ANEKS I

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Latuda 18,5 mg tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera chlorowodorek lurazydonu odpowiadający 18,6 mg lurazydonu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka).

Okrągłe tabletki powlekane w kolorze białym do białawego o średnicy 6 mm, z wytłoczonym napisem‘LA’.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt Latuda jest wskazany do stosowania w leczeniu schizofrenii u dorosłych pacjentów w wieku 18 lat i starszych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecana dawka początkowa wynosi 37 mg lurazydonu raz na dobę. Nie ma konieczności wstępnegodostosowania dawki. Produkt ten jest skuteczny w zakresie dawek od 37 do 148 mg raz na dobę.Dawka powinna być zwiększana w oparciu o ocenę lekarza i obserwowaną odpowiedź kliniczną.Maksymalna dawka dobowa nie powinna przekraczać 148 mg.

Pacjenci stosujący dawki większe niż 111 mg raz na dobę, którzy przerwali leczenie na dłużej niż3 dni, powinni wznawiać leczenie od dawki 111 mg raz na dobę, stopniowo zwiększając ją douzyskania dawki optymalnej. W przypadku pozostałych dawek, pacjenci mogą wznowić leczeniew dotychczas stosowanej dawce bez konieczności stopniowego dochodzenia do wcześniejszej dawki.

Dostosowanie dawki z uwagi na interakcje

W razie stosowania w skojarzeniu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 zalecana dawkapoczątkowa lurazydonu wynosi 18,5 mg, a dawka maksymalna nie powinna przekraczać 74 mg raz nadobę. W razie stosowania w skojarzeniu z łagodnymi i umiarkowanymi induktorami CYP3A4 (patrzpunkt 4.5) może być potrzebna modyfikacja dawki lurazydonu. W przypadku silnych inhibitorów i induktorów CYP3A4 patrz punkt 4.3.

Zamiana leku przeciwpsychotycznego na inny

Z uwagi na różnice w profilach farmakodynamicznych i farmakokinetycznych różnych lekówprzeciwpsychotycznych, uzasadniona medycznie zamiana jednego leku przeciwpsychotycznego nainny powinna odbywać się pod nadzorem lekarza.

Osoby w podeszłym wieku

Zalecane dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek (klirenskreatyniny (CrCl) ≥80 ml/min) jest takie samo, jak dla innych osób dorosłych z prawidłowączynnością nerek. Jednak ze względu na możliwość gorszej czynności nerek u pacjentów

2

w podeszłym wieku, konieczne może być dostosowanie dawki odpowiednio do stanu nerek danego pacjenta (patrz punkt „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek” poniżej).

Dane dotyczące stosowania większych dawek lurazydonu u pacjentów w podeszłym wieku sąograniczone. Brak też danych dotyczących stosowania lurazydonu w dawce 148 mg u pacjentóww podeszłym wieku. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów w wieku ≥65 latwiększymi dawkami lurazydonu.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dawkilurazydonu.

U pacjentów z umiarkowanymi (CrCl ≥30 i <50 ml/min) lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl >15 i <30 ml/min) oraz u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. End Stage Renal Disease, ESRD; CrCl <15 ml/min) zalecana dawka początkowa wynosi 18,5 mg, a dawkamaksymalna nie powinna przekraczać 74 mg raz na dobę. Nie należy stosować lurazydonuu pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, chyba że potencjalnie korzyści przewyższająryzyko. W razie stosowania lurazydonu u takich pacjen

tów zaleca się monitorowanie stanu klinicznego.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki lurazydonu nie jestkonieczne.

Dostosowywanie dawki jest zalecane u pacjentów z umiarkowanymi (klasa B w klasyfikacji Childa-Pugha) i ciężkimi (klasa C wg Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. Zalecanadawka początkowa wynosi 18,5 mg. Maksymalna dawka dobowa u pacjentów z umiarkowanymizaburzeniami czynności wątroby nie powinna przekraczać 74 mg, a u pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności wątroby 37 mg raz na dobę.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lurazydonu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Tabletki powlekane Latuda stosuje się doustnie, raz na dobę razem z posiłkiem.Ocenia się, że w razie przyjęcia leku bez posiłku ekspozycja na lurazydon będzie istotnie mniejsza niżpo przyjęciu z posiłkiem (patrz punkt 5.2).

Tabletki Latuda należy połykać w całości, aby uniknąć gorzkiego smaku. Tabletki Latuda powinny być przyjmowane zawsze o tej samej porze dnia, co ułatwia przestrzeganie schematu leczenia.

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

- Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. boceprewir, klarytromycyna, kobicystat, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinawir, pozakonazol, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, telitromycyna, worykonazol) i silnymi induktorami CYP3A4 (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca [Hypericum perforatum]) (patrz punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Podczas leczenia przeciwpsychotycznego poprawa stanu pacjenta może wystąpić dopiero po kilkudniach lub nawet po kilku tygodniach. Pacjentów należy w tym okresie ściśle obserwować.

3

Skłonności samobójcze

Występowanie zachowań samobójczych jest nierozłącznie związane z przebiegiem zaburzeńpsychotycznych. Przypadki takie zgłaszano też wkrótce po rozpoczęciu lub po zmianie leczeniaprzeciwpsychotycznego. Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka powinni być uważnie obserwowanipodczas terapii przeciwpsychotycznej.

Choroba Parkinsona

Leki przeciwpsychotyczne stosowane u pacjentów z chorobą Parkinsona mogą zaostrzyć istniejąceobjawy parkinsonowskie. W związku z tym, przepisując lurazydon pacjentom z chorobą Parkinsona,należy rozważyć zagrożenia w stosunku do spodziewanych korzyści.

Objawy pozapiramidowe (ang. EPS)

Stosowaniu produktów leczniczych o działaniu antagonistycznym wobec receptorów dopaminytowarzyszą pozapiramidowe działania niepożądane, takie jak sztywność, drżenie mięśni, maskowatatwarz, dystonia, ślinienie się, pochylenie ciała i nieprawidłowy chód. W badaniach klinicznych z kontrolą placebo dotyczących dorosłych pacjentów ze schizofrenią zaobserwowano częstsze występowanie objawów pozapiramidowych po leczeniu lurazydonem w porównaniu z placebo.

Późne dyskinezy

Stosowanie produktów leczniczych o działaniu antagonistycznym na receptory dopaminy możewywołać późne dyskinezy, charakteryzujące się rytmicznymi mimowolnymi ruchami, głównie językai (lub) mięśni twarzy. W razie wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów późnychdyskinez należy rozważyć odstawienie wszystkich leków przeciwpsychotycznych, w tym lurazydonu.

Zaburzenia układu krążenia/wydłużenie odstępu QT

Należy zachować ostrożność przepisując lurazydon pacjentom z rozpoznaną chorobą układu krążenialub wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym, hipokaliemią oraz stosującym jednocześnieinne produkty lecznicze mogące wydłużać odstęp QT.

Napady padaczkowe

Lurazydon należy stosować z ostrożnością u pacjentów z napadami padaczkowymi lub innymistanami w wywiadzie, mogącymi obniżyć próg napadu padaczkowego.

Złośliwy zespół neuroleptyczny (ang. neuroleptic malignant syndrome, NMS)

Podczas stosowania lurazydonu obserwowano występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego, charakteryzującego się hipertermią, sztywnością mięśni, niestabilnością układu autonomicznego, zmianami świadomości i zwiększonym stężeniem fosfokinazy kreatynowej w surowicy. Dodatkoweobjawy mogą obejmować mioglobinurię (rabdomiolizę) i ostrą niewydolność nerek. W takiej sytuacjinależy odstawić lurazydon.

Pacjenci w podeszłym wieku z otępieniem

Nie badano stosowania lurazydonu u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem.

Ogólna śmiertelność

W metaanalizie 17 badań klinicznych z grupą kontrolną u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem leczonych innymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym rysperydonem, arypiprazolem, olanzapiną i kwetiapiną, wykazano zwiększone w porównaniu do pacjentów przyjmujących placeboryzyko zgonu.

4

Zdarzenie naczyniowo-mózgowe

W badaniach klinicznych randomizowanych, kontrolowanych placebo w populacji pacjentówz otępieniem leczonych niektórymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym rysperydonem,arypiprazolem i olanzapiną, zaobserwowano około 3-krotne zwiększenie ryzyka

naczyniowo-mózgowych działań niepożądanych. Mechanizm tak zwiększonego ryzyka nie jest znany.Nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka również podczas stosowania innych lekówprzeciwpsychotycznych oraz w innych populacjach pacjentów. Lurazydon należy stosowaćz ostrożnością u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem i czynnikami ryzyka udaru mózgu.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych obserwowano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ang. venous thromboembolism, VTE). U pacjentów leczonych lekamiprzeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka VTE, dlatego należyzidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka VTE przed i podczas leczenia lurazydonem orazpodjąć odpowiednie środki zapobiegawcze.

Hiperprolaktynemia

Lurazydon zwiększa stężenie prolaktyny z powodu antagonistycznego działania na receptory dopaminy D2. Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych podwyższonego stężenia prolaktyny, takich jak ginekomastia, mlekotok, brak miesiączkowania izaburzenia erekcji. Należy poinstruować pacjenta, żeby zasięgnął porady lekarza w razie wystąpieniajakichkolwiek objawów przedmiotowych i podmiotowych.

Zwiększenie masy ciała

Zaobserwowano przypadki zwiększenia masy ciała po zastosowaniu atypowych lekówprzeciwpsychotycznych. Zaleca się monitorowanie masy ciała.

Hiperglikemia

W badaniach klinicznych z lurazydonem obserwowano rzadkie przypadki działań niepożądanych związanych z glukozą, np. zwiększenie stężenia glukozy we krwi. Zaleca się odpowiedniemonitorowanie pacjentów z cukrzycą oraz czynnikami ryzyka wystąpienia cukrzycy.

Niedociśnienie ortostatyczne/omdlenie

Lurazydon może wywołać niedociśnienie ortostatyczne, przypuszczalnie z powodu antagonistycznegodziałania na receptory α1-adrenergiczne. U pacjentów ze skłonnością do niedociśnienia należy rozważyć monitorowanie ortostatycznych parametrów czynności życiowych.

Interakcje z sokiem grejpfrutowym

Należy unikać picia soku grejpfrutowego w trakcie leczenia lurazydonem (patrz punkt 4.5).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakodynamiczne

Z uwagi na podstawowe działanie lurazydonu na ośrodkowy układ nerwowy lurazydon należy stosować z ostrożnością w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu na ośrodkowyukład nerwowy oraz z alkoholem.

5

Zaleca się ostrożność podczas stosowania lurazydonu z produktami leczniczymi o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT, np. z lekami przeciwarytmicznymi klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid)i klasy III (np. amiodaron, sotalol), niektórymi lekami przeciwhistaminowymi, niektórymi innymilekami przeciwpsychotycznymi i niektórymi lekami przeciwmalarycznymi (np. meflochina).

Interakcje farmakokinetyczne

Nie oceniano wpływu jednoczesnego podawania lurazydonu i soku grejpfrutowego. Sok grejpfrutowyhamuje CYP3A4 i może doprowadzić do zwiększenia stężenia lurazydonu w surowicy. Podczasleczenia lurazydonem należy unikać spożywania soku grejpfrutowego.

Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na działanie lurazydonu

Zarówno lurazydon, jak i jego aktywny metabolit ID-14283, przyczyniają się do działaniafarmakodynamicznego wynikającego z ich wpływu na receptory dopaminergiczne i serotoninergiczne.Lurazydon i jego aktywny metabolit ID-14283 są metabolizowane głównie przez CYP3A4.

Inhibitory CYP3A4

Przeciwwskazane jest stosowanie lurazydonu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. boceprewir,klarytromycyna, kobicystat, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinawir, pozakonazol,rytonawir, sakwinawir, telaprewir, telitromycyna, worykonazol) (patrz punkt 4.3).

Podawanie lurazydonu jednocześnie z silnym inhibitorem CYP3A4 ketokonazolem spowodowało 9-krotne i 6-krotne zwiększenie ekspozycji na, odpowiednio, lurazydon i jego aktywny metabolitID-14283.

Jednoczesne stosowanie lurazydonu i pozakonazolu (silnego inhibitora CYP3A4) spowodowało ok. 4 5 krotne zwiększenie ekspozycji na lurazydon. Wpływ pozakonazolu na ekspozycję na lurazydonutrzymywał się przez okres do 2-3 tygodni po przerwaniu jednoczesnego stosowania pozakonazolu.

Podawanie lurazydonu jednocześnie z produktami leczniczymi o umiarkowanym działaniuhamującym CYP3A4 (np. diltiazem, erytromycyna, flukonazol, werapamil) może zwiększyćekspozycję na lurazydon. Ocenia się, że umiarkowane inhibitory CYP3A4 zwiększają 2-5-krotnieekspozycję na substraty CYP3A4.

Podawanie lurazydonu jednocześnie z diltiazemem (w postaci o przedłużonym uwalnianiu), umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, spowodowało 2,2- i 2,4-krotne zwiększenie ekspozycji na, odpowiednio, lurazydon i ID-14283 (patrz punkt 4.2). Zastosowanie diltiazemu w postacio natychmiastowym uwalnianiu może spowodować jeszcze większy wzrost ekspozycji na lurazydon.

Induktory CYP3A4

Przeciwwskazane jest stosowanie lurazydonu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca [Hypericum perforatum]) (patrz punkt 4.3).

Podawanie lurazydonu jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4 ryfampicyną spowodowało 6-krotne zmniejszenie ekspozycji na lurazydon.

Można się spodziewać, że podawanie lurazydonu jednocześnie ze słabymi (np. armodafinil,amprenawir, aprepitant, prednizon, rufinamid) lub umiarkowanymi (np. bozentan, efawirenz,etrawiryna, modafinil, nafcylina) induktorami CYP3A4 spowoduje <2-krotne zmniejszenie ekspozycji na lurazydon w okresie jednoczesnego podawania i w okresie do 2 tygodni po przerwaniu podawania słabych lub umiarkowanych induktorów CYP3A4.

Należy starannie monitorować skuteczność lurazydonu podczas jednoczesnego stosowania go

z łagodnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A4; konieczne może być dostosowanie dawki.

Nośniki

6

Lurazydon in vitro jest substratem P-gp i BCRP, ale znaczenie tego zjawiska in vivo nie jest jasne. Podawanie lurazydonu jednocześnie z inhibitorami P-gp i BCRP może zwiększać ekspozycję nalurazydon.

Możliwy wpływ lurazydonu na działanie innych produktów leczniczych

Podawanie lurazydonu jednocześnie z midazolamem, wrażliwym substratem CYP3A4, spowodowało<1,5-krotne zwiększenie ekspozycji na midazolam. Zaleca się monitorowanie stanu pacjenta w raziejednoczesnego podawania lurazydonu i substratów CYP3A4 o znanym wąskim indeksieterapeutycznym (np. astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidysporyszu [ergotamina, dihydroergotamina]).

Podawanie lurazydonu jednocześnie z digoksyną, substratem P-gp, nie zwiększyło ekspozycji nadigoksynę i tylko nieznacznie (1,3-krotnie) zwiększyło Cmax, w związku z czym uważa się, że lurazydon może być podawany jednocześnie z digoksyną. Wykazano, że in vitro lurazydon jest inhibitorem nośnika P-gp i nie można wykluczyć hamującego wpływu leku na jelitowe P-gp o znaczeniu klinicznym. Jednoczesne stosowanie z substratem P-gp eteksylanem debigatranu może powodować zwiększenie stężenia debigatranu w osoczu.

Wykazano, że in vitro lurazydon jest inhibitorem nośnika BCRP i nie można wykluczyć hamującego wpływu leku na jelitowe BCRP o znaczeniu klinicznym. Jednoczesne stosowanie z substratami BCRPmoże powodować zwiększenie stężenia tych substratów w osoczu.

Podawanie lurazydonu jednocześnie ze związkami litu wskazuje, że lit nie ma klinicznie istotnegowpływu na farmakokinetykę lurazydonu, w związku z czym nie ma konieczności modyfikacji dawkilurazydonu w razie podawania jednocześnie ze związkiem litu. Lurazydon nie ma wpływu na stężenielitu.

Wyniki klinicznego badania interakcji oceniającego wpływ jednoczesnego podawania lurazydonuu pacjentek przyjmujących złożone doustne środki antykoncepcyjne, w tym norgestymati etynyloestradiol wskazują, że lurazydon nie ma ani klinicznie, ani statystycznie istotnego wpływu na farmakokinetykę środków antykoncepcyjnych lub na stężenie białka wiążącego hormony płciowe (ang. SHBG). W związku z tym lurazydon może być podawany jednocześnie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (wyniki mniej niż 300 ciąży) dotyczące stosowania lurazydonu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka/płodu, przebieg porodu i rozwój pourodzeniowy są niewystarczające (patrz punkt 5.3).Ryzyko dla człowieka nie jest znane. Lurazydon nie powinien być stosowany w okresie ciąży, jeśli niejest to wyraźnie konieczne.

Noworodki narażone na leki przeciwpsychotyczne(w tym lurazydon) w trzecim trymestrze ciąży sązagrożone wystąpieniem działań niepożądanych, w tym objawów pozapiramidowych i (lub) objawów zespołu odstawienia, które po porodzie mogą mieć różną ciężkość i czas trwania. Istnieją doniesienia o pobudzeniu, wzmożonym lub osłabionym napięciu mięśniowym, drżeniu mięśni, senności, niewydolności oddechowej lub zaburzeniach w przyjmowaniu pokarmu. W związku z tym należy dokładnie monitorować stan noworodków.

Karmienie piersią

Lurazydon przenika do mleka samic szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czylurazydon lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Karmienie piersią przez kobiety leczone

7

lurazydonem można rozważyć tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia dla matki przeważająnad potencjalnym zagrożeniem dla dziecka.

Płodność

Badania na zwierzętach wykazały działanie na płodność, związane głównie ze zwiększeniem stężeniaprolaktyny, które uznano za niemające wpływu na reprodukcję człowieka (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Lurazydon wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.Należy przestrzec pacjentów przed obsługiwaniem niebezpiecznych maszyn, w tym pojazdówsilnikowych, zanim nie upewnią się, że lurazydon nie wywiera niekorzystnego działania (patrzpunkt 4.8).

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania lurazydonu oceniano dla dawek 18,5-148 mg w badaniach klinicznychobejmujących pacjentów ze schizofrenią leczonych przez okres do 52 tygodni oraz w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Najczęstsze (≥10%) działania niepożądane to akatyzja i senność, których nasilenie było zależne od wielkości dawki przy dawkowaniu do 111 mg na dobę.

Podsumowanie działań niepożądanych w postaci tabeli

Działania niepożądane leku uzyskane ze zbiorczych danych i pogrupowane według klasyfikacji układowo-narządowej i zalecanego terminu wymieniono poniżej. Częstość występowania działańniepożądanych zaobserwowanych w badaniach klinicznych przedstawiono zgodnie z przyjętąklasyfikacją częstości. Zastosowana klasyfikacja częstości to: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100

do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko(<1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane sąwymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 1

Klasyfikacja

układów

i narządów

Zakażenia

i zarażenia

pasożytnicze

Zaburzenia krwi

i układu chłonnego

Bardzo

często

Często Niezbyt często Rzadko Częstość

nieznana

Zapalenie

nosogardzieli

Eozynofilia Leukopenia****

Neutropenia****

Niedokrwistość**

**

Zaburzenia układu

immunologicznego

Nadwrażliwość

Zaburzenia

metabolizmu

i odżywiania

Zwiększenie masy

ciała

Osłabienie

łaknienia

Zwiększenie

stężenia

glukozy we

krwi

Hiponatremia

8

Klasyfikacja Bardzo Często Niezbyt często Rzadko Częstość układów często nieznana i narządów

Zaburzenia Bezsenność Koszmary Zachowania psychiczne Pobudzenie senne samobójcze****

Lęk Katatonia Napady Niepokój paniki**** psychoruchowy Zaburzenia

snu**** Zaburzenia układu Akatyzja Parkinsonizm** Ospałość Złośliwy zespół Drgawki**** nerwowego Senność* Zawroty głowy Dyzartria neuroleptyczny

Dystonia*** Późne (NMS) Dyskinezy dyskinezy

Zaburzenia oka Nieostre

widzenie

Zaburzenia ucha i Zawroty błędnika głowy**** Zaburzenia serca Częstoskurcz Dusznica

bolesna**** Blok przedsionkowo- komorowy I. stopnia**** Rzadkoskurcz***

* Zaburzenia Nadciśnienie naczyniowe tętnicze

Niedociśnienie Niedociśnienie ortostatyczne Uderzenia gorąca Podwyższenie ciśnienia tętniczego

Zaburzenia żołądka Nudności Wzdęcia Biegunka**** i jelit Wymioty Dysfagia****

Niestrawność Zapalenie

Nadmierne żołądka**** wydzielanie śliny Suchość w ustach Ból w nadbrzuszu Dyskomfort w żołądku

Zaburzenia wątroby Wzrosti dróg żółciowych aktywności aminotransfera

zy alaninowej

Zaburzenia skóry i Wysypka Nadmierna Obrzęktkanki podskórnej Świąd potliwość naczynioruchow Zespół Stevensa- y Johnsona

Zaburzenia

mięśniowo-szkielet

owe i tkanki łącznej

Sztywność

mięśniowo-szkieleto

wa

Wzrost aktywności

fosfokinazy

Sztywność

stawów

Ból mięśni

Ból szyi

Ból pleców

Rabdomioliza

9

Klasyfikacja

układów

i narządów

Bardzo

często

Często Niezbyt często Rzadko Częstość

nieznana

kreatynowej we krwi

Zaburzenia nerek i Zwiększone stężenie Dyzuria Niewydolność dróg moczowych kreatyniny nerek****

w surowicy

Ciąża, połóg i okres Zespół okołoporodowy odstawienia leku

u noworodków (patrz punkt 4.6)

Zaburzenia układu Zwiększone Powiększenie rozrodczego i piersi stężenie piersi****

prolaktyny we Ból piersi**** krwi Mlekotok****

Zaburzenia erekcji**** Brak miesiączkowania

**** Bolesne miesiączkowanie

**** Zaburzenia ogólne i Zmęczenie Zaburzenia Nagły zgon stany w miejscu chodu przypisywany podania zasadniczej

chorobie układu krążenia zaobserwowany w czasie badań klinicznych początkowej fazy****

*Senność obejmuje następujące objawy: nadmierne zapotrzebowanie na normalny sen, zbytdługi okres snu, działanie uspokajające oraz senność.

**Parkinsonizm obejmuje następujące objawy: bradykinezja – spowolnienie ruchowe, sztywność o charakterze koła zębatego, ślinienie się, zaburzenia pozapiramidowe, hipokinezja – zmniejszenie aktywności ruchowej, sztywność mięśni, parkinsonizm, zahamowanie psychoruchowe oraz drżenie mięśni.

***Dystonia obejmuje następujące objawy: dystonia, napad przymusowego patrzenia z rotacją gałek ocznych, dystonia ustno-żuchwowa, skurcz języka, kręcz szyi oraz szczękościsk. ****Działania niepożądane zaobserwowane w badaniach fazy II i III prowadzonych z kontrolą ibez kontroli, jednakże występowały one zbyt rzadko, by możliwe było oszacowanie częstościwystępowania.

Opis wybranych działań niepożądanych

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano klinicznie ciężkie przypadki reakcji skórnych i innych reakcji nadwrażliwości w powiązaniu z leczeniem lurazydonem, w tym przypadki zespołu Stevensa-Johnsona.

10

Szczególne zdarzenia dotyczące grupy farmakoterapeutycznej

Objawy pozapiramidowe (EPS): W krótkookresowych badaniach z kontrolą placebo częstość występowania zgłoszonych zdarzeń związanych z EPS, z wyjątkiem akatyzji i niepokoju psychoruchowego, wynosiła 13,5% u pacjentów otrzymujących lurazydon wobec 5,8% u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania akatyzji wynosiła 12,9% u pacjentów otrzymujących lurazydon wobec 3,0% u pacjentów otrzymujących placebo.

Dystonia: Objawy dystonii, przedłużonego patologicznego skurczu różnych grup mięśniowych, mogą wystąpić u wrażliwych osób podczas pierwszych kilku dni leczenia. Do objawów dystonii należą: skurcz mięśni szyi, niekiedy postępujący do uczucia ucisku w gardle, trudności z przełykaniem, trudności z oddychaniem i (lub) wysunięciem języka. Choć objawy te mogą wystąpić po małychdawkach, jednak występują częściej i z większą ciężkością i nasileniem po większych dawkach lekówprzeciwpsychotycznych pierwszej generacji. Zwiększone ryzyko ostrej dystonii obserwuje sięu mężczyzn i pacjentów z młodszych grup wiekowych.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa: Obserwowano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym przypadki zatorowości płuc i przypadki zakrzepicy żył głębokich, podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych - częstość nieznana.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszaniawymienionego w

załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Leczenie przedawkowania

Nie ma swoistej odtrutki na lurazydon, w związku z czym należy wdrożyć odpowiednie działaniapodtrzymujące i do czasu ustąpienia objawów prowadzić monitorowanie i ścisły nadzór pacjenta. Należy niezwłocznie wdrożyć monitorowanie układu krążenia, włącznie z ciągłym monitorowaniem EKG pod kątem możliwych zaburzeń rytmu serca. W razie zastosowania leczenia przeciwarytmicznego należy pamiętać, że podanie dyzopiramidu, prokainamidu i chinidynypacjentowi z ostrym przedawkowaniem lurazydonu może teoretycznie zagrażać wydłużeniem odstępuQT. Również po zastosowaniu bretylium może dojść do addytywnego działania α-adrenolitycznegobretylium i lurazydonu, powodując trudne do opanowania niedociśnienie.

Niedociśnienie i zapaść krążeniową należy leczyć z zastosowaniem odpowiednich środków. Nienależy stosować adrenaliny i dopaminy ani innych środków sympatykomimetycznych o działaniuagonistycznym na receptory beta, gdyż stymulacja receptorów beta może nasilić niedociśnieniew warunkach zablokowania receptorów alfa przez lurazydon. W wypadku ciężkich objawów pozapiramidowych należy zastosować leki przeciwcholinergiczne.

Należy rozważyć płukanie żołądka (po intubacji, jeżeli pacjent jest nieprzytomny) oraz podanie węglaaktywnego razem ze środkiem przeczyszczającym.

W następstwie przedawkowania mogą wystąpić zaburzenia świadomości, napady padaczkowe lubdystonie w obrębie głowy i szyi, co stwarza ryzyko zachłyśnięcia w razie wywołania wymiotów.

11

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Środki psycholeptyczne, przeciwpsychotyczne Kod ATC: N05AE05

Mechanizm działania

Lurazydon jest środkiem wybiórczo blokującym działanie dopaminy i monoamin. Lurazydon silniewiąże się z dopaminergicznymi receptorami D2 i serotoninergicznymi receptorami 5-HT2A i 5-HT7 z powinowactwem wynoszącym, odpowiednio, 0,994; 0,47 i 0,495 nM. Blokuje także receptory adrenergiczne α2c i α2a, wiążąc się z nimi z powinowactwem wynoszącym, odpowiednio, 10,8 i 40,7 nM. Lurazydon wykazuje także częściowe działanie agonistyczne na receptor 5HT-1A, wiążąc się z nim z powinowactwem wynoszącym 6,38 nM. Lurazydon nie wiąże się z receptorami histaminergicznymi ani muskarynowymi.

Mechanizm działania mniej istotnego metabolitu lurazydonu, ID-14283, jest podobny do mechanizmu działania lurazydonu.

Obrazowanie metodą pozytonowej tomografii emisyjnej wykazało, że lurazydon podawany zdrowymochotnikom w zakresie dawek od 9 do 74 mg powoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania11C-raklopridu, ligandu receptora D2/D3, w obrębie jądra ogoniastego, skorupy i prążkowiabrzusznego.

Działanie farmakodynamiczne

W głównych badaniach klinicznych dotyczących skuteczności lurazydon podawano w dawkach

37-148 mg.

Skuteczność kliniczna

Skuteczność lurazydonu w leczeniu schizofrenii wykazano w pięciu wieloośrodkowych, 6-tygodniowych badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, obejmujących pacjentów spełniających kryteria rozpoznania schizofrenii wg IV wydania klasyfikacji zaburzeń psychicznych Amerykańskiego Towarzystwa Psychiatrycznego (DSM-IV). Stosowane dawki lurazydonu, różne w tych pięciu badaniach, wynosiły od 37 do 148 mg lurazydonu raz na dobę. W badaniach krótkoterminowych pierwszorzędowe kryterium oceny skuteczności leczenia zdefiniowano jako średnia zmiana łącznej oceny, od punktu początkowego do szóstego tygodnia, w skali oceny objawów pozytywnych i negatywnych (ang. PANSS), zwalidowanym, wieloelementowym kwestionariuszu obejmującym pięć czynników oceniających objawy pozytywne, objawy negatywne, zdezorganizowane myślenie, niekontrolowaną wrogość/pobudzenie oraz lęk/depresję. W badaniach fazy III wykazano przewagę lurazydonu nad placebo pod względem skuteczności (patrz Tabela 2). Wykazano znamienną różnicę wyników dla lurazydonu wobec placebo już od Dnia 4. Ponadto wykazano przewagę lurazydonu nad placebo w zdefiniowanym wcześniej drugorzędowym punkcie oceny końcowej w skali ogólnego wrażenia klinicznego, mierzącej ciężkość obecnych objawów (CGI-S). Skuteczność leku potwierdzono również we wtórnej analizie odpowiedzi na leczenie(zdefiniowanej jako ≥30% zmniejszenie łącznej punktacji w skali PANSS wobec wartościwyjściowej).

Tabela 2

Badania dotyczące schizofrenii: Łączna ocena w skali oceny objawów pozytywnych i negatywnych(PANSS) - zmiana od punktu początkowego do tygodnia 6 - MMRM dla badań D1050229, D1050231 i D1050233: analizowana populacja zgodna z zamiarem leczenia (ITT)

12

Parametry Placebo Dawka lurazydonu (b) Aktywny badania 37 mg 74 mg 111 mg 148 mg lek

kontrolny

(a) Badanie D1050229 N = 124 N = 121 N = 118 N = 123 -- --

Średnia 96,8 96,5 96,0 96,0 (9,7) -- -- wyjściowa (SD) (11,1) (11,6) (10,8)

Średnia zmiana -17,0 (1,8) -19,2 (1,7) -23,4 (1,8) -20,5 (1,8) -- -- LS (SE)

Różnica: leczenievs placebo

Wartość -- -2,1 (2,5) -6,4 (2,5) -3,5 (2,5) --

--

szacowana (SE)

Wartość p -- 0,591 0,034 0,391 -- --Badanie D1050231 N = 114 N = 118 -- N = 118 -- N = 121 Średnia 95,8 96,6 -- 97,9 -- 96,3 (12,2) wyjściowa (SD) (10,8) (10,7) (11,3)

Średnia zmiana -16,0 (2,1) -25,7 (2,0) -- -23,6 (2,1) -- -28,7 (1,9) LS (SE)

Różnica: leczenie vs placebo

Wartość -- -9,7 (2,9) -- -7,5 (3,0) -- -12,6 (2,8) szacowana (SE)

Wartość p -- 0,002 -- 0,022 -- < 0,001Badanie D1050233 N = 120 -- N = 125 -- N = 121 N = 116 Średnia 96,6 -- 97,7 (9,7) -- 97,9 97,7 (10,2) wyjściowa (SD) (10,2) (11,8) Średnia zmiana -10,3 (1,8) -- -22,2 (1,8) -- -26,5 (1,8) -27,8 (1,8) LS (SE)

Różnica: leczenie vs placebo

Wartość -- -- -11,9 (2,6) -- -16,2 (2,5) -17,5 (2,6) szacowana (SE)

Wartość p -- -- < 0,001 -- < 0,001 < 0,001(a) Olanzapina 15 mg w badaniu D1050231, kwetiapina w postaci o przedłużonym uwalnianiu (XR)600 mg w badaniu D1050233.

N oznacza liczbę pacjentów na modelową wartość szacunkową.

(b) Wartości p dla lurazydonu wobec placebo zostały skorygowane dla porównań wielokrotnych.Wartości p dla olanzapiny i kwetiapiny XR wobec placebo nie zostały skorygowane.

W krótkoterminowych badaniach nie zaobserwowano spójnej zależności odpowiedzi na dawkę.

Skuteczność lurazydonu w długoterminowym leczeniu podtrzymującym (w dawkach od 37 do 148 mg lurazydonu raz na dobę ) wykazano w 12-miesięcznym badaniu równoważności (non-inferiority) z kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu (w dawkach od 200 do 800 mg raz na dobę). Lurazydon był tak samo skuteczny (non-inferior) jak kwetiapina XR pod względem długości czasu do wystąpienianawrotu schizofrenii. Lurazydon powodował niewielki wzrost masy ciała i wskaźnika masy ciała(BMI) od wartości wyjściowej do wartości w 12. miesiącu (średnia (SD): odpowiednio, 0,73 (3,36) kg i 0,28 (1,17) kg/m2) w porównaniu z kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu (odpowiednio, 1,23 (4,56) kg i 0,45 (1,63) kg/m2). Ogólnie, lurazydon nie miał istotnego wpływu na masę ciała i inne parametry metaboliczne, w tym na poziom cholesterolu całkowitego, triglicerydów i glukozy.

W długoterminowym badaniu bezpieczeństwa stosowania, pacjenci stabilni klinicznie leczeni bylilurazydonem w dawkach 37-111 mg lub rysperydonem w dawkach 2-6 mg. W badaniu tym wskaźnik nawrotu choroby w ciągu 12 miesięcy wynosił 20% dla lurazydonu i 16% dla rysperydonu. Różnica ta zbliżała się do statystycznej istotności, ale jej nie osiągnęła.

13

W badaniu długoterminowym zaprojektowanym w celu oceny utrzymywania się działania leku, lurazydon w porównaniu z placebo wykazywał większą skuteczność w podtrzymywaniu kontroli objawów i opóźnianiu nawrotów schizofrenii. Pacjenci po leczeniu fazy ostrej epizodu, u których osiągnięto stabilność objawów przez co najmniej 12 tygodni stosowania lurazydonu, byli następnie randomizowani metodą podwójnie ślepej próby i albo kontynuowali stosowanie lurazydonu, albo otrzymywali placebo, aż do nawrotu objawów schizofrenii. W pierwszorzędowej analizie czasu do wystąpienia nawrotu wykazano istotnie dłuższy czas do wystąpienia nawrotu (p=0,039) u pacjentów stosujących lurazydon w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, przy czym pacjenci przerywający leczenie bez nawrotu choroby, byli wykluczani z badania w momencie odstawienia leku. Prawdopodobieństwo wystąpienia nawrotu w 28. tygodniu szacowane metodą Kaplana-Meiera wynosiło 42,2% dla lurazydonu i 51,2% dla placebo. Prawdopodobieństwo przerwania leczenia z wszystkich przyczyn w 28. tygodniu wynosiło 58,2% dla lurazydonu i 69,9% dla placebo (p=0,072).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań lurazydonu w jednejlub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu schizofrenii (stosowanie u dziecii młodzieży, patrz punkt 4.2).

Choroba afektywna dwubiegunowa

Krótkoterminowa skuteczność lurazydonu była badania w ramach 6-tygodniowego, wieloośrodkowego, randomizowanego, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanego placebo badania z udziałem dzieci i młodzieży (10-17 lat), którzy spełniali kryteria rozpoznania ciężkiego epizodu depresyjnego związanego z chorobą afektywną dwubiegunową typu I z lub bez szybkiej zmiany faz oraz bez cech psychotycznych (N=350), określone w Diagnostycznym i statystycznym podręczniku zaburzeń psychicznych, wydanie piąte (DSM-V). Pacjenci zostalizrandomizowani do grupy przyjmującej lurazydon w zmiennej dawce 18-74 mg raz dziennie lub dogrupy placebo.

Główny punkt końcowy skuteczności został zdefiniowany jako średnia zmiana w łącznej punktacji w Zrewidowanej Skali Depresji Dziecięcej (ang. Children’s Depression Rating Scale, Revised, CDRS-R) od punktu początkowego do tygodnia 6. Wynik punktowy w Skali ogólnego wrażenia klinicznego nasilenia depresji – wersja do oceny choroby afektywnej dwubiegunowej (ang. Clinical Global Impression – Bipolar Version, Severity of Illness, CGI-BP-S) stanowił kluczowy drugorzędowy punktkońcowy. Wykazano statystycznie znaczące różnice na korzyść lurazydonu wobec placebo wodniesieniu do tych punktów końcowych w całej badanej populacji począwszy od tygodnia 2, któreutrzymywały się podczas każdej wizyty do zakończenia badania. Nie osiągnięto jednak głównego idrugorzędowego punktu końcowego u młodszych pacjentów ( w wieku poniżej 15 lat). Skorygowanawzględem placebo średnia zmiana LS (dla przedziału ufności 95%) od punktu początkowego dotygodnia 6 z zastosowaniem metody LOCF (Last Observation Carried Forward) dla łącznej punktacjiw skali CDRS-R w grupie przyjmującej lurazydon wynosiła -1,8 (-5,6; 2,0) dla pacjentów w wieku 10-14 lat i -8,6 (-12,4; -4,8) dla pacjentów w wieku 15-17 lat.

Profil bezpieczeństwa stosowania lurazydonu u dzieci biorących udział w tym krótkoterminowymbadaniu jest ogólnie zgodny z tym obserwowanym u pacjentów dorosłych leczonych wzatwierdzonym wskazaniu, jednak u pacjentów pediatrycznych wystąpiły różnice w częstościnajczęstszych działań niepożądanych, dotyczące nudności (bardzo częste), biegunki (częste) izmniejszonego apetytu (częste), w porównaniu do dorosłych (odpowiednio – częste, nieznane irzadkie).

Tabela 2.1 Choroba afektywna dwubiegunowa, badanie pediatryczne: Wynik punktowy wZrewidowanej Skali Depresji Dziecięcej (ang. Children’s Depression Rating Scale, Revised, CDRS-R) i Skali ogólnego wrażenia klinicznego nasilenia depresji – wersja do oceny ciężkości choroby afektywnej dwubiegunowej (ang. Clinical Global Impression – Bipolar Version, Severity of Illness,

14

CGI-BP-S) (Depresja) – zmiana od punktu początkowego do tygodnia 6 - MMRM dla badaniaD1050326: Analizowana populacja zgodna z zamiarem leczenia (ITT) Parametry Statystyka badania Placebo Lurazydon w dawce 18,5-74 mg (a) (b)

Główny punkt N = 170 N = 173 końcowy: Średnia wyjściowa (SD) 58,6 (8,26) 59,2 (8,24) Łączna punktacja w

Średnia zmiana LS (SE) -15,2 (1,08) -21,0 (1,06)skali CDRS-R

Różnica: leczenie vs placebo

Wartość szacowana (SE; p -- -5,7 (1,39; -8,4 do -3,0) przedział ufności 95%)

Wartość p -- <0,001

Kluczowy N = 170 N = 173 drugorzędowy punkt Średnia wyjściowa (SD) 4,5 4,6 końcowy: Wynik

Średnia zmiana LS (SE) -1,05 -1,49 (0,085) oceny depresji w

(0,087) skali CGI-BP-S

Różnica: leczenie vs placebo

Wartość szacowana (SE; -- -0,44 (0,112; -0,66 to - przedział ufności 95%) 0,22) wartość p -- <0,001N oznacza liczbę uczestników.

(a) Wartości p dla lurazydonu wobec placebo zostały skorygowane dla porównań wielokrotnych.(b) Lurazydon w dawkach 18,5, 37, 55,5 i 74 mg odpowiada 20, 40, 60 i 80 mg chlorowodorkulurazydonu.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Lurazydon osiąga maksymalne stężenie w surowicy w ciągu 1-3 godzin.

W badaniu oceniającym wpływ posiłku średnie wartości Cmax i AUC lurazydonu zwiększyły się, odpowiednio, 2-3 razy i 1,5-2 razy, gdy produkt podawano z posiłkiem w porównaniu do wartościobserwowanych po podawaniu na czczo.

Dystrybucja

Średnia przybliżona pozorna objętość dystrybucji po podaniu 37 mg lurazydonu wyniosła 6000 l.Lurazydon w wysokim stopniu (~99%) wiąże się z białkami surowicy.

Metabolizm

Lurazydon jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Główne szlaki metabolizmu to N-dealkilacja oksydacyjna, hydroksylacja pierścienia norbornanowego oraz S-oksydacja.

Lurazydon jest metabolizowany do dwóch aktywnych metabolitów (ID-14283 i ID-14326) oraz dwóch nieaktywnych metabolitów (ID-20219 i ID-20220). Lurazydon i jego metabolity ID-14283, ID-14326, ID-20219 i ID-20220 odpowiadają w przybliżeniu za, odpowiednio, 11,4; 4,1; 0,4; 24i 11% radioaktywności surowicy.

CYP3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za rozkład aktywnego metabolitu ID-14283. Zarówno lurazydon, jak i jego aktywny metabolit ID-14283, przyczyniają się do działaniafarmakodynamicznego wynikającego z ich wpływu na receptory dopaminergiczne i serotoninergiczne.

15

Wyniki badań in vitro wskazują, że lurazydon nie jest substratem enzymów CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP2E1.

Lurazydon in vitro nie wykazywał hamowania bezpośredniego ani słabego (bezpośredniego lubzależnego od czasu) (IC50>5,9 μM) aktywności enzymów cytochromu P450 (CYP)1A2, CYP2B6,CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, i CYP3A4. W oparciu o te dane, nie przewiduje się wpływu lurazydonu na farmokinetykę produktów leczniczych będących substratami CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, i CYP2E1. W przypadku stosowania produktów leczniczych, które są substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, patrz punkt 4.5.

Lurazydon jest in vitro substratem nośników P-gp i BCRP. Lurazydon nie podlega czynnemu transportowi przez OATP1B1 ani OATP1B3.

Lurazydon jest in vitro inhibitorem P-gp, BCRP i OCT1 (patrz punkt 4.5). Na podstawie badańin vitro nie oczekuje się, aby lurazydon wywierał klinicznie istotne działanie hamujące na nośnikiOATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K lub BSEP.

Eliminacja

Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu lurazydonu wynosi 20-40 godzin. Po doustnym podaniu dawki znakowanej radioizotopem, około 67% dawki odzyskano ze stolca, a 19% z moczu. W moczu znajdowały się głównie różne metabolity; wydalenie związku macierzystego przez nerki było minimalne.

Liniowość lub nieliniowość

Farmakokinetyka lurazydonu jest proporcjonalna do dawki w zakresie całkowitej dawki dobowej od18,5 mg do 148 mg. Stężenie stanu równowagi osiągane jest w ciągu 7 dni od rozpoczęcia podawanialurazydonu.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące zdrowych ochotników w wieku ≥65 lat. Zebrane dane wskazują, że ekspozycja jest podobna do występującej u osób w wieku <65 lat. Jednakże można oczekiwać zwiększenia ekspozycji u pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nereklub wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Stężenie lurazydonu w surowicy jest zwiększone u zdrowych ochotników z zaburzeniami czynności wątroby klasy A, B lub C wg Childa-Pugha, z ekspozycją zwiększoną, odpowiednio, 1,5-,1,7- i 3-krotnie.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Stężenie lurazydonu w surowicy jest zwiększone u zdrowych ochotników z łagodnymi,umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, z ekspozycją zwiększoną, odpowiednio,1,5-, 1,9- i 2,0-krotnie. Nie oceniano osób ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCl <15 ml/min).

Płeć

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic pomiędzy płciami w zakresie farmakokinetyki lurazydonuw analizie farmakokinetyki populacyjnej pacjentów ze schizofrenią.

Rasa

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w zakresie farmakokinetyki lurazydonu w analiziefarmakokinetyki populacyjnej pacjentów ze schizofrenią. Stwierdzono, że u pacjentów pochodzeniaazjatyckiego ekspozycja na lurazydon jest 1,5-większa, niż u pacjentów rasy białej.

16

Palenie tytoniu

Wyniki badań in vitro z użyciem ludzkich enzymów wątrobowych wskazują, że lurazydon nie jest substratem CYP1A2; w związku z tym palenie tytoniu nie powinno mieć wpływu na farmakokinetykęlurazydonu.

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę lurazydonu u dzieci i młodzieży badano w grupie dzieci w wieku 6-12 lat liczącej 49 osób oraz w grupie młodzieży w wieku 13-17 lat liczącej 56 osób. Lurazydon podawano w postacilurazydonu chlorowodorku w dawkach dobowych wynoszących 20, 40, 80, 120 mg (6-17 lat) lub160 mg (tylko w grupie 10-17 lat) przez 7 dni. Nie stwierdzono wyraźnego związku pomiędzy uzyskanym stężeniem w osoczu a wiekiem czy masą ciała. U dzieci i młodzieży w wieku 6-17 lat farmakokinetyka lurazydonu jest zasadniczo porównywalna do stwierdzanej u dorosłych.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, uzyskane w konwencjonalnych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz rakotwórczości, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Główne obserwacje z badań toksyczności lurazydonu po podaniu wielokrotnym obejmują zmiany stężenia hormonów pochodzenia ośrodkowego, spowodowane przez zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy u szczurów, psów i małp. Wysokie stężenie prolaktyny w surowicy w długookresowych badaniach z podaniem wielokrotnym u samic szczurów związane było z działaniem na kości, nadnercza i tkanki narządówrozrodczych. Wysokie stężenie prolaktyny w surowicy w długookresowym badaniu z podaniemwielokrotnym u psów związane było z działaniem na tkanki narządów rozrodczych u samców i samic.

U szczurów lurazydon nie miał wpływu na rozród u samców i samic po dawkach doustnychwynoszących, odpowiednio, 150 i 0,1 mg/kg/dobę chlorowodorku lurazydonu, ani na wczesny rozwójzarodkowy po dawce doustnej 15 mg/kg/dobę chlorowodorku lurazydonu.

W badaniu płodności obejmującym samice szczurów stwierdzono wydłużenie rui i opóźnieniekopulacji po dawce ≥1,5 mg/kg/dobę chlorowodorku lurazydonu, natomiast po dawce 150 mg/kg/dobę chlorowodorku lurazydonu stwierdzono zmniejszenie wskaźników kopulacji i płodności oraz liczby ciałek żółtych, zagnieżdżonych zarodków oraz żywych płodów. Działania te były spowodowane przez hiperprolaktynemię po podawaniu lurazydonu, co miało wpływ na ruję i zachowania kopulacyjne, jak również na utrzymanie ciałka żółtego u samic szczurów, powodując zmniejszenie liczby zagnieżdżonych zarodków i żywych płodów. Uważa się, że takie działanie związane z prolaktyną nie ma znaczenia dla rozrodu człowieka.

Po podaniu ciężarnym samicom szczurów pojedynczej dawki lurazydonu 10 mg/kg chlorowodorkulurazydonu stwierdzono ekspozycję płodów na lek. W badaniu prowadzonym w celu określenia dawkioptymalnej dawka 150 mg/kg/dobę chlorowodorku lurazydonu powodowała opóźnienie wzrostupłodów bez objawów działania teratogennego. Lurazydon nie miał działania teratogennego u szczurówani królików po ekspozycji podobnej lub mniejszej od odpowiadającej maksymalnej zalecanej dawcedla ludzi (148 mg lurazydonu).

Lurazydon przenika do mleka samic szczurów w okresie laktacji.

Nie wykazano działania toksycznego lurazydonu w serii testów. W badaniach rakotwórczości u myszyi szczurów zaobserwowano nowotwory gruczołu sutkowego i (lub) przysadki mózgowej, którenajprawdopodobniej związane były ze zwiększonym stężeniem prolaktyny we krwi. Obserwacje te sączęste u gryzoni otrzymujących przeciwpsychotyczne leki blokujące receptory dopaminowe D2i uważane są za swoiste dla gryzoni.

17

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Mannitol (E 421)

Skrobia żelowana

Kroskarmeloza sodowa (E 468) Hypromeloza 2910 (E 464)Magnezu stearynian (E 470b)

Otoczka tabletki

Hypromeloza 2910 (E 464)Tytanu dwutlenek (E 171)Makrogol 8000

Wosk Carnauba (E 903)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

5 lat

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Pudełko zawiera 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 lub 98 x 1 tabletek w blistrach z dwóchwarstw folii aluminiowej z perforacją oddzielającą pojedyncze dawki.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodniez lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco – A.C.R.A.F. S.p.A. Viale Amelia 70, 00181

Rzym - Włochy

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/14/913/001-007

18

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 21 marca 2014Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 14 listopada 2018

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej EuropejskiejAgencji Leków

http://www.ema.europa.eu.

19

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Latuda 37 mg tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera chlorowodorek lurazydonu odpowiadający 37,2 mg lurazydonu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka).

Okrągłe tabletki powlekane w kolorze białym do białawego o średnicy 8 mm, z wytłoczonym napisem ‘LB’.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt Latuda jest wskazany do stosowania w leczeniu schizofrenii u dorosłych pacjentów w wieku18 lat i starszych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecana dawka początkowa wynosi 37 mg lurazydonu raz na dobę. Nie ma konieczności wstępnegodostosowania dawki. Produkt ten jest skuteczny w zakresie dawek od 37 do 148 mg raz na dobę.Dawka powinna być zwiększana w oparciu o ocenę lekarza i obserwowaną odpowiedź kliniczną.Maksymalna dawka dobowa nie powinna przekraczać 148 mg.

Pacjenci stosujący dawki większe niż 111 mg raz na dobę, którzy przerwali leczenie na dłużej niż3 dni, powinni wznawiać leczenie od dawki 111 mg raz na dobę, stopniowo zwiększając ją douzyskania dawki optymalnej. W przypadku pozostałych dawek, pacjenci mogą wznowić leczeniew dotychczas stosowanej dawce bez konieczności stopniowego dochodzenia do wcześniejszej dawki.

Dostosowanie dawki z uwagi na interakcje

W razie stosowania w skojarzeniu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 zalecana dawkapoczątkowa lurazydonu wynosi 18,5 mg, a dawka maksymalna nie powinna przekraczać 74 mg raz nadobę. W razie stosowania w skojarzeniu z łagodnymi i umiarkowanymi induktorami CYP3A4 (patrzpunkt 4.5) może być potrzebna modyfikacja dawki lurazydonu. W przypadku silnych inhibitorówi induktorów CYP3A4 patrz punkt 4.3.

Zamiana leku przeciwpsychotycznego na inny

Z uwagi na różnice w profilach farmakodynamicznych i farmakokinetycznych różnych lekówprzeciwpsychotycznych, uzasadniona medycznie zamiana jednego leku przeciwpsychotycznego nainny powinna odbywać się pod nadzorem lekarza.

Osoby w podeszłym wieku

Zalecane dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek (klirenskreatyniny (CrCl) ≥80 ml/min) jest takie samo, jak dla innych osób dorosłych z prawidłowączynnością nerek. Jednak ze względu na możliwość gorszej czynności nerek u pacjentów

20

w podeszłym wieku, konieczne może być dostosowanie dawki odpowiednio do stanu nerek danego pacjenta (patrz punkt „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek” poniżej).

Dane dotyczące stosowania większych dawek lurazydonu u pacjentów w podeszłym wieku sąograniczone. Brak też danych dotyczących stosowania lurazydonu w dawce 148 mg u pacjentóww podeszłym wieku. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów w wieku ≥65 latwiększymi dawkami lurazydonu.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dawkilurazydonu.

U pacjentów z umiarkowanymi (CrCl ≥30 i <50 ml/min) lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl >15 i <30 ml/min) oraz u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. End Stage Renal Disease, ESRD; CrCl <15 ml/min) zalecana dawka początkowa wynosi 18,5 mg, a dawkamaksymalna nie powinna przekraczać 74 mg raz na dobę. Nie należy stosować lurazydonuu pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, chyba że potencjalnie korzyści przewyższająryzyko. W razie stosowania lurazydonu u takich pacjentów zaleca się monitorowanie stanuklinicznego.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki lurazydonu nie jestkonieczne.

Dostosowywanie dawki jest zalecane u pacjentów z umiarkowanymi (klasa B w klasyfikacji Childa-Pugha) i ciężkimi (klasa C wg Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. Zalecanadawka początkowa wynosi 18,5 mg. Maksymalna dawka dobowa u pacjentów z umiarkowanymizaburzeniami czynności wątroby nie powinna przekraczać 74 mg, a u pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności wątroby 37 mg raz na dobę.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lurazydonu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Tabletki powlekane Latuda stosuje się doustnie, raz na dobę razem z posiłkiem.Ocenia się, że w razie przyjęcia leku bez posiłku ekspozycja na lurazydon będzie istotnie mniejsza niżpo przyjęciu z posiłkiem (patrz punkt 5.2).

Tabletki Latuda należy połykać w całości, aby uniknąć gorzkiego smaku. Tabletki Latuda powinnybyć przyjmowane zawsze o tej samej porze dnia, co ułatwia przestrzeganie schematu leczenia.

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

- Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. boceprewir, klarytromycyna, kobicystat, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinawir, pozakonazol, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, telitromycyna, worykonazol) i silnymi induktorami CYP3A4 (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca [Hypericum perforatum]) (patrz punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Podczas leczenia przeciwpsychotycznego poprawa stanu pacjenta może wystąpić dopiero po kilkudniach lub nawet po kilku tygodniach. Pacjentów należy w tym okresie ściśle obserwować.

21

Skłonności samobójcze

Występowanie zachowań samobójczych jest nierozłącznie związane z przebiegiem zaburzeń psychotycznych. Przypadki takie zgłaszano też wkrótce po rozpoczęciu lub po zmianie leczenia przeciwpsychotycznego. Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka powinni być uważnie obserwowanipodczas terapii przeciwpsychotycznej.

Choroba Parkinsona

Leki przeciwpsychotyczne stosowane u pacjentów z chorobą Parkinsona mogą zaostrzyć istniejące objawy parkinsonowskie. W związku z tym, przepisując lurazydon pacjentom z chorobą Parkinsona,należy rozważyć zagrożenia w stosunku do spodziewanych korzyści.

Objawy pozapiramidowe (ang. EPS)Stosowaniu produktów leczniczych o działaniu antagonistycznym

wobec receptorów dopaminy towarzyszą pozapiramidowe działania niepożądane, takie jak sztywność, drżenie mięśni, maskowata twarz, dystonia, ślinienie się, pochylenie ciała i nieprawidłowy chód. W badaniach klinicznych z kontrolą placebo dotyczących dorosłych pacjentów ze schizofrenią zaobserwowano częstsze występowanie objawów pozapiramidowych po leczeniu lurazydonem w porównaniu z placebo.

Późne dyskinezyStosowanie produktów leczniczych o działaniu antagonistycznym na receptory

dopaminy może wywołać późne dyskinezy, charakteryzujące się rytmicznymi mimowolnymi ruchami, głównie języka i (lub) mięśni twarzy. W razie wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawówpóźnych dyskinez należy rozważyć odstawienie wszystkich leków przeciwpsychotycznych, w tymlurazydonu.

Zaburzenia układu krążenia/wydłużenie odstępu QT

Należy zachować ostrożność przepisując lurazydon pacjentom z rozpoznaną chorobą układu krążenialub wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym, hipokaliemią oraz stosującym jednocześnieinne produkty lecznicze mogące wydłużać odstęp QT.

Napady padaczkowe

Lurazydon należy stosować z ostrożnością u pacjentów z napadami padaczkowymi lub innymistanami w wywiadzie, mogącymi obniżyć próg napadu padaczkowego.

Złośliwy zespół neuroleptyczny (ang. neuroleptic malignant syndrome, NMS)

Podczas stosowania lurazydonu, obserwowano występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego,charakteryzującego się hipertermią, sztywnością mięśni, niestabilnością układu autonomicznego,zmianami świadomości i zwiększonym stężeniem fosfokinazy kreatynowej w surowicy. Dodatkoweobjawy mogą obejmować mioglobinurię (rabdomiolizę) i ostrą niewydolność nerek. W takiej sytuacji należy odstawić lurazydon.

Pacjenci w podeszłym wieku z otępieniem

Nie badano stosowania lurazydonu u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem.

Ogólna śmiertelność

W metaanalizie 17 badań klinicznych z grupą kontrolną u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem leczonych innymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym rysperydonem, arypiprazolem, olanzapiną i kwetiapiną, wykazano zwiększone w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo ryzyko zgonu.

Zdarzenie naczyniowo-mózgowe

W badaniach klinicznych randomizowanych, kontrolowanych placebo w populacji pacjentówz otępieniem leczonych niektórymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym rysperydonem,arypiprazolem i olanzapiną, zaobserwowano około 3-krotne zwiększenie ryzyka

naczyniowo-mózgowych działań niepożądanych. Mechanizm tak zwiększonego ryzyka nie jest znany. Nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka również podczas stosowania innych leków

22

przeciwpsychotycznych oraz w innych populacjach pacjentów. Lurazydon należy stosowaćz ostrożnością u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem i czynnikami ryzyka udaru mózgu.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych obserwowano przypadki żylnej chorobyzakrzepowo-zatorowej (ang. venous thromboembolism, VTE). U pacjentów leczonych lekamiprzeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka VTE, dlatego należyzidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka VTE przed i podczas leczenia lurazydonem oraz podjąć odpowiednie środki zapobiegawcze.

Hiperprolaktynemia

Lurazydon zwiększa stężenie prolaktyny z powodu antagonistycznego działania na receptorydopaminy D2. Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowychpodwyższonego stężenia prolaktyny, takich jak ginekomastia, mlekotok, brak miesiączkowania izaburzenia erekcji. Należy poinstruować pacjenta, żeby zasięgnął porady lekarza w przypadkuwystąpienia jakichkolwiek objawów przedmiotowych i podmiotowych.

Zwiększenie masy ciała

Zaobserwowano przypadki zwiększenia masy ciała po zastosowaniu atypowych lekówprzeciwpsychotycznych. Zaleca się monitorowanie masy ciała.

Hiperglikemia

W badaniach klinicznych z lurazydonem obserwowano rzadkie przypadki działań niepożądanychzwiązanych z glukozą, np. zwiększenie stężenia glukozy we krwi. Zaleca się odpowiedniemonitorowanie pacjentów z cukrzycą oraz czynnikami ryzyka wystąpienia cukrzycy.

Niedociśnienie ortostatyczne/omdlenie

Lurazydon może wywołać niedociśnienie ortostatyczne, przypuszczalnie z powodu antagonistycznegodziałania na receptory α1-adrenergiczne. U pacjentów ze skłonnością do niedociśnienia należy rozważyć monitorowanie ortostatycznych parametrów czynności życiowych.

Interakcje z sokiem grejpfrutowym

Należy unikać picia soku grejpfrutowego w trakcie leczenia lurazydonem (patrz punkt 4.5).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakodynamiczne

Z uwagi na podstawowe działanie lurazydonu na ośrodkowy układ nerwowy lurazydon należy stosować z ostrożnością w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu na ośrodkowy układ nerwowy oraz z alkoholem.

Zaleca się ostrożność podczas stosowania lurazydonu z produktami leczniczymi o znanym działaniuwydłużającym odstęp QT, np. z lekami przeciwarytmicznymi klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid)i klasy III (np. amiodaron, sotalol), niektórymi lekami przeciwhistaminowymi, niektórymi innymilekami przeciwpsychotycznymi i niektórymi lekami przeciwmalarycznymi (np. meflochina).

Interakcje farmakokinetyczne

Nie oceniano wpływu jednoczesnego podawania lurazydonu i soku grejpfrutowego. Sok grejpfrutowyhamuje CYP3A4 i może doprowadzić do zwiększenia stężenia lurazydonu w surowicy. Podczasleczenia lurazydonem należy unikać spożywania soku grejpfrutowego.

23

Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na działanie lurazydonu

Zarówno lurazydon, jak i jego aktywny metabolit ID-14283, przyczyniają się do działaniafarmakodynamicznego wynikającego z ich wpływu na receptory dopaminergiczne i serotoninergiczne.Lurazydon i jego aktywny metabolit ID-14283 są metabolizowane głównie przez CYP3A4.

Inhibitory CYP3A4

Przeciwwskazane jest stosowanie lurazydonu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. boceprewir,klarytromycyna, kobicystat, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinawir, pozakonazol, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, telitromycyna, worykonazol) (patrz punkt 4.3).

Podawanie lurazydonu jednocześnie z silnym inhibitorem CYP3A4 ketokonazolem spowodowało 9-krotne i 6-krotne zwiększenie ekspozycji na, odpowiednio, lurazydon i jego aktywny metabolitID-14283.

Jednoczesne stosowanie lurazydonu i pozakonazolu (silnego inhibitora CYP3A4) spowodowało ok. 4 5 krotne zwiększenie ekspozycji na lurazydon. Wpływ pozakonazolu na ekspozycję na lurazydonutrzymywał się przez okres do 2-3 tygodni po przerwaniu jednoczesnego stosowania pozakonazolu.

Podawanie lurazydonu jednocześnie z produktami leczniczymi o umiarkowanym działaniuhamującym CYP3A4 (np. diltiazem, erytromycyna, flukonazol, werapamil) może zwiększyćekspozycję na lurazydon. Ocenia się, że umiarkowane inhibitory CYP3A4 zwiększają 2-5-krotnieekspozycję na substraty CYP3A4.

Podawanie lurazydonu jednocześnie z diltiazemem (w postaci o przedłużonym uwalnianiu), umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, spowodowało 2,2- i 2,4-krotne zwiększenie ekspozycji na, odpowiednio, lurazydon i ID-14283 (patrz punkt 4.2). Zastosowanie diltiazemu w postacio natychmiastowym uwalnianiu może spowodować jeszcze większy wzrost ekspozycji na lurazydon.

Induktory CYP3A4

Przeciwwskazane jest stosowanie lurazydonu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. karbamazepina,

fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca [Hypericum perforatum]) (patrz punkt 4.3).

Podawanie lurazydonu jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4 ryfampicyną spowodowało

6-krotne zmniejszenie ekspozycji na lurazydon.

Można się spodziewać, że podawanie lurazydonu jednocześnie ze słabymi (np. armodafinil,amprenawir, aprepitant, prednizon, rufinamid) lub umiarkowanymi (np. bozentan, efawirenz,etrawiryna, modafinil, nafcylina) induktorami CYP3A4 spowoduje <2-krotne zmniejszenie ekspozycjina lurazydon w okresie jednoczesnego podawania i w okresie do 2 tygodni po przerwaniu podawaniasłabych lub umiarkowanych induktorów CYP3A4.

Należy starannie monitorować skuteczność lurazydonu podczas jednoczesnego stosowania goz łagodnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A4; konieczne może być dostosowanie dawki.

Nośniki

Lurazydon in vitro jest substratem P-gp i BCRP, ale znaczenie tego zjawiska in vivo nie jest jasne. Podawanie lurazydonu jednocześnie z inhibitorami P-gp i BCRP może zwiększać ekspozycję nalurazydon.

Możliwy wpływ lurazydonu na działanie innych produktów leczniczych

Podawanie lurazydonu jednocześnie z midazolamem, wrażliwym substratem CYP3A4, spowodowało <1,5-krotne zwiększenie ekspozycji na midazolam. Zaleca się monitorowanie stanu pacjenta w razie jednoczesnego podawania lurazydonu i substratów CYP3A4 o znanym wąskim indeksie terapeutycznym (np. astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidysporyszu [ergotamina, dihydroergotamina]).

24

Podawanie lurazydonu jednocześnie z digoksyną, substratem P-gp, nie zwiększyło ekspozycji na digoksynę i tylko nieznacznie (1,3-krotnie) zwiększyło Cmax, w związku z czym uważa się, że lurazydon może być podawany jednocześnie z digoksyną. Wykazano, że in vitro lurazydon jest inhibitorem nośnika P-gp i nie można wykluczyć hamującego wpływu leku na jelitowe P-gp o znaczeniu klinicznym. Jednoczesne stosowanie z substratem P-gp eteksylanem debigatranu możepowodować zwiększenie stężenia debigatranu w osoczu.

Wykazano, że in vitro lurazydon jest inhibitorem nośnika BCRP i nie można wykluczyć hamującego wpływu leku na jelitowe BCRP o znaczeniu klinicznym. Jednoczesne stosowanie z substratami BCRPmoże powodować zwiększenie stężenia tych substratów w osoczu.

Podawanie lurazydonu jednocześnie ze związkami litu wskazuje, że lit nie ma klinicznie istotnegowpływu na farmakokinetykę lurazydonu, w związku z czym nie ma konieczności modyfikacji dawkilurazydonu w razie podawania jednocześnie ze związkiem litu. Lurazydon nie ma wpływu na stężenielitu.

Wyniki klinicznego badania interakcji oceniającego wpływ jednoczesnego podawania lurazydonu u pacjentek przyjmujących złożone doustne środki antykoncepcyjne, w tym norgestymat i etynyloestradiol wskazują, że lurazydon nie ma ani klinicznie, ani statystycznie istotnego wpływu na farmakokinetykę środków antykoncepcyjnych lub na stężenie białka wiążącego hormony płciowe (ang. SHBG). W związku z tym lurazydon może być podawany jednocześnie z doustnymi środkamiantykoncepcyjnymi.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 ciąży) dotyczące stosowanialurazydonu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka/płodu, przebieg porodu i rozwój pourodzeniowy są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla człowieka nie jest znane. Lurazydon nie powinien być stosowany w okresie ciąży, jeśli nie jest to wyraźnie konieczne.

Noworodki narażone na leki przeciwpsychotyczne(w tym lurazydon) w trzecim trymestrze ciąży sązagrożone wystąpieniem działań niepożądanych, w tym objawów pozapiramidowych i (lub) objawówzespołu odstawienia, które po porodzie mogą mieć różną ciężkość i czas trwania. Istnieją doniesienia o pobudzeniu, wzmożonym lub osłabionym napięciu mięśniowym, drżeniu mięśni, senności, niewydolności oddechowej lub zaburzeniach w przyjmowaniu pokarmu. W związku z tym należydokładnie monitorować stan noworodków.

Karmienie piersią

Lurazydon przenika do mleka samic szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czylurazydon lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Karmienie piersią przez kobiety leczonelurazydonem można rozważyć tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia dla matki przeważająnad potencjalnym zagrożeniem dla dziecka.

Płodność

Badania na zwierzętach wykazały działanie na płodność, związane głównie ze zwiększeniem stężeniaprolaktyny, które uznano za niemające wpływu na reprodukcję człowieka (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Lurazydon wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.Należy przestrzec pacjentów przed obsługiwaniem niebezpiecznych maszyn, w tym pojazdów

25

silnikowych, zanim nie upewnią się, że lurazydon nie wywiera niekorzystnego działania (patrz punkt 4.8).

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania lurazydonu oceniano dla dawek 18,5-148 mg w badaniach klinicznychobejmujących pacjentów ze schizofrenią leczonych przez okres do 52 tygodni oraz w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Najczęstsze (≥10%) działania niepożądane to akatyzja i senność, których nasilenie było zależne od wielkości dawki przy dawkowaniu do 111 mg na dobę.

Podsumowanie działań niepożądanych w postaci tabeli

Działania niepożądane leku uzyskane ze zbiorczych danych i pogrupowane według klasyfikacjiukładowo-narządowej i zalecanego terminu wymieniono poniżej. Częstość występowania działańniepożądanych zaobserwowanych w badaniach klinicznych przedstawiono zgodnie z przyjętąklasyfikacją częstości. Zastosowana klasyfikacja częstości to: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100

do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko(<1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 1

Klasyfikacja Bardzo Często Niezbyt często Rzadko Częstość układów często nieznana i narządów

Zakażenia Zapalenie

i zarażenia nosogardzieli pasożytnicze

Zaburzenia krwi Eozynofilia Leukopenia**** i układu chłonnego Neutropenia****

Niedokrwistość** **

Zaburzenia układu Nadwrażliwość immunologicznego

Zaburzenia Zwiększenie masy Osłabieniemetabolizmu ciała łaknieniai odżywiania Zwiększenie stężenia glukozy

we krwi Hiponatremia

Zaburzenia Bezsenność Koszmary senne Zachowaniapsychiczne Pobudzenie Katatonia samobójcze**** Lęk Napady Niepokój paniki**** psychoruchowy Zaburzenia snu****

Zaburzenia układu Akatyzja Parkinsonizm** Ospałość Złośliwy zespół Drgawki****nerwowego Senność* Zawroty głowy Dyzartria neuroleptyczny Dystonia*** Późne dyskinezy (NMS)

Dyskinezy

Zaburzenia oka Nieostre widzenie

26

Klasyfikacja Bardzo Często Niezbyt często Rzadko Częstość układów często nieznana i narządów

Zaburzenia ucha i Zawroty błędnika głowy**** Zaburzenia serca Częstoskurcz Dusznica

bolesna**** Blok przedsionkowo- komorowy I. stopnia**** Rzadkoskurcz***

* Zaburzenia Nadciśnienie naczyniowe tętnicze

Niedociśnienie Niedociśnienie ortostatyczne Uderzenia gorąca Podwyższenie ciśnienia tętniczego

Zaburzenia żołądka Nudności Wzdęcia Biegunka**** i jelit Wymioty Dysfagia****

Niestrawność Zapalenie

Nadmierne żołądka**** wydzielanie śliny Suchość w ustach Ból w nadbrzuszu Dyskomfort w żołądku

Zaburzenia wątroby i Wzrostdróg żółciowych aktywności aminotransferazy

alaninowej

Zaburzenia skóry i Wysypka Nadmierna Obrzęktkanki podskórnej Świąd potliwość naczynioruchow Zespół Stevensa- y Johnsona

Zaburzenia

mięśniowo-szkieleto

we i tkanki łącznej

Zaburzenia nerek i

dróg moczowych

Sztywność

mięśniowo-szkielet

owa

Wzrost aktywności

fosfokinazy

kreatynowej we

krwi

Zwiększone

stężenie kreatyniny

w surowicy

Sztywność

stawów

Rabdomioliza

Ból mięśni

Ból szyi

Ból pleców

Dyzuria Niewydolność

nerek****

Ciąża, połóg i okres

okołoporodowy

Zaburzenia układu

rozrodczego i piersi

Zwiększone

stężenie

prolaktyny we

krwi

Zespół

odstawienia leku

u noworodków

(patrz punkt 4.6)

Powiększenie

piersi****

Ból piersi****

Mlekotok****

27

Klasyfikacja Bardzo Często Niezbyt często Rzadko Częstość układów często nieznana i narządów

Zaburzenia erekcji**** Brak miesiączkowania*

*** Bolesne miesiączkowanie*

*** Zaburzenia ogólne i Zmęczenie Zaburzenia Nagły zgon stany w miejscu chodu przypisywany podania zasadniczej

chorobie układu krążenia zaobserwowany w czasie badań klinicznych początkowej fazy****

*Senność obejmuje następujące objawy: nadmierne zapotrzebowanie na normalny sen, zbytdługi okres snu, działanie uspokajające oraz senność.

**Parkinsonizm obejmuje następujące objawy: bradykinezja – spowolnienie ruchowe, sztywność o charakterze koła zębatego, ślinienie się, zaburzenia pozapiramidowe, hipokinezja – zmniejszenie aktywności ruchowej, sztywność mięśni, parkinsonizm, zahamowanie psychoruchowe oraz drżenie mięśni.

***Dystonia obejmuje następujące objawy: dystonia, napad przymusowego patrzenia z rotacją gałek ocznych, dystonia ustno-żuchwowa, skurcz języka, kręcz szyi oraz szczękościsk.****Działania niepożądane zaobserwowane w badaniach fazy II i III prowadzonych z kontrolą ibez kontroli, jednakże występowały one zbyt rzadko, by możliwe było oszacowanie częstościwystępowania.

Opis wybranych działań niepożądanych

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano klinicznie ciężkie przypadki reakcjiskórnych i innych reakcji nadwrażliwości w powiązaniu z leczeniem lurazydonem, w tym przypadkizespołu Stevensa-Johnsona.

Szczególne zdarzenia dotyczące grupy farmakoterapeutycznej

Objawy pozapiramidowe (EPS): W krótkookresowych badaniach z kontrolą placebo częstośćwystępowania zgłoszonych zdarzeń związanych z EPS, z wyjątkiem akatyzji i niepokojupsychoruchowego, wynosiła 13,5% u pacjentów otrzymujących lurazydon wobec 5,8% u pacjentówotrzymujących placebo. Częstość występowania akatyzji wynosiła 12,9% u pacjentów otrzymującychlurazydon wobec 3,0% u pacjentów otrzymujących placebo.

Dystonia: Objawy dystonii, przedłużonego patologicznego skurczu różnych grup mięśniowych, mogą wystąpić u wrażliwych osób podczas pierwszych kilku dni leczenia. Do objawów dystonii należą skurcz mięśni szyi, niekiedy postępujący do uczucia ucisku w gardle, trudności z przełykaniem, trudności z oddychaniem i (lub) wysunięciem języka. Choć objawy te mogą wystąpić po małychdawkach, jednak występują częściej i z większą ciężkością i nasileniem po większych dawkach lekówprzeciwpsychotycznych pierwszej generacji. Zwiększone ryzyko ostrej dystonii obserwuje sięu mężczyzn i pacjentów z młodszych grup wiekowych.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa: Obserwowano przypadki żylnej chorobyzakrzepowo-zatorowej, w tym przypadki zatorowości płuc i przypadki zakrzepicy żył głębokich,podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych - częstość nieznana.

28

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszaniawymienionego w

załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Leczenie przedawkowania

Nie ma swoistej odtrutki na lurazydon, w związku z czym należy wdrożyć odpowiednie działaniapodtrzymujące i do czasu ustąpienia objawów prowadzić monitorowanie i ścisły nadzór pacjenta. Należy niezwłocznie wdrożyć monitorowanie układu krążenia, włącznie z ciągłym monitorowaniem EKG pod kątem możliwych zaburzeń rytmu serca. W razie zastosowania leczenia

przeciwarytmicznego należy pamiętać, że podanie dyzopiramidu, prokainamidu i chinidyny pacjentowi z ostrym przedawkowaniem lurazydonu może teoretycznie zagrażać wydłużeniem odstępuQT. Również po zastosowaniu bretylium może dojść do addytywnego działania α-adrenolitycznego bretylium i lurazydonu, powodując trudne do opanowania niedociśnienie.

Niedociśnienie i zapaść krążeniową należy leczyć z zastosowaniem odpowiednich środków. Nienależy stosować adrenaliny i dopaminy ani innych środków sympatykomimetycznych o działaniuagonistycznym na receptory beta, gdyż stymulacja receptorów beta może nasilić niedociśnieniew warunkach zablokowania receptorów alfa przez lurazydon. W wypadku ciężkich objawówpozapiramidowych należy zastosować leki przeciwcholinergiczne.

Należy rozważyć płukanie żołądka (po intubacji, jeżeli pacjent jest nieprzytomny) oraz podanie węglaaktywnego razem ze środkiem przeczyszczającym.

W następstwie przedawkowania mogą wystąpić zaburzenia świadomości, napady padaczkowe lubdystonie w obrębie głowy i szyi, co stwarza ryzyko zachłyśnięcia w razie wywołania wymiotów.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Środki psycholeptyczne, przeciwpsychotyczne Kod ATC: N05AE05

Mechanizm działania

Lurazydon jest środkiem wybiórczo blokującym działanie dopaminy i monoamin. Lurazydon silniewiąże się z dopaminergicznymi receptorami D2 i serotoninergicznymi receptorami 5-HT2A i 5-HT7 z powinowactwem wynoszącym, odpowiednio, 0,994; 0,47 i 0,495 nM. Blokuje także receptory adrenergiczne α2c i α2a, wiążąc się z nimi z powinowactwem wynoszącym, odpowiednio, 10,8 i 40,7 nM. Lurazydon wykazuje także częściowe działanie agonistyczne na receptor 5HT-1A, wiążąc się z nim z powinowactwem wynoszącym 6,38 nM. Lurazydon nie wiąże się z receptorami histaminergicznymi ani muskarynowymi.

Mechanizm działania mniej istotnego metabolitu lurazydonu, ID-14283, jest podobny do mechanizmu działania lurazydonu.

Obrazowanie metodą pozytonowej tomografii emisyjnej wykazało, że lurazydon podawany zdrowym ochotnikom w zakresie dawek od 9 do 74 mg powoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania11C-raklopridu, ligandu receptora D2/D3, w obrębie jądra ogoniastego, skorupy i prążkowiabrzusznego.

29

Działanie farmakodynamiczne

W głównych badaniach klinicznych dotyczących skuteczności lurazydon podawano w dawkach37-148 mg .

Skuteczność kliniczna

Skuteczność lurazydonu w leczeniu schizofrenii wykazano w pięciu wieloośrodkowych, 6-tygodniowych badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, obejmujących pacjentów spełniających kryteria rozpoznania schizofrenii wg IV wydania klasyfikacji zaburzeń psychicznych Amerykańskiego Towarzystwa Psychiatrycznego (DSM-IV). Stosowane dawki lurazydonu, różne w tych pięciu badaniach, wynosiły od 37 do 148 mg lurazydonu raz na dobę. W badaniach krótkoterminowych pierwszorzędowe kryterium oceny skuteczności leczenia zdefiniowano jako średnia zmiana łącznej oceny, od punktu początkowego do szóstego tygodnia, w skali oceny objawów pozytywnych i negatywnych (ang. PANSS), zwalidowanym, wieloelementowym kwestionariuszu obejmującym pięć czynników oceniających objawy pozytywne, objawy negatywne, zdezorganizowane myślenie, niekontrolowaną wrogość/pobudzenie oraz lęk/depresję. W badaniach fazy III wykazano przewagę lurazydonu nad placebo pod względem skuteczności (patrz Tabela 2). Wykazano znamienną różnicę wyników dla lurazydonu wobec placebo już od Dnia 4. Ponadto wykazano przewagę lurazydonu nad placebo w zdefiniowanym wcześniej drugorzędowym punkcie oceny końcowej w skali ogólnego wrażenia klinicznego, mierzącej ciężkość obecnych objawów (CGI-S). Skuteczność leku potwierdzono również we wtórnej analizie odpowiedzi na leczenie(zdefiniowanej jako ≥30% zmniejszenie łącznej punktacji w skali PANSS wobec wartościwyjściowej).

Tabela 2

Badania dotyczące schizofrenii: Łączna ocena w skali oceny objawów pozytywnych i negatywnych(PANSS) - zmiana od punktu początkowego do tygodnia 6 - MMRM dla badań D1050229, D1050231 i D1050233: analizowana populacja zgodna z zamiarem leczenia (ITT)

Parametry Placebo Dawka lurazydonu (b) Aktywny badania 37 mg 74 mg 111 mg 148 mg lek

kontrolny

(a) Badanie D1050229 N = 124 N = 121 N = 118 N = 123 -- --

Średnia 96,8 96,5 96,0 96,0 (9,7) -- -- wyjściowa (SD) (11,1) (11,6) (10,8)

Średnia zmiana -17,0 (1,8) -19,2 (1,7) -23,4 (1,8) -20,5 (1,8) -- -- LS (SE)

Różnica: leczenievs placebo

Wartość -- -2,1 (2,5) -6,4 (2,5) -3,5 (2,5) --

--

szacowana (SE)

Wartość p -- 0,591 0,034 0,391 -- --Badanie D1050231 N = 114 N = 118 -- N = 118 -- N = 121 Średnia 95,8 96,6 -- 97,9 -- 96,3 (12,2) wyjściowa (SD) (10,8) (10,7) (11,3)

Średnia zmiana -16,0 (2,1) -25,7 (2,0) -- -23,6 (2,1) -- -28,7 (1,9) LS (SE)

Różnica: leczenie vs placebo

Wartość -- -9,7 (2,9) -- -7,5 (3,0) -- -12,6 (2,8) szacowana (SE)

Wartość p -- 0,002 -- 0,022 -- < 0,001Badanie D1050233 N = 120 -- N = 125 -- N = 121 N = 116 Średnia 96,6 -- 97,7 (9,7) -- 97,9 97,7 (10,2) wyjściowa (SD) (10,2) (11,8)

30

Parametry Placebo Dawka lurazydonu (b) Aktywny badania 37 mg 74 mg 111 mg 148 mg lek

kontrolny

(a)Średnia zmiana -10,3 (1,8) -- -22,2 (1,8) -- -26,5 (1,8) -27,8 (1,8)LS (SE)

Różnica: leczenie vs placebo

Wartość -- -- -11,9 (2,6) -- -16,2 (2,5) -17,5 (2,6) szacowana (SE)

Wartość p -- -- < 0,001 -- < 0,001 < 0,001(a) Olanzapina 15 mg w badaniu D1050231, kwetiapina w postaci o przedłużonym uwalnianiu (XR)600 mg w badaniu D1050233.

N oznacza liczbę pacjentów na modelową wartość szacunkową.

(b) Wartości p dla lurazydonu wobec placebo zostały skorygowane dla porównań wielokrotnych.Wartości p dla olanzapiny i kwetiapiny XR wobec placebo nie zostały skorygowane.

W krótkoterminowych badaniach nie zaobserwowano spójnej zależności odpowiedzi na dawkę.

Skuteczność lurazydonu w długoterminowym leczeniu podtrzymującym (w dawkach od 37 do 148 mg lurazydonu raz na dobę) wykazano w 12-miesięcznym badaniu równoważności (non-inferiority) z kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu (w dawkach od 200 do 800 mg raz na dobę). Lurazydon był tak samo skuteczny (non-inferior) jak kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu pod względem długości czasu do wystąpienia nawrotu schizofrenii. Lurazydon powodował niewielki wzrost masy ciała i wskaźnika masy ciała (BMI) od wartości wyjściowej do wartości w 12. miesiącu (średnia (SD): odpowiednio, 0,73 (3,36) kg i 0,28 (1,17) kg/m2) w porównaniu z kwetiapiną o przedłużonymuwalnianiu (odpowiednio, 1,23 (4,56) kg i 0,45 (1,63) kg/m2). Ogólnie, lurazydon nie miał istotnego wpływu na masę ciała i inne parametry metaboliczne, w tym na poziom cholesterolu całkowitego, triglicerydów i glukozy.

W długoterminowym badaniu bezpieczeństwa stosowania, pacjenci stabilni klinicznie leczeni bylilurazydonem w dawkach 37-111 mg lub rysperydonem w dawkach 2-6 mg. W badaniu tym wskaźnik nawrotu choroby w ciągu 12 miesięcy wynosił 20% dla lurazydonu i 16% dla rysperydonu. Różnica ta zbliżała się do statystycznej istotności, ale jej nie osiągnęła.

W badaniu długoterminowym zaprojektowanym w celu oceny utrzymywania się działania leku, lurazydon w porównaniu z placebo wykazywał większą skuteczność w podtrzymywaniu kontroliobjawów i opóźnianiu nawrotów schizofrenii. Pacjenci po leczeniu fazy ostrej epizodu, u którychosiągnięto stabilność objawów przez co najmniej 12 tygodni stosowania lurazydonu, byli następnierandomizowani metodą podwójnie ślepej próby i albo kontynuowali stosowanie lurazydonu, albootrzymywali placebo, aż do nawrotu objawów schizofrenii. W pierwszorzędowej analizie czasu dowystąpienia nawrotu wykazano istotnie dłuższy czas do wystąpienia nawrotu (p=0,039) u pacjentówstosujących lurazydon w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, przy czym pacjenci przerywający leczenie bez nawrotu choroby, byli wykluczani z badania w momencie odstawienia leku. Prawdopodobieństwo wystąpienia nawrotu w 28. tygodniu szacowane metodą Kaplana-Meiera wynosiło 42,2% dla lurazydonu i 51,2% dla placebo. Prawdopodobieństwo przerwania leczenia z wszystkich przyczyn w 28. tygodniu wynosiło 58,2% dla lurazydonu i 69,9% dla placebo (p=0,072).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań lurazydonu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu schizofrenii (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Choroba afektywna dwubiegunowa

31

Krótkoterminowa skuteczność lurazydonu była badania w ramach 6-tygodniowego, wieloośrodkowego, randomizowanego, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanego placebo badania z udziałem dzieci i młodzieży (10-17 lat), którzy spełniali kryteria rozpoznania ciężkiego epizodu depresyjnego związanego z chorobą afektywną dwubiegunową typu I z lub bez szybkiej zmiany faz oraz bez cech psychotycznych (N=350), określone w Diagnostycznym i statystycznym podręczniku zaburzeń psychicznych, wydanie piąte (DSM-V). Pacjenci zostalizrandomizowani do grupy przyjmującej lurazydon w zmiennej dawce 18-74 mg raz dziennie lub dogrupy placebo.

Główny punkt końcowy skuteczności został zdefiniowany jako średnia zmiana w łącznej punktacji w Zrewidowanej Skali Depresji Dziecięcej (ang. Children’s Depression Rating Scale, Revised, CDRS-R) od punktu początkowego do tygodnia 6. Wynik punktowy w Skali ogólnego wrażenia klinicznego nasilenia depresji – wersja do oceny choroby afektywnej dwubiegunowej (ang. Clinical GlobalImpression – Bipolar Version, Severity of Illness, CGI-BP-S) stanowił kluczowy drugorzędowy punkt końcowy. Wykazano statystycznie znaczące różnice na korzyść lurazydonu wobec placebo w odniesieniu do tych punktów końcowych w całej badanej populacji począwszy od tygodnia 2, które utrzymywały się podczas każdej wizyty do zakończenia badania. Nie osiągnięto jednak głównego i drugorzędowego punktu końcowego u młodszych pacjentów (w wieku poniżej 15 lat). Skorygowana względem placebo średnia zmiana LS (dla przedziału ufności 95%) od punktu początkowego do tygodnia 6 z zastosowaniem metody LOCF (Last Observation Carried Forward) dla łącznej punktacji w skali CDRS-R w grupie przyjmującej lurazydon wynosiła -1,8 (-5,6; 2,0) dla pacjentów w wieku 10-14 lat i -8,6 (-12,4; -4,8) dla pacjentów w wieku 15-17 lat.

Profil bezpieczeństwa stosowania lurazydonu u dzieci biorących udział w tym krótkoterminowymbadaniu jest ogólnie zgodny z tym obserwowanym u pacjentów dorosłych leczonych wzatwierdzonym wskazaniu, jednak u pacjentów pediatrycznych wystapiły różnice w częstościnajczęstszych działań niepożądanych, dotyczące nudności (bardzo częste), biegunki (częste) izmniejszonego apetytu (częste), w porównaniu do dorosłych (odpowiednio – częste, nieznane irzadkie).

Tabela 2.1 Choroba afektywna dwubiegunowa, badanie pediatryczne: Wynik punktowy w Zrewidowanej Skali Depresji Dziecięcej (ang. Children’s Depression Rating Scale, Revised, CDRS-R) i Skali ogólnego wrażenia klinicznego nasilenia depresji – wersja do oceny ciężkości choroby afektywnej dwubiegunowej (ang. Clinical Global Impression – Bipolar Version, Severity of Illness, CGI-BP-S) (Depresja) – zmiana od punktu początkowego do tygodnia 6 - MMRM dla badaniaD1050326: Analizowana populacja zgodna z zamiarem leczenia (ITT)

Parametry Statystyka badania Placebo Lurazydon w dawce 18,5-74 mg (a) (b)

Główny punkt N = 170 N = 173końcowy: Łączna Średnia wyjściowa (SD) 58,6 (8,26) 59,2 (8,24) punktacja w skali

Średnia zmiana LS (SE) -15,2 (1,08) -21,0 (1,06)

CDRS-R

Różnica: leczenie vs placebo

Wartość szacowana -- -5,7 (1,39; -8,4 do -3,0) (SE; przedział ufności

95%)

Wartość p -- <0,001

Kluczowy

drugorzędowy punkt

końcowy: Wynik

oceny depresji w

skali CGI-BP-S

N = 170 N = 173

Średnia wyjściowa (SD) 4,5 4,6

Średnia zmiana LS (SE) -1,05 (0,087) -1,49 (0,085)

Różnica: leczenie vs

placebo

32

Parametry Statystyka badania Placebo Lurazydon w dawce 18,5-74 mg (a) (b)

Wartość szacowana -- -0,44 (0,112; -0,66 to -(SE; przedział ufności 0,22)95%)

wartość p -- <0,001 N oznacza liczbę uczestników.

(a) Wartości p dla lurazydonu wobec placebo zostały skorygowane dla porównań wielokrotnych.(b) Lurazydon w dawkach 18,5, 37, 55,5 i 74 mg odpowiada 20, 40, 60 i 80 mg chlorowodorkulurazydonu.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Lurazydon osiąga maksymalne stężenie w surowicy w ciągu 1-3 godzin.

W badaniu oceniającym wpływ posiłku średnie wartości Cmax i AUC lurazydonu zwiększyły się, odpowiednio, 2-3 razy i 1,5-2 razy, gdy produkt podawano z posiłkiem w porównaniu do wartościobserwowanych po podawaniu na czczo.

Dystrybucja

Średnia przybliżona pozorna objętość dystrybucji po podaniu 37 mg lurazydonu wyniosła 6000 l.Lurazydon w wysokim stopniu (~99%) wiąże się z białkami surowicy.

Metabolizm

Lurazydon jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Główne szlaki metabolizmu to N-dealkilacja oksydacyjna, hydroksylacja pierścienia norbornanowego oraz S-oksydacja.

Lurazydon jest metabolizowany do dwóch aktywnych metabolitów (ID-14283 i ID-14326) oraz dwóch nieaktywnych metabolitów (ID-20219 i ID-20220). Lurazydon i jego metabolity ID-14283, ID-14326, ID-20219 i ID-20220 odpowiadają w przybliżeniu za, odpowiednio, 11,4; 4,1; 0,4; 24i 11% radioaktywności surowicy.

CYP3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za rozkład aktywnego metabolitu ID-14283. Zarówno lurazydon, jak i jego aktywny metabolit ID-14283, przyczyniają się do działaniafarmakodynamicznego wynikającego z ich wpływu na receptory dopaminergiczne i serotoninergiczne.

Wyniki badań in vitro wskazują, że lurazydon nie jest substratem enzymów CYP1A1, CYP1A2,

CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP2E1.

Lurazydon in vitro nie wykazywał hamowania bezpośredniego ani słabego (bezpośredniego lub zależnego od czasu) (IC50>5,9 μM) aktywności enzymów cytochromu P450 (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, i CYP3A4. W oparciu o te dane, nie przewiduje się wpływu lurazydonu na farmokinetykę produktów leczniczych będących substratami CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, i CYP2E1. W przypadku stosowania produktówleczniczych, które są substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, patrz punkt 4.5.

Lurazydon jest in vitro substratem nośników P-gp i BCRP. Lurazydon nie podlega czynnemu transportowi przez OATP1B1 ani OATP1B3.

Lurazydon jest in vitro inhibitorem P-gp, BCRP i OCT1 (patrz punkt 4.5). Na podstawie badańin vitro nie oczekuje się, aby lurazydon wywierał klinicznie istotne działanie hamujące na nośnikiOATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K lub BSEP.

33

Eliminacja

Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu lurazydonu wynosi 20-40 godzin. Po doustnym podaniu dawki znakowanej radioizotopem, około 67% dawki odzyskano ze stolca, a 19% z moczu. W moczu znajdowały się głównie różne metabolity; wydalenie związku macierzystego przez nerki było minimalne.

Liniowość lub nieliniowość

Farmakokinetyka lurazydonu jest proporcjonalna do dawki w zakresie całkowitej dawki dobowej od 18,5 mg do 148 mg. Stężenie stanu równowagi osiągane jest w ciągu 7 dni od rozpoczęcia podawanialurazydonu.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące zdrowych ochotników w wieku ≥65 lat. Zebrane danewskazują, że ekspozycja jest podobna do występującej u osób w wieku <65 lat. Jednakże możnaoczekiwać zwiększenia ekspozycji u pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nereklub wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Stężenie lurazydonu w surowicy jest zwiększone u zdrowych ochotników z zaburzeniami czynności wątroby klasy A, B lub C wg Childa-Pugha, z ekspozycją zwiększoną, odpowiednio, 1,5-,1,7- i 3-krotnie.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Stężenie lurazydonu w surowicy jest zwiększone u zdrowych ochotników z łagodnymi,umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, z ekspozycją zwiększoną, odpowiednio,1,5-, 1,9- i 2,0-krotnie. Nie oceniano osób ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCl <15 ml/min).

Płeć

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic pomiędzy płciami w zakresie farmakokinetyki lurazydonuw analizie farmakokinetyki populacyjnej pacjentów ze schizofrenią.

Rasa

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w zakresie farmakokinetyki lurazydonu w analiziefarmakokinetyki populacyjnej pacjentów ze schizofrenią. Stwierdzono, że u pacjentów pochodzeniaazjatyckiego ekspozycja na lurazydon jest 1,5-większa, niż u pacjentów rasy białej.

Palenie tytoniu

Wyniki badań in vitro z użyciem ludzkich enzymów wątrobowych wskazują, że lurazydon nie jest substratem CYP1A2; w związku z tym palenie tytoniu nie powinno mieć wpływu na farmakokinetykę lurazydonu.

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę lurazydonu u dzieci i młodzieży badano w grupie dzieci w wieku 6-12 lat liczącej 49 osób oraz w grupie młodzieży w wieku 13-17 lat liczącej 56 osób. Lurazydon podawano w postacilurazydonu chlorowodorku w dawkach dobowych wynoszących 20, 40, 80, 120 mg (6-17 lat) lub 160 mg (tylko w grupie 10-17 lat) przez 7 dni. Nie stwierdzono wyraźnego związku pomiędzy uzyskanym stężeniem w osoczu a wiekiem czy masą ciała. U dzieci i młodzieży w wieku 6-17 lat farmakokinetyka lurazydonu jest zasadniczo porównywalna do stwierdzanej u dorosłych.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, uzyskane w konwencjonalnych badaniach farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa, badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz

34

rakotwórczości, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Główne obserwacje z badańtoksyczności lurazydonu po podaniu wielokrotnym obejmują zmiany stężenia hormonów pochodzeniaośrodkowego, spowodowane przez zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy u szczurów, psówi małp. Wysokie stężenie prolaktyny w surowicy w długookresowych badaniach z podaniemwielokrotnym u samic szczurów związane było z działaniem na kości, nadnercza i tkanki narządów rozrodczych. Wysokie stężenie prolaktyny w surowicy w długookresowym badaniu z podaniem wielokrotnym u psów związane było z działaniem na tkanki narządów rozrodczych u samców i samic.

U szczurów lurazydon nie miał wpływu na rozród u samców i samic po dawkach doustnychwynoszących, odpowiednio, 150 i 0,1 mg/kg/dobę chlorowodorku lurazydonu, ani na wczesny rozwójzarodkowy po dawce doustnej 15 mg/kg/dobę chlorowodorku lurazydonu.

W badaniu płodności obejmującym samice szczurów stwierdzono wydłużenie rui i opóźnieniekopulacji po dawce ≥1,5 mg/kg/dobę chlorowodorku lurazydonu, natomiast po dawce 150 mg/kg/dobę chlorowodorku lurazydonu stwierdzono zmniejszenie wskaźników kopulacjii płodności oraz liczby ciałek żółtych, zagnieżdżonych zarodków oraz żywych płodów. Działania tebyły spowodowane przez hiperprolaktynemię po podawaniu lurazydonu, co miało wpływ na rujęi zachowania kopulacyjne, jak również na utrzymanie ciałka żółtego u samic szczurów, powodujączmniejszenie liczby zagnieżdżonych zarodków i żywych płodów. Uważa się, że takie działaniezwiązane z prolaktyną nie ma znaczenia dla rozrodu człowieka.

Po podaniu ciężarnym samicom szczurów pojedynczej dawki lurazydonu 10 mg/kg chlorowodorkulurazydonu stwierdzono ekspozycję płodów na lek. W badaniu prowadzonym w celu określenia dawkioptymalnej dawka 150 mg/kg/dobę chlorowodorku lurazydonu powodowała opóźnienie wzrostupłodów bez objawów działania teratogennego. Lurazydon nie miał działania teratogennego u szczurówani królików po ekspozycji podobnej lub mniejszej od odpowiadającej maksymalnej zalecanej dawcedla ludzi (148 mg lurazydonu).

Lurazydon przenika do mleka samic szczurów w okresie laktacji.

Nie wykazano działania toksycznego lurazydonu w serii testów. W badaniach rakotwórczości u myszyi szczurów zaobserwowano nowotwory gruczołu sutkowego i (lub) przysadki mózgowej, którenajprawdopodobniej związane były ze zwiększonym stężeniem prolaktyny we krwi. Obserwacje te sączęste u gryzoni otrzymujących przeciwpsychotyczne leki blokujące receptory dopaminowe D2i uważane są za swoiste dla gryzoni.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Mannitol (E 421) Skrobia żelowana

Kroskarmeloza sodowa (E 468)Hypromeloza 2910 (E 464) Magnezu stearynian (E 470b)

Otoczka tabletki

Hypromeloza 2910 (E 464)Tytanu dwutlenek (E 171)Makrogol 8000

Wosk Carnauba (E 903)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

35

6.3 Okres ważności

5 lat

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Pudełko zawiera 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 lub 98 x 1 tabletek w blistrach z dwóchwarstw folii aluminiowej z perforacją oddzielającą pojedyncze dawki.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodniez lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco – A.C.R.A.F. S.p.A. Viale Amelia 70, 00181

Rzym - Włochy

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/14/913/008-014

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 21 marca 2014 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 14 listopada 2018

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej EuropejskiejAgencji Leków

http://www.ema.europa.eu.

36

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Latuda 74 mg tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera chlorowodorek lurazydonu odpowiadający 74,5 mg lurazydonu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka).

Owalne tabletki powlekane w kolorze bladozielonym o wielkości 12 mm x 7 mm, z wytłoczonymnapisem ‘LD’.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt Latuda jest wskazany do stosowania w leczeniu schizofrenii u dorosłych pacjentów w wieku18 lat i starszych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecana dawka początkowa wynosi 37 mg lurazydonu raz na dobę. Nie ma konieczności wstępnegodostosowania dawki. Produkt ten jest skuteczny w zakresie dawek od 37 do 148 mg raz na dobę.Dawka powinna być zwiększana w oparciu o ocenę lekarza i obserwowaną odpowiedź kliniczną.Maksymalna dawka dobowa nie powinna przekraczać 148 mg.

Pacjenci stosujący dawki większe niż 111 mg raz na dobę, którzy przerwali leczenie na dłużej niż3 dni, powinni wznawiać leczenie od dawki 111 mg raz na dobę, stopniowo zwiększając ją douzyskania dawki optymalnej. W przypadku pozostałych dawek, pacjenci mogą wznowić leczeniew dotychczas stosowanej dawce bez konieczności stopniowego dochodzenia do wcześniejszej dawki.

Dostosowanie dawki z uwagi na interakcje

W razie stosowania w skojarzeniu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 zalecana dawka początkowa lurazydonu wynosi 18,5 mg, a dawka maksymalna nie powinna przekraczać 74 mg raz nadobę. W razie stosowania w skojarzeniu z łagodnymi i umiarkowanymi induktorami CYP3A4 (patrzpunkt 4.5) może być potrzebna modyfikacja dawki lurazydonu. W przypadku silnych inhibitorówi induktorów CYP3A4 patrz punkt 4.3.

Zamiana leku przeciwpsychotycznego na inny

Z uwagi na różnice w profilach farmakodynamicznych i farmakokinetycznych różnych lekówprzeciwpsychotycznych, uzasadniona medycznie zamiana jednego leku przeciwpsychotycznego nainny powinna odbywać się pod nadzorem lekarza.

Osoby w podeszłym wieku

Zalecane dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek (klirenskreatyniny (CrCl) ≥80 ml/min) jest takie samo, jak dla innych osób dorosłych z prawidłowączynnością nerek. Jednak ze względu na możliwość gorszej czynności nerek u pacjentów

37

w podeszłym wieku, konieczne może być dostosowanie dawki odpowiednio do stanu nerek danego pacjenta (patrz punkt „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek” poniżej).

Dane dotyczące stosowania większych dawek lurazydonu u pacjentów w podeszłym wieku sąograniczone. Brak też danych dotyczących stosowania lurazydonu w dawce 148 mg u pacjentóww podeszłym wieku. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów w wieku ≥65 latwiększymi dawkami lurazydonu.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dawkilurazydonu.

U pacjentów z umiarkowanymi (CrCl ≥30 i <50 ml/min) lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl >15 i <30 ml/min) oraz u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. End Stage Renal Disease, ESRD; CrCl <15 ml/min) zalecana dawka początkowa wynosi 18,5 mg, a dawkamaksymalna nie powinna przekraczać 74 mg raz na dobę. Nie należy stosować lurazydonuu pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, chyba że potencjalnie korzyści przewyższają ryzyko. W razie stosowania lurazydonu u takich pacjentów zaleca się monitorowanie stanu klinicznego.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki lurazydonu nie jest konieczne.

Dostosowywanie dawki jest zalecane u pacjentów z umiarkowanymi (klasa B w klasyfikacji Childa-Pugha) i ciężkimi (klasa C wg Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. Zalecanadawka początkowa wynosi 18,5 mg. Maksymalna dawka dobowa u pacjentów z umiarkowanymizaburzeniami czynności wątroby nie powinna przekraczać 74 mg, a u pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności wątroby 37 mg raz na dobę.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lurazydonu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Tabletki powlekane Latuda stosuje się doustnie, raz na dobę razem z posiłkiem. Ocenia się, że w razie przyjęcia leku bez posiłku ekspozycja na lurazydon będzie istotnie mniejsza niż po przyjęciu z posiłkiem (patrz punkt 5.2).

Tabletki Latuda należy połykać w całości, aby uniknąć gorzkiego smaku. Tabletki Latuda powinnybyć przyjmowane zawsze o tej samej porze dnia, co ułatwia przestrzeganie schematu leczenia.

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

- Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. boceprewir, klarytromycyna, kobicystat, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinawir, pozakonazol, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, telitromycyna, worykonazol) i silnymi induktorami CYP3A4 (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca [Hypericum perforatum]) (patrz punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Podczas leczenia przeciwpsychotycznego poprawa stanu pacjenta może wystąpić dopiero po kilkudniach lub nawet po kilku tygodniach. Pacjentów należy w tym okresie ściśle obserwować.

38

Skłonności samobójcze

Występowanie zachowań samobójczych jest nierozłącznie związane z przebiegiem zaburzeńpsychotycznych. Przypadki takie zgłaszano też wkrótce po rozpoczęciu lub po zmianie leczeniaprzeciwpsychotycznego. Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka powinni być uważnie obserwowanipodczas terapii przeciwpsychotycznej.

Choroba Parkinsona

Leki przeciwpsychotyczne stosowane u pacjentów z chorobą Parkinsona mogą zaostrzyć istniejąceobjawy parkinsonowskie. W związku z tym, przepisując lurazydonpacjentom z chorobą Parkinsona,należy rozważyć zagrożenia w stosunku do spodziewanych korzyści.

Objawy pozapiramidowe (ang. EPS)

Stosowaniu produktów leczniczych o działaniu antagonistycznym wobec receptorów dopaminytowarzyszą pozapiramidowe działania niepożądane, takie jak sztywność, drżenie mięśni, maskowatatwarz, dystonia, ślinienie się, pochylenie ciała i nieprawidłowy chód. W badaniach klinicznychz kontrolą placebo dotyczących dorosłych pacjentów ze schizofrenią zaobserwowano częstszewystępowanie objawów pozapiramidowych po leczeniu lurazydonem w porównaniu z placebo.

Późne dyskinezy

Stosowanie produktów leczniczych o działaniu antagonistycznym na receptory dopaminy możewywołać późne dyskinezy, charakteryzujące się rytmicznymi mimowolnymi ruchami, głównie językai (lub) mięśni twarzy. W razie wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów późnychdyskinez należy rozważyć odstawienie wszystkich leków przeciwpsychotycznych, w tym lurazydonu.

Zaburzenia układu krążenia/wydłużenie odstępu QT

Należy zachować ostrożność przepisując lurazydon pacjentom z rozpoznaną chorobą układu krążenialub wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym, hipokaliemią oraz stosującym jednocześnieinne produkty lecznicze mogące wydłużać odstęp QT.

Napady padaczkowe

Lurazydon należy stosować z ostrożnością u pacjentów z napadami padaczkowymi lub innymistanami w wywiadzie, mogącymi obniżyć próg napadu padaczkowego.

Złośliwy zespół neuroleptyczny (ang. neuroleptic malignant syndrome, NMS)

Podczas stosowania lurazydonu, obserwowano występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego,charakteryzującego się hipertermią, sztywnością mięśni, niestabilnością układu autonomicznego, zmianami świadomości i zwiększonym stężeniem fosfokinazy kreatynowej w surowicy. Dodatkowe objawy mogą obejmować mioglobinurię (rabdomiolizę) i ostrą niewydolność nerek. W takiej sytuacji należy odstawić lurazydon.

Pacjenci w podeszłym wieku z otępieniem

Nie badano stosowania lurazydonu u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem.

Ogólna śmiertelność

W metaanalizie 17 badań klinicznych z grupą kontrolną u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem leczonych innymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym rysperydonem, arypiprazolem,olanzapiną i kwetiapiną, wykazano zwiększone w porównaniu do pacjentów przyjmujących placeboryzyko zgonu.

39

Zdarzenie naczyniowo-mózgowe

W badaniach klinicznych randomizowanych, kontrolowanych placebo w populacji pacjentówz otępieniem leczonych niektórymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym rysperydonem,arypiprazolem i olanzapiną, zaobserwowano około 3-krotne zwiększenie ryzyka

naczyniowo-mózgowych działań niepożądanych. Mechanizm tak zwiększonego ryzyka nie jest znany.Nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka również podczas stosowania innych lekówprzeciwpsychotycznych oraz w innych populacjach pacjentów. Lurazydon należy stosowaćz ostrożnością u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem i czynnikami ryzyka udaru mózgu.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych obserwowano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ang. venous thromboembolism, VTE). U pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka VTE, dlatego należyzidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka VTE przed i podczas leczenia lurazydonem orazpodjąć odpowiednie środki zapobiegawcze.

Hiperprolaktynemia

Lurazydon zwiększa stężenie prolaktyny z powodu antagonistycznego działania na receptorydopaminy D2. Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowychpodwyższonego stężenia prolaktyny, takich jak ginekomastia, mlekotok, brak miesiączkowania izaburzenia erekcji. Należy poinstruować pacjenta, żeby zasięgnął porady lekarza w raziewystąpieniajakichkolwiek objawów przedmiotowych i podmiotowych.

Zwiększenie masy ciała

Zaobserwowano przypadki zwiększenia masy ciała po zastosowaniu atypowych lekówprzeciwpsychotycznych. Zaleca się monitorowanie masy ciała.

Hiperglikemia

W badaniach klinicznych z lurazydonem obserwowano rzadkie przypadki działań niepożądanychzwiązanych z glukozą, np. zwiększenie stężenia glukozy we krwi. Zaleca się odpowiedniemonitorowanie pacjentów z cukrzycą oraz czynnikami ryzyka wystąpienia cukrzycy.

Niedociśnienie ortostatyczne/omdlenie

Lurazydon może wywołać niedociśnienie ortostatyczne, przypuszczalnie z powodu antagonistycznegodziałania na receptory α1-adrenergiczne. U pacjentów ze skłonnością do niedociśnienia należy rozważyć monitorowanie ortostatycznych parametrów czynności życiowych.

Interakcje z sokiem grejpfrutowym

Należy unikać picia soku grejpfrutowego w trakcie leczenia lurazydonem (patrz punkt 4.5).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakodynamiczne

Z uwagi na podstawowe działanie lurazydonu na ośrodkowy układ nerwowy lurazydon należystosować z ostrożnością w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu na ośrodkowyukład nerwowy oraz z alkoholem.

Zaleca się ostrożność podczas stosowania lurazydonu z produktami leczniczymi o znanym działaniuwydłużającym odstęp QT, np. z lekami przeciwarytmicznymi klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid)i klasy III (np. amiodaron, sotalol), niektórymi lekami przeciwhistaminowymi, niektórymi innymilekami przeciwpsychotycznymi i niektórymi lekami przeciwmalarycznymi (np. meflochina).

40

Interakcje farmakokinetyczne

Nie oceniano wpływu jednoczesnego podawania lurazydonu i soku grejpfrutowego. Sok grejpfrutowyhamuje CYP3A4 i może doprowadzić do zwiększenia stężenia lurazydonu w surowicy. Podczasleczenia lurazydonem należy unikać spożywania soku grejpfrutowego.

Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na działanie lurazydonu

Zarówno lurazydon, jak i jego aktywny metabolit ID-14283, przyczyniają się do działaniafarmakodynamicznego wynikającego z ich wpływu na receptory dopaminergiczne i serotoninergiczne.Lurazydon i jego aktywny metabolit ID-14283 są metabolizowane głównie przez CYP3A4.

Inhibitory CYP3A4

Przeciwwskazane jest stosowanie lurazydonu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. boceprewir,klarytromycyna, kobicystat, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinawir, pozakonazol,rytonawir, sakwinawir, telaprewir, telitromycyna, worykonazol) (patrz punkt 4.3).

Podawanie lurazydonu jednocześnie z silnym inhibitorem CYP3A4 ketokonazolem spowodowało 9-krotne i 6-krotne zwiększenie ekspozycji na, odpowiednio, lurazydon i jego aktywny metabolitID-14283.

Jednoczesne stosowanie lurazydonu i pozakonazolu (silnego inhibitora CYP3A4) spowodowało ok. 4 5 krotne zwiększenie ekspozycji na lurazydon. Wpływ pozakonazolu na ekspozycję na lurazydonutrzymywał się przez okres do 2-3 tygodni po przerwaniu jednoczesnego stosowania pozakonazolu.

Podawanie lurazydonu jednocześnie z produktami leczniczymi o umiarkowanym działaniuhamującym CYP3A4 (np. diltiazem, erytromycyna, flukonazol, werapamil) może zwiększyćekspozycję na lurazydon. Ocenia się, że umiarkowane inhibitory CYP3A4 zwiększają 2-5-krotnie ekspozycję na substraty CYP3A4.

Podawanie lurazydonu jednocześnie z diltiazemem (w postaci o przedłużonym uwalnianiu), umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, spowodowało 2,2- i 2,4-krotne zwiększenie ekspozycji na, odpowiednio, lurazydon i ID-14283 (patrz punkt 4.2). Zastosowanie diltiazemu w postacio natychmiastowym uwalnianiu może spowodować jeszcze większy wzrost ekspozycji na lurazydon.

Induktory CYP3A4

Przeciwwskazane jest stosowanie lurazydonu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. karbamazepina,

fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca [Hypericum perforatum]) (patrz punkt 4.3).

Podawanie lurazydonu jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4 ryfampicyną spowodowało 6-krotne zmniejszenie ekspozycji na lurazydon.

Można się spodziewać, że podawanie lurazydonu jednocześnie ze słabymi (np. armodafinil,amprenawir, aprepitant, prednizon, rufinamid) lub umiarkowanymi (np. bozentan, efawirenz,etrawiryna, modafinil, nafcylina) induktorami CYP3A4 spowoduje <2-krotne zmniejszenie ekspozycjina lurazydon w okresie jednoczesnego podawania i w okresie do 2 tygodni po przerwaniu podawaniasłabych lub umiarkowanych induktorów CYP3A4.

Należy starannie monitorować skuteczność lurazydonu podczas jednoczesnego stosowania goz łagodnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A4; konieczne może być dostosowanie dawki.

Nośniki

Lurazydon in vitro jest substratem P-gp i BCRP, ale znaczenie tego zjawiska in vivo nie jest jasne. Podawanie lurazydonu jednocześnie z inhibitorami P-gp i BCRP może zwiększać ekspozycję nalurazydon.

41

Możliwy wpływ lurazydonu na działanie innych produktów leczniczych

Podawanie lurazydonu jednocześnie z midazolamem, wrażliwym substratem CYP3A4, spowodowało<1,5-krotne zwiększenie ekspozycji na midazolam. Zaleca się monitorowanie stanu pacjenta w razie jednoczesnego podawania lurazydonu i substratów CYP3A4 o znanym wąskim indeksie terapeutycznym (np. astemizol, terfenadyna, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl lub alkaloidy sporyszu [ergotamina, dihydroergotamina]).

Podawanie lurazydonu jednocześnie z digoksyną, substratem P-gp, nie zwiększyło ekspozycji na digoksynę i tylko nieznacznie (1,3-krotnie) zwiększyło Cmax, w związku z czym uważa się, że lurazydon może być podawany jednocześnie z digoksyną. Wykazano, że in vitro lurazydon jest inhibitorem nośnika P-gp i nie można wykluczyć hamującego wpływu leku na jelitowe P-gp o znaczeniu klinicznym. Jednoczesne stosowanie z substratem P-gp eteksylanem debigatranu możepowodować zwiększenie stężenia debigatranu w osoczu.

Wykazano, że in vitro lurazydon jest inhibitorem nośnika BCRP i nie można wykluczyć hamującego wpływu leku na jelitowe BCRP o znaczeniu klinicznym. Jednoczesne stosowanie z substratami BCRPmoże powodować zwiększenie stężenia tych substratów w osoczu.

Podawanie lurazydonu jednocześnie ze związkami litu wskazuje, że lit nie ma klinicznie istotnegowpływu na farmakokinetykę lurazydonu, w związku z czym nie ma konieczności modyfikacji dawkilurazydonu w razie podawania jednocześnie ze związkiem litu. Lurazydon nie ma wpływu na stężenielitu.

Wyniki klinicznego badania interakcji oceniającego wpływ jednoczesnego podawania lurazydonu u pacjentek przyjmujących złożone doustne środki antykoncepcyjne, w tym norgestymat i etynyloestradiol wskazują, że lurazydon nie ma ani klinicznie, ani statystycznie istotnego wpływu nafarmakokinetykę środków antykoncepcyjnych lub na stężenie bialka wiążącego hormony płciowe(ang. SHBG). W związku z tym lurazydon może być podawany jednocześnie z doustnymi środkamiantykoncepcyjnymi.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 ciąży) dotyczące stosowania lurazydonu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka/płodu, przebieg porodu i rozwój pourodzeniowy są niewystarczające (patrz punkt 5.3).Ryzyko dla człowieka nie jest znane. Lurazydon nie powinien być stosowany w okresie ciąży, jeśli niejest to wyraźnie konieczne.

Noworodki narażone na leki przeciwpsychotyczne (w tym lurazydon) w trzecim trymestrze ciąży sązagrożone wystąpieniem działań niepożądanych, w tym objawów pozapiramidowych i (lub) objawówzespołu odstawienia, które po porodzie mogą mieć różną ciężkość i czas trwania. Istnieją doniesieniao pobudzeniu, wzmożonym lub osłabionym napięciu mięśniowym, drżeniu mięśni, senności,niewydolności oddechowej lub zaburzeniach w przyjmowaniu pokarmu. W związku z tym należydokładnie monitorować stan noworodków.

Karmienie piersią

Lurazydon przenika do mleka samic szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czylurazydon lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Karmienie piersią przez kobiety leczonelurazydonem można rozważyć tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia dla matki przeważająnad potencjalnym zagrożeniem dla dziecka.

42

Płodność

Badania na zwierzętach wykazały działanie na płodność, związane głównie ze zwiększeniem stężeniaprolaktyny, które uznano za niemające wpływu na reprodukcję człowieka (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Lurazydon wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.Należy przestrzec pacjentów przed obsługiwaniem niebezpiecznych maszyn, w tym pojazdówsilnikowych, zanim nie upewnią się, że lurazydon nie wywiera niekorzystnego działania (patrzpunkt 4.8).

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania lurazydonu oceniano dla dawek 18,5-148 mg w badaniach klinicznychobejmujących pacjentów ze schizofrenią leczonych przez okres do 52 tygodni oraz w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Najczęstsze (≥10%) działania niepożądane to akatyzja i senność, których nasilenie było zależne od wielkości dawki przy dawkowaniu do 111 mg na dobę.

Podsumowanie działań niepożądanych w postaci tabeli

Działania niepożądane leku uzyskane ze zbiorczych danych i pogrupowane według klasyfikacji układowo-narządowej i zalecanego terminu wymieniono poniżej. Częstość występowania działań niepożądanych zaobserwowanych w badaniach klinicznych przedstawiono zgodnie z przyjętąklasyfikacją częstości. Zastosowana klasyfikacja częstości to: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100

do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko(<1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 1

Klasyfikacja

układów

i narządów

Zakażenia

i zarażenia

pasożytnicze

Zaburzenia krwi

i układu chłonnego

Bardzo

często

Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana

Zapalenie

nosogardzieli

Eozynofilia Leukopenia****

Neutropenia****

Niedokrwistość***

*

Zaburzenia układu

immunologicznego

Nadwrażliwość

Zaburzenia

metabolizmu

i odżywiania

Zaburzenia

psychiczne

Zwiększenie

masy ciała

Bezsenność

Pobudzenie

Lęk

Niepokój

Osłabienie

łaknienia

Zwiększenie

stężenia glukozy

we krwi

Hiponatremia

Koszmary senne

Katatonia

Zachowaniasamobójcze****Napady paniki****

43

Klasyfikacja

układów

i narządów

Bardzo

często

Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana

psychoruchowy Zaburzenia

snu****

Zaburzenia układu Akatyzja Parkinsonizm** Ospałość Złośliwy zespół Drgawki**** nerwowego Senność* Zawroty głowy Dyzartria neuroleptyczny

Dystonia*** Późne dyskinezy (NMS) Dyskinezy

Zaburzenia oka Nieostre widzenie

Zaburzenia ucha i Zawroty błędnika głowy**** Zaburzenia serca Częstoskurcz Dusznica

bolesna**** Blok przedsionkowo- komorowy I. stopnia**** Rzadkoskurcz****

Zaburzenia Nadciśnienie naczyniowe tętnicze

Niedociśnienie Niedociśnienie ortostatyczne Uderzenia gorąca Podwyższenie ciśnienia tętniczego

Zaburzenia żołądka Nudności Wzdęcia Biegunka**** i jelit Wymioty Dysfagia****

Niestrawność Zapalenie

Nadmierne żołądka**** wydzielanie

śliny Suchość w ustach Ból w nadbrzuszu Dyskomfort w żołądku

Zaburzenia wątroby Wzrosti dróg żółciowych aktywności aminotransferazy

alaninowej

Zaburzenia skóry i Wysypka Nadmierna Obrzęktkanki podskórnej Świąd potliwość naczynioruchow Zespół Stevensa- y Johnsona

Zaburzenia

mięśniowo-szkielet

owe i tkanki łącznej

Sztywność

mięśniowo-szki

eletowa

Wzrost

aktywności

fosfokinazy

kreatynowej we

Sztywność

stawów

Ból mięśni

Ból szyi

Ból pleców

Rabdomioliza

44

Klasyfikacja

układów

i narządów

Bardzo

często

Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana

krwi

Zaburzenia nerek i Zwiększone Dyzuria Niewydolność dróg moczowych stężenie nerek****

kreatyniny w surowicy

Ciąża, połóg i okres Zespół odstawienia okołoporodowy leku u

noworodków (patrz punkt 4.6)

Zaburzenia układu Zwiększone Powiększenie rozrodczego i piersi stężenie piersi****

prolaktyny we Ból piersi**** krwi Mlekotok****

Zaburzenia erekcji**** Brak miesiączkowania*

*** Bolesne miesiączkowanie*

*** Zaburzenia ogólne i Zmęczenie Zaburzenia chodu Nagły zgon stany w miejscu przypisywany podania zasadniczej

chorobie układu krążenia zaobserwowany wczasie badań klinicznych początkowej fazy****

*Senność obejmuje następujące objawy: nadmierne zapotrzebowanie na normalny sen, zbyt długiokres snu, działanie uspokajające oraz senność.

**Parkinsonizm obejmuje następujące objawy: bradykinezja – spowolnienie ruchowe, sztywność o charakterze koła zębatego, ślinienie się, zaburzenia pozapiramidowe, hipokinezja – zmniejszenie aktywności ruchowej, sztywność mięśni, parkinsonizm, zahamowanie psychoruchowe oraz drżenie mięśni.

***Dystonia obejmuje następujące objawy: dystonia, napad przymusowego patrzenia z rotacją gałek ocznych, dystonia ustno-żuchwowa, skurcz języka, kręcz szyi oraz szczękościsk. ****Działania niepożądane zaobserwowane w badaniach fazy II i III prowadzonych z kontrolą i bez kontroli, jednakże występowały one zbyt rzadko, by możliwe było oszacowanie częstości występowania.

Opis wybranych działań niepożądanych

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano klinicznie ciężkie przypadki reakcjiskórnych i innych reakcji nadwrażliwości w powiązaniu z leczeniem lurazydonem, w tym przypadki zespołu Stevensa-Johnsona.

Szczególne zdarzenia dotyczące grupy farmakoterapeutycznej

45

Objawy pozapiramidowe (EPS): W krótkookresowych badaniach z kontrolą placebo częstośćwystępowania zgłoszonych zdarzeń związanych z EPS, z wyjątkiem akatyzji i niepokojupsychoruchowego, wynosiła 13,5% u pacjentów otrzymujących lurazydon wobec 5,8% u pacjentówotrzymujących placebo. Częstość występowania akatyzji wynosiła 12,9% u pacjentów otrzymującychlurazydon wobec 3,0% u pacjentów otrzymujących placebo.

Dystonia: Objawy dystonii, przedłużonego patologicznego skurczu różnych grup mięśniowych, mogą wystąpić u wrażliwych osób podczas pierwszych kilku dni leczenia. Do objawów dystonii należą skurcz mięśni szyi, niekiedy postępujący do uczucia ucisku w gardle, trudności z przełykaniem, trudności z oddychaniem i (lub) wysunięciem języka. Choć objawy te mogą wystąpić po małychdawkach, jednak występują częściej i z większą ciężkością i nasileniem po większych dawkach lekówprzeciwpsychotycznych pierwszej generacji. Zwiększone ryzyko ostrej dystonii obserwuje sięu mężczyzn i pacjentów z młodszych grup wiekowych.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa: Obserwowano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym przypadki zatorowości płuc i przypadki zakrzepicy żył głębokich, podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych - częstość nieznana.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszaniawymienionego w

załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Leczenie przedawkowania

Nie ma swoistej odtrutki na lurazydon, w związku z czym należy wdrożyć odpowiednie działaniapodtrzymujące i do czasu ustąpienia objawów prowadzić monitorowanie i ścisły nadzór pacjenta.Należy niezwłocznie wdrożyć monitorowanie układu krążenia, włącznie z ciągłym monitorowaniemEKG pod kątem możliwych zaburzeń rytmu serca. W razie zastosowania leczenia

przeciwarytmicznego należy pamiętać, że podanie dyzopiramidu, prokainamidu i chinidyny pacjentowi z ostrym przedawkowaniem lurazydonu może teoretycznie zagrażać wydłużeniem odstępu QT. Również po zastosowaniu bretylium może dojść do addytywnego działania α-adrenolitycznegobretylium i lurazydonu, powodując trudne do opanowania niedociśnienie.

Niedociśnienie i zapaść krążeniową należy leczyć z zastosowaniem odpowiednich środków. Nienależy stosować adrenaliny i dopaminy ani innych środków sympatykomimetycznych o działaniuagonistycznym na receptory beta, gdyż stymulacja receptorów beta może nasilić niedociśnieniew warunkach zablokowania receptorów alfa przez lurazydon. W wypadku ciężkich objawówpozapiramidowych należy zastosować leki przeciwcholinergiczne.

Należy rozważyć płukanie żołądka (po intubacji, jeżeli pacjent jest nieprzytomny) oraz podanie węglaaktywnego razem ze środkiem przeczyszczającym.

W następstwie przedawkowania mogą wystąpić zaburzenia świadomości, napady padaczkowe lubdystonie w obrębie głowy i szyi, co stwarza ryzyko zachłyśnięcia w razie wywołania wymiotów.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Środki psycholeptyczne, przeciwpsychotyczne Kod ATC: N05AE05

46

Mechanizm działania

Lurazydon jest środkiem wybiórczo blokującym działanie dopaminy i monoamin. Lurazydon silniewiąże się z dopaminergicznymi receptorami D2 i serotoninergicznymi receptorami 5-HT2A i 5-HT7 z powinowactwem wynoszącym, odpowiednio, 0,994; 0,47 i 0,495 nM. Blokuje także receptory adrenergiczne α2c i α2a, wiążąc się z nimi z powinowactwem wynoszącym, odpowiednio, 10,8 i 40,7 nM. Lurazydon wykazuje także częściowe działanie agonistyczne na receptor 5HT-1A, wiążąc się z nim z powinowactwem wynoszącym 6,38 nM. Lurazydon nie wiąże się z receptorami histaminergicznymi ani muskarynowymi.

Mechanizm działania mniej istotnego metabolitu lurazydonu, ID-14283, jest podobny do mechanizmu działania lurazydonu.

Obrazowanie metodą pozytonowej tomografii emisyjnej wykazało, że lurazydon podawany zdrowymochotnikom w zakresie dawek od 9 do 74 mg powoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania11C-raklopridu, ligandu receptora D2/D3, w obrębie jądra ogoniastego, skorupy i prążkowiabrzusznego.

Działanie farmakodynamiczne

W głównych badaniach klinicznych dotyczących skuteczności lurazydon podawano w dawkach

37-148 mg.

Skuteczność kliniczna

Skuteczność lurazydonu w leczeniu schizofrenii wykazano w pięciu wieloośrodkowych, 6-tygodniowych badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, obejmujących pacjentów spełniających kryteria rozpoznania schizofrenii wg IV wydania klasyfikacji zaburzeń psychicznych Amerykańskiego Towarzystwa Psychiatrycznego (DSM-IV). Stosowane dawki lurazydonu, różne w tych pięciu badaniach, wynosiły od 37 do 148 mg lurazydonuraz na dobę. W badaniach krótkoterminowych pierwszorzędowe kryterium oceny skuteczności leczenia zdefiniowano jako średnia zmiana łącznej oceny, od punktu początkowego do szóstego tygodnia, w skali oceny objawów pozytywnych i negatywnych (ang. PANSS), zwalidowanym, wieloelementowym kwestionariuszu obejmującym pięć czynników oceniających objawy pozytywne, objawy negatywne, zdezorganizowane myślenie, niekontrolowaną wrogość/pobudzenie oraz lęk/depresję. W badaniach fazy III wykazano przewagę lurazydonu nad placebo pod względem skuteczności (patrz Tabela 2). Wykazano znamienną różnicę wyników dla lurazydonu wobec placebo już od Dnia 4. Ponadto wykazano przewagę lurazydonu nad placebo w zdefiniowanym wcześniej drugorzędowym punkcie oceny końcowej w skali ogólnego wrażenia klinicznego, mierzącej ciężkość obecnych objawów (CGI-S). Skuteczność leku potwierdzono również we wtórnej analizie odpowiedzi na leczenie(zdefiniowanej jako ≥30% zmniejszenie łącznej punktacji w skali PANSS wobec wartościwyjściowej).

Tabela 2

Badania dotyczące schizofrenii: Łączna ocena w skali oceny objawów pozytywnych i negatywnych(PANSS) - zmiana od punktu początkowego do tygodnia 6 - MMRM dla badań D1050229, D1050231 i D1050233: analizowana populacja zgodna z zamiarem leczenia (ITT)

Parametry Placebo Dawka lurazydonu (b) Aktywny badania 37 mg 74 mg 111 mg 148 mg lek

kontrolny (a)

Badanie D1050229 N = 124 N = 121 N = 118 N = 123 -- -- Średnia 96,8 96,5 96,0 96,0 (9,7) -- -- wyjściowa (SD) (11,1) (11,6) (10,8)

Średnia zmiana -17,0 (1,8) -19,2 (1,7) -23,4 (1,8) -20,5 (1,8) -- -- LS (SE)

47

Parametry Placebo Dawka lurazydonu (b) Aktywny badania 37 mg 74 mg 111 mg 148 mg lek

kontrolny

(a)

Różnica: leczenievs placebo

Wartość -- -2,1 (2,5) -6,4 (2,5) -3,5 (2,5) --

--

szacowana (SE)

Wartość p -- 0,591 0,034 0,391 -- --Badanie D1050231 N = 114 N = 118 -- N = 118 -- N = 121 Średnia 95,8 96,6 -- 97,9 -- 96,3 (12,2) wyjściowa (SD) (10,8) (10,7) (11,3)

Średnia zmiana -16,0 (2,1) -25,7 (2,0) -- -23,6 (2,1) -- -28,7 (1,9) LS (SE)

Różnica: leczenie vs placebo

Wartość -- -9,7 (2,9) -- -7,5 (3,0) -- -12,6 (2,8) szacowana (SE)

Wartość p -- 0,002 -- 0,022 -- < 0,001Badanie D1050233 N = 120 -- N = 125 -- N = 121 N = 116 Średnia 96,6 -- 97,7 (9,7) -- 97,9 97,7 (10,2) wyjściowa (SD) (10,2) (11,8) Średnia zmiana -10,3 (1,8) -- -22,2 (1,8) -- -26,5 (1,8) -27,8 (1,8) LS (SE)

Różnica: leczenie vs placebo

Wartość -- -- -11,9 (2,6) -- -16,2 (2,5) -17,5 (2,6) szacowana (SE)

Wartość p -- -- < 0,001 -- < 0,001 < 0,001(a) Olanzapina 15 mg w badaniu D1050231, kwetiapina w postaci o przedłużonym uwalnianiu (XR)600 mg w badaniu D1050233.

N oznacza liczbę pacjentów na modelową wartość szacunkową.

(b) Wartości p dla lurazydonu wobec placebo zostały skorygowane dla porównań wielokrotnych.Wartości p dla olanzapiny i kwetiapiny XR wobec placebo nie zostały skorygowane.

W krótkoterminowych badaniach nie zaobserwowano spójnej zależności odpowiedzi na dawkę.

Skuteczność lurazydonu w długoterminowym leczeniu podtrzymującym (w dawkach od 37 do 148 mg lurazydonu raz na dobę wykazano w 12-miesięcznym badaniu równoważności (non-inferiority) z kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu (w dawkach od 200 do 800 mg raz na dobę). Lurazydon był tak samo skuteczny (non-inferior) jak kwetiapina XR pod względem długości czasu do wystąpienianawrotu schizofrenii. Lurazydon powodował niewielki wzrost masy ciała i wskaźnika masy ciała(BMI) od wartości wyjściowej do wartości w 12. miesiącu (średnia (SD): odpowiednio, 0,73 (3,36) kgi 0,28 (1,17) kg/m2) w porównaniu z kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu (odpowiednio, 1,23 (4,56) kg i 0,45 (1,63) kg/m2). Ogólnie, lurazydon nie miał istotnego wpływu na masę ciała i inne parametry metaboliczne, w tym na poziom cholesterolu całkowitego, triglicerydów i glukozy.

W długoterminowym badaniu bezpieczeństwa stosowania, pacjenci stabilni klinicznie leczeni byli lurazydonem w dawkach 37-111 mg lub rysperydonem w dawkach 2-6 mg. W badaniu tym wskaźnik nawrotu choroby w ciągu 12 miesięcy wynosił 20% dla lurazydonu i 16% dla rysperydonu. Różnica ta zbliżała się do statystycznej istotności, ale jej nie osiągnęła.

W badaniu długoterminowym zaprojektowanym w celu oceny utrzymywania się działania leku, lurazydon w porównaniu z placebo wykazywał większą skuteczność w podtrzymywaniu kontroli objawów i opóźnianiu nawrotów schizofrenii. Pacjenci po leczeniu fazy ostrej epizodu, u których osiągnięto stabilność objawów przez co najmniej 12 tygodni stosowania lurazydonu, byli następnie randomizowani metodą podwójnie ślepej próby i albo kontynuowali stosowanie lurazydonu, albo

48

otrzymywali placebo, aż do nawrotu objawów schizofrenii. W pierwszorzędowej analizie czasu dowystąpienia nawrotu wykazano istotnie dłuższy czas do wystąpienia nawrotu (p=0,039) u pacjentówstosujących lurazydon w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, przy czym pacjenci przerywający leczenie bez nawrotu choroby, byli wykluczani z badania w momencie odstawienia leku. Prawdopodobieństwo wystąpienia nawrotu w 28. tygodniu szacowane metodą Kaplana-Meiera wynosiło 42,2% dla lurazydonu i 51,2% dla placebo. Prawdopodobieństwo przerwania leczenia z wszystkich przyczyn w 28. tygodniu wynosiło 58,2% dla lurazydonu i 69,9% dla placebo (p=0,072).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań lurazydonu w jednejlub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu schizofrenii (stosowanie u dziecii młodzieży, patrz punkt 4.2).

Choroba afektywna dwubiegunowa

Krótkoterminowa skuteczność lurazydonu była badania w ramach 6-tygodniowego, wieloośrodkowego, randomizowanego, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanego placebo badania z udziałem dzieci i młodzieży (10-17 lat), którzy spełniali kryteria rozpoznania ciężkiego epizodu depresyjnego związanego z chorobą afektywną dwubiegunową typu I z lub bez szybkiej zmiany faz oraz bez cech psychotycznych (N=350), określone w Diagnostycznym i statystycznym podręczniku zaburzeń psychicznych, wydanie piąte (DSM-V). Pacjenci zostali zrandomizowani do grupy przyjmującej lurazydon w zmiennej dawce 18-74 mg raz dziennie lub do grupy placebo.

Główny punkt końcowy skuteczności został zdefiniowany jako średnia zmiana w łącznej punktacji w Zrewidowanej Skali Depresji Dziecięcej (ang. Children’s Depression Rating Scale, Revised, CDRS-R) od punktu początkowego do tygodnia 6. Wynik punktowy w Skali ogólnego wrażenia klinicznego nasilenia depresji – wersja do oceny choroby dwubiegunowej (ang. Clinical Global Impression – Bipolar Version, Severity of Illness, CGI-BP-S) stanowił kluczowy drugorzędowy punkt końcowy. Wykazano statystycznie znaczące różnice na korzyść lurazydonu wobec placebo w odniesieniu do tych punktów końcowych w całej badanej populacji począwszy od tygodnia 2, które utrzymywały się podczas każdej wizyty do zakończenia badania. Nie osiągnięto jednak głównego i drugorzędowego punktu końcowego u młodszych pacjentów (w wieku poniżej 15 lat). Skorygowana względem placebo średnia zmiana LS (dla przedziału ufności 95%) od punktu początkowego do tygodnia 6 z zastosowaniem metody LOCF (Last Observation Carried Forward) dla łącznej punktacji w skali CDRS-R w grupie przyjmującej lurazydon wynosiła -1,8 (-5,6; 2,0) dla pacjentów w wieku 10-14 lat i-8,6 (-12,4; -4,8) dla pacjentów w wieku 15-17 lat.

Profil bezpieczeństwa stosowania lurazydonu u dzieci biorących udział w tym krótkoterminowymbadaniu jest ogólnie zgodny z tym obserwowanym u pacjentów dorosłych leczonych wzatwierdzonym wskazaniu, jednak u pacjentów pediatrycznych wystąpiły różnice w częstościnajczęstszych działań niepożądanych, dotyczące nudności (bardzo częste), biegunki (częste) izmniejszonego apetytu (częste), w porównaniu do dorosłych (odpowiednio – częste, nieznane i rzadkie).

Tabela 2.1 Choroba afektywna dwubiegunowa, badanie pediatryczne: Wynik punktowy w Zrewidowanej Skali Depresji Dziecięcej (ang. Children’s Depression Rating Scale, Revised, CDRS-R) i Skali ogólnego wrażenia klinicznego nasilenia depresji – wersja do oceny ciężkości choroby afektywnej dwubiegunowej (ang. Clinical Global Impression – Bipolar Version, Severity of Illness, CGI-BP-S) (Depresja) – zmiana od punktu początkowego do tygodnia 6 - MMRM dla badaniaD1050326: Analizowana populacja zgodna z zamiarem leczenia (ITT)

Parametry Statystyka badania Placebo Lurazydon w dawce 18,5-74 mg (a) (b)

Główny punkt N = 170 N = 173 końcowy: Łączna Średnia wyjściowa (SD) 58,6 (8,26) 59,2 (8,24)

49

Parametry Statystyka badania Placebo Lurazydon w dawce

18,5-74 mg (a) (b) punktacja w skali Średnia zmiana LS (SE) -15,2 (1,08) -21,0 (1,06) CDRS-R Różnica: leczenie vs

placebo

Wartość szacowana -- -5,7 (1,39; -8,4 do -3,0) (SE; przedział ufności

95%)

Wartość p -- <0,001

Kluczowy N = 170 N = 173drugorzędowy punkt Średnia wyjściowa (SD) 4,5 4,6końcowy: Wynik

Średnia zmiana LS (SE) -1,05 (0,087) -1,49 (0,085) oceny depresji w

Różnica: leczenie vs skali CGI-BP-S

placebo

Wartość szacowana -- -0,44 (0,112; -0,66 to -(SE; przedział ufności 0,22)95%)

wartość p -- <0,001 N oznacza liczbę uczestników.

(a) Wartości p dla lurazydonu wobec placebo zostały skorygowane dla porównań wielokrotnych.(b) Lurazydon w dawkach 18,5, 37, 55,5 i 74 mg odpowiada 20, 40, 60 i 80 mg chlorowodorkulurazydonu.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Lurazydon osiąga maksymalne stężenie w surowicy w ciągu 1-3 godzin.

W badaniu oceniającym wpływ posiłku średnie wartości Cmax i AUC lurazydonu zwiększyły się, odpowiednio, 2-3 razy i 1,5-2 razy, gdy produkt podawano z posiłkiem w porównaniu do wartościobserwowanych po podawaniu na czczo.

Dystrybucja

Średnia przybliżona pozorna objętość dystrybucji po podaniu 37 mg lurazydonu wyniosła 6000 l. Lurazydon w wysokim stopniu (~99%) wiąże się z białkami surowicy.

Metabolizm

Lurazydon jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Główne szlaki metabolizmu to N-dealkilacja oksydacyjna, hydroksylacja pierścienia norbornanowego oraz S-oksydacja.

Lurazydon jest metabolizowany do dwóch aktywnych metabolitów (ID-14283 i ID-14326) oraz dwóch nieaktywnych metabolitów (ID-20219 i ID-20220). Lurazydon i jego metabolity ID-14283, ID-14326, ID-20219 i ID-20220 odpowiadają w przybliżeniu za, odpowiednio, 11,4; 4,1; 0,4; 24i 11% radioaktywności surowicy.

CYP3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za rozkład aktywnego metabolitu ID-14283. Zarówno lurazydon, jak i jego aktywny metabolit ID-14283, przyczyniają się do działaniafarmakodynamicznego wynikającego z ich wpływu na receptory dopaminergiczne i serotoninergiczne.

Wyniki badań in vitro wskazują, że lurazydon nie jest substratem enzymów CYP1A1, CYP1A2,

CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP2E1.

50

Lurazydon in vitro nie wykazywał hamowania bezpośredniego ani słabego (bezpośredniego lubzależnego od czasu) (IC50>5,9 μM) aktywności enzymów cytochromu P450 (CYP)1A2, CYP2B6,CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, i CYP3A4. W oparciu o te dane, nie przewidujesię wpływu lurazydonu na farmokinetykę produktów leczniczych będących substratami CYP1A2,CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, i CYP2E1. W przypadku stosowania produktówleczniczych, które są substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, patrz punkt 4.5.

Lurazydon jest in vitro substratem nośników P-gp i BCRP. Lurazydon nie podlega czynnemu transportowi przez OATP1B1 ani OATP1B3.

Lurazydon jest in vitro inhibitorem P-gp, BCRP i OCT1 (patrz punkt 4.5). Na podstawie badań in vitro nie oczekuje się, aby lurazydon wywierał klinicznie istotne działanie hamujące na nośnikiOATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K lub BSEP.

Eliminacja

Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu lurazydonu wynosi 20-40 godzin. Po doustnym podaniu dawki znakowanej radioizotopem, około 67% dawki odzyskano ze stolca, a 19% z moczu. W moczu znajdowały się głównie różne metabolity; wydalenie związku macierzystego przez nerki było minimalne.

Liniowość lub nieliniowość

Farmakokinetyka lurazydonu jest proporcjonalna do dawki w zakresie całkowitej dawki dobowej od18,5 mg do 148 mg. Stężenie stanu równowagi osiągane jest w ciągu 7 dni od rozpoczęcia podawanialurazydonu.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące zdrowych ochotników w wieku ≥65 lat. Zebrane danewskazują, że ekspozycja jest podobna do występującej u osób w wieku <65 lat. Jednakże możnaoczekiwać zwiększenia ekspozycji u pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nereklub wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Stężenie lurazydonu w surowicy jest zwiększone u zdrowych ochotników z zaburzeniami czynności wątroby klasy A, B lub C wg Childa-Pugha, z ekspozycją zwiększoną, odpowiednio, 1,5-,1,7- i 3-krotnie.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Stężenie lurazydonu w surowicy jest zwiększone u zdrowych ochotników z łagodnymi,umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, z ekspozycją zwiększoną, odpowiednio,1,5-, 1,9- i 2,0-krotnie. Nie oceniano osób ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCl <15 ml/min).

Płeć

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic pomiędzy płciami w zakresie farmakokinetyki lurazydonuw analizie farmakokinetyki populacyjnej pacjentów ze schizofrenią.

Rasa

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w zakresie farmakokinetyki lurazydonu w analiziefarmakokinetyki populacyjnej pacjentów ze schizofrenią. Stwierdzono, że u pacjentów pochodzeniaazjatyckiego ekspozycja na lurazydon jest 1,5-większa, niż u pacjentów rasy białej.

51

Palenie tytoniu

Wyniki badań in vitro z użyciem ludzkich enzymów wątrobowych wskazują, że lurazydon nie jestsubstratem CYP1A2; w związku z tym palenie tytoniu nie powinno mieć wpływu na farmakokinetykęlurazydonu.

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę lurazydonu u dzieci i młodzieży badano w grupie dzieci w wieku 6-12 lat liczącej 49 osób oraz w grupie młodzieży w wieku 13-17 lat liczącej 56 osób. Lurazydon podawano w postaci lurazydonu chlorowodorku w dawkach dobowych wynoszących 20, 40, 80, 120 mg (6-17 lat) lub160 mg (tylko w grupie 10-17 lat) przez 7 dni. Nie stwierdzono wyraźnego związku pomiędzy uzyskanym stężeniem w osoczu a wiekiem czy masą ciała. U dzieci i młodzieży w wieku 6-17 lat farmakokinetyka lurazydonu jest zasadniczo porównywalna do stwierdzanej u dorosłych.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, uzyskane w konwencjonalnych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz rakotwórczości, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Główne obserwacje z badańtoksyczności lurazydonu po podaniu wielokrotnym obejmują zmiany stężenia hormonów pochodzeniaośrodkowego, spowodowane przez zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy u szczurów, psówi małp. Wysokie stężenie prolaktyny w surowicy w długookresowych badaniach z podaniemwielokrotnym u samic szczurów związane było z działaniem na kości, nadnercza i tkanki narządów rozrodczych. Wysokie stężenie prolaktyny w surowicy w długookresowym badaniu z podaniem wielokrotnym u psów związane było z działaniem na tkanki narządów rozrodczych u samców i samic.

U szczurów lurazydon nie miał wpływu na rozród u samców i samic po dawkach doustnychwynoszących, odpowiednio, 150 i 0,1 mg/kg/dobę chlorowodorku lurazydonu, ani na wczesny rozwójzarodkowy po dawce doustnej 15 mg/kg/dobę chlorowodorku lurazydonu.

W badaniu płodności obejmującym samice szczurów stwierdzono wydłużenie rui i opóźnieniekopulacji po dawce ≥1,5 mg/kg/dobę chlorowodorku lurazydonu, natomiast po dawce 150 mg/kg/dobę chlorowodorku lurazydonu stwierdzono zmniejszenie wskaźników kopulacji i płodności oraz liczby ciałek żółtych, zagnieżdżonych zarodków oraz żywych płodów. Działania te były spowodowane przez hiperprolaktynemię po podawaniu lurazydonu, co miało wpływ na ruję i zachowania kopulacyjne, jak również na utrzymanie ciałka żółtego u samic szczurów, powodując zmniejszenie liczby zagnieżdżonych zarodków i żywych płodów. Uważa się, że takie działanie związane z prolaktyną nie ma znaczenia dla rozrodu człowieka.

Po podaniu ciężarnym samicom szczurów pojedynczej dawki lurazydonu 10 mg/kg chlorowodorkulurazydonu stwierdzono ekspozycję płodów na lek. W badaniu prowadzonym w celu określenia dawkioptymalnej dawka 150 mg/kg/dobę chlorowodorku lurazydonu powodowała opóźnienie wzrostupłodów bez objawów działania teratogennego. Lurazydon nie miał działania teratogennego u szczurówani królików po ekspozycji podobnej lub mniejszej od odpowiadającej maksymalnej zalecanej dawcedla ludzi (148 mg lurazydonu.

Lurazydon przenika do mleka samic szczurów w okresie laktacji.

Nie wykazano działania toksycznego lurazydonu w serii testów. W badaniach rakotwórczości u myszyi szczurów zaobserwowano nowotwory gruczołu sutkowego i (lub) przysadki mózgowej, którenajprawdopodobniej związane były ze zwiększonym stężeniem prolaktyny we krwi. Obserwacje te sączęste u gryzoni otrzymujących przeciwpsychotyczne leki blokujące receptory dopaminowe D2i uważane są za swoiste dla gryzoni.

52

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Mannitol (E 421) Skrobia żelowana

Kroskarmeloza sodowa (E 468) Hypromeloza 2910 (E 464)Magnezu stearynian (E 470b)

Otoczka tabletki

Hypromeloza 2910 (E 464)Tytanu dwutlenek (E 171)Makrogol 8000

Żelaza tlenek żółty (E 172) Indygotyna (E 132) Wosk Carnauba (E 903)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

5 lat

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Pudełko zawiera 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 lub 98 x 1 tabletek w blistrach z dwóchwarstw folii aluminiowej z perforacją oddzielającą pojedyncze dawki.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodniez lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco – A.C.R.A.F. S.p.A. Viale Amelia 70, 00181

Rzym - Włochy

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/14/913/015-021

53

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 21 marca 2014Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 14 listopada 2018

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej EuropejskiejAgencji Leków

http://www.ema.europa.eu.

54

ANEKS II

A. WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII

B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE

ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE

DOPUSZCZENIA DO OBROTU

D. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

55

A. WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII

Nazwa i adres wytwórcy odpowiedzialnego za zwolnienie serii

AndersonBrecon (UK) Ltd. Units 2-7

Wye Valley Business ParkBrecon Road Hay-on-Wye Hereford HR3 5PG Wielka Brytania

Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco ACRAF SPAVia Vecchia del Pinocchio, 22 60100 Ankona (AN), Włochy

Millmount Healthcare Ltd. Block-7, City North Business Campus,Stamullen, Co. Meath, K32 YD60,Irlandia

Wydrukowana ulotka dla pacjenta musi zawierać nazwę i adres wytwórcy odpowiedzialnego zazwolnienie danej serii produktu leczniczego.

B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA

Produkt leczniczy wydawany na receptę (patrz aneks I: Charakterystyka Produktu Leczniczego, punkt

4.2).

C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU

• Okresowy raport o bezpieczeństwie stosowania

Wymagania do przedłożenia okresowych raportów o bezpieczeństwie stosowania tego produktu sąokreślone w wykazie unijnych dat referencyjnych (wykaz EURD), o którym mowa w art. 107c ust. 7dyrektywy 2001/83/WE i jego kolejnych aktualizacjach ogłaszanych na europejskiej stronieinternetowej dotyczącej leków.

D. WARUNKI I OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO

STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

• Plan zarządzania ryzykiem (ang. Risk Management Plan, RMP)

Podmiot odpowiedzialny podejmie wymagane działania i interwencje z zakresu nadzoru nadbezpieczeństwem farmakoterapii wyszczególnione w RMP, przedstawionym w module 1.8.2dokumentacji do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, i wszelkich jego kolejnych aktualizacjach.

Uaktualniony RMP należy przedstawiać:

• na żądanie Europejskiej Agencji Leków;

• w razie zmiany systemu zarządzania ryzykiem, zwłaszcza w wyniku uzyskania nowych

informacji, które mogą istotnie wpłynąć na stosunek ryzyka do korzyści, lub w wyniku

56

uzyskania istotnych informacji, dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczegolub odnoszących się do minimalizacji ryzyka.

57

ANEKS III

OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I ULOTKA DLA PACJENTA

58

A. OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ

59

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

TEKTUROWE PUDEŁKO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Latuda 18,5 mg tabletki powlekane lurazydon

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ

Każda tabletka powlekana zawiera chlorowodorek lurazydonu odpowiadający 18,6 mg lurazydonu.

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

14 x 1 tabletek powlekanych28 x 1 tabletek powlekanych30 x 1 tabletek powlekanych56 x 1 tabletek powlekanych60 x 1 tabletek powlekanych90 x 1 tabletek powlekanych98 x 1 tabletek powlekanych

5. SPOSÓB I DROGA PODANIA

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

Podanie doustne.

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

60

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco – A.C.R.A.F. S.p.A. Viale Amelia 70, 00181

Rzym - Włochy

12. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/14/913/001 14 x 1 tabletek powlekanychEU/1/14/913/002 28 x 1 tabletek powlekanychEU/1/14/913/003 30 x 1 tabletek powlekanychEU/1/14/913/004 56 x 1 tabletek powlekanychEU/1/14/913/005 60 x 1 tabletek powlekanychEU/1/14/913/006 90 x 1 tabletek powlekanychEU/1/14/913/007 98 x 1 tabletek powlekanych

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Latuda 18.5 mg

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

PC:SN:NN:

61

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACHFOLIOWYCH

BLISTRY

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Latuda 18,5 mg tabletki powlekane lurazydon

2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

A.C.R.A.F. S.p.A.

3. TERMIN WAŻNOŚCI

EXP

4. NUMER SERII

Lot

5. INNE

62

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

TEKTUROWE PUDEŁKO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Latuda 37 mg tabletki powlekane lurazydon

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ

Każda tabletka powlekana zawiera chlorowodorek lurazydonu odpowiadający 37,2 mg lurazydonu.

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

14 x 1 tabletek powlekanych28 x 1 tabletek powlekanych30 x 1 tabletek powlekanych56 x 1 tabletek powlekanych60 x 1 tabletek powlekanych90 x 1 tabletek powlekanych98 x 1 tabletek powlekanych

5. SPOSÓB I DROGA PODANIA

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

Podanie doustne.

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

63

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco – A.C.R.A.F. S.p.A.

Viale Amelia 70, 00181 Rzym - Włochy

12. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/14/913/008 14 x 1 tabletek powlekanychEU/1/14/913/009 28 x 1 tabletek powlekanychEU/1/14/913/010 30 x 1 tabletek powlekanychEU/1/14/913/011 56 x 1 tabletek powlekanychEU/1/14/913/012 60 x 1 tabletek powlekanychEU/1/14/913/013 90 x 1 tabletek powlekanychEU/1/14/913/014 98 x 1 tabletek powlekanych

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Latuda 37 mg

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

PC:SN:NN:

64

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACHFOLIOWYCH

BLISTRY

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Latuda 37 mg tabletki powlekane lurazydon

2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

A.C.R.A.F. S.p.A.

3. TERMIN WAŻNOŚCI

EXP

4. NUMER SERII

Lot

5. INNE

65

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

TEKTUROWE PUDEŁKO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Latuda 74 mg tabletki powlekane lurazydon

2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ

Każda tabletka powlekana zawiera chlorowodorek lurazydonu odpowiadający 74,5 mg lurazydonu.

3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

14 x 1 tabletek powlekanych28 x 1 tabletek powlekanych30 x 1 tabletek powlekanych56 x 1 tabletek powlekanych60 x 1 tabletek powlekanych90 x 1 tabletek powlekanych98 x 1 tabletek powlekanych

5. SPOSÓB I DROGA PODANIA

Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

Podanie doustne.

6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

8. TERMIN WAŻNOŚCI

Termin ważności (EXP)

9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

66

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco – A.C.R.A.F. S.p.A.

Viale Amelia 70, 00181 Rzym - Włochy

12. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/14/913/015 14 x 1 tabletek powlekanychEU/1/14/913/016 28 x 1 tabletek powlekanychEU/1/14/913/017 30 x 1 tabletek powlekanychEU/1/14/913/018 56 x 1 tabletek powlekanychEU/1/14/913/019 60 x 1 tabletek powlekanychEU/1/14/913/020 90 x 1 tabletek powlekanychEU/1/14/913/021 98 x 1 tabletek powlekanych

13. NUMER SERII

Nr serii (Lot)

14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

15. INSTRUKCJA UŻYCIA

16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

Latuda 74 mg

17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

PC:SN:NN:

67

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACH FOLIOWYCH

BLISTRY

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Latuda 74 mg tabletki powlekane lurazydon

2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

A.C.R.A.F. S.p.A.

3. TERMIN WAŻNOŚCI

EXP

4. NUMER SERII

Lot

5. INNE

68

B. ULOTKA DLA PACJENTA

69

Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta

Latuda 18,5 mg tabletki powlekane Latuda 37 mg tabletki powlekane Latuda 74 mg tabletki powlekane lurazydon

Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zażyciem leku, ponieważ zawiera onainformacje ważne dla pacjenta.

- Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.- Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.- Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Patrz punkt 4.

Spis treści ulotki

1. Co to jest lek Latuda i w jakim celu się go stosuje

2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Latuda

3. Jak przyjmować lek Latuda

4. Możliwe działania niepożądane

5. Jak przechowywać lek Latuda

6. Zawartość opakowania i inne informacje

1. Co to jest lek Latuda i w jakim celu się go stosuje

Lek Latuda zawiera substancję czynną o nazwie lurazydon, która należy do grupy leków zwanychlekami przeciwpsychotycznymi. Stosowany jest w leczeniu objawów schizofrenii u dorosłychpacjentów w wieku 18 lat i starszych. Działanie lurazydonu polega na blokowaniu receptoróww mózgu, do których przyłącza się dopamina i serotonina. Dopamina i serotonina są neuroprzekaźnikami (substancjami umożliwiającymi komórkom nerwowym komunikowanie sięmiędzy sobą) związanymi z występowaniem objawów schizofrenii. Poprzez blokowanie tychreceptorów lurazydon pomaga normalizować aktywność mózgu, zmniejszając objawy schizofrenii.

Schizofrenia jest zaburzeniem, w którym występują objawy, takie jak słyszenie, widzenie lubodczuwanie nieistniejących rzeczy, błędne przekonania, niezwykła podejrzliwość, wycofanie,niespójna mowa oraz spłycenie zachowań i emocji. Osoby z tym zaburzeniem mogą także odczuwaćdepresję, lęk, winę lub napięcie. Lek ten stosowany jest w celu złagodzenia objawów schizofrenii.

2. Informacje ważne przed przyjęciem leku Latuda

Kiedy NIE przyjmować leku Latuda:

• jeśli pacjent ma uczulenie na lurazydon lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku

(wymienionych w punkcie 6)

• jeśli pacjent przyjmuje leki, które mogą wpłynąć na stężenie lurazydonu we krwi, czyli: - leki przeciwko zakażeniom grzybiczym, takie jak itrakonazol, ketokonazol (z wyjątkiem ketokonazolu w szamponie), pozakonazol lub worykonazol

- leki przeciwko zakażeniom, takie jak antybiotyk klarytromycyna lub telitromycyna - leki przeciwko zakażeniu HIV, takie jak kobicystat, indynawir, nelfinawir, rytonawir i sakwinawir

- boceprewir i telaprewir (leki na przewlekłe zapalenie wątroby)- nefazodon (lek na depresję)

- ryfampicyna (lek na gruźlicę)

70

- karbamazepina, fenobarbital i fenytoina (leki stosowane w napadach padaczkowych) - ziele dziurawca (Hypericum perforatum) (preparaty ziołowe przeciwko depresji).

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Może upłynąć kilka dni, zanim ten lek zacznie w pełni działać. W razie jakichkolwiek pytańdotyczących tego leku, należy skontaktować się z lekarzem.

Przed rozpoczęciem przyjmowania tego leku lub podczas leczenia, należy omówić to z lekarzem,zwłaszcza jeśli:

• pacjent ma myśli samobójcze lub wykazuje zachowania samobójcze • pacjent ma chorobę Parkinsona lub otępienie

• u pacjenta rozpoznano kiedykolwiek stan objawiający się wysoką gorączką i sztywnością mięśni (nazywany złośliwym zespołem neuroleptycznym) lub pacjent odczuwał kiedykolwiek sztywność i drżenie mięśni albo miał problemy z poruszaniem (objawy pozapiramidowe) lub nieprawidłowe ruchy języka lub twarzy (późne dyskinezy). Należy pamiętać, że ten lek może wywołać takie dolegliwości

• pacjent ma chorobę serca lub otrzymuje leki stosowane w chorobie serca powodujące skłonność do niskiego ciśnienia krwi, lub ktoś z członków rodziny pacjenta ma zaburzenia rytmu serca (w tym wydłużenie odstępu QT)

• pacjent ma w wywiadzie napady padaczkowe lub padaczkę • u pacjenta lub kogoś z jego rodziny występowały zakrzepy krwi, gdyż leki przeciwko schizofrenii wiążą się z powstawaniem zakrzepów krwi

• pacjent ma powiększone piersi (u mężczyzn, ginekomastia), u pacjenta występuje mleczna wydzielina z piersi (mlekotok), brak miesiączkowania lub zaburzenia erekcji • pacjent ma cukrzycę lub skłonność do cukrzycy

• pacjent ma zaburzoną czynność nerek

• pacjent ma zaburzoną czynność wątroby

• masa ciała pacjenta się zwiększyła

• u pacjenta następuje spadek ciśnienia krwi podczas wstawania, co może powodować omdlenia.

Jeśli pacjenta dotyczy którykolwiek z powyższych stanów, należy powiedzieć o tym lekarzowi, którymoże uznać za właściwe zmianę dawki leku, dokładniejsze monitorowanie stanu pacjenta lubprzerwanie stosowania leku Latuda.

Dzieci i młodzież

Ten lek nie jest zalecany dla dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z uwagi na brak danychdotyczących pacjentów z tej grupy wiekowej.

Lek Latuda a inne leki

Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjentaobecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Ma to szczególne znaczenie,jeżeli pacjent przyjmuje:

• jakiekolwiek leki działające na mózg, gdyż mogą one negatywnie wpłynąć na działanie leku

Latuda na mózg

• leki obniżające ciśnienie krwi, lek Latuda może bowiem także obniżyć ciśnienie krwi • leki przeciwko chorobie Parkinsona i zespołowi niespokojnych nóg (np. lewodopa), gdyż ten lek może osłabić ich działanie

• leki zawierające pochodne alkaloidów sporyszu (stosowane w leczeniu migreny) oraz inne leki, w tym terfenadynę i astemizol (stosowane w leczeniu kataru siennego i innych objawów alergicznych), cyzapryd (stosowany w leczeniu problemów z trawieniem), pimozyd (stosowany w leczeniu chorób psychicznych), chinidynę (stosowana w leczeniu chorób serca), beprydyl (stosowany w leczeniu bólu w klatce piersiowej).

Jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z tych leków, należy powiedzieć o tym lekarzowi, który możeuznać za konieczne zmianę dawki takiego leku podczas leczenia lekiem Latuda.

71

Następujące leki mogą spowodować zwiększenie stężenia lurazydonu we krwi: • diltiazem (stosowany w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi) • erytromycyna (antybiotyk stosowany w leczeniu zakażeń)

• flukonazol (stosowany w leczeniu zakażeń grzybiczych)

• werapamil (stosowany w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi lub bólu w klatce piersiowej).

Następujące leki mogą spowodować zmniejszenie stężenia lurazydonu we krwi:• amprenawir, efawirenz, etrawiryna (stosowane w leczeniu zakażenia HIV) • aprepitant (stosowany w leczeniu mdłości i wymiotów) • armodafinil, modafinil (stosowane w leczeniu senności)

• bozentan (stosowany w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi lub owrzodzenia palców) • nafcylina (stosowana w leczeniu zakażeń)

• prednizon (stosowany w leczeniu chorób zapalnych)

• rufinamid (stosowany w leczeniu napadów padaczkowych).

Jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z tych leków, należy powiedzieć o tym lekarzowi, który możeuznać za konieczne zmianę dawki leku Latuda.

Stosowanie leku Latuda z jedzeniem, piciem i alkoholemPodczas przyjmowania tego leku należy unikać picia alkoholu, ponieważ alkohol nasila negatywnedziałanie leku.

Podczas przyjmowania tego leku nie należy pić soku grejpfrutowego. Grejpfruty mogą wpłynąć nadziałanie tego leku.

Ciąża i karmienie piersią

Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza, że może być w ciąży, lub gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku.

Nie należy stosować tego leku w okresie ciąży, chyba że zostało to uzgodnione z lekarzem.

Jeżeli lekarz uzna, że potencjalne korzyści z leczenia w okresie ciąży przeważają nad potencjalnymzagrożeniem dla nienarodzonego dziecka, będzie dokładnie monitorował stan dziecka po urodzeniu.Wynika to z faktu, że u noworodków, których matki przyjmowały lurazydon w ostatnim trymestrzeciąży (ostatnie 3 miesiące), mogą wystąpić następujące objawy:

• drżenie, sztywność i (lub) zwiotczenie mięśni, senność, pobudzenie, problemy z oddychaniem i trudności z pobieraniem pokarmu.

Jeżeli u dziecka wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy skontaktować się z lekarzem.

Nie wiadomo, czy lurazydon przenika do mleka matki. Jeśli pacjentka karmi piersią lub planujekarmić piersią, należy porozmawiać o tym z lekarzem.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Podczas leczenia tym lekiem może wystąpić senność, zawroty głowy lub zaburzenia widzenia (patrzpunkt 4 „Możliwe działania niepożądane”). Nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać żadnychnarzędzi czy maszyn, dopóki nie będzie wiadomo, czy ten lek nie działa na pacjenta w niekorzystnysposób.

3. Jak przyjmować lek Latuda

Ten lek należy zawsze przyjmować zgodnie z zaleceniami lekarza lub farmaceuty. W raziewątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Lekarz ustali dawkę dla konkretnego pacjenta uwzględniając: • reakcję pacjenta na zastosowaną dawkę

72

• ewentualne przyjmowanie przez pacjenta innych leków (patrz punkt 2, „Lek Latuda a inne

leki”)

• ewentualne problemy pacjenta z nerkami lub wątrobą.

Zalecana dawka początkowa wynosi 37 mg raz na dobę.

Lekarz może zwiększać lub zmniejszać tę dawkę w zakresie od 18,5 mg do 148 mg raz na dobę.Maksymalna dawka nie powinna przekraczać 148 mg raz na dobę.

Tabletkę/tabletki leku należy połknąć w całości popijając wodą, aby nie poczuć ich gorzkiego smaku.Pacjent powinien przyjmować dawkę leku regularnie, codziennie o tej samej porze, co ułatwiapamiętanie o przyjęciu leku. Lek ten należy przyjmować z pokarmem lub bezpośrednio po posiłku, coułatwia wchłanianie leku przez organizm i umożliwia jego lepsze działanie.

Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Latuda

W razie przyjęcia większej niż zalecana dawki leku Latuda, należy natychmiast skontaktować się zeswoim lekarzem. U pacjenta może wystąpić senność, zmęczenie, nieprawidłowe ruchy ciała, problemyze staniem i chodzeniem, zawroty głowy spowodowane niskim ciśnieniem krwi oraz nieprawidłowapraca serca.

Pominięcie przyjęcia leku Latuda

Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Jeśli pacjent pominiejedną dawkę leku, należy przyjąć kolejną dawkę w następnym dniu. Jeśli pacjent pominie dwie lub więcej dawek, należy skontaktować się ze swoim lekarzem.

Przerwanie przyjmowania leku Latuda

Jeśli pacjent przerwie przyjmowanie tego leku, utraci efekty jego działania. Nie należy przerywaćstosowania tego leku, jeśli nie zaleci tego lekarz, ponieważ objawy choroby mogą wtedy powrócić.

W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócićsię do lekarza lub farmaceuty.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy natychmiast zwrócić się o pomoc lekarską, jeżeli u pacjenta wystąpi którykolwiek z następujących objawów:

• Ciężka reakcja alergiczna objawiająca się gorączką, obrzękiem ust, twarzy, warg lub języka, dusznością, swędzeniem, wysypką skórną i niekiedy spadkiem ciśnienia krwi. Reakcje takie są obserwowane rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 pacjentów).

• Ciężka wysypka z pęcherzami na skórze, w obrębie ust, oczu oraz narządów płciowych (zespół Stevensa-Johnsona).

• Gorączka, pocenie się, sztywność mięśni i zaburzenia świadomości. Mogą to być objawy stanu nazywanego złośliwym zespołem neuroleptycznym. Reakcje te występują rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 pacjentów).

• Zakrzepy krwi w żyłach, zwłaszcza w nogach (objawy obejmują obrzęk, ból i zaczerwienienie nóg), które to zakrzepy mogą przepłynąć naczyniami krwionośnymi do płuc, powodując ból w klatce piersiowej i trudności z oddychaniem. Jeżeli u pacjenta wystąpi którykolwiek z wymienionych objawów, należy natychmiast zwrócić się po poradę lekarską.

73

Mogą także wystąpić następujące działania niepożądane:

Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów): • uczucie niepokoju i niemożność siedzenia nieruchomo • senność.

Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów):

• Parkinsonizm: jest to ogólny termin medyczny obejmujący wiele objawów, takich jak zwiększone wydzielanie śliny; ślinienie się; drżenie mięśni przy zginaniu kończyn; spowolnione, ograniczone lub upośledzone ruchy ciała; brak ekspresji twarzy; napięcie mięśni, sztywność szyi; sztywność mięśni; chodzenie drobnymi, szybkimi krokami, z powłóczeniem nogami, i brak normalnych współruchów ramion przy chodzeniu; uporczywe mruganie oczami w reakcji na stukanie w czoło (nieprawidłowy odruch)

• zaburzenia mowy, nietypowe ruchy mięśni; zespół objawów określanych jako objawy pozapiramidowe (ang. EPS), do których należą nietypowe, bezcelowe mimowolne ruchy mięśni • zawroty głowy

• skurcze i sztywność mięśni • nudności, wymioty

• wysypka i swędzenie • niestrawność

• suchość w ustach lub nadmierne ślinienie się

• ból brzucha

• trudności ze snem, zmęczenie, pobudzenie i lęk

• przyrost masy ciała

• zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (enzymu występującego w mięśniach)

wykazane w badaniach krwi

• zwiększenie stężenia kreatyniny (wskaźnika czynności nerek) wykazane w badaniach krwi.

Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów): • niewyraźna mowa

• koszmary senne

• bóle mięśni

• bóle stawów

• problemy z chodzeniem

• usztywniona postawa ciała

• zwiększenie stężenia prolaktyny we krwi, zwiększenie stężenia glukozy we krwi (cukier we

krwi), zwiększenie aktywności niektórych enzymów wątrobowych (wykazane w badaniach krwi)

• zwiększone ciśnienie krwi

• spadek ciśnienia krwi przy wstawaniu, co może spowodować omdlenie

• szybkie bicie serca

• przeziębienie

• uderzenia gorąca

• nieostre widzenie

• osłabienie apetytu

• potliwość

• ból podczas oddawania moczu

• niekontrolowane ruchy ust, języka i kończyn (późne dyskinezy)

• niskie stężenie sodu we krwi, mogące powodować zmęczenie i dezorientację, drżenie mięśni,

drgawki i śpiączkę (hiponatremia). • brak energii (letarg)

• gazy jelitowe

• ból szyi

• ból pleców

74

Rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 pacjentów):• rabdomioliza, czyli rozpad włókien mięśniowych, prowadzący do uwolnienia zawartości włókien mięśniowych (mioglobiny) do krwioobiegu, co objawia się bólem mięśni, nudnościami, uczuciem splątania, nieprawidłową szybkością i rytmem pracy serca i, ewentualnie, ciemną barwą moczu

• zwiększenie liczby eozynofilów (pewnego typu białych krwinek) • opuchlizna pod powierzchnią skóry (obrzęk naczynioruchowy).

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):• zmniejszenie liczby białych krwinek (zwalczających zakażenia) oraz czerwonych krwinek (które rozprowadzają tlen w organizmie)

• rozmyślne samouszkodzenie ciała

• nagłe uczucie lęku

• zaburzenia snu

• uczucie wirowania

• napady padaczkowe

• ból w klatce piersiowej

• występowanie nieprawidłowych impulsów nerwowych w sercu • powolna praca serca

• biegunka

• trudności z przełykaniem

• podrażnienie błony śluzowej żołądka• niewydolność nerek

• u noworodków widoczne mogą być takie objawy, jak pobudzenie, nasilenie lub osłabienie napięcia mięśni, drżenie mięśni, senność, problemy z oddychaniem lub karmieniem• nieprawidłowe powiększenie piersi, ból piersi, wydzielanie mleka z piersi • problemy z erekcją

• bolesne krwawienia miesięczne lub brak krwawień • nagły zgon związany z chorobą serca.

W grupie osób w podeszłym wieku z otępieniem zaobserwowano niewielki wzrost liczby zgonówpacjentów przyjmujących leki przeciwko schizofrenii w porównaniu do pacjentów nieprzyjmującychtych leków.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienionew ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszaćbezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w

załączniku V.

Dzięki zgłaszaniu

działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwastosowania leku.

5. Jak przechowywać lek Latuda

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku i blistrze po skrócie„EXP”. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytaćfarmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronićśrodowisko.

75

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek Latuda

• Substancją czynną leku jest lurazydon.

Każda tabletka 18,5 mg zawiera chlorowodorek lurazydonu odpowiadający 18,6 mg lurazydonu.

Każda tabletka 37 mg zawiera chlorowodorek lurazydonu odpowiadający 37,2 mg lurazydonu. Każda tabletka 74 mg zawiera chlorowodorek lurazydonu odpowiadający 74,5 mg lurazydonu.• Pozostałe składniki to: mannitol, skrobia żelowana, kroskarmeloza sodowa, hypromeloza, magnezu stearynian (E 470b), tytanu dwutlenek (E 171), makrogol, żelaza tlenek żółty (E 172) (w tabletkach 74 mg), indygotyna (E 132) (w tabletkach 74 mg) oraz wosk Carnauba (E 903).

Jak wygląda lek Latuda i co zawiera opakowanie

• Latuda 18,5 mg tabletki powlekane są to okrągłe tabletki powlekane w kolorze białym do

białawego, z wytłoczonym napisem ‘LA’.

• Latuda 37 mg tabletki powlekane są to okrągłe tabletki powlekane w kolorze białym do

białawego, z wytłoczonym napisem ‘LB’.

• Latuda 74 mg tabletki powlekane są to owalne tabletki powlekane w kolorze bladozielonym,

z wytłoczonym napisem ‘LD’.

Tabletki powlekane Latuda dostępne są w opakowaniach zawierających 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1,60 x 1, 90 x 1 lub 98 x 1 tabletek w blistrach z dwóch warstw folii aluminiowej z perforacjąoddzielającą pojedyncze dawki.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Podmiot odpowiedzialny

Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco – A.C.R.A.F. S.p.A. Viale Amelia 70, 00181

Rzym - Włochy

Wytwórca AndersonBrecon (UK) Ltd.

Units 2-7

Wye Valley Business ParkBrecon Road Hay-on-Wye Hereford HR3 5PG Wielka Brytania

Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco ACRAF SPA Via Vecchia del Pinocchio, 22 60100 Ankona (AN), Włochy

Millmount Healthcare Ltd. Block-7, City North Business Campus,Stamullen, Co. Meath, K32 YD60,Irlandia

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowegoprzedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego:

76

België/ Belgique/ Belgien

Sunovion Pharmaceuticals Netherlands B.V.

Prins Bernhardplein 200

1097 JB Amsterdam, Netherlands

[email protected]

Lithuania/ Lietuva

Sunovion Pharmaceuticals Netherlands B.V.

Prins Bernhardplein 200

1097 JB Amsterdam, Netherlands

[email protected]m

Bulgaria/ България

Анджелини Фарма България ЕООД

бул. Асен Йорданов 10

София 1592

Teл.: + 359 2 975 1395

[email protected]

Luxembourg/ Luxemburg

Sunovion Pharmaceuticals Netherlands B.V.

Prins Bernhardplein 200

1097 JB Amsterdam, Netherlands

[email protected]

Czech Republic/ Česká republika

Angelini Pharma Česká republika s.r.o.

Páteřní 1216/7

635 00 Brno, CZ

Tel: + 420 546 123 111

[email protected]

Hungary/ Magyarország

Angelini Pharma Magyarország Kft

Dayka Gábor u. 3., 214-215. számú iroda

H-1118 Budapest

Tel: + 36 1 336 1614

[email protected]

Denmark/ Danmark Malta

Sunovion Pharmaceuticals Netherlands B.V.

Prins Bernhardplein 200

1097 JB Amsterdam, Netherlands

[email protected]

Sunovion Pharmaceuticals Netherlands B.V.

Prins Bernhardplein 200

1097 JB Amsterdam, Netherlands

[email protected]

Germany/ Deutschland Netherlands/ Nederland

Sunovion Pharmaceuticals Netherlands B.V.

Prins Bernhardplein 200

1097 JB Amsterdam, Netherlands

me[email protected]

Sunovion Pharmaceuticals Netherlands B.V.

Prins Bernhardplein 200

1097 JB Amsterdam, Netherlands

[email protected]

Estonia/ Eesti Norway/ Norge

Sunovion Pharmaceuticals Netherlands B.V.

Prins Bernhardplein 200

1097 JB Amsterdam, Netherlands

[email protected]

Sunovion Pharmaceuticals Netherlands B.V.

Prins Bernhardplein 200

1097 JB Amsterdam, Netherlands

[email protected]

77

Greece/ Ελλάδα

ANGELINI PHARMA HELLAS ABEE

ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ & ΕΜΠΟΡΙΑΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

Aχαίας 4 & Τροιζηνίας

GR-14564 Νέα Κηφισιά

Τηλ: + 30 210 626 9200

[email protected]

Austria/ Österreich

Angelini Pharma Österreich GmbH

Brigittenauer Lände 50-54

1200 Wien

Tel: + 43 5 9606 0

[email protected]

Spain/ España

Angelini Farmacéutica S.A.

C. Osi, 7

E-08034 Barcelona

Tel: + 34 93 253 45 00

Poland/ Polska

Angelini Pharma Polska Sp. z o.o.

ul. Podleśna 83

05-552 Łazy

Tel.: + 48 22 70 28 200

[email protected]

France Portugal

Sunovion Pharmaceuticals Netherlands B.V.

Prins Bernhardplein 200

1097 JB Amsterdam, Netherlands

[email protected]

Angelini Farmacêutica, Lda

Rua João Chagas, 53, Piso 3

1499-040 Cruz Quebrada- Dafundo

Tel: + 351 21 414 8300

[email protected]

Croatia/ Hrvatska

Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco

– A.C.R.A.F. S.p.A.

Viale Amelia 70, 00181

Rim - Italija

Tel: + 39 06 78 0531

Romania/ România

Angelini Pharmaceuticals România SRL

Str. Carol Davila, Nr. 9, Sector 5

RO-București 050451

Tel: + 40 21 331 6767

[email protected]

Ireland Slovenia/ Slovenija

Sunovion Pharmaceuticals Netherlands B.V.

Prins Bernhardplein 200

1097 JB Amsterdam, Netherlands

[email protected]

Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco

– A.C.R.A.F. S.p.A.

Viale Amelia 70, 00181

Rim - Italija

Tel: + 39 06 78 0531

Iceland/ Ísland Slovak republic/ Slovenská republika

Sunovion Pharmaceuticals Netherlands B.V.

Prins Bernhardplein 200

1097 JB Amsterdam, Netherlands

[email protected]

Angelini Pharma Slovenská republika s.r.o.

Júnová 33

SK-831 01 Bratislava

Tel: + 421 2 59 207 320

[email protected]

78

Italy/ Italia

Angelini S.p.A

Viale Amelia 70

I-00181 Roma

Tel: + 39 06 78 0531

Suomi/ Finland

Sunovion Pharmaceuticals Netherlands B.V.

Prins Bernhardplein 200

1097 JB Amsterdam, Netherlands

[email protected]

Cyprus/Κύπρος

ANGELINI PHARMA HELLAS ABEE

ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ & ΕΜΠΟΡΙΑΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

Aχαίας 4 & Τροιζηνίας

GR-14564 Νέα Κηφισιά

Τηλ: + 30 210 626 9200

[email protected]

Sweden/ Sverige

Sunovion Pharmaceuticals Netherlands B.V.

Prins Bernhardplein 200

1097 JB Amsterdam, Netherlands

[email protected]

Latvia/ Latvija

Sunovion Pharmaceuticals Netherlands B.V.

Prins Bernhardplein 200

1097 JB Amsterdam, Netherlands

[email protected]

United Kingdom

Sunovion Pharmaceuticals Europe Ltd.

Tel: +44 (0) 207 821 2899

Data ostatniej aktualizacji ulotki:

Szczegółowe informacje o tym leku znajdują się na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków

http://www.ema.europa.eu.

79