 7. i 47 godzin (zakres 27-68) w dniu 13. Pole pod krzywą wynosiło271 µg•h/ml (zakres 173-385) w dniu 1., zwiększało się średnio do 490 µg•h/ml (zakres 292-734) w dniu 7.i zmniejszało ponownie do 360 µg•h/ml (zakres 167-566) w dniu 13. Objętość dystrybucji wynosiła1183 ml/kg (zakres 1070-1470) w dniu 1. i z czasem zwiększała się średnio do 1184 ml/kg (zakres510-2130) w dniu 7. i do 1328 ml/kg (zakres 1040-1680) w dniu 13.

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u 22 osób w wieku 65 lat i starszych, otrzymujących pojedyncządawkę 50 mg flukonazolu doustnie. Dziesięciu z tych pacjentów otrzymywało jednocześnie lekimoczopędne. Stężenie Cmax wyniosło 1,54 µg/ml po upływie 1,3 godziny od podania dawki. Średniawartość AUC wyniosła 76,4±20,3 µg•h/ml, a średni okres półtrwania 46,2 godziny. Te parametryfarmakokinetyczne są większe od analogicznych wartości u młodych ochotników płci męskiej. Jednoczesnepodawanie diuretyków nie zmieniało istotnie wartości AUC ani Cmax. Dodatkowo u osób w podeszłymwieku obserwowano mniejsze niż u młodych wartości klirensu kreatyniny (74 ml/min), odsetka lekuwydalanego wraz z moczem w postaci niezmienionej (0-24 h, 22%) oraz klirensu flukonazolu(0,124 ml/min/kg mc.). Tak więc zmiany farmakokinetyki flukonazolu u osób w podeszłym wiekuwynikają prawdopodobnie z osłabionej czynności nerek, charakterystycznej dla tej grupy pacjentów.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wpływ zaobserwowany w trakcie badań nieklinicznych ma niewielkie znaczenie dla zastosowaniaklinicznego, ponieważ wystąpił po dawkach, po których narażenie jest znacząco wyższe niż występująceu ludzi.

Rakotwórczość

Flukonazol nie wykazywał potencjału rakotwórczego u myszy i szczurów, które otrzymywały przez okres24 miesięcy doustne dawki 2,5; 5 lub 10 mg/kg mc. na dobę (około 27-krotnie więcej niż dawka zalecanau ludzi). U samców szczurów otrzymujących 5 lub 10 mg/kg mc. na dobę obserwowano częstszewystępowanie gruczolaków wątrobowo-komórkowych.

Mutagenność

Wyniki testów mutagenności flukonazolu z aktywacją metaboliczną lub bez, przeprowadzone zzastosowaniem 4 szczepów bakterii Salmonella typhimurium oraz komórek chłoniaka myszy L5178Y, byłynegatywne. Badania cytogenetyczne in vivo (mysie komórki szpiku po doustnym podaniu flukonazolu) iin vitro (ludzkie limfocyty narażone na działanie flukonazolu w dawce 1 000 µg/ml) nie wykazały mutacjichromosomalnych.

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa

21

Flukonazol nie wpływał na płodność samców ani samic szczurów, którym podawano doustnie dawki 5, 10 lub 20 mg/kg mc. na dobę lub pozajelitowo dawki 5, 25 lub 75 mg/kg mc.

Nie stwierdzono działania na płód po zastosowaniu w dawce 5 lub 10 mg/kg mc., w przypadku dawek25 oraz 50 mg/kg mc. i większych stwierdzono więcej rodzajów zmian anatomicznych u płodów(dodatkowe żebra, poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego) oraz opóźnienie kostnienia.Po zastosowaniu dawek w zakresie od 80 mg/kg mc. do 320 mg/kg mc. zwiększyła się śmiertelnośćzarodków szczurzych, zaś wady płodu obejmowały falistość żeber, rozszczep podniebienia i nieprawidłowekostnienie twarzoczaszki.

Rozpoczęcie porodu było nieco opóźnione po doustnym zastosowaniu dawki 20 mg/kg mc., zaśu niektórych matek po zastosowaniu dożylnym dawki 20 mg/kg mc. lub 40 mg/kg mc. stwierdzonoprzedłużony poród. Zaburzenia porodu, występujące po podaniu dawek w tym zakresie, powodowałyniewielkie zwiększenie liczby płodów martwych oraz zmniejszenie przeżywalności noworodków.Ten wpływ na poród jest zgodny z zależnymi od gatunku właściwościami zmniejszania stężenia estrogenówprzez duże dawki flukonazolu. Takich zmian hormonalnych nie stwierdzano u kobiet leczonychflukonazolem (patrz punkt 5.1).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana

Krzemionka koloidalna bezwodnaMagnezu stearynian Sodu laurylosiarczan

Fluxazol, 50 mg

Skład kapsułki (korpus i wieczko)

Żelatyna

Żółcień chinolinowa (E104)Błękit patentowy V (E131)Żelaza tlenek czerwony (E172)Żelaza tlenek żółty (E172)Tytanu dwutlenek (E171)

Fluxazol, 100 mg

Skład kapsułki (korpus)

Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E171)Skład kapsułki (wieczko)

Żelatyna

Żółcień chinolinowa (E104) Indygotyna (E132) Tytanu dwutlenek (E171)

Fluxazol, 150 mg

Skład kapsułki (korpus i wieczko)

Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E171)

22

Fluxazol, 200 mg

Skład kapsułki (korpus i wieczko)

Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E171)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Kapsułki pakowane w blistry PVC/PVDC/Aluminium, w tekturowym pudełku.

Fluxazol, 50 mg, 100 mg i 200 mg:

Każde opakowanie zawiera 7 kapsułek, twardych.

Fluxazol,150 mg:

Każde opakowanie zawiera 1 kapsułkę, twardą.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Aristo Pharma Sp. z o. o.ul. Baletowa 30 02-867 Warszawa

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie numer: Fluxazol, 50 mg: 25018Fluxazol, 100 mg: 25019Fluxazol, 150 mg: 25020Fluxazol, 200 mg: 25021

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I

DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

23

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 06/12/2018 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI

PRODUKTU LECZNICZEGO

10/01/2020

24