CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Lamilept, 100 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 100 mg lamotryginy (Lamotriginum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 71,96 mg laktozy jednowodnej w 1 tabletce oraz żółcieńpomarańczowa S (E 110).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka.

Tabletki Lamilept, 100 mg są koloru brzoskwiniowego, w kształcie rombu, z wytłoczoną liczbą „93”po jednej stronie i linią podziału pomiędzy cyframi „9” i „3”, na drugiej stronie wytłoczona jest liczba „463”.

Linia podziału na tabletce tylko ułatwia rozkruszenie, w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Padaczka

Dorośli i młodzież w wieku 13 lat i powyżej

- Leczenie skojarzone lub w monoterapii napadów częściowych i uogólnionych, w tym napadów

toniczno-klonicznych.

- Napady związane z zespołem Lennox-Gastaut. Lamilept jest stosowana w leczeniu skojarzonym, jednak może zostać zastosowany jako pierwszy lek przeciwpadaczkowy włączany do leczenia zespołu Lennox-Gastaut.

Dzieci i młodzież w wieku od 2 do 12 lat

- Leczenie skojarzone napadów częściowych i uogólnionych, w tym napadów toniczno- klonicznych oraz napadów związanych z zespołem Lennox-Gastaut. - Monoterapia w typowych napadach nieświadomości.

Zaburzenia afektywne dwubiegunowe

Pacjenci w wieku 18 lat i powyżej:

− zapobieganie epizodom depresji u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I, u których występują głównie epizody depresyjne (patrz punkt 5.1).

Lamilept nie jest wskazany w doraźnym leczeniu epizodów manii lub depresji.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

1

Dawkowanie

Jeżeli obliczona dawka lamotryginy (na przykład w leczeniu dzieci z padaczką lub pacjentów zniewydolnością wątroby) nie zawiera się w określonej liczbie całych tabletek, to w takim przypadkunależy podawać dawkę odpowiadającą mniejszej liczbie całych tabletek.

Ponowne rozpoczynanie leczenia

W przypadku ponownego rozpoczynania leczenia produktem Lamilept u pacjentów, którzy przerwalistosowanie produktu Lamilept z jakiejkolwiek przyczyny, należy ocenić potrzebę stopniowegozwiększania dawki do dawki podtrzymującej, ponieważ ryzyko wystąpienia ciężkiej wysypkizwiązane jest ze stosowaniem dużych dawek początkowych i zbyt szybkim w stosunku do zalecanegoschematu zwiększaniem dawek leku w okresie wprowadzania (patrz punkt 4.4). Im dłuższa przerwaod ostatniej dawki, tym większą uwagę należy zwrócić na stopniowe zwiększanie dawki do dawkipodtrzymującej. Jeśli czas od przerwania stosowania produktu Lamilept jest dłuższy niż pięciokrotnyokres półtrwania leku (patrz punkt 5.2), należy zastosować właściwy schemat zwiększania dawkilamotryginy do dawki podtrzymującej.

Zaleca się, aby nie rozpoczynać ponownie leczenia produktem Lamilept u pacjentów, którzywcześniej przerwali leczenie z powodu wystąpienia wysypki, chyba że potencjalne korzyściprzeważają wyraźnie nad ryzykiem związanym ze stosowaniem leku.

Padaczka

Zalecany schemat zwiększania dawek oraz dawki podtrzymujące u dorosłych i młodzieży w wieku 13lat i powyżej (Tabela 1) oraz u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 12 lat (Tabela 2) przedstawione sąponiżej. Z uwagi na ryzyko wystąpienia wysypki, nie należy przekraczać zalecanych daweklamotryginy: początkowej i podczas zwiększania dawek (patrz punkt 4.4).

W przypadku odstawienia jednocześnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych lub jeśli lekiprzeciwpadaczkowe lub inne leki zostały dołączone do schematu leczenia zawierającego lamotryginę,należy rozważyć potencjalny wpływ, jaki może to mieć na farmakokinetykę lamotryginy (patrz punkt

4.5).

Tabela 1. Dorośli i młodzież w wieku 13 lat i powyżej – zalecany schemat dawkowania w leczeniu

padaczki

Schemat dawkowania Tygodnie 1+2 Tygodnie 3+4 Zwykle stosowana dawka podtrzymującaMonoterapia: 25 mg/dobę 50 mg/dobę 100 do 200 mg/dobę (raz na dobę) (raz na dobę) (raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych)

Aby osiągnąć dawkę podtrzymującąmożna zwiększać dawkę o maksymalnie50 do 100 mg co jeden do dwóch tygodni,aż do uzyskania optymalnej odpowiedzi naleczenie.

U niektórych pacjentów konieczne było zastosowanie dawki 500 mg/dobę w celu uzyskania żądanej odpowiedzi na leczenie.

Leczenie skojarzone Z walproinianem (inhibitor glukuronidacji lamotryginy – patrz punkt 4.5):Ten schemat 12,5 mg/dobę 25 mg/dobę 100 do 200 mg/dobędawkowania powinien (podawane (raz na dobę) (raz na dobę lub w dwóch dawkachbyć zachowany w jako 25 mg co podzielonych)leczeniu skojarzonym z drugi dzień)

2

walproinianem bez Aby osiągnąć dawkę podtrzymującąwzględu na inne można zwiększać dawkę o maksymalniestosowane 25 do 50 mg co jeden do dwóch tygodni,jednocześnie leki. aż do uzyskania optymalnej odpowiedzi na leczenie.

Leczenie skojarzone BEZ walproinianu i Z induktorami glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5):

Ten schemat 50 mg/dobę 100 mg/dobę 200 do 400 mg/dobędawkowania należy (raz na dobę) (w dwóch (w dwóch dawkach podzielonych)stosować w leczeniu dawkach

skojarzonym bez podzielonych) Aby osiągnąć dawkę podtrzymującąwalproinianu, ale z: można zwiększać dawkę o maksymalnie 100 mg co jeden do dwóch tygodni, aż do

fenytoiną uzyskania optymalnej odpowiedzi nakarbamazepiną leczenie.

fenobarbitalem

prymidonem U niektórych pacjentów konieczne było ryfampicyną zastosowanie dawki 700 mg/dobę w celulopinawirem/ uzyskania żądanej odpowiedzi na leczenie.rytonawirem

Leczenie skojarzone BEZ walproinianu i BEZ induktorów glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5):

Ten schemat 25 mg/dobę 50 mg/dobę 100 do 200 mg/dobędawkowania należy (raz na dobę) (raz na dobę) (raz na dobę lub w dwóch dawkachzastosować w leczeniu podzielonych)skojarzonym z innymi

lekami, które w Aby osiągnąć dawkę podtrzymującąznaczącym stopniu nie można zwiększać dawkę o maksymalniehamują lub indukują 50 do 100 mg co jeden do dwóch tygodni,glukuronidacji aż do uzyskania optymalnej odpowiedzi nalamotryginy. leczenie.

U pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o obecnie nieznanych interakcjachfarmakokinetycznych z lamotryginą (patrz punkt 4.5), należy zastosować schemat leczenia taki jak dlalamotryginy w leczeniu skojarzonym z walproinianem.

Tabela 2. Dzieci i młodzież w wieku od 2 do 12 lat – zalecany schemat dawkowania w leczeniu

padaczki (całkowita dawka dobowa w mg/kg masy ciała na dobę)

Schemat dawkowania Tygodnie 1+2 Tygodnie 3+4 Zwykle stosowana dawka

podtrzymująca

Monoterapia w 0,3 mg/kg/dobę 0,6 mg/kg/dobę 1 do 15 mg/kg/dobę (raz na dobę lub wleczeniu typowych (raz na dobę (raz na dobę dwóch dawkach podzielonych)napadów lub w dwóch lub w dwóch

nieświadomości: dawkach dawkach Aby osiągnąć dawkę podtrzymującą podzielonych) podzielonych) można zwiększać dawkę o maksymalnie 0,6 mg/kg/dobę co jeden do dwóch

tygodni, aż do uzyskania optymalnej odpowiedzi na leczenie, z maksymalną dawką podtrzymującą 200 mg/dobę..

Leczenie skojarzone Z walproinianem (inhibitor glukuronidacji lamotryginy – patrz punkt 4.5):Ten schemat 0,15 0,3 mg/kg/dobę 1 do 5 mg/kg/dobędawkowania powinien mg/kg/dobę* (raz na dobę) (raz na dobę lub w dwóch dawkachbyć zachowany w (raz na dobę) podzielonych)leczeniu skojarzonym

z walproinianem bez Aby osiągnąć dawkę podtrzymującąwzględu na inne można zwiększać dawkę o maksymalniestosowane 0,3 mg/kg/dobę co jeden do dwóch

3

jednocześnie leki. tygodni, aż do uzyskania optymalnej

odpowiedzi na leczenie, z maksymalną dawką podtrzymującą 200 mg/dobę.

Leczenie skojarzone BEZ walproinianu i Z induktorami glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5):

Ten schemat 0,6 mg/kg/dobę 1,2 mg/kg/dobę 5 do 15 mg/kg/dobędawkowania należy (w dwóch (w dwóch (raz na dobę lub w dwóch dawkachstosować w leczeniu dawkach dawkach podzielonych)skojarzonym bez podzielonych) podzielonych)

walproinianu, ale z: Aby osiągnąć dawkę podtrzymującą

można zwiększać dawkę o maksymalnie fenytoiną 1,2 mg/kg/dobę co jeden do dwóchkarbamazepiną tygodni, aż do uzyskania optymalnejfenobarbitalem odpowiedzi na leczenie, z maksymalną prymidonem dawką podtrzymującą 400 mg/dobę. ryfampicyną lopinawirem/ rytonawirem

Leczenie skojarzone BEZ walproinianu i BEZ induktorów glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5):

Ten schemat 0,3 mg/kg/dobę 0,6 mg/kg/dobę 1 do 10 mg/kg/dobędawkowania należy (raz na dobę (raz na dobę (raz na dobę lub w dwóch dawkachzastosować w leczeniu lub w dwóch lub w dwóch podzielonych)skojarzonym z innymi dawkach dawkach

lekami, które w podzielonych) podzielonych) Aby osiągnąć dawkę podtrzymującą znaczącym stopniu nie można zwiększać dawkę o maksymalnie hamują lub indukują 0,6 mg/kg/dobę co jeden do dwóch glukuronidacji tygodni, aż do uzyskania optymalnejlamotryginy. odpowiedzi na leczenie, z maksymalną dawką podtrzymującą 200 mg/dobę.

U pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o obecnie nieznanych interakcjachfarmakokinetycznych z lamotryginą (patrz punkt 4.5), należy zastosować schemat leczenia taki jak dlalamotryginy w leczeniu skojarzonym z walproinianem.

Jeśli wyliczona dawka dobowa u dzieci jest mniejsza niż 25 mg, należy zastosować produkt o innej mocy.

*Jeśli wyliczona dawka dobowa jest mniejsza niż 1 mg, nie należy podawać lamotryginy.

Aby zapewnić podawanie właściwej dawki terapeutycznej należy monitorować masę ciała dziecka, a w razie wystąpienia zmian należy odpowiednio dostosować dawkę. Prawdopodobne jest, że u pacjentów w wieku od dwóch do sześciu lat konieczne będzie zastosowanie dawek podtrzymujących z górnego zakresu zalecanego przedziału dawkowania.

W przypadku osiągnięcia kontroli objawów padaczki w leczeniu skojarzonym, jednocześniestosowane inne leki przeciwpadaczkowe mogą zostać odstawione, a leczenie produktem Lamileptmoże być kontynuowane w monoterapii.

Dzieci w wieku poniżej 2 lat

Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania lamotryginy w terapii skojarzonej napadówczęściowych u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 2 lat są ograniczone (patrz punkt 4.4). Brak danychdotyczących dzieci w wieku poniżej 1 miesiąca. Z tego względu Lamilept nie jest zalecany u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Jeżeli, opierając się na potrzebie klinicznej, decyzja o leczeniu zostanie jednak podjęta, patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2.

Dawkowanie w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych

Zalecane zwiększanie dawki i dawki podtrzymującej u pacjentów dorosłych w wieku 18 lat i powyżejsą podane w tabelach poniżej. Przejściowy schemat dawkowania obejmującego zwiększanie dawki

4

lamotryginy aż do uzyskania stabilnej dawki podtrzymującej w ciągu 6 tygodni (Tabela 3) pouzyskaniu której inne psychotropowe produkty lecznicze i (lub) leki przeciwpadaczkowe mogą zostaćodstawione, jeśli z klinicznego punktu widzenia jest to uzasadnione (Tabela 4). Dostosowaniedawkowania po dodaniu innych psychotropowych produktów leczniczych i (lub) innych lekówprzeciwpadaczkowych zostało także przedstawione poniżej (Tabela 5). Nie należy przekraczać dawkipoczątkowej i dalszego zalecanego zwiększenia dawki z powodu ryzyka wystąpienia wysypki (patrzpunkt 4.4).

Tabela 3. Pacjenci dorośli w wieku 18 lat i powyżej - zalecane zwiększanie dawki do uzyskania

całkowitej dawki podtrzymującej w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych.

Schemat dawkowania Tygodnie

1 + 2

Tygodnie

3 + 4

Tydzień 5 Docelowa

dawka

stabilizująca

(Tydzień 6)*

Lamotrygina w monoterapii LUB w leczeniu skojarzonym BEZ walproinianu i BEZ induktorów glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5):

Ten schemat dawkowania 25 mg/dobę 50 mg/dobę 100 mg/dobę 200 mg/dobę – należy zastosować z (raz na (raz na dobę (raz na dobę zwykleinnymi produktami dobę) lub w dwóch lub w dwóch stosowanaleczniczymi, które nie dawkach dawkach dawka dlawykazują istotnego podzielonych) podzielonych) uzyskaniawpływu na hamowanie lub optymalnejindukcję glukuronidacji odpowiedzilamotryginy (raz na dobę lub w dwóch

dawkach podzielonych).

Dawki w zakresie 100- 400 mg/dobę stosowano w badaniach klinicznych.

Terapia skojarzona Z walproinianem (inhibitor glukuronidacji lamotryginy – patrz punkt 4.5):

Ten schemat dawkowania 12,5 25 mg/dobę 50 mg/dobę 100 mg/dobę – należy zastosować z mg/dobę (raz na dobę) (raz na dobę zwykle walproinianem bez (podawane lub w dwóch stosowana względu na jednoczesne jako 25 mg dawkach dawka dla podawanie innych co drugi podzielonych) uzyskania produktów leczniczych dzień) optymalnej

odpowiedzi(raz na dobęlub w dwóchdawkach podzielonych).

Maksymalnadawka 200 mg/dobę możebyć stosowanaw zależności ododpowiedzi klinicznej.

5

Terapia skojarzona BEZ walproinianu i Z induktorami glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5):

Ten schemat 50 mg/dobę 100 mg/dobę 200 mg/dobę 300 mg/dobę w dawkowania należy (raz na (w dwóch (w dwóch 6 tygodniu zastosować bez dobę) dawkach dawkach leczenia, jeśli walproinianu ale z: podzielonych) podzielonych) konieczne fenytoiną dawka może karbamazepiną być zwiększona fenobarbitalem do dawki prymidonem docelowej 400 ryfampicyną mg na dobę w 7 lopinawirem/rytonawirem tygodniu

leczenia w celuuzyskania optymalnejodpowiedzi (wdwóch dawkach podzielonych).

U pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, których interakcje farmakokinetyczne zlamotryginą są obecnie nieznane (patrz punkt 4.5), należy zastosować schemat dawkowania takjak zalecany w przypadku leczenia skojarzonego lamotryginą z walproinianem.

*docelowa dawka podtrzymująca będzie się zmieniać w zależności od odpowiedzi klinicznej.

Tabela 4. Pacjenci dorośli w wieku 18 lat i powyżej - dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej

produktu leczniczego Lamilept po odstawieniu jednocześnie stosowanego innego leku w chorobie

afektywnej dwubiegunowej.

Po uzyskaniu docelowej podtrzymującej dawki dobowej, inne produkty lecznicze mogą być odstawione jak pokazano poniżej.

Schemat leczenia Obecna dawka Tydzień 1 Tydzień 2 Tydzień 3 i

podtrzymująca

(początek następne* lamotryginy (przed odstawienia)

odstawieniem)

Odstawienie walproinianu (inhibitor glukuronidacji lamotryginy – patrz punkt 4.5), w zależności od stosowanej początkowo dawki lamotryginy:

W przypadku 100 mg na dobę 200 mg na dobę Należy pozostać przy dawce 200odstawienia mg na dobę (w dwóch dawkachwalproinianu, należy podzielonych)podwoić dawkę stabilizującą, nie

200 mg na dobę 300 mg na dobę 400 mg na dobę Należy

należy przekraczać pozostać przy

zwiększenia dawki o

dawce 400

więcej niż 100 mg na mg na dobę

tydzień.

Odstawienie induktorów glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5), w zależności od stosowanej pierwotnie dawki lamotryginy:

Ten schemat 400 mg na dobę 400 mg na dobę 300 mg na dobę 200 mg nadawkowania należy dobęzastosować w

6

przypadku

odstawienia:

300 mg na dobę 300 mg na dobę 225 mg na dobę 150 mg na

dobę

fenytoiny karbamazepiny

200 mg na dobę 200 mg na dobę 150 mg na dobę 100 mg na

fenobarbitalu

dobę

prymidony ryfampicyny lopinawiru/rytonawiru

Odstawienie produktów leczniczych, które NIE wykazują istotnego wpływu na hamowanie lub indukcję glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5):

Ten schemat Należy pozostać przy dawce docelowej uzyskanej przez zwiększenie dawki dawkowania należy (200 mg na dobę; w dwóch dawkach podzielonych).

zastosować kiedy

odstawiane są inne (zakres dawek 100-400 mg/dobe) produkty lecznicze, które nie wykazują istotnego wpływu na hamowanie lub indukcję glukuronidacji lamotryginy

U pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, których interakcje farmakokinetyczne zlamotryginą są obecnie nieznane (patrz punkt 4.5), zalecany schemat dawkowania w przypadku leczenia lamotryginą polega na utrzymaniu bieżącej dawki i dostosowaniu leczenia lamotryginą doodpowiedzi na leczenie.

*dawka może być zwiększona do 400 mg na dobę, jeśli to konieczne

Tabela 5. Pacjenci dorośli w wieku18 lat i powyżej - dostosowanie dobowej dawki lamotryginy po

dodaniu innych produktów leczniczych stosowanych w leczeniu zaburzeń afektywnych

dwubiegunowych

Brak doświadczeń klinicznych dotyczących dostosowania dobowej dawki lamotryginy po dodaniuinnych produktów leczniczych. Jednakże, na podstawie badań interakcji z innymi produktamileczniczymi, należy zastosować następujące zalecenia:

Schemat leczenia Obecna dawka Tydzień 1 Tydzień 2 Tydzień 3 i podtrzymująca (początek z następne lamotryginy (przed dodaniem)

dodaniem)

Dodanie walproinianu (inhibitor glukuronidacji lamotryginy – patrz punkt 4.5), w zależności od stosowanej początkowo dawki lamotryginy:

Ten schemat 200 mg na dobę 100 mg na dobę Należy pozostać przy dawce 100dawkowania należy mg na dobęzastosować w przypadku dodania walproinianu,

300 mg na dobę 150 mg na dobę Należy pozostać przy dawce 150

niezależnie od innych mg na dobę

jednocześnie stosowanych

400 mg na dobę 200 mg na dobę Należy pozostać przy dawce 200 produktów

mg na dobę leczniczych

Dodanie induktorów glukuronidacji lamotryginy u pacjentów, którzy NIE stosują

walproinianu (patrz punkt 4.5), w zależności od stosowanej początkowo dawki lamotryginy:

7

Ten schemat

dawkowania należy

zastosować w

przypadku dodania

następujących

substancji bez

walproinianu:

200 mg na dobę 200 mg na dobę 300 mg na dobę 400 mg na

dobę

150 mg na dobę 150 mg na dobę 225 mg na dobę 300 mg na

dobę

fenytoiny

karbamazepiny

fenobarbitalu

prymidony

ryfampicyny

lopinawiru/rytonawiru

100 mg na dobę 100 mg na dobę 150 mg na dobę 200 mg na

dobę

Dodanie produktów leczniczych, które NIE wykazują istotnego wpływu na hamowanie lubindukcję glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5):

Ten schemat Należy pozostać przy dawce docelowej uzyskanej przez zwiększenie dawki dawkowania należy (200 mg na dobę; dawka w zakresie 100 – 400 mg/dobę).

zastosować kiedy dodawane są inne produkty lecznicze, które nie wykazują istotnego wpływu na hamowanie lub indukcję glukuronidacji lamotryginy

U pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, których interakcje farmakokinetyczne zlamotryginą są obecnie nieznane (patrz punkt 4.5), należy zastosować schemat dawkowania tak jakzalecany w przypadku leczenia skojarzonego lamotryginą z walproinianem.

Odstawienie produktu Lamilept w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych

Badania kliniczne nie wykazały zwiększenia częstości, stopnia nasilenia wrażliwości lub działańniepożądanych po nagłym odstawieniu lamotryginy w porównaniu z grupą placebo. Dlatego u tychpacjentów można odstawić produkt Lamilept bez stopniowego zmniejszania dawki.

Dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat

Stosowanie produktu Lamilept nie jest zalecane u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ponieważw randomizowanym badaniu z odstawieniem leku wykazano rak znamiennej skuteczności orazzgłoszono zwiększoną liczbę zachowań samobójczych z powodu braku danych dotyczącychbezpieczeństwa i skuteczności (patrz punkt 4.4 i 5.1).

Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania produktu Lamilept w szczególnych grupach pacjentów

Kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne

Stosowanie połączenia etynyloestradiolu/lewonorgestrelu (30 μg/150 μg) powodowało okołodwukrotne zwiększenie klirensu lamotryginy i przez to zmniejszenie stężenia lamotryginy. Po etapie dostosowania dawki, konieczne może być stosowanie większych (nawet dwa razy) dawek podtrzymujących lamotryginy w celu osiągnięcia maksymalnej odpowiedzi na leczenie. W ciągu tygodnia, w którym następuje przerwa w stosowaniu hormonalnych środków antykoncepcyjnych, obserwowano dwukrotne zwiększenie stężenia lamotryginy w osoczu. Nie można wykluczyć wystąpienia działań niepożądanych zależnych od dawki. Z uwagi na to, jako leczenie pierwszego rzutu należy rozważyć stosowanie antykoncepcji nie wymagającej tygodniowej przerwy w stosowaniu

8

(na przykład hormonalne środki antykoncepcyjne podawane w sposób ciągły lub zastosowanie innych niż hormonalne metod antykoncepcji; patrz punkty 4.4 i 4.5).

Rozpoczynanie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych u pacjentek już przyjmujących podtrzymujące dawki lamotryginy i NIE leczonych induktorami glukuronidacji lamotryginy

Dawka podtrzymująca lamotryginy w większości przypadków będzie wymagać nawet dwukrotnego zwiększenia (patrz punkty 4.4 i 4.5). Zalecane jest, aby po rozpoczęciu stosowania hormonalnego środka antykoncepcyjnego, dawka lamotryginy została zwiększona o 50 do 100 mg/dobę co tydzień, w zależności od indywidualnej odpowiedzi klinicznej. Zwiększanie dawek nie powinno wykraczać poza ten zakres, chyba że odpowiedź kliniczna wymaga zastosowania większych dawek. Można rozważyć kontrolę stężenia lamotryginy w osoczu przed i po rozpoczęciu stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych w celu potwierdzenia utrzymania wyjściowego stężenialamotryginy. W razie konieczności należy dostosować dawkę. U kobiet stosujących hormonalneśrodki antykoncepcyjne zgodnie ze schematem, w którym przez jeden tydzień przyjmowany jestpreparat nie zawierający substancji czynnej („tydzień bez tabletek antykoncepcyjnych”), należyprowadzić kontrolę stężenia lamotryginy w ciągu 3 tygodnia stosowania preparatu zawierającegosubstancję czynną, tj. od 15 do 21 dnia cyklu. Z uwagi na to, jako leczenie pierwszego rzutu należyrozważyć stosowanie antykoncepcji nie wymagającej tygodniowej przerwy w stosowaniu (na przykładhormonalne środki antykoncepcyjne podawane w sposób ciągły lub zastosowanie innych niżhormonalne metod antykoncepcji; patrz punkty 4.4 i 4.5).

Przerywanie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych u pacjentek już przyjmujących

podtrzymujące dawki lamotryginy i NIE leczonych induktorami glukuronidacji lamotryginy

Dawka podtrzymująca lamotryginy w większości przypadków będzie wymagać zmniejszenia nawet o 50% (patrz punkty 4.4 i 4.5). Zalecane jest stopniowe zmniejszanie dawek dobowych lamotryginy o50 do 100 mg/dobę co tydzień (nie przekraczając 25% całkowitej dawki stosowanej w ciągu tygodnia)w ciągu 3 tygodni, chyba że odpowiedź kliniczna wskazuje inaczej. Można rozważyć kontrolęstężenia lamotryginy w osoczu przed i po przerwaniu stosowania hormonalnych środkówantykoncepcyjnych w celu potwierdzenia utrzymania wyjściowego stężenia lamotryginy. U kobietchcących zaprzestać stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych zgodnie ze schematem, wktórym przez jeden tydzień przyjmowany jest preparat nie zawierający substancji czynnej („tydzieńbez tabletek antykoncepcyjnych”), należy prowadzić kontrolę stężenia lamotryginy w ciągu 3.tygodnia stosowania preparatu zawierającego substancję czynną, tj. od 15 do 21 dnia cyklu. Nienależy pobierać próbek w celu oceny stężeń lamotryginy po całkowitym zaprzestaniu stosowaniatabletek antykoncepcyjnych w ciągu pierwszego tygodnia po odstawieniu.

Rozpoczynanie stosowania lamotryginy u pacjentek już przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne

Zwiększania dawek należy dokonywać zgodnie z zalecanym schematem dawkowania zamieszczonym

w tabelach.

Rozpoczynanie i przerywanie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych u pacjentek jużprzyjmujących podtrzymujące dawki lamotryginy i LECZONYCH induktorami glukuronidacjilamotryginy

Dostosowanie zalecanej dawki podtrzymującej lamotryginy może nie być konieczne.

Stosowanie z atazanawirem/rytonawirem

Włączenie lamotryginy do istniejącej terapii atazanawirem/rytonawirem nie powinno wymagać modyfikacji zalecanego schematu zwiększania dawki lamotryginy.

U pacjentów, którzy nie otrzymują induktorów glukuronidacji, a stosują dawki podtrzymujące lamotryginy, konieczne może być zwiększenie dawki lamotryginy w przypadku dodania

9

atazanawiru/rytonawiru, lub zmniejszenie dawki w przypadku odstawienia atazanawiru/rytonawiru.Należy prowadzić kontrolę stężenia lamotryginy w osoczu przed i w okresie 2 tygodni po dodaniu lubodstawieniu atazanawiru/rytonawiru, w celu ustalenia potrzeby zmiany dawki lamotryginy (patrzpunkt 4.5).

Stosowanie z lopinawirem/rytonawirem

Włączenie lamotryginy do istniejącej terapii lopinawirem/rytonawirem nie powinno wymagać modyfikacji zalecanego schematu zwiększania dawki lamotryginy.

U pacjentów, którzy nie otrzymują induktorów glukuronidacji, a stosują dawki podtrzymującelamotryginy, konieczne może być zwiększenie dawki lamotryginy w przypadku dodanialopinawiru/rytonawiru, lub zmniejszenie dawki w przypadku odstawienia lopinawiru/rytonawiru.Należy prowadzić kontrolę stężenia lamotryginy w osoczu przed i w okresie 2 tygodni po dodaniu lubodstawieniu lopinawiru/rytonawiru, w celu ustalenia potrzeby zmiany dawki lamotryginy (patrz punkt

4.5).

Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)

Nie ma potrzeby dostosowywania zalecanego schematu dawkowania. Farmakokinetyka lamotryginy upacjentów w podeszłym wieku nie różni się znacząco od farmakokinetyki lamotryginy u pacjentówmłodszych (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Lamilept u pacjentów z niewydolnością

nerek. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek początkowe dawki lamotryginy powinny byćuzależnione od rodzaju stosowanych jednocześnie produktów leczniczych; zredukowana dawkapodtrzymująca może być skuteczna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrzpunkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Dawka początkowa, dawka w okresie zwiększania i dawka podtrzymująca u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień B według klasyfikacji Child-Pugh) powinna być zmniejszona o około 50%, natomiast u osób z ciężką niewydolnością (stopień C według klasyfikacji Child-Pugh) o około 75%. Dawki w okresie zwiększania i dawki podtrzymujące należy dostosować doreakcji klinicznej (patrz punkt 5.2).

Sposób podawania

Dla ułatwienia połknięcia, tabletki można podzielić za pomocą linii podziału. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej rozkruszenie, w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki.Tabletek nie należy żuć ani rozgryzać.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wysypka skórna

Informowano o niepożądanych reakcjach skórnych, które występowały zwykle w ciągu pierwszychośmiu tygodni po rozpoczęciu leczenia lamotryginą. Większość przypadków wysypki ma łagodnenasilenie i ustępuje samoistnie, jednak informowano także o ciężkich przypadkach wysypki,

10

wymagających hospitalizacji i przerwania stosowania lamotryginy. Obejmowały one także potencjalnie zagrażające życiu reakcje, takie jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS, ang. Stevens–Johnson syndrome), martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis)oraz zespół nadwrażliwości polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi (DRESS, ang.Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), znany także jako zespół nadwrażliwości(HSS, ang. hypersensitivity syndrome) (patrz punkt 4.8).

W badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów przyjmujących lamotryginę zgodnie z obowiązującymi zaleceniami dotyczącymi dawkowania, częstość występowania wysypek skórnych o znacznym nasileniu wynosiła około 1 na 500 pacjentów z padaczką. W około połowie tych przypadków stwierdzono zespół Stevensa-Johnsona (1 na 1000). W badaniach klinicznych u pacjentów z chorobą dwubiegunową, częstość występowania ciężkiej wysypki wynosi około 1 na

1000.

Ryzyko wystąpienia wysypki skórnej o znacznym nasileniu jest większe u dzieci niż u osób dorosłych.Dostępne dane pochodzące z wielu badań klinicznych wskazują, że u dzieci częstość wysypekwymagających hospitalizacji wynosiła od 1 na 300 do 1 na 100.

U dzieci początkowe objawy wysypki mogą być mylone z infekcją. Lekarze powinni brać pod uwagęmożliwość wystąpienia reakcji na leczenie lamotryginą u dzieci, u których podczas pierwszych ośmiu tygodni terapii wystąpiła wysypka i gorączka.

Oprócz tego, ogólne ryzyko wysypki wydaje się wyraźnie związane z:- dużymi dawkami początkowymi lamotryginy i niezgodnym z zaleceniami zbyt szybkim zwiększaniem dawki (patrz punkt 4.2)

- jednoczesnym stosowaniem walproinianu (patrz punkt 4.2).

Należy również zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z alergią lub wysypkąspowodowaną stosowaniem innych leków przeciwpadaczkowych w wywiadzie, ponieważ u tychpacjentów częstość występowania nieciężkiej wysypki po leczeniu lamotryginą była około trzy razywiększa niż u pacjentów bez tych schorzeń w wywiadzie.

Należy natychmiast ocenić stan wszystkich pacjentów (dorosłych i dzieci), u których wystąpi wysypka i odstawić leczenie produktem Lamilept, chyba że wystąpienie wysypki jest wyraźnie nie związane ze stosowaniem lamotryginy. Zaleca się, aby nie rozpoczynać ponownie leczenia produktem Lamilept u pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu wysypki spowodowanej wcześniejszym leczeniem lamotryginą, chyba że potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem. .Jeśli po zastosowaniu lamotryginy u pacjenta wystąpił zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórkalub DRESS, nie wolno ponownie rozpoczynać leczenia lamotryginą u tego pacjenta kiedykolwiek wprzyszłości.

Opisywano również wysypkę stanowiącą element zespołu nadwrażliwości, związanego z różnym nasileniem objawów ogólnoustrojowych, takich jak gorączka, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych, obrzęk twarzy, nieprawidłowości w wynikach badań morfologii krwi i badań czynnościowych wątroby oraz jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (patrz punkt 4.8). Zespółten może mieć różne nasilenie kliniczne, i w rzadkich przypadkach może prowadzić do wystąpieniarozsianego krzepnięcia śródnaczyniowego oraz niewydolności wielonarządowej. Należy zaznaczyć, żewczesne objawy nadwrażliwości (na przykład gorączka, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych)mogą wystąpić bez wyraźnej wysypki. W przypadku pojawienia się takich objawów, należynatychmiast ocenić stan pacjenta i przerwać leczenie produktem Lamilept, jeżeli nie można ustalićinnej etiologii.

W większości przypadków jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych było odwracalne poodstawieniu leku, jednak u wielu pacjentów nawracało po ponownym podaniu lamotryginy. Ponownepodanie lamotryginy powodowało szybki nawrót objawów, często o większym nasileniu. Nie należyponownie rozpoczynać leczenia lamotryginą u pacjentów, którzy przerwali je z powodu wystąpieniajałowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych związanego z wcześniejszym stosowaniemlamotryginy.

11

Limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH)

Limfohistiocytozę hemofagocytarną notowano u pacjentów przyjmujących lamotryginę (patrz punkt

4.8). Charakterystycznymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi są: gorączka, wysypka,objawy neurologiczne, hepatosplenomegalia, limfadenopatia, cytopenie, duże stężenie ferrytyny wosoczu, hipertriglicerydemia oraz zaburzenia czynności wątroby i krzepliwości krwi. Objawy na ogółwystępują w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Limfohistiocytoza hemofagocytarna możestanowić zagrożenie życia.

Pacjenta należy poinformować o objawach związanych z HLH oraz o konieczności natychmiastowegoskontaktowania się z lekarzem, jeśli w trakcie leczenia lamotryginą wystąpią u niego takie objawy.

Jeśli u pacjenta wystąpiły takie objawy przedmiotowe i podmiotowe, należy niezwłocznie go zbadaćoraz wziąć pod uwagę rozpoznanie HLH. Należy natychmiast przerwać stosowanie lamotryginy,chyba że ustalona zostanie inna przyczyna choroby.

Kliniczne nasilenie choroby i ryzyko samobójstwa

U pacjentów, u których stosowano leki przeciwpadaczkowe w kilku wskazaniach, odnotowanoprzypadki myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza randomizowanych, kontrolowanych placebo badań leków przeciwpadaczkowych również wskazuje na niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Nie jest znany mechanizm powstawania tego ryzyka, a dostępne dane nie wykluczają możliwości, że zwiększone ryzyko występuje także podczas stosowania lamotryginy.

W związku z tym należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują oznaki myśli i zachowańsamobójczych i w razie konieczności rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Pacjentów(oraz ich opiekunów) należy poinformować, że w razie wystąpienia oznak myśli lub zachowańsamobójczych należy poradzić się lekarza.

U pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi, nasilenie objawów depresji i (lub)zdarzeń związanych z samobójstwem może wystąpić niezależnie od tego, czy przyjmują oni leki stosowane w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, w tym produkt Lamilept. Dlatego pacjenci przyjmujący lek Lamilept w terapii zaburzeń afektywnych dwubiegunowych powinni być poddani ścisłej obserwacji ze względu na możliwość wystąpienia objawów klinicznego nasilenia choroby (w tym pojawienia się nowych objawów) oraz zdarzeń związanych z samobójstwem, w szczególności na początku leczenia lub w trakcie zmian dawkowania. Niektórzy pacjenci, na przykład ci z zachowaniami lub myślami samobójczymi w wywiadzie, młodzi dorośli, lub ci pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia występowały znacznie nasilone myśli samobójcze, mogą być w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i powinni podczas leczenia pozostawać pod ścisłą kontrolą.

U pacjentów, u których wystąpią objawy klinicznego nasilenia choroby (w tym wystąpienie nowychobjawów) i (lub) pojawią się myśli lub zachowania samobójcze, zwłaszcza jeśli objawy te będąznacznie nasilone, pojawią się nagle, lub nie będą częścią dotychczas zgłaszanych przez pacjentaobjawów, należy rozważyć zmianę postępowania terapeutycznego, w tym możliwość przerwanialeczenia.

Hormonalne środki antykoncepcyjne

Wpływ hormonalnych środków antykoncepcyjnych na skuteczność lamotryginy

Zastosowanie połączenia etynyloestradiolu/lewonorgestrelu (30 μg/150 μg) powodowało okołodwukrotne zwiększenie klirensu lamotryginy i przez to zmniejszenie stężenia lamotryginy (patrz punkt

4.5). Zmniejszenie stężenia lamotryginy powodowało utratę kontroli nad napadami padaczkowymi. Wwiększości przypadków po etapie stopniowego zwiększania dawki do uzyskania maksymalnej reakcjina leczenie będą konieczne większe (nawet dwukrotnie) dawki podtrzymujące lamotryginy. W

12

przypadku kobiet zaprzestających stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych, klirenslamotryginy może być zmniejszony o połowę. Zwiększone stężenie lamotryginy może być związane zwystąpieniem działań niepożądanych zależnych od dawki. Dlatego pacjentki należy poddaćobserwacji.

U kobiet nie stosujących obecnie induktorów glukuronidacji lamotryginy a stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne, w przypadku których przez jeden tydzień jest stosowany preparat bez substancji czynnej (na przykład „tydzień bez tabletek antykoncepcyjnych”), w tygodniu leczenia bez substancji czynnej występuje stopniowe, przemijające zwiększenie stężenia lamotryginy (patrz punkt 4.2). Tego rodzaju zmiany stężeń lamotryginy mogą być związane z wystąpieniem działań niepożądanych. Z uwagi na to, jako leczenie pierwszego rzutu należy rozważyć stosowanieantykoncepcji nie wymagającej tygodniowej przerwy w stosowaniu (na przykład hormonalne środkiantykoncepcyjne podawane w sposób ciągły lub zastosowanie innych niż hormonalne metodantykoncepcji).

Nie badano interakcji między innymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi lub hormonalną terapiązastępczą a lamotryginą, jednak mogą one mieć podobny wpływ na parametry farmakokinetyczne lamotryginy.

Wpływ lamotryginy na skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych

Badania interakcji z udziałem 16 zdrowych ochotniczek wykazały, że w przypadku jednoczesnegopodawania lamotryginy i hormonalnego środka antykoncepcyjnego (połączenie etynyloestradiolu/lewonorgestrelu) następuje nieznaczne zwiększenie klirensu lewonorgestrelu orazzmiany stężenia FSH oraz LH w surowicy (patrz punkt 4.5). Nie jest znany wpływ tych zmian nazmniejszenie skuteczności antykoncepcyjnej u niektórych pacjentek przyjmujących preparatyhormonalne jednocześnie z lamotryginą. Z tego względu pacjentki należy poinformować o konieczności niezwłocznego powiadamiania lekarza w przypadku wystąpienia zmian w cyklu miesiączkowym, takich jak krwawienie międzymiesiączkowe.

Reduktaza dihydrofolianowa

Lamotrygina wykazuje słabe działanie hamujące na reduktazę kwasu dihydrofoliowego, więc podczasdługotrwałego leczenia istnieje możliwość zaburzeń metabolizmu folianów (patrz punkt 4.6). Jednakw przypadku długotrwałego stosowania u ludzi przez okres do 1 roku lamotrygina nie powodowałaznaczących zmian stężenia hemoglobiny, średniej objętości krwinek ani stężeń folianów w surowicyalbo erytrocytach, a podczas stosowania leku przez okres 5 lat nie obserwowano zmian stężeńfolianów w krwinkach czerwonych.

Niewydolność nerek

W badaniach, w których pojedynczą dawkę podawano pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek, stężenia lamotryginy w osoczu nie ulegały istotnej zmianie. U pacjentów z niewydolnością nerek może dochodzić do kumulacji metabolitu glukuronidowego; dlatego należy zachować ostrożnośćpodczas leczenia pacjentów z niewydolnością nerek.

Pacjenci stosujący inne preparaty zawierające lamotryginę

Pacjentom stosującym obecnie inne preparaty zawierające lamotryginę nie należy podawać produktu Lamilept bez konsultacji z lekarzem.

EKG o typie zespołu Brugadów

U pacjentów leczonych lamotryginą odnotowywano zaburzenia rytmu z nieprawidłowym zapisem ST- T i EKG z typowymi zmianami dla zespołu Brugadów. Należy starannie rozważyć stosowanielamotryginy u pacjentów z zespołem Brugadów.

13

Rozwój dziecka

Brak danych dotyczących wpływu lamotryginy na wzrost, dojrzewanie płciowe, rozwój poznawczy, emocjonalny i behawioralny u dzieci.

Środki ostrożności dotyczące leczenia padaczki

Tak jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, nagłe odstawienie produktu Lamilept może spowodować nawrót napadów padaczkowych. Jeżeli produkt Lamilept nie musi być nagle odstawiony ze względów bezpieczeństwa (np. wysypka), jego dawkę należy stopniowo zmniejszaćprzez okres dwóch tygodni.

W literaturze istnieją doniesienia, że ciężkie napady padaczkowe ze stanem padaczkowym, mogąprowadzić do rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych, niewydolności wielonarządowej orazrozsianego krzepnięcia śródnaczyniowego, które czasami prowadzą do zgonu. Podobne przypadkiobserwowano w związku ze stosowaniem lamotryginy.

Może być zaobserwowane znaczące klinicznie zwiększenie częstości napadów padaczkowych zamiast jego zmniejszenia. U pacjentów z więcej niż jednym typem napadów, należy przeanalizować korzyści dotyczące kontroli jednego typu napadów w stosunku do jakiegokolwiek pogorszenia objawów innego typu napadów.

Objawy napadów mioklonicznych mogą ulec pogorszeniu po zastosowaniu lamotryginy.

Dane sugerują, że odpowiedź na leczenie w połączeniu z induktorami enzymów jest mniejsza niż wprzypadku połączenia z lekami przeciwpadaczkowymi nie indukującymi enzymów. Przyczyny nie sąjasne.

U dzieci stosujących lamotryginę w leczeniu typowych napadów nieświadomości, skuteczność może nie być podtrzymywana u wszystkich pacjentów.

Środki ostrożności dotyczące leczenia zaburzeń afektywnych dwubiegunowych:

Dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat

Stosowanie leków przeciwdepresyjnych jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli izachowań samobójczych u dzieci i młodzieży z zaburzeniami depresyjnymi i innymi zaburzeniamipsychicznymi.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu w tabletkach Lamilept

Tabletki Lamilept zawierają laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadko występującą dziedzicznąnietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy niepowinni przyjmować tego leku.

Lamilept, 100 mg, tabletki zawiera barwnik żółcień pomarańczową S (E 110).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji prowadzono tylko u osób dorosłych.

Stwierdzono, że enzymami odpowiedzialnymi za metabolizm lamotryginy są urydyno-5’-difosforo(UDP)-glukuronylotransferazy (UGT). Produkty lecznicze, które indukują lub hamują glukuronidację, mogą więc wpływać na klirens lamotryginy. Silne lub umiarkowane induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), o których wiadomo, że indukują też UGT, mogą również przyspieszać metabolizm lamotryginy.

14

Produkty lecznicze, dla których wykazano klinicznie istotny wpływ na metabolizm lamotryginy,zostały przedstawione w Tabeli 6. Dokładne wskazówki odnośnie dawkowania tych produktówleczniczych przedstawiono w punkcie 4.2.

Tabela 6. Wpływ innych produktów leczniczych na glukuronidację lamotryginy

Produkty lecznicze, które Produkty lecznicze, które Produkty lecznicze, które nieznacząco hamują znacząco indukują hamują ani nie indukują wglukuronidację lamotryginy glukuronidację lamotryginy istotny sposób glukuronidacji lamotryginy

Walproinian Fenytoina Okskarbazepina Karbamazepina Felbamat

Fenobarbital Gabapentyna Prymidon Lewetyracetam Ryfampicyna Pregabalina Lopinawir/rytonawir Topiramat Połączenie etynyloestradiolu/ Zonisamid lewonorgestrelu** Lit Atazanawir/rytonawir* Bupropion

Olanzapina Aripiprazol Lakozamid Perampanel

* Dawkowanie (patrz punkt 4.2)

** Nie badano interakcji między doustnymi środkami antykoncepcyjnymi lub hormonalną terapią zastępczą a lamotryginą, ale mogą one podobnie oddziaływać na parametry farmakokinetyczne lamotryginy (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Brak dowodów na to, że lamotrygina powoduje istotną klinicznie indukcję lub hamowanie aktywnościenzymów cytochromu P450. Lamotrygina może indukować własny metabolizm, ale jest to działanieznikome i mało prawdopodobne, aby miało istotne konsekwencje kliniczne.

Interakcje z innymi lekami przeciwpadaczkowymi

Walproinian, który hamuje glukuronidację lamotryginy, zmniejsza metabolizm lamotryginy i prawiedwukrotnie wydłuża średni okres półtrwania lamotryginy. U pacjentów przyjmujących jednocześniewalproinian należy stosować odpowiedni schemat leczenia (patrz punkt 4.2).

Niektóre leki przeciwpadaczkowe (takie jak fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i prymidon), które uaktywniają enzymy cytochromu P450, powodują również indukcję UGT i dlatego przyspieszająmetabolizm lamotryginy. U pacjentów przyjmujących jednocześnie fenytoinę, karbamazepinę,fenobarbital lub prymidon należy stosować odpowiedni schemat leczenia (patrz punkt 4.2).

Opisywano objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, tj. zawroty głowy, ataksja, podwójnewidzenie, zaburzenia ostrości wzroku i nudności, występujących u pacjentów przyjmującychkarbamazepinę po wprowadzeniu do leczenia lamotryginy. Objawy te zwykle ustępowały pozmniejszeniu dawki karbamazepiny. Podobne działanie zaobserwowano podczas badania, w którymdorosłym zdrowym ochotnikom podawano lamotryginę i okskarbazepinę, nie badano jednak wpływuzmniejszenia dawki.

Istnieją doniesienia w literaturze o zmniejszeniu stężenia lamotryginy podczas podawania lamotryginyw połączeniu z okskarbazepiną. Jednakże w badaniu prospektywnym, w którym zdrowym dorosłymochotnikom podawano 200 mg lamotryginy i 1200 mg okskarbazepiny, okskarbazepina nie zmieniałametabolizmu lamotryginy, a lamotrygina nie zmieniała metabolizmu okskarbazepiny. Z tego względuu pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie z okskarbazepiną, należy zastosować schematdawkowania dla leczenia skojarzonego bez walproinianu i bez induktorów glukuronidacji lamotryginy(patrz punkt 4.2).

15

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie felbamatu (1200 mg dwa razy na dobę) i lamotryginy (100 mg dwa razy na dobę, przez 10 dni) nie wykazano istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lamotryginy.

Opierając się na analizie retrospektywnej stężeń w osoczu u pacjentów otrzymujących lamotryginęzarówno z gabapentyną, jak i bez gabapentyny, gabapentyna nie zmieniała klirensu lamotryginy.

Potencjalne interakcje między lewetyracetamem i lamotryginą oceniano na podstawie analiz stężeń obydwu substancji w surowicy podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo. Dane te wskazują, że lamotrygina nie wpływa na farmakokinetykę lewetyracetamu i że lewetyracetam niewpływa na farmakokinetykę lamotryginy.

Na stężenie stacjonarne lamotryginy w osoczu nie wpływało równoczesne podawanie pregabaliny(200 mg, 3 razy na dobę). Nie zachodzą interakcje farmakokinetyczne między lamotryginą i pregabaliną.

Topiramat nie powodował zmiany stężeń lamotryginy w osoczu. Podawanie lamotryginy powodowałozwiększenie stężeń topiramatu o 15%.

W badaniu z udziałem pacjentów chorych na padaczkę jednoczesne podawanie zonisamidu (200 do400 mg/dobę) i lamotryginy (150 do 500 mg/dobę) przez 35 dni nie wywierało znaczącego wpływu nafarmakokinetykę lamotryginy.

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z napadami częściowymi niestwierdzono wpływu jednoczesnego podawania lakozamidu (w dawkach 200, 400 lub 600 mg/dobę)na stężenia lamotryginy w osoczu.

W zbiorczej analizie danych z trzech kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących terapii skojarzonej z perampanelem u pacjentów, u których występują napady częściowe i pierwotnie uogólnione napady toniczno-kloniczne, największa oceniana dawka perampanelu (12 mg/dobę)zwiększała klirens lamotryginy o mniej niż 10%. Efekt tego rzędu wielkości nie jest uznawany zaistotny klinicznie.

Mimo że informowano o zmianach stężeń innych leków przeciwpadaczkowych w osoczu, wkontrolowanych badaniach nie udowodniono oddziaływania lamotryginy na stężenia w osoczujednocześnie podawanych leków przeciwpadaczkowych. Badania in vitro dowodzą, że lamotrygina nie wypiera innych leków przeciwpadaczkowych z miejsc wiązania z białkami.

Interakcje z innymi lekami psychotropowymi

Farmakokinetyka litu po podaniu 2 g bezwodnego glukonianu litu dwa razy na dobę przez sześć dni20 zdrowym osobom nie uległa zmianie podczas jednoczesnego przyjmowania lamotryginy w dawce100 mg/dobę.

Wielokrotne podanie doustnych dawek bupropionu nie miało statystycznie istotnego wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki lamotryginy u 12 pacjentów i powodowało jedynie nieznacznezwiększenie wartości AUC dla glukuronidu lamotryginy.

W badaniu z udziałem zdrowych dorosłych ochotników olanzapina w dawce 15 mg spowodowała zmniejszenie wartości AUC i Cmax lamotryginy, średnio odpowiednio o 24% i 20%. Nie oczekuje się,aby efekty zwiększenia tych wartości miały znaczenie kliniczne. Lamotrygina w dawce 200 mg niewpływała na farmakokinetykę olanzapiny.

Wielokrotne podanie doustnych dawek lamotryginy wynoszących 400 mg na dobę nie miałoklinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki rysperydonu wynoszącej 2 mgu 14 zdrowych dorosłych ochotników. Po jednoczesnym podaniu 2 mg rysperydonu łącznie z

16

lamotryginą, 12 na 14 ochotników zgłaszało senność, podczas gdy po przyjęciu samego rysperydonu ten stosunek wynosił 1 na 20, natomiast przy podawaniu samej lamotryginy nie było zgłoszeń.

W badaniu z udziałem 18 dorosłych pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I,przyjmujących ustaloną dawkę lamotryginy (100-400 mg na dobę), dawki aripiprazolu zwiększono wciągu 7 dni z 10 mg na dobę do docelowych 30 mg na dobę i kontynuowano podawanie raz na dobęprzez kolejnych 7 dni. Zaobserwowano zmniejszenie Cmax i AUC lamotryginy przeciętnie o około 10%. Nie przewiduje się, aby efekt ten miał znaczenie kliniczne.

Badania in vitro wykazały, że tworzenie głównego metabolitu lamotryginy, 2-N-glukuronidu, było wminimalnym stopniu hamowane przez amitryptylinę, bupropion, klonazepam, haloperydol lublorazepam. Badania te wskazują również, że mało prawdopodobne jest hamowanie metabolizmulamotryginy przez klozapinę, fluoksetynę, fenelzynę, rysperydon, sertralinę i trazodon. Oprócz tegobadanie metabolizmu bufuralolu w mikrosomach ludzkiej wątroby sugerują, że lamotrygina niezmniejsza klirensu leków metabolizowanych głównie przez CYP2D6.

Interakcje z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

Wpływ hormonalnych środków antykoncepcyjnych na farmakokinetykę lamotryginy

W badaniu z udziałem 16 ochotniczek podawanie doustnych tabletek antykoncepcyjnychzawierających połączenie 30 μg etynyloestradiolu i 150 μg lewonorgestrelu powodowało okołodwukrotne zwiększenie klirensu lamotryginy po podaniu doustnym, co powodowało zmniejszeniewartości AUC i Cmax lamotryginy średnio odpowiednio o 52% i 39%. Stężenie lamotryginy w surowicy stopniowo zwiększało się podczas tygodnia, w którym nie stosowano substancji czynnej (tydzień „bez tabletki antykoncepcyjnej”). Stężenie lamotryginy przed podaniem kolejnej dawki, pod koniec tygodnia, w którym nie stosowano substancji czynnej, było średnio około dwukrotnie większe niż podczas stosowania preparatu zawierającego substancję czynną (patrz punkt 4.4). Nie jest konieczne dostosowywanie zalecanego schematu zwiększania dawki dla lamotryginy wyłącznie ze względu na stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych, ale w większości przypadków rozpoczęcia lub zakończenia stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych konieczne będzie zwiększenie lub zmniejszenie podtrzymującej dawki lamotryginy (patrz punkt 4.2).

Wpływ lamotryginy na farmakokinetykę hormonalnych środków antykoncepcyjnych

W badaniu z udziałem 16 ochotniczek stosowanie lamotryginy w dawce 300 mg po osiągnięciu stanu stacjonarnego nie wpływało na farmakokinetykę etynyloestradiolu zawartego w złożonej doustnej tabletce antykoncepcyjnej. Obserwowano niewielki wzrost klirensu lewonorgestrelu po podaniu doustnym, co powodowało zmniejszenie wartości AUC i Cmax dla lewonorgestrelu przeciętnie o odpowiednio 19% i 12%. Przeprowadzony podczas badania pomiar stężeń FSH, LH i estradiolu w surowicy wskazywał na pewne osłabienie hamowania czynności hormonalnej jajników u niektórych kobiet, chociaż pomiary stężenia progesteronu w surowicy nie wykazywały hormonalnych dowodów wystąpienia owulacji u żadnej z 16 pacjentek. Nie jest znany wpływ niewielkiego zwiększeniaklirensu lewonorgestrelu oraz zmian stężenia FSH i LH w surowicy na aktywność owulacyjnąjajników (patrz punkt 4.4). Nie badano wpływu dawki lamotryginy innej niż 300 mg/dobę i nieprowadzono badań z innymi preparatami zawierającymi żeńskie hormony płciowe.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

W badaniu z udziałem 10 ochotników płci męskiej, ryfampicyna zwiększała klirens i skracała okrespółtrwania lamotryginy, ze względu na indukcję enzymów wątrobowych odpowiedzialnych zaglukuronidację. U pacjentów przyjmujących równocześnie ryfampicynę należy stosować odpowiednischemat leczenia (patrz punkt 4.2).

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników połączenie lopinawiru/rytonawiru powodowałozmniejszenie stężenia lamotryginy w osoczu mniej więcej o połowę, prawdopodobnie z powodu

17

indukcji glukuronidacji. U pacjentów przyjmujących równocześnie lopinawir/rytonawir należystosować odpowiedni schemat leczenia (patrz punkt 4.2).

W badaniu z udziałem zdrowych dorosłych ochotników, atazanawir/rytonawir (300 mg/100 mg)podawany przez 9 dni spowodował zmniejszenie wartości AUC i Cmax lamotryginy w surowicy (pojedyncza dawka 100 mg), średnio o odpowiednio 32% i 6%. U pacjentów przyjmujących jednocześnie atazanawir/rytonawir, należy stosować odpowiedni schemat leczenia (patrz punkt 4.2).

Dane z badań in vitro wskazują, że lamotrygina, lecz nie jej N(2)-glukuronidowy metabolit, jest inhibitorem transportera kationów organicznych 2 (ang. Organic Cation Transporter 2, OCT 2) w stężeniach potencjalnie znamiennych klinicznie. Dane te wskazują , że lamotrygina jest inhibitorem OCT 2 z wartością IC50 53,8 μM. Jednoczesne podawanie lamotryginy z produktami leczniczymi wydalanymi przez nerki i będącymi substratami OCT 2 (np. metformina, gabapentyna, wareniklina) może powodować zwiększenie stężenia tych produktów w osoczu.

Znamienność kliniczna tego zjawiska nie została jednoznacznie określona, jednakże należy zachowaćostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków u pacjentów.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ogólne zagrożenia związane ze stosowaniem leków przeciwpadaczkowych

Kobiety w wieku rozrodczym powinny zasięgnąć porady specjalisty. Jeżeli kobieta planuje zajście w ciążę, należy przeanalizować leczenie przeciwpadaczkowe. U kobiet leczonych z powodu padaczki należy unikać nagłego odstawienia leków przeciwpadaczkowych, ponieważ może to prowadzić do napadów padaczkowych, które mogą mieć poważne konsekwencje dla kobiety i nienarodzonego dziecka. Jeżeli jest to tylko możliwe, należy wybierać monoterapię, ponieważ w porównaniu zmonoterapią skojarzona terapia przeciwpadaczkowa w zależności od stosowanych leków, możezwiększać ryzyko rozwoju wad wrodzonych.

Zagrożenia związane z zastosowaniem lamotryginy

Ciąża

Duża liczba danych dotyczących kobiet stosujących lamotryginę w monoterapii w pierwszymtrymestrze ciąży (ponad 8700) nie wskazuje na znaczące zwiększenie ryzyka poważnych wad rozwojowych, w tym rozszczepu warg lub podniebienia. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozwój (patrz punkt 5.3).

Zaleca się stosowanie najmniejszej możliwej dawki terapeutycznej, jeżeli konieczne jest leczenie produktem Lamilept podczas ciąży.

Lamotrygina jest słabym inhibitorem reduktazy kwasu dihydrofoliowego i teoretycznie możepowodować zwiększenie ryzyka uszkodzenia zarodka lub płodu poprzez zmniejszenie stężenia kwasufoliowego. Można rozważyć stosowanie kwasu foliowego w przypadku planowania ciąży i wewczesnym okresie ciąży.

Zmiany fizjologiczne w czasie ciąży mogą wpływać na stężenie i (lub) skuteczność terapeutycznąlamotryginy. Istnieją doniesienia o zmniejszeniu stężenia lamotryginy w osoczu podczas ciąży, zpotencjalnym zagrożeniem utraty kontroli nad napadami padaczkowymi. Stężenie lamotryginy pourodzeniu może gwałtownie wzrastać, z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych zależnych oddawki. Z tego względu należy monitorować stężenie lamotryginy w surowicy przed ciążą, podczasciąży i po ciąży, jak również zaraz po urodzeniu. W razie potrzeby dawka powinna być dostosowanaw celu utrzymania stężenia lamotryginy w surowicy na tym samym poziomie co przed ciążą, lubdostosowana zgodnie z odpowiedzią kliniczną. Oprócz tego po urodzeniu należy monitorowaćdziałania niepożądane zależne od dawki.

18

Karmienie piersią

Dane wskazują, że lamotrygina przenika do mleka kobiecego w wysoce zróżnicowanych stężeniach. Całkowite stężenie lamotryginy u niemowląt może osiągnąć około 50% wartości stężenia obserwowanego u matki. W związku z tym, u niektórych niemowląt karmionych piersią, stężenia lamotryginy w surowicy mogą osiągać poziomy, przy których występują działania farmakologiczne.

Należy ocenić, czy potencjalne korzyści z karmienia piersią przewyższają potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowlęcia. Jeżeli kobieta leczona lamotryginą zdecyduje się karmić piersią, niemowlę należy monitorować pod kątem działań niepożądanych, jak nadmierne uspokojenie,wysypka i za mały przyrost masy ciała.

Płodność

Badania na zwierzętach nie wykazały upośledzenia płodności przez lamotryginę (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urmaszyn

Z uwagi na różnice osobnicze w reakcji na leki przeciwpadaczkowe, pacjenci przyjmujący produktLamilept w leczeniu padaczki powinni skonsultować się z lekarzem w kwestiach dotyczącychspecyficznych problemów związanych z prowadzeniem pojazdów mechanicznych i padaczką.

Nie prowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdówmechanicznych i obsługiwania maszyn. W dwóch badaniach z udziałem ochotników udowodniono, żewpływ lamotryginy na precyzyjną koordynację wzrokowo-ruchową, ruchy gałek ocznych, zdolność zachowania równowagi ciała i subiektywne działanie sedatywne, nie różnił się od placebo. W badaniach klinicznych lamotryginy zgłaszano działania niepożądane o charakterze neurologicznym, takie jak zawroty głowy czy podwójne widzenie. Z tego względu przed prowadzeniem pojazdów mechanicznych i obsługiwaniem maszyn pacjenci powinni ocenić, jak wpływa na nich leczenie produktem Lamilept.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane związane z leczeniem padaczki i choroby afektywnej dwubiegunowej oparte sąna dostępnych danych pochodzących z kontrolowanych badań klinicznych lub innego rodzajudoświadczenia klinicznego i wymienione są w poniższej tabeli. Częstość występowania pochodzi zbadań klinicznych (monoterapia padaczki (oznaczone krzyżykiem†) oraz choroby afektywnej dwubiegunowej (oznaczone §)). W przypadku, gdy częstość występowania różni się pomiędzy danymi otrzymanymi z badań dotyczących padaczki i choroby afektywnej dwubiegunowej przedstawiono wartość najbardziej konserwatywną. Jednakże w przypadku, gdy brak jest danych z kontrolowanych badań klinicznych, częstości występowania pochodzą z innych doświadczeń klinicznych.

Działania niepożądane zostały pogrupowane według częstości występowania, określonej wnastępujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasa układowo-

narządowa

Działania niepożądane Częstość

19

Zaburzenia krwi i

układu chłonnego

Zmiany hematologiczne1, w tym neutropenia,

leukopenia, niedokrwistość, trombocytopenia,

pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna,

agranulocytoza.

Bardzo rzadko

Limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH) Bardzo rzadko

Limfadenopatia1.

Nieznana

Zaburzenia układu

nologicznego

Zespół nadwrażliwości2 (w tym objawy takie

jak gorączka, uogólnione powiększenie

węzłów chłonnych, obrzęk twarzy,

nieprawidłowe wyniki badań morfologii krwi i

badań czynnościowych wątroby, rozsiane

krzepnięcie śródnaczyniowe, niewydolność

wielonarządowa).

Bardzo rzadko

Hipogammaglobulinemia Nieznana

Zaburzenia

psychiczne

Agresja, drażliwość. Często

Splątanie, omamy, tiki. Bardzo rzadko

Koszmary senne Nieznana

Zaburzenia układu

nerwowego

Ból głowy†§

Bardzo często

Senność†§, zawroty głowy†§, drżenie†,

bezsenność† pobudzenie§

Często

Ataksja†

Niezbyt często

Oczopląs†

Rzadko

Chwiejny chód, zaburzenia ruchowe, nasilenie

objawów choroby Parkinsona3, objawy

pozapiramidowe, choreoatetoza zwiększenie

częstości napadów padaczkowych.

Bardzo często

Jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

(patrz punkt 4.4).

Rzadko

Zaburzenia oka Podwójne widzenie†, niewyraźne widzenie† Niezbyt często

Zapalenie spojówek Rzadko

Zaburzenia żołądka i

jelit

Nudności †, wymioty †, biegunka †, suchość

w ustach§

Często

20

Zaburzenia wątroby i

dróg żółciowych

Niewydolność wątroby, zaburzenie

czynności wątroby4, zwiększenie wartości

wyników badań czynnościowych wątroby.

Bardzo często

Zaburzenia skóry i

tkanki podskórnej

Wysypka skórna5†§

Łysienie

Bardzo często

Zespół Stevensa-Johnsona5 §

Niezbyt często

Rzadko

Martwica toksyczno-rozpływna naskórka

Bardzo rzadko

Zespół nadwrażliwości polekowej z

eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi

Bardzo rzadko

Zaburzenia

Mięśniowo-szkieletowe

i tkanki łącznej

Bóle stawów§

Zespół rzekomotoczniowy

Często

Bardzo często

Zaburzenia ogólne i

stany w miejscu

podania

Zmęczenie†, ból§, ból pleców§ Często

Opis wybranych działań niepożądanych

1 Zaburzenia hematologiczne oraz limfadenopatia mogą, ale nie muszą być związane z zespołem nadwrażliwości (patrz Zaburzenia układu immunologicznego).

2 Istnieją doniesienia również o wysypce stanowiącej jeden z elementów zespołu nadwrażliwości,który obejmuje szereg różnorodnych objawów układowych takich jak gorączka, uogólnionepowiększenie węzłów chłonnych, obrzęk twarzy i nieprawidłowości w wynikach badań krwi i badań czynnościowych wątroby. Zespół wykazuje różny stopień nasilenia zmian klinicznych i w rzadkich przypadkach może prowadzić do rozsianego krzepnięcia śródnaczyniowego oraz niewydolności wielonarządowej. Należy wspomnieć, że wczesne objawy nadwrażliwości (na przykład gorączka, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych) mogą wystąpić bez wyraźnej wysypki. W przypadku pojawienia się takich objawów, należy natychmiast ocenić stan pacjenta i przerwać leczenie produktem Lamilept, jeżeli nie można ustalić innej etiologii.

3 Działania niepożądane obserwowane podczas innych doświadczeń klinicznych:

Istnieją doniesienia, że lamotrygina może nasilać objawy parkinsonizmu u pacjentów z wcześniejrozpoznaną chorobą Parkinsona, a w pojedynczych przypadkach może wywoływać objawypozapiramidowe i choreoatetozę u pacjentów bez pierwotnego schorzenia.

4Zaburzenia czynności wątroby są zwykle związane z reakcjami nadwrażliwości, ale zgłaszano także pojedyncze przypadki bez widocznych oznak nadwrażliwości.

5 W badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, przeprowadzonych u osóbdorosłych, wysypka skórna wystąpiła u maksymalnie 8-12% pacjentów przyjmujących lamotryginę i u5-6% pacjentów przyjmujących placebo. U 2% pacjentów wysypka skórna była powodem

zaprzestania leczenia lamotryginą. Wysypka, zwykle o wyglądzie plamisto-grudkowym, występowała

21

zwykle w ciągu pierwszych ośmiu tygodni od rozpoczęcia leczenia i ustępowała po odstawieniu produktu Lamilept (patrz punkt 4.4).

Informowano o przypadkach wysypki o znacznym nasileniu, stanowiącej potencjalne zagrożenie dlażycia, w tym zespół Stevensa-Johnsona czy martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (zespół Lyella) oraz zespół nadwrażliwości polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi (DRESS). Pomimo tego, że u większości pacjentów objawy ustępowały po odstawieniu lamotryginy, u niektórych następowało nieodwracalne bliznowacenie i, w rzadkich przypadkach, zgon (patrz punkt 4.4).

Ogólne ryzyko wysypki ma ścisły związek z:

• dużymi dawkami początkowymi lamotryginy i zbyt szybkim zwiększaniem dawki, niezgodnym

z zaleceniami (patrz punkt 4.2).

• jednoczesnym podawaniem walproinianu (patrz punkt 4.2).

Informowano również o wysypce stanowiącej jeden z elementów zespołu nadwrażliwości, któryobejmuje szereg różnorodnych objawów układowych (patrz Zaburzenia układu immunologicznego).

Istnieją doniesienia o zmniejszeniu gęstości mineralnej kości, osteopenii, osteoporozy i złamań upacjentów będących na długoterminowej terapii z lamotryginą. Mechanizm, dzięki któremulamotrygina wpływa na metabolizm kostny nie został zidentyfikowany.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,Tel. + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, e-ma

il: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Informowano o przypadkach przyjęcia dawki 10 do 20 razy większej od maksymalnej dawkiterapeutycznej, w tym zakończonych zgonem. Przedawkowanie powodowało objawy takie jakoczopląs, ataksja, zburzenia świadomości, drgawki toniczno-kloniczne i śpiączka.

U pacjentów po przedawkowaniu obserwowano także poszerzenie zespołu QRS (opóźnienieprzewodzenia wewnątrzkomorowego). Wydłużenie czasu trwania zespołu QRS o więcej niż 100 milisekund może być związane z wystąpieniem cięższej toksyczności.

Leczenie

W przypadku przedawkowania pacjenta należy hospitalizować i stosować odpowiednie leczenie objawowe. Jeśli to wskazane, należy prowadzić leczenie mające na celu zmniejszenie wchłaniania (węgiel aktywowany). Dalsze leczenie powinno być dostosowane do sytuacji klinicznej. Brak doświadczeń dotyczących hemodializy jako sposobu leczenia przedawkowania. U sześciu ochotników z niewydolnością nerek podczas 4-godzinnej hemodializy z organizmu usunięto 20% lamotryginy(patrz punkt 5.2).

22

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwpadaczkowe; Kod ATC: N03AX09

Mechanizm działania

Wyniki badań farmakologicznych sugerują, że lamotrygina jest zależnym od stosowania i napięciablokerem kanałów sodowych bramkowanych napięciem. Hamuje powtarzające się z dużą częstościąwyładowania neuronów i hamuje uwalnianie glutaminianu (neuroprzekaźnika, który odgrywakluczową rolę w powstawaniu napadów padaczkowych). Działania te mają prawdopodobnie wpływ nawłaściwości przeciwpadaczkowe lamotryginy.

Z kolei mechanizm działania leczniczego lamotryginy w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowychnie został ustalony, chociaż prawdopodobnie istotne znaczenie ma tu interakcja z kanałami sodowymibramkowanymi napięciem.

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach określających wpływ leków na ośrodkowy układ nerwowy wykazano, że wynikiuzyskane dla dawki lamotryginy wynoszącej 240 mg, podawanej zdrowym ochotnikom, nie różniłysię od wyników dla placebo, podczas gdy podanie zarówno 1000 mg fenytoiny jak i 10 mg diazepamu znacznie zaburzało precyzyjną koordynację wzrokowo-słuchową i ruchy gałek ocznych, nasilało zaburzenia równowagi ciała oraz wywierało subiektywne działanie uspokajające.

W innym badaniu pojedyncze dawki doustne karbamazepiny wynoszące 600 mg znacznie zaburzałyprecyzyjną koordynację wzrokowo-słuchową i ruchy gałek ocznych, jednocześnie nasilając zaburzeniarównowagi i częstość akcji serca, podczas gdy wyniki dla dawek lamotryginy wynoszących 150 mg i300 mg nie różniły się od placebo.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dzieci w wieku od 1. do 24. miesiąca życia

Skuteczność i bezpieczeństwo skojarzonej terapii w leczeniu napadów częściowych u pacjentów wwieku od 1 do 24 miesięcy została oceniona w niewielkim podwójnie ślepym kontrolowanym placebobadaniu nawrotów. Leczenie rozpoczęto u 177 pacjentów z zastosowaniem schematu zwiększaniadawki podobnego do tego u dzieci w wieku od 2 do 12 lat. Tabletki zawierające 2 mg lamotryginy sąnajmniejszą dostępną mocą i z tego względu w niektórych przypadkach w fazie zwiększania dawkidostosowano standardowy schemat dawkowania (na przykład poprzez podawanie tabletki 2 mg codrugi dzień, jeżeli obliczona dawka dobowa wynosiła mniej niż 2 mg). Stężenie w surowicy badanopod koniec drugiego tygodnia zwiększania dawki i kolejne dawki zmniejszano lub ich nie zwiększano,jeżeli stężenie było większe niż 0,41 μg/ml, czyli oczekiwane stężenie u dorosłych w tym czasie. Podkoniec drugiego tygodnia u niektórych pacjentów konieczne było zmniejszenie dawki maksymalnie o90%. Trzydzieści ośmiu badanych, u których stwierdzono odpowiedź na leczenie (> 40%zmniejszenie częstości napadów) było randomizowanych do placebo lub kontynuacji leczenialamotryginą. Odsetek badanych z niepowodzeniem terapeutycznym wynosił 84% (16/19 badanych) wramieniu z placebo i 58% (11/19 badanych) w ramieniu z lamotryginą. Różnica nie była statystycznieistotna: 26,3% CI95% -2,6% <> 50,2%, p=0,07.

W sumie 256 pacjentów w wieku od 1. do 24. miesiąca życia poddano ekspozycji na lamotryginę wzakresie dawek od 1 do 15 mg/kg mc./dobę przez okres do 72 tygodni. Profil bezpieczeństwastosowania lamotryginy u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 2 lat był podobny do tego u dziecistarszych, z wyjątkiem tego, że częściej obserwowano klinicznie istotne nasilenie objawów napadów

23

padaczkowych (>=50%) u dzieci w wieku poniżej 2 lat (26%) w porównaniu do dzieci starszych (14%).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w leczeniu zespołu Lennox-Gastaut

Brak danych dotyczących stosowania w monoterapii w napadach związanych z zespołem Lennox- Gastaut.

Skuteczność kliniczna w zapobieganiu występowania epizodów zaburzeń nastroju u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi

Skuteczność lamotryginy w zapobieganiu występowaniu epizodów zaburzeń nastroju u pacjentów zzaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I została oceniona w dwóch badaniach.

Badanie SCAB2003 było wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnieślepej próby, podwójnie pozorowanej próby (ang. double dummy), kontrolowanym placebo i litembadaniem mającym na celu ocenę skuteczności stałej dawki w długoterminowym zapobieganiunawrotów objawów tego samego epizodu depresji i (lub) manii i zapobieganiu występowaniakolejnych epizodów depresji i/lub manii u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową typu I, uktórych ostatnio wystąpił lub obecnie występuje ciężki epizod depresyjny. Po ustabilizowaniu nastrojuprzez zastosowanie lamotryginy w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym, pacjentów losowoprzydzielano do jednej z pięciu grup terapeutycznych:

leczonej lamotryginą (50, 200, 400 mg/dobę), leczonej litem (stężenie w surowicy od 0,8 do1,1 mmol/l) lub leczonej placebo, przez okres maksymalnie 76 tygodni (18 miesięcy). Głównympunktem końcowym był czas do interwencji z powodu wystąpienia epizodu zaburzeń nastroju(„TIME”), gdzie interwencja polegała na zastosowaniu dodatkowej farmakoterapii lub leczeniaelektrowstrząsami. Badanie SCAB2006 miało podobny projekt do badania SCAB2003, jednakżeróżniło się tym od badania SCAB2003, że uwzględniało zastosowanie zmiennej dawki lamotryginy(100 do 400 mg/dobę) oraz pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I, uktórych ostatnio wystąpił lub obecnie występuje epizod manii. Wyniki zostały przedstawione w Tabeli 7.

Tabela 7. Podsumowanie wyników badań skuteczności lamotryginy w zapobieganiu występowania

epizodów zaburzeń nastroju u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu 1.

Odsetek pacjentów, u których do 76 tygodnia nie wystąpiły zaburzenia

Badanie SCAB2003 Badanie SCAB2006Zaburzenia Zaburzenia afektywne

afektywnedwubiegunowe typu I dwubiegunowe typu I Kryterium włączenia Ciężki epizod depresyjny Ciężki epizod maniakalny

Lamotrygina Lit Placebo Lamotrygin Lit Placebo a

Bez interwencji 0,22 0,21 0,12 0,17 0,24 0,04Wartości p Test log 0,004 0,006 - 0,023 0,00 - rank 6Bez depresji 0,51 0,46 0,41 0,82 0,71 0,40Wartości p Test log 0,047 0,209 - 0,015 0,16 - rank 7Bez manii 0,70 0,86 0,67 0,53 0,64 0,37Wartości p Test log 0,339 0,026 - 0,280 0,00 - rank 6

Analizy pomocnicze czasu do momentu wystąpienia pierwszego epizodu depresyjnego, czasu domomentu wystąpienia pierwszego epizodu maniakalnego/hipomaniakalnego lub epizodu mieszanegowykazały, że u pacjentów leczonych lamotryginą czas do momentu wystąpienia pierwszego epizodu depresyjnego był istotnie dłuższy niż u pacjentów przyjmujących placebo, a różnica długości czasu do

24

momentu wystąpienia epizodu maniakalnego/hipomaniakalnego lub epizodów mieszanych pomiędzyposzczególnymi rodzajami leczenia nie była istotna statystycznie.

Skuteczność lamotryginy stosowanej w połączeniu z lekami stabilizującymi nastrój nie była dotychczas badana.

Dzieci (w wieku 10-12 lat) i młodzież (w wieku 13-17 lat)

W wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnej ślepej próby w grupach równoległych, kontrolowanym placebo badaniu z odstawieniem leku oceniono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lamotryginy (o natychmiastowym uwalnianiu), jako dodatkowego leczenia podtrzymującego w celu opóźnienia wystąpienia epizodów zaburzeń nastroju. Do badania włączono dzieci i młodzież płci żeńskiej i męskiej (w wieku 10-17 lat), u których rozpoznanozaburzenia afektywne dwubiegunowe typu I i u których doszło do ustąpienia lub poprawy w zakresiezaburzeń afektywnych dwubiegunowych w trakcie leczenia lamotryginą w skojarzeniu z jednocześniestosowanymi lekami przeciwpsychotycznymi lub innymi lekami stabilizującymi nastrój. Wynikipodstawowej analizy skuteczności (czas do momentu wystąpienia epizodu zaburzeń nastroju – TOBE) nie osiągnęły znamienności statystycznej (p=0,0717), czyli skuteczność nie została wykazana. Ponadto, w badaniu bezpieczeństwa stosowania leku odnotowano więcej zgłoszeń zachowań samobójczych u pacjentów stosujących lamotryginę: 5% (4 pacjentów) w grupie pacjentów przyjmujących lamotryginę w porównaniu do 0 w grupie pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.2).

Badanie wpływu lamotryginy na przewodzenie impulsów elektrycznych w sercu

W badaniu z udziałem zdrowych dorosłych ochotników oceniano wpływ powtarzanych daweklamotryginy (do 400 mg/dobę) na przewodzenie impulsów elektrycznych w sercu, stosując 12-odprowadzeniowy EKG. Nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu lamotryginy na odstęp QTw porównaniu z placebo.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Lamotrygina ulega szybkiemu i całkowitemu wchłanianiu z jelit, bez znaczącego metabolizmupierwszego przejścia. Maksymalne stężenie w osoczu występuje po upływie około 2,5 godziny podoustnym podaniu lamotryginy. Posiłek powoduje nieznaczne wydłużenie czasu wystąpieniamaksymalnego stężenia, ale nie ma wpływu na stopień wchłaniania. Istnieją znaczne różnice międzyosobnicze w maksymalnych stężeniach leku w stanie stacjonarnym. Natomiast u jednej osoby stężeniate rzadko się różnią.

Dystrybucja

Wiązanie z białkami osocza wynosi około 55%; wystąpienie działań toksycznych związanych zwyparciem leku z miejsc wiązania z białkami osocza jest bardzo mało prawdopodobne.

Objętość dystrybucji wynosi 0,92 do 1,22 l/kg.

Metabolizm

Stwierdzono, że enzymy odpowiedzialne za metabolizm lamotryginy to UDP-glukuronylotransferazy.

Lamotrygina w niewielkim stopniu indukuje własny metabolizm, w zależności od dawki. Brak jednakdowodów na to, że lamotrygina wpływa na farmakokinetykę innych leków przeciwpadaczkowych, adane wskazują, że interakcje lamotryginy z produktami leczniczymi metabolizowanymi przy udzialeenzymów cytochromu P450 są mało prawdopodobne.

25

Eliminacja

Pozorny klirens w osoczu u osób zdrowych wynosi około 30 ml/min. Klirens lamotryginy odbywa sięgłównie na drodze metabolizmu do pochodnych glukuronidowych, które są następnie wydalane zmoczem. Mniej niż 10% leku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Tylko około 2%pochodnych lamotryginy jest wydalane z kałem. Klirens i okres półtrwania nie są zależne od dawki.Średni okres półtrwania w osoczu u zdrowych osób jest szacowany na około 33 godziny (w zakresieod 14 do 103 godzin). W badaniu z udziałem pacjentów z zespołem Gilberta średni klirens byłzmniejszony o 32% w porównaniu z grupą kontrolną osób zdrowych, ale jego wartości mieściły się wzakresie stwierdzanym dla ogólnej populacji.

Na okres półtrwania lamotryginy duży wpływ mają podawane jednocześnie produkty lecznicze.Średni okres półtrwania ulega skróceniu do około 14 godzin podczas podawania z produktamileczniczymi indukującymi glukuronidację, takimi jak karbamazepina i fenytoina, natomiastwydłużeniu do około 70 godzin w przypadku podawania łącznie z walproinianem (patrz punkt 4.2).

Liniowość

W badaniu najwyższej pojedynczej dawki stwierdzono, że farmakokinetyka lamotryginy jest liniowa w zakresie do 450 mg.

Specjalne grupy pacjentów

Dzieci

Klirens w przeliczeniu na masę ciała jest większy u dzieci niż u dorosłych, przy czym najwyższe wartości występują u dzieci w wieku poniżej pięciu lat. Okres półtrwania lamotryginy jest zazwyczajkrótszy u dzieci niż u dorosłych, przy średniej wartości wynoszącej około 7 godzin, w przypadkupodawania z produktami leczniczymi indukującymi enzymy, takimi jak karbamazepina czy fenytoina,i ulega podwyższeniu do średnio 45 do 50 godzin w przypadku podawania łącznie z walproinianem(patrz punkt 4.2).

Niemowlęta w wieku od 2 do 26 miesięcy

W grupie 143 pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do 26 miesięcy, o masie ciała od 3 do 16 kg,klirens uległ zmniejszeniu w porównaniu do starszych dzieci o tej samej masie ciała, którym podanopodobne dawki doustne w przeliczeniu na kilogram masy ciała do tych stosowanych u dzieci w wiekupowyżej 2 lat. Średni okres półtrwania u niemowląt w wieku poniżej 26 miesięcy jest szacowany na23 godziny w przypadku przyjmowania leków indukujących enzymy, 136 godzin w przypadkuskojarzonego leczenia z walproinianem i 38 godzin u pacjentów, których leczono nie podając lekówindukujących lub hamujących enzymy. Zmienność międzyosobnicza klirensu po podaniu doustnymbyła duża w grupie pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do 26 miesięcy (47%). Przewidywanewartości stężeń w osoczu u dzieci w wieku od 2 do 26 miesięcy mieściły się zazwyczaj w zakresiepodobnym do dzieci starszych, chociaż zanotowanie większych wartości Cmax jest prawdopodobne u niektórych dzieci o masie ciała mniejszej niż 10 kg.

Osoby w podeszłym wieku

Wyniki populacyjnych analiz farmakokinetycznych uwzględniających pacjentów z padaczką, zarówno młodych, jak i w podeszłym wieku, biorących udział w tych samych badaniach, wskazują, że klirens lamotryginy nie zmieniał się w klinicznie znaczącym stopniu. Po podaniu pojedynczej dawki, klirens zmniejszał się o 12% z 35 ml/min w wieku 20 lat do 31 ml/min w wieku 70 lat. Zmniejszenie klirensu po 48 miesiącach leczenia wyniosło 10% odpowiednio 41 i 37 ml/min dla grupy osób młodych i w podeszłym wieku. Ponadto, farmakokinetyka lamotryginy była badana u 12 zdrowych pacjentów w wieku podeszłym przyjmujących pojedynczą dawkę 150 mg. Średni klirens u osób w wieku podeszłym (0,39 ml/min/kg) mieści się w zakresie średnich wartości prawidłowych (0,31 do 0,65 ml/min/kg) określonym w 9 badaniach z udziałem osób dorosłych, którym podano pojedynczą

26

dawkę 30 do 450 mg lamotryginy.

Niewydolność nerek

Dwunastu ochotnikom z przewlekłą niewydolnością nerek i kolejnym sześciu osobom poddawanym hemodializie podano pojedynczą dawkę lamotryginy wynoszącą 100 mg. Średni klirens wynosił 0,42 ml/min/kg (przewlekła niewydolność nerek), 0,33 ml/min/kg (między hemodializami) i 1,57 ml/min/kg (podczas hemodializy), w porównaniu do 0,58 ml/min/kg u zdrowych ochotników. Średnie okresy półtrwania w osoczu wynosiły 42,9 godziny (przewlekła niewydolność nerek), 57,4godziny (między hemodializami) i 13,0 godziny (podczas hemodializy), w porównaniu z 26,2 godzinyu zdrowych ochotników. Podczas sesji hemodializy trwającej 4 godziny średnio około 20% (przedział= 5,6 do 35,1) ilości lamotryginy obecnej w organizmie ulegało eliminacji. Dla tej populacjipacjentów początkowe dawki lamotryginy powinny być ustalone z uwzględnieniem innychjednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych; u pacjentów ze znacznymi zaburzeniamiczynności nerek zmniejszone dawki podtrzymujące mogą być również skuteczne (patrz punkty 4.2 i

4.4).

Niewydolność wątroby

Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne z udziałem 24 pacjentów z różnego stopnia zaburzeniami czynności wątroby i 12 osób zdrowych - grupa kontrolna. Średni pozorny klirens lamotryginy wynosił 0,31; 0,24; 0,10 ml/min/kg u pacjentów odpowiednio ze stopniem A, B i C (klasyfikacja Child-Pugh) zaburzeń czynności wątroby, w porównaniu z 0,34 ml/min/kg u osób zdrowych. U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby należy zazwyczaj zmniejszyć dawkę początkową,eskalacyjną i podtrzymującą (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wykazały brak specjalnych zagrożeń dla ludzi opierając się na badaniachfarmakologii bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjałurakotwórczości.

W badaniach rozrodczości i toksyczności rozwojowej u gryzoni i królików nie obserwowano działaniateratogennego, oprócz zmniejszonej masy ciała płodu i opóźnionego kostnienia szkieletu, przyekspozycji mniejszej lub zbliżonej do przewidywanej w warunkach klinicznych. Ponieważ nie byłomożliwe przeprowadzenie badań na zwierzętach przy większej ekspozycji, z uwagi na toksyczność dlamatki, działanie teratogenne lamotryginy przy ekspozycji większej niż w warunkach klinicznych niezostało określone.

Podczas podawania lamotryginy szczurom w zaawansowanej ciąży i w początkowym okresie pourodzeniowym obserwowano zwiększoną śmiertelność płodu oraz pourodzeniową. Działania te obserwowano przy przewidywanej ekspozycji w warunkach klinicznych.

U młodych szczurów przy stężeniach około dwukrotnie wyższych od dawki terapeutycznej dla ludzidorosłych obserwowano wpływ na zdolność uczenia się w teście labiryntu, niewielkie opóźnienie woddzieleniu się napletka od żołędzi i udrożnieniu pochwy oraz zmniejszony pourodzeniowy przyrostwagi u zwierząt F1.

Badania na zwierzętach nie wykazały upośledzenia płodności przez lamotryginę. Lamotryginapowodowała zmniejszenie stężenia kwasu foliowego u szczurów. Uważa się, że niedobór kwasufoliowego ma związek ze zwiększonym ryzykiem wrodzonych wad rozwojowych tak u zwierząt, jak iu ludzi.

Lamotrygina powodowała proporcjonalne do dawki hamowanie końcowego prądu kanału hERG wkomórkach nerkowych embrionów ludzkich. Wartość IC50 była około dziewięć razy większa odmaksymalnego stężenia przy niestosowaniu leku. Lamotrygina w dawkach do wartości dwukrotniewiększych od maksymalnego stężenia przy niestosowaniu leku nie powodowała wydłużenia odstępu

27

QT u zwierząt. W badaniu klinicznym nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu lamotryginy na odstęp QT u zdrowych dorosłych ochotników (patrz punkt 5.1).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna

Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia żelowana, kukurydzianaPowidon K-30

Krzemionka koloidalna bezwodnaKarboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Magnezu stearynian

Żółcień pomarańczowa (E110)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Przezroczyste blistry z folii Al/PVC/PVDCMleczne blistry z folii Al/PVC/PVDC Blistry są umieszczone w tekturowym pudełku.

Wielkość opakowań : 21, 30, 42, 50, 56, 60, 90,100 lub 200 tabletek. Opakowanie kalendarzowe: 21 lub 42 tabletki.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.ul. Emilii Plater 53 00-113 Warszawa

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr: 12688

28

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 23.02.2007 r.

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 27.07.2018 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

05.06.2019 r.

29