CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Levetiracetam Accord, 100 mg/ml, roztwór doustny

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy ml roztworu zawiera 100 mg lewetyracetamu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każdy ml roztworu zawiera 1,5 mg metylu parahydroksybenzoesanu (E 218), 0,18 mg propyluparahydroksybenzoesanu (E 216) i 300 mg maltitolu ciekłego (E 965).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.l

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór doustny

Bezbarwny płyn o smaku winogronowym.pH 5,0-7,0

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt Levetiracetam Accord jest wskazany jako monoterapia w leczeniu napadów częściowych lubczęściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 16 lat z nowo rozpoznanąpadaczką.

Produkt Levetiracetam Accord jest wskazany jako terapia wspomagająca:  w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku od 1. miesiąca życia z padaczką.  w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną.

 w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży

w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Monoterapia: dorośli i młodzież w wieku od 16 lat

Początkowa dawka wynosi 250 mg dwa razy na dobę, powinna być ona zwiększona do początkowejdawki terapeutycznej 500 mg dwa razy na dobę po dwóch tygodniach. W zależności od odpowiedziklinicznej, dawkę dobową można zwiększać co dwa tygodnie o 250 mg dwa razy na dobę.Maksymalna dawka wynosi 1500 mg dwa razy na dobę.

Terapia wspomagająca: dorośli (≥18 lat) i młodzież (od 12 do 17 lat) o masie ciała 50 kg lub więcej

1

Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg dwa razy na dobę. Dawkę tę można podawać odpierwego dnia leczenia.

W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 1 500 mgdwa razy na dobę. Dawkowanie można zmieniać, zwiększając lub zmniejszając dawkę dobową o500 mg dwa razy na dobę, co dwa do czterech tygodni.

Zakończenie podawania

Jeśli leczenie lewetyracetamem ma być zakończone, zaleca się jego stopniowe odstawianie [np.dorośli i młodzież o masie ciała powyżej 50 kg: zmniejszanie dawki o 500 mg dwa razy na dobę codwa do czterech tygodni; niemowlęta w wieku 6 miesiecy i starsze, dzieci i młodzież o masie ciałaponiżej 50 kg: zmniejszanie dawki o nie więcej niż 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę co dwa tygodnie);niemowlęta (w wieku do 6 miesięcy): zmniejszanie dawki o nie więcej niż 7 mg/kg mc. dwa razy nadobę co dwa tygodnie].

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)

U osób w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek zaleca się dostosowanie dawki (patrz„Zaburzenia czynności nerek” poniżej).

Zaburzenia czynności nerek

Dawkę dobową ustala się indywidualnie w zależności od czynności nerek.

U dorosłych pacjentów dawkowanie należy dostosować zgodnie z poniższą tabelą. Aby skorzystaćz tabeli dawkowania, trzeba obliczyć klirens kreatyniny u pacjenta (CLkr.) w ml/min. Klirenskreatyniny w ml/min można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (w mg/dl)u dorosłych i młodzieży o masie ciała 50 kg i więcej, posługując się następującym wzorem:

[140 - wiek (lata)] x masa ciała (kg)CLkr (ml/min)= ----------------------------------------------------- (x 0,85 dla kobiet) 72 x stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl)

Następnie należy określić CLkr. dostosowany do powierzchni ciała (body surface area, BSA) według poniższego wzoru:

CLkr (ml/min)CLkr (ml/min/1,73 m2)= ------------------------------------------------x 1,73 Powierzchnia ciała (m2)

Dostosowanie dawkowania u dorosłych i młodzieży o masie ciała powyżej 50 kg z zaburzeniamiczynności nerek:

Grupa Klirens kreatyniny Dawka i częstość stosowania (ml/min/1,73 m2)

Czynność prawidłowa >80 500 do 1500 mg dwa razy na dobęNiewielkie 50-79 500 do 1000 mg dwa razy na dobęzaburzenia czynności

Umiarkowane zaburzenia 30-49 250 do 750 mg dwa razy na dobęczynności

Ciężkie zaburzenia czynności <30 250 do 500 mg dwa razy na dobęSchyłkowa niewydolność nerek - 500 do 1000 mg jeden raz na dobę (2)pacjenci poddawani dializie (l)

(1) pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka początkowa 750 mg(2) po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 250 do 500 mg.

2

U dzieci z zaburzoną czynnością nerek, dawki lewetyracetamu należy dostosować w zależności odczynności nerek, ponieważ klirens lewetyracetamu jest z nią związany. Niniejsze zalecenie jest opartena badaniu przeprowadzonym u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

U młodszej młodzieży, dzieci i niemowląt klirens kreatyniny w ml/min/1,73 m2 można obliczyć napodstawie stężenia kreatyniny w surowicy (mg/dl), korzystając z poniższego wzoru (wzór Schwartza):

Wzrost (cm) x ksCLkr (ml/min/1,73 m2) = ----------------------------------- Stężenie kreatyniny (mg/dl)

ks= 0,45 u niemowląt urodzonych w terminie, w wieku do 1. roku życia; ks= 0,55 u dzieci w wiekuponiżej 13 lat i młodzieży płci żeńskiej; ks= 0,7 u młodzieży płci męskiej

Dostosowanie dawkowania u niemowląt, dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 50 kgz zaburzeniami czynności nerek:

Grupa Klirens Dawka i częstość stosowania (1) kreatyniny Niemowlęta w wieku od Niemowlęta i dzieci w wieku (ml/min/1,73 m2) od 1 miesiaca życia do od 6 do 23 miesięcy, dzieci poniżej 6 miesięcy i młodzież o masie ciała

mniejszej niż 50 kg Czynność >80 7 do 21 mg/kg mc. (0,07 10 do 30 mg/kg mc. (0,10 doprawidłowa do 0,21 ml/kg mc.) dwa 0,30 ml/kg mc.) dwa razy na razy na dobę dobę

Niewielkie 50-79 7 do 14 mg/kg mc. (0,07 10 do 20 mg/kg mc. (0,10 dozaburzenia do 0,14 ml/kg mc.) dwa 0,20 ml/kg mc.) dwa razy naczynności razy na dobę dobęUmiarkowane 30-49 3,5 do 10,5 mg/kg mc. 5 do 15 mg/kg mc. (0,05 dozaburzenia (0,035 do 0,15 ml/kg mc.) dwa razy naczynności 0,105 ml/kg mc.) dwa dobę razy na dobę

Ciężkie <30 3,5 do 7 mg/kg mc. (0,035 5 do 10 mg/kg mc. (0,05 dozaburzenia do 0,07 ml/kg mc.) dwa 0,10 ml/kg mc.) dwa razy naczynności razy na dobę dobęSchyłkowa -- 7 do 14 mg/kg mc. (0,07 10 do 20 mg/kg mc. (0,10 doniewydolność do 0,14 ml/kg mc.) jeden 0,20 ml/kg mc.) jeden raz nanerek, pacjenci raz na dobę (2) (4) dobę (3) (5)poddawani dializie

(1) Levetiracetam Accord powinien być stosowany w przypadku dawek poniżej 250 mg, dawek, którenie są wielokrotnością 250 mg i gdy nie można uzyskać zalecanej dawki poprzez przyjęcie kilkutabletek oraz u pacjentów niezdolnych do połykania

(2) pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka nasycająca 10,5 mg/kg mc.(0,105 ml/kg mc.)

(3) pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka nasycająca 15 mg/kg mc.(0,15 ml/kg mc.)

(4) po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 3,5 do 7 mg/kg mc. (0,035 do 0,07 ml/kg mc.)(5) po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 5 do 10 mg/kg mc. (0,05 do 0,10 ml/kg mc.)

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z niewielkim lub umiarkowanym zaburzeniami czynności wątroby nie ma potrzebydostosowania dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, klirens kreatyninymoże nie oddawać w pełni stopnia rzeczywistej, współistniejącej niewydolności nerek. Z tegowzględu, zaleca się zmniejszenie podtrzymującej dawki dobowej o 50%, gdy klirens kreatyniny

3

wynosi <60 ml/min/1,73 m2.

Dzieci i młodzież

Lekarz powinien zalecić najwłaściwszą postać farmaceutyczną i moc, w zależności od wieku, masyciała i dawkowania.

Produkt Levetiracetam Accord roztwór doustny jest postacią zalecaną do stosowania u niemowląt idzieci poniżej 6 roku zycia. Ponadto, dostępne moce tabletek nie są odpowiednie do początkowegoleczenia dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg, dla pacjentów niezdolnych do połykania tabletek anido podawania dawek poniżej 250 mg. We wszystkich powyższych przypadkach należy stosowaćprodukt Levetiracetam Accord roztwór doustny.

Monoterapia

Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Levetiracetam Accordw monoterapii u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat.Brak dostępnych danych.

Terapia wspomagająca u niemowląt i dzieci w wieku od 6 do 23 miesięcy, dzieci (w wieku od 2 do 11

lat) i młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) o masie ciała mniejszej niż 50 kg

Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę.

W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 30 mg/kg mc.dwa razy na dobę. Zmiany dawkowania nie powinny przekraczać zmniejszania lub zwiększania dawkio 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie. Należy stosować najniższą skuteczną dawkę.Dawkowanie u dzieci o masie ciała 50 kg lub większej jest takie samo jak u dorosłych.

Zalecana dawka dla niemowląt w wieku od 6 miesięcy, dzieci i młodzieży:

Masa ciała Dawka początkowa: Dawka maksymalna: 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę 30 mg/kg mc. dwa razy na dobę

6 kg (1) 60 mg (0,6 ml) dwa razy na dobę 180 mg (1,8 ml) dwa razy na dobę10 kg (1) 100 mg (1 ml) dwa razy na dobę 300 mg (3 ml) dwa razy na dobę15 kg (1) 150 mg (1,5 ml) dwa razy na dobę 450 mg (4,5 ml) dwa razy na dobę20 kg (1) 200 mg (2 ml) dwa razy na dobę 600 mg (6 ml) dwa razy na dobę25 kg (1) 250 mg dwa razy na dobę 750 mg dwa razy na dobęod 50 kg (2) 500 mg dwa razy na dobę 1500 mg dwa razy na dobę(1) U dzieci o masie ciała 25 kg lub mniejszej zaleca się rozpocząć leczenie produktem LevetiracetamAccord w postaci roztworu doustnego.

(2) Dawka u dzieci i młodzieży o masie ciała 50 kg lub większej jest taka sama, jak u dorosłych.

Terapia wspomagająca u niemowląt w wieku od 1 miesiąca życia do poniżej 6 miesięcy

Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 7 mg/kg mc. dwa razy na dobę.

W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 21 mg/kg mc.dwa razy na dobę. Zmiany dawkowania nie powinny przekraczać zmniejszania lub zwiększania dawkio 7 mg/kg mc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę.Leczenie niemowląt należy rozpoczynać od podawania produktu Levetiracetam Accord w postaciroztworu doustnego.

Zalecana dawka dla niemowląt w wieku od 1 miesiąca życia do poniżej 6 miesięcy:

Masa ciała Dawka początkowa: Dawka maksymalna: 7 mg/kg mc. dwa razy na dobę 21 mg/kg mc. dwa razy na dobę

4 kg 28 mg (0,3 ml) dwa razy na dobę 84 mg (0,85 ml) dwa razy na dobę

4

5 kg 35 mg (0,35 ml) dwa razy na dobę 105 mg (1,05 ml) dwa razy na dobę7 kg 49 mg (0,5 ml) dwa razy na dobę 147 mg (1,5 ml) dwa razy na dobę

Dostępne są trzy rodzaje opakowania:

- butelka 300 ml ze strzykawką doustną 10 ml (podającą do 1000 mg lewetyracetamu) z podziałką co0,25 ml (25 mg)

Ten rodzaj opakowania należy przeznaczyć dla dzieci w wieku 4 lat i starszych, młodzieżyi dorosłych.

- butelka 150 ml ze strzykawką doustną 3 ml (podającą do 300 mg lewetyracetamu) z podziałką co 0,1ml (10 mg)

W celu zapewnienia dokładnego dawkowania tę wielkość opakowania należy przeznaczyć dlaniemowląt i małych dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 4 lat.- butelka 150 ml ze strzykawką doustną 1 ml (podającą do 100 mg lewetyracetamu) z podziałką co0,05 ml (5 mg)

W celu zapewnienia dokładnego dawkowania tę wielkość opakowania należy przeznaczyć dlaniemowląt w wieku 1 miesiąca życia do poniżej 6 miesięcy.

Sposób podawania

Roztwór doustny można rozcieńczyć w szklance wody lub w butelce dziecka. Roztwór może byćprzyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. Po podaniu doustnym lewetyracetam może pozostawiaćgorzki smak.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub inne związki pochodne pirolidonów, lub na którąkolwieksubstancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zaburzenia czynności nerek

Podawanie produktu Levetiracetam Accord pacjentom z zaburzeniami czynności nerek możewymagać odpowiedniego dostosowania dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynnościwątroby zaleca się ocenę czynności nerek przed ustaleniem odpowiedniej dawki (patrz punkt 4.2).

Ostre uszkodzenie nerek

Stosowanie lewetyracetamu bardzo rzadko wiązało się z ostrym uszkodzeniem nerek, występującymod kilku dni do kilku miesięcy po podaniu.

Liczba krwinek

Opisywano rzadkie przypadki zmniejszenia liczby krwinek (neutropenia, agranulocytoza, leukopenia,małopłytkowość i pancytopenia) związane z podawaniem lewetyracetamu, występujące głównie napoczątku leczenia. Zaleca się badanie morfologii krwi u pacjentów znacznie osłabionych, z gorączką,nawracającymi infekcjami lub zaburzeniami krzepnięcia krwi (patrz punkt 4.8).

Samobójstwa

U pacjentów leczonych produktami przeciwpadaczkowymi,w tym lewetyracetamem, opisywanoprzypadki samobójstw, prób samobójczych oraz myśli i zachowań samobójczych. Meta-analizawyników randomizowanych, kontrolowanych placebo, badań klinicznych z zastosowaniemprzeciwpadaczkowych produktów leczniczych wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka występowaniamyśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego działania nie jest znany.

Dlatego należy monitorować pacjentów pod względem występowania depresji i (lub) myśli orazzachowań samobójczych i rozważyć odpowiednie leczenie. Należy zalecić pacjentom (i opiekunompacjentów), aby zgłaszali się po pomoc medyczną, jeśli wystąpią objawy depresji i (lub) myśli orazzachowania samobójcze.

Dzieci i młodzież

5

Dostępne dane dotyczące stosowania u dzieci nie wskazują wpływu na wzrost i dojrzewanie. Jednakdługotrwały wpływ na uczenie się, inteligencję, wzrost, funkcje endokrynologiczne, dojrzewaniei potencjalny wpływ na płodność pozostają nieznane.

Substancje pomocnicze

Levetiracetam Accord zawiera metylu parahydroksybenzoesan (E218) oraz propyluparahydroksybenzoesan (E216), które mogą powodować reakcję alergiczną (możliwe reakcje typupóźnego).

Zawiera także maltitol ciekły; pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją fruktozy nie powinniprzyjmować tego produktu leczniczego.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Przeciwpadaczkowe produkty lecznicze

Dane z okresu przed wprowadzeniem do obrotu, pochodzące z badań klinicznych prowadzonychu dorosłych wskazują, że lewetyracetam nie wywiera wpływu na stężenie w surowicy innychstosowanych aktualnie leków przeciwpadaczkowych (fenytoiny, karbamazepiny, kwasuwalproinowego, fenobarbitalu, lamotryginy, gabapentyny i prymidonu) oraz, że powyższe lekiprzeciwpadaczkowe nie wpływają na farmakokinetykę lewetyracetamu.

Tak jak u dorosłych, u pacjentów pediatrycznych przyjmujących lewetyracetam w dawce do60 mg/kg mc./dobę nie stwierdzono jednoznacznych dowodów na istnienie klinicznie znaczącychinterakcji z innymi produktami leczniczymi.

Ocena retrospektywna interakcji farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży (od 4 do 17 lat)z padaczką potwierdziła, że terapia wspomagająca lewetyracetamem podawanym doustnie nie miaławpływu na stężenie w stanie stacjonarnym w surowicy podawanych jednocześnie karbamazepinyi walproinianu. Jednak dane wskazywały na zwiększenie klirensu lewetyracetamu o 20% u dzieciprzyjmujących przeciwpadaczkowe produkty lecznicze indukujące enzymy. Dostosowanie dawki niejest wymagane.

Probenecyd

Wykazano, że probenecyd, lek hamujący wydzielanie w kanalikach nerkowych, podawany w dawce500 mg cztery razy na dobę zmniejsza klirens nerkowy głównego metabolitu lewetyracetamu, niewpływając jednak na klirens lewetyracetamu. Pomimo to, stężenie tego metabolitu pozostajeniewielkie.

Metotreksat

Zgłaszano, że jednoczesne podawanie lewetyracetamu i metrotreksatu zmniejsza klirens metotreksatu,co powoduje wzrost stężenia metotreksatu we krwi i przedłużenie ekspozycji do poziomu potencjalnietoksycznego. U pacjentów otrzymujących jednocześnie te leki należy starannie monitorować stężeniemetotreksatu i lewetyracetamu we krwi.

Doustne środki antykoncepcyjne i inne interakcje farmakokinetyczne

Lewetyracetam w dawce dobowej 1000 mg nie wpływał na farmakokinetykę doustnych środkówantykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu); parametry układu endokrynnego (stężeniehormonu luteinizującego i progesteronu) pozostawały niezmienione. Lewetyracetam w dawcedobowej 2000 mg nie wpływał na farmakokinetykę digoksyny i warfaryny; czas protrombinowypozostawał niezmieniony. Jednoczesne stosowanie z digoksyną, doustnymi środkamiantykoncepcyjnymi oraz z warfaryną nie wpływało na farmakokinetykę lewetyracetamu.

Leki przeczyszczające

Zgłaszano pojedyncze przypadki zmniejszonej skuteczności lewetyracetamu po jednoczesnymdoustnym podaniu lewetyracetamu z makrogolem, osmotycznym lekiem przeczyszczającym. Dlategonie należy przyjmować makrogolu doustnie na godzinę przed i godzinę po zastosowaniulewetyracetamu.

Pokarm i alkohol

6

Pokarm nie zmieniał stopnia wchłaniania lewetyracetamu, ale szybkość wchłaniania była nieznaczniezmniejszona.

Brak danych dotyczących interakcji lewetyracetamu z alkoholem.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny otrzymać specjalistyczną poradę medyczną. U kobiety, któraplanuje zajść w ciążę, należy ocenić leczenie lewetyracetamem. Tak jak w przypadku wszystkichleków przeciwpadaczkowych, należy unikać nagłego przerywania leczenia lewetyracetamem,ponieważ może to prowadzić do napadów drgawkowych z odstawienia, które mogą mieć poważnekonsekwencje dla kobiety i nienarodzonego dziecka. Jeśli to tylko możliwe, preferuje się monoterapię,gdyż leczenie wieloma lekami przeciwpadaczkowymi (LPP) może wiązać się z większym ryzykiemwad wrodzonych niż monoterapia, w zależności od zastosowanych dodatkowych lekówprzeciwpadaczkowych.

Ciąża

Liczne dane z okresu po wprowadzeniu do obrotu, dotyczące ciężarnych kobiet przyjmującychlewetyracetam w monoterapii (ponad 1800, w tym ponad 1500 przyjmujących go w pierwszymtrymestrze ciąży) nie wskazują na zwiększenie ryzyka dużych wrodzonych wad rozwojowych udziecka. Dane dotyczące neurorozwoju dzieci narażonych in utero na monoterapię levetiracetamem sąograniczone, jednakże bieżące badania epidemiologiczne (z udziałem około 100 dzieci) nie wskazujązwiększenia ryzyka zaburzeń neurorozwojowych ani opóźnienia w rozwoju.

Lewetyracetam można stosować w ciąży, jeśli po dokładnym przeanalizowaniu sytuacji zostanie touznane za klinicznie potrzebne. W takich przypadkach zaleca się przyjmowanie najmniejszejskutecznej dawki.

Zmiany fizjologiczne zachodzące podczas ciąży mogą wpływać na stężenie lewetyracetamu.Obserwowano zmniejszenie stężenia lewetyracetamu w osoczu podczas ciąży. Jest ono bardziejwyraźne w trzecim trymestrze (do 60% wartości względem okresu wyjściowego, przed ciążą).Kobietom w ciąży stosującym lewetyracetam należy zapewnić odpowiednie postępowanie kliniczne.

Karmienie piersią

Lewetyracetam przenika do mleka kobiecego. Z tego względu karmienie piersią nie jest zalecane.Jednak, jeżeli konieczne jest leczenie podczas karmienia piersią, należy uwzględniając znaczeniekarmienia piersią, rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany z leczeniem.

Płodność

W badaniach na zwierzętach nie wykryto wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Brak danychklinicznych, nie jest znane ryzyko u ludzi.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Lewetyracetam ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn. Z powodu różnic w osobniczej wrażliwości, u niektórych pacjentów,szczególnie na początku leczenia lub podczas zwiększania dawki, może wystąpić senność lub inneobjawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Z tego względu, pacjentom wykonującymczynności złożone, zaleca się ostrożność, np.: podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwaniamaszyn. Nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani obsługiwania urządzeń mechanicznych, dopóki niejest znany wpływ leku na zdolność pacjenta do wykonywania tych czynności.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła,senność, ból głowy, zmęczenie i zawroty głowy. Przedstawiony poniżej profil działań niepożądanychsporządzono na podstawie zbiorczej analizy badań klinicznych kontrolowanych placebo we

7

wszystkich badanych wskazaniach, w których lewetyracetam podawano w sumie 3 416 pacjentom. Douzyskanych danych włączono również informacje dotyczące stosowania lewetyracetamu w otwartychbadaniach uzupełniających oraz dane z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu. Profilbezpieczeństwa lewetyracetamu jest na ogół podobny we wszystkich grupach wiekowych (dorośli idzieci) i zarejestrowanych wskazaniach

w leczeniu padaczki.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych (u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt >1 miesiąca życia) i po wprowadzeniu produktu do obrotu zostały przedstawione poniżej według częstości występowania oraz układów i narządów. Reakcje niepożądane uszeregowano według stopnia ciężkości, a częstość ich występowania została określona w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000).

Klasyfikacja Częstość występowania

układów narządów Bardzo Często Niezbyt często Rzadko wg MedDRA często

Zakażenia zapalenie infekcje i zarażenia błony pasożytnicze śluzowej

nosa

i gardła

Zaburzenia krwi małopłytkowość, pancytopenia i układu chłonnego leukopenia neutropenia,

agranulocytoza Zaburzenia układu wysypka immunologicznego polekowa

z eozynofilią i objawami narządowymi (zespół DRESS), nadwrażliwość (w tym obrzęk naczynioruchowy

i anafilaksja) Zaburzenia jadłowstręt zmniejszenie masy hiponatremiametabolizmu i ciała, zwiększenieodżywiania masy ciała

Zaburzenia depresja, wrogość/ próby samobójcze, samobójstwo,psychiczne agresywność, lęk, myśli samobójcze, zaburzenia bezsenność, zaburzenia osobowości,

nerwowość/drażliwość psychotyczne, zaburzenia

zaburzenia myślenia zachowania, omamy, uczucie złości, splątanie, napady paniki, chwiejność emocjonalna/wahania nastroju, pobudzenie

Zaburzenia układu senność, drgawki, zaburzenia niepamięć, choreoatetoza,nerwowego bóle głowy równowagi, zawroty zaburzenia pamięci dyskineza, głowy (pochodzenia zaburzenia hiperkinezja,

ośrodkowego), koordynacji, zaburzenia choduospałość, drżenie ruchów/ataksja,

parestezja,

8

zaburzenia koncentracji

Zaburzenia oka podwójne widzenie,

niewyraźne widzenie Zaburzenia ucha zawroty głowy

i błędnika (pochodzenia

błędnikowego) Zaburzenia układu kaszel oddechowego, klatki piersiowej

i śródpiersia

Zaburzenia ból brzucha, biegunka, zapalenie trzustki żołądka i jelit dyspepsja, wymioty,

nudności

Zaburzenia nieprawidłowe niewydolność wątroby i dróg wyniki testów wątroby, żółciowych wątrobowych zapalenie

wątroby Zaburzenia nerek ostre

i dróg moczowych uszkodzenie

nerek Zaburzenia skóry wysypka łysienie, wyprysk, martwica

i tkanki podskórnej świąd toksyczno-

rozpływna naskórka, zespół Stevensa- Johnsona, rumień wielopostaciowy

Zaburzenia osłabienie mięśni, rabdomioliza i mięśniowo- ból mięśni zwiększenie szkieletowe aktywności i tkanki łącznej fosfokinazy

kreatynowej we krwi*

Zaburzenia ogólne astenia/zmęczenie i stany w miejscu

podania

Urazy, zatrucia urazy i powikłania po zabiegach

* Częstość występowania jest znacząco większa u Japończyków, w porównaniu z pacjentami niepochodzącymi z Japonii.

Przypadki encefalopatii zazwyczaj występowały na początku leczenia (w ciągu kilku dni dokilkumiesięcy) i były przemijające po przerwaniu leczenia.

Opis wybranych działań niepożądanych

Ryzyko wystąpienia jadłowstrętu jest większe w przypadku jednoczesnego podawania lewetyracetamui topiramatu.

W kilku przypadkach łysienia zaobserwowano ustąpienie zmian po odstawieniu lewetyracetamu.W kilku przypadkach pancytopenii zaobserwowano zahamowanie czynności szpiku kostnego.

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo i otwartych badaniach uzupełniających,lewetyracetam podawano 190 pacjentom w wieku od 1 miesiąca życia do poniżej 4 lat (60 z nichotrzymywało lewetyracetam w badaniach kontrolowanych placebo). W badaniach klinicznych

9

kontrolowanych placebo i otwartych badaniach uzupełniających, lewetyracetam podawano 645pacjentom w wieku od 4 do 16 lat (233 z nich otrzymywało lewetyracetam w badaniachkontrolowanych placebo). W obu grupach wiekowych, dane te uzupełniono informacjami na tematstosowania lewetyracetamu uzyskanymi w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Dodatkowo, 101 niemowląt w wieku poniżej 12 miesięcy otrzymywało lek w badaniu bezpieczeństwapo dopuszczeniu do obrotu. Nie zidentyfikowano nowych zagrożeń związanych z bezpieczeństwemstosowania lewetyracetamu u niemowląt z padaczką, w wieku poniżej 12 miesięcy.

Profil działań niepożądanych lewetyracetamu jest na ogół podobny we wszystkich grupachwiekowych i zarejestrowanych wskazaniach w leczeniu padaczki. Dane dotyczące bezpieczeństwau dzieci uzyskane w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo były podobne do profilubezpieczeństwa lewetyracetamu u dorosłych, z wyjątkiem działań niepożądanych dotyczącychzachowania i zaburzeń psychicznych, które występowały częściej u dzieci. U dzieci i młodzieżyw wieku od 4 do 16 lat, częściej niż w innych grupach wiekowych lub niż to wynika z ogólnegoprofilu bezpieczeństwa zgłaszano: wymioty (bardzo często, 11,2%), pobudzenie (często, 3,4%),wahania nastroju (często, 2,1%), chwiejność emocjonalną (często, 1,7%), agresję (często, 8,2%),zaburzenia zachowania (często, 5,6%) i ospałość (często, 3,9%). U niemowląt i dzieci w wieku od1 miesiąca życia do poniżej 4 lat, częściej niż w innych grupach wiekowych lub w ramach ogólnegoprofilu bezpieczeństwa zgłaszano: drażliwość (bardzo często, 11,7%) i zaburzenia koordynacji ruchów(często, 3,3%).

Badanie u dzieci i młodzieży, zaprojektowane w celu wykazania, że produkt leczniczy nie jest gorszy(ang. non-inferiority), prowadzone metodą podwójnie ślepej próby i z grupą kontrolną placebo,dotyczące bezpieczeństwa stosowania, oceniało wpływ lewetyracetamu na funkcje poznawcze orazneuropsychiczne u dzieci w wieku od 4 do 16 lat z napadami częściowymi. Stwierdzono, żelewetyracetam nie różnił się (nie był gorszy) od placebo pod względem zmiany Złożonego wynikutestu pamięci w części Uwaga i pamięć Międzynarodowej Wykonaniowej Skali Leitera-R (ang.Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite) wobec stanu wyjściowego, w populacjizefiniowanej przez protokół badania. Wyniki dotyczące funkcji behawioralnych i emocjonalnychu pacjentów leczonych lewetyracetamem wskazywały pogorszenie w zakresie zachowańagresywnych, co zmierzono w sposób standaryzowany i systematyczny z wykorzystaniemzwalidowanego narzędzia - Kwestionariusza zachowań dziecka Achenbacha (ang. CBCL - AchenbachChild Behavior Checklist). U pacjentów, którzy przyjmowali lewetyracetam w ramachdługoterminowego, otwartego badania obserwacyjnego, zazwyczaj nie występowało jednakpogorszenie w zakresie funkcji behawioralnych i emocjonalnych; w szczególności wyniki pomiarówdotyczących zachowań agresywnych nie były gorsze od wartości wyjściowych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]

Działania niepożądane można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

10

Po przedawkowaniu lewetyracetamu obserwowano: senność, pobudzenie, agresywność, zmniejszeniestanu świadomości, depresję oddechową, śpiączkę.

Postępowanie po przedawkowaniu

Po ostrym przedawkowaniu należy opróżnić żołądek przez wykonanie płukania żołądka lubwywołanie wymiotów. Nie istnieje żadne swoiste antidotum dla lewetyracetamu.Leczenie przedawkowania polega na leczeniu objawowym, w tym z możliwością zastosowaniahemodializy. Skuteczność dializy wynosi 60% dla lewetyracetamu oraz 74% dla jego głównegometabolitu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe,

kod ATC: N03A X14

Substancja czynna, lewetyracetam, jest pochodną pirolidonu (S-enancjomer amidu kwasu-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego) chemicznie nie powiązaną z istniejącymi substancjamiczynnymi o działaniu przeciwpadaczkowym.

Mechanizm działania

Mechanizm działania lewetyracetamu nadal nie jest w pełni poznany . Wyniki badań in vitro i in vivowskazują, że lewetyracetam nie zmienia podstawowych właściwości komórki ani prawidłowychprocesów neurotransmisji.

Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam wpływa na stężenie Ca2+ w neuronach, częściowohamując prądy Ca2+ typu N oraz ograniczając uwalnianie jonów Ca2+ zmagazynowanych wewnątrzneuronów. Dodatkowo częściowo znosi indukowane przez cynk i beta-karboliny hamowanie prądówbramkowanych przez GABA i glicynę. Ponadto w badaniach in vitro wykazano, że lewetyracetamwiąże się z określonym miejscem w tkance mózgowej gryzoni. Tym miejscem jest białkopęcherzyków synaptycznych 2A, które, jak się uważa, bierze udział w procesie fuzji pęcherzyków iegzocytozy neurotransmiterów. Stopień powinowactwa lewetyracetamu i spokrewnionych analogówdo białka 2A koreluje z mocą działania przeciwpadaczkowego tych substancji w modeluaudiogennych napadów padaczkowych u myszy. To odkrycie wskazuje, że interakcja lewetyracetamuz białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A wydaje się mieć wpływ na przeciwpadaczkowe działanietego produktu leczniczego.

Działania farmakodynamiczne

Lewetyracetam wywołuje ochronę przed drgawkami w wielu zwierzęcych modelach napadówpadaczkowych częściowych i pierwotnie uogólnionych, nie działa drgawkotwórczo.Główny metabolit jest nieaktywny. Działanie przeciwdrgawkowe u ludzi, zarówno w padaczcez napadami częściowymi, jak i uogólnionymi (wyładowania padaczkowe w EEG/odpowiedź świetlno-napadowa w EEG na przerywane bodźce świetlne), potwierdziło szeroki zakres farmakologicznegoprofilu lewetyracetamu.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionychu dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca życia z padaczką.

Skuteczność lewetyracetamu u dorosłych wykazano w trzech badaniach porównawczych,kontrolowanych placebo, wykonanych metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem dawekdobowych wynoszących 1 000 mg, 2 000 mg lub 3 000 mg, podawanych w dwóch dawkachpodzielonych, z okresem leczenia do 18 tygodni. Zsumowane dane wykazały, że odsetek pacjentów,u których stwierdzono zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50% lub więcej,

11

w porównaniu do okresu odniesienia, podczas stosowania stałych dawek leku (12/14 tygodnileczenia), wynosił odpowiednio 27,7%; 31,6% i 41,3% dla dawek 1 000 mg, 2 000 mg, 3 000 mglewetyracetamu, a w grupie otrzymującej placebo – 12,6%.

Dzieci i młodzież

Skuteczność lewetyracetamu u dzieci (od 4 do16 lat) oceniano w badaniu porównawczym,kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, obejmującym 198pacjentów i trwającym 14 tygodni. Uczestnicy badania otrzymywali lewetyracetam w stałej dawce60 mg/kg mc. na dobę (w dwóch dawkach dobowych).

Zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50% lub więcej, w porównaniu do okresuodniesienia, stwierdzono u 44,6% dzieci leczonych lewetyracetamem oraz u 19,6% pacjentówotrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadówna co najmniej 6 miesięcy u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużej, u 7,2% chorych.

Skuteczność lewetyracetamu u pacjentów w wieku dziecięcym (od 1 miesiąca życia do poniżej 4 lat)oceniono w badaniu z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną placebo, obejmującym116 pacjentów, z okresem leczenia wynoszącym 5 dni. Pacjenci biorący udział w badaniu stosowaliroztwór doustny w dawce dobowej 20 mg/kg mc., 25 mg/kg mc., 40 mg/kg mc. lub 50 mg/kg mc.,w zależności od schematu stopniowego zwiększania dawki dla danego wieku. W badaniu stosowanodawkę: 20 mg/kg mc. na dobę stopniowo zwiększając ją do 40 mg/kg mc. na dobę u niemowlątw wieku od 1 miesiąca życia do poniżej 6 miesięcy oraz 25 mg/kg mc. na dobę stopniowo zwiększającją do 50 mg/kg mc. na dobę u niemowląt i dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 4 lat. Całkowitadawka dobowa podawana była w dwóch dawkach podzielonych.

Pierwszorzędowym parametrem skuteczności był odsetek odpowiedzi na leczenie (procent pacjentów,u których średnia dobowa częstość występowania napadów zmniejszyła się o ≥50% w stosunku dowartości wyjściowych) oceniany na podstawie odczytu 48-godzinnego zapisu wideo-EEG przezwyznaczoną odgórnie osobę podlegającą zamaskowaniu. Analiza skuteczności objęła 109 pacjentów,u których przeprowadzono co najmniej 24-godzinne badanie wideo-EEG zarówno w okresiewyjściowym, jak i w okresach oceny. U 43,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem i 19,6%pacjentów przyjmujących placebo zaobserwowano odpowiedź na leczenie. Wyniki te są zgodnew całej grupie wiekowej. W przypadku kontynuacji leczenia długookresowego u 8,6% pacjentównapady nie występowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% pacjentów napady nie występowałyprzez co najmniej rok.

35 niemowląt w wieku poniżej 1 roku, z napadami częściowymi, otrzymywało lek w kontrolowanychplacebo badaniach klinicznych; jedynie 13 z nich było w wieku poniżej 6 miesięcy.

Monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u pacjentóww wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką.

Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii oceniano w badaniu w grupach równoległych,przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, mającym na celu wykazanie równoważnościlewetyracetamu i karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (CR,) u 576 pacjentów w wieku od16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Warunkiem kwalifikacji do badania było występowaniesamoistnych napadów częściowych lub wyłącznie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych.Pacjentów przydzielano losowo do grupy otrzymującej karbamazepinę CR w dawce 400 –1 200 mg/dobę lub lewetyracetam w dawce 1 000 – 3 000 mg/dobę. Okres leczenia wynosił do 121tygodni, w zależności od reakcji pacjenta na leczenie. Sześciomiesięczny okres bez napadówosiągnięto u 73,0% leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów leczonych karbamazepinąCR. Skorygowana różnica bezwzględna wyniosła 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). U ponad połowypacjentów napady ustąpiły na okres 12 miesięcy (56% leczonych lewetyracetamem i 58,5% leczonychkarbamazepiną CR).

W badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną, podawane jednocześnie leki przeciwpadaczkowemogły być odstawione u ograniczonej liczby pacjentów, którzy odpowiedzieli na lewetyracetamstosowany w terapii wspomagającej (36 dorosłych pacjentów z 69).

12

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 latz młodzieńczą padaczką miokloniczną.

Skuteczność lewetyracetamu oceniano w 16-tygodniowym badaniu porównawczym,kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentóww wieku od 12 lat, chorych na idiopatyczną padaczkę uogólnioną z napadami mioklonicznymiodpowiadającymi różnym zespołom klinicznym. U większości pacjentów rozpoznano młodzieńcząpadaczkę miokloniczną.

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce dobowej wynoszącej 3 000 mg, podawanej w dwóchdawkach podzielonych.

Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o 50% lub więcej stwierdzonou 58,3% leczonych lewetyracetamem i u 23,3% pacjentów przyjmujących placebo. W dłuższymokresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na co najmniej6 miesięcy u 28,6% pacjentów, a na rok lub dłużej, u 21,0% chorych.

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionychu dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną.

Skuteczność lewetyracetamu oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanymplacebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem dorosłych, młodzieżyi niewielkiej liczby dzieci, chorych na padaczkę idiopatyczną uogólnioną z pierwotnie uogólnionyminapadami toniczno-klonicznymi (PGTC), odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym(młodzieńczej padaczce mioklonicznej, młodzieńczej padaczce z napadami nieświadomości,dziecięcej padaczce z napadami nieświadomości oraz padaczce z napadami grand mal występującymipo obudzeniu się). W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3 000 mg/dobę u dorosłychi młodzieży oraz 60 mg/kg mc. na dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkach podzielonych.Zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o 50 % lub więcej stwierdzono u 72,2% leczonychlewetyracetamem i u 45,2% pacjentów otrzymujących placebo.

W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na conajmniej 6 miesięcy u 47,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 31,5% chorych.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Lewetyracetam jest związkiem dobrze rozpuszczalnym i przenikającym. Profil farmakokinetyczny macharakter liniowy z niewielką zmiennością wewnątrz- i międzyosobniczą. Po wielokrotnym podaniu,nie występuje zmiana klirensu. Brak dowodów na jakąkolwiek zmienność związaną z płcią, rasąi rytmem dobowym. Profil farmakokinetyczny jest porównywalny u zdrowych ochotnikówi u pacjentów z padaczką.

Ze względu na fakt, że wchłanianie jest całkowite i ma przebieg liniowy, można przewidzieć stężenielewetyracetamu w osoczu na podstawie dawki doustnej lewetyracetamu, wyrażonej w mg/kg masyciała. Z tego względu, nie jest konieczne kontrolowanie stężenia lewetyracetamu w osoczu.

Wykazano znaczącą korelację u dorosłych i dzieci pomiędzy stężeniem w ślinie i w osoczu (stosunekstężenia w ślinie do stężenia w osoczu wahał się od 1 do 1,7 dla leku w postaci tabletek i po4 godzinach po podaniu dla leku w postaci roztworu doustnego).

Dorośli i młodzież

Wchłanianie

Lewetyracetam jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Całkowita biodostępność po podaniudoustnym wynosi prawie 100%.

Stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) jest osiągane po 1,3 godziny po podaniu. Stężenie w staniestacjonarnym osiągane jest po 2 dniach, w przypadku schematu dawkowania dwa razy na dobę.Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg stężenie maksymalne (Cmax) wynosi zazwyczaj 31 µg/ml,a po podawaniu wielokrotnym 1000 mg dwa razy na dobę, Cmax wynosi 43 µg/ml. Stopień wchłaniania nie zależy od dawki i nie zmienia się pod wpływem pokarmu.

13

Dystrybucja

Brak dostępnych danych dotyczących przenikania produktu do tkanek u ludzi.Ani lewetyracetam, ani jego główny metabolit, nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza(<10%). Objętość dystrybucji lewetyracetamu wynosi około 0,5 do 0,7 l/kg, jest to wartość zbliżonado całkowitej objętości wody w organizmie.

Metabolizm

U ludzi lewetyracetam nie jest metabolizowany w znacznym stopniu. Główny szlak metabolizmu(24% dawki) stanowi enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej. Wytwarzanie głównegometabolitu, ucb L057, nie zachodzi przy współudziale wątrobowych izoenzymów cytochromu P450.Hydrolizę grupy acetamidowej stwierdzono w wielu tkankach, w tym w komórkach krwi. Metabolitucb L057 jest nieaktywny farmakologicznie.

Zidentyfikowano także dwa inne metabolity. Jeden z nich powstaje przez hydroksylację pierścieniapirolidynowego (1,6% dawki), a drugi przez otwarcie pierścienia pirolidynowego (0,9% dawki). Inneniezidentyfikowane składniki stanowią tylko 0,6% dawki.

Nie udowodniono przemiany enancjomerycznej in vivo ani dla lewetyracetamu, ani dla jego głównego metabolitu.

In vitro wykazano, że lewetyracetam oraz jego główny metabolit nie hamowały aktywności głównychizomerów ludzkiego wątrobowego cytochromu P450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2),glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) ani aktywności hydroksylazy epoksydowej. Ponadtolewetyracetam nie wpływa in vitro na glukuronidację kwasu walproinowego.

W hodowlach ludzkich hepatocytów lewetyracetam nie wywierał wpływu lub miał niewielki wpływna CYP1A2, SULT1E1 lub UGT1A1. Lewetyracetam powodował łagodną indukcję CYP2B6i CYP3A4. Dane in vitro i dane dotyczące interakcji in vivo z doustnymi środkamiantykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wykazały, że nie należy oczekiwać znacznej indukcjienzymatycznej in vivo. Dlatego interakcje lewetyracetamu z innymi substancjami lub innychsubstancji z lewetyracetamem są mało prawdopodobne.

Eliminacja

Okres półtrwania u osób dorosłych wynosi 7±1 godzin i nie zmienia się w zależności od dawki, drogipodania lub po podaniu wielokrotnym. Średni całkowity klirens wynosi 0,96 ml/min na kg mc.

Główną drogę wydalania stanowi wydalanie z moczem, średnio 95% dawki (około 93% dawki jestwydalone w ciągu 48 godzin). Wydalanie z kałem stanowi tylko ok. 0,3% dawki.W ciągu pierwszych 48 godzin całkowite wydalanie z moczem lewetyracetamu i jego głównegometabolitu stanowi odpowiednio 66% i 24% dawki.

Klirens nerkowy lewetyracetamu i ucb L057 wynosi odpowiednio 0,6 ml/min na kg mc.i 4,2 ml/min na kg mc., co wskazuje na to, że lewetyracetam jest wydalany na drodze filtracjikłębuszkowej z następową reabsorpcją kanalikową oraz, że jego główny metabolit jest równieżwydalany przez aktywne wydzielanie kanalikowe, niezależnie od filtracji kłębuszkowej. Wydalanielewetyracetamu jest skorelowane z klirensem kreatyniny.

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku okres półtrwania zwiększa się o ok. 40% (10 do 11 godzin). Jest tozwiązane ze zmniejszoną wydolnością nerek w tej populacji (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek

Całkowity klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu jest skorelowany z klirensemkreatyniny. Z tego względu, u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynnościnerek zaleca się odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej lewetyracetamuna podstawie klirensu kreatyniny (patrz punkt 4.2).

14

U dorosłych pacjentów w stadium schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem, okres półtrwaniawynosił około 25 godzin w okresie pomiędzy dializami i około 3,1 godziny podczas dializy. Podczastypowej 4-godzinnej dializy zostaje usunięte 51% lewetyracetamu.

Zaburzenia czynności wątroby

U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnejzmiany klirensu lewetyracetamu. U większości osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby,klirens lewetyracetamu był zmniejszony o ponad 50% z powodu współistniejącej zaburzonejczynności nerek (patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież

Dzieci (od 4 do 12 lat)

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) dzieciom (od 6 do 12 lat) chorym napadaczkę okres półtrwania lewetyracetamu wynosi 6,0 godzin. Klirens przeliczany na masę ciała jestokoło 30% większy niż u osób dorosłych chorych na padaczkę.

Po podaniu wielokrotnym dawki (20 do 60 mg/kg mc. na dobę) dzieciom z padaczką (od 4 do 12 lat)lewetyraceatm był szybko wchłaniany. Stężenie maksymalne w osoczu występowało od 0,5 do1,0 godziny po podaniu. Zaobserwowano proporcjonalne zwiększanie wchłaniania liniowego i dawkidla stężenia maksymalnego i obszaru pod krzywą. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił około5 godzin. Pozorny całkowity klirens z organizmu wynosił 1,1 ml/min/kg mc.

Niemowlęta i dzieci (od 1 miesiąca do 4 lat)

Po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) 100 mg/ml roztworu doustnego dzieciom chorymna padaczkę (od 1 miesiąca do 4 lat), lewetyracetam był szybko wchłaniany, a stężenie maksymalnew osoczu zaobserwowano po upływie około 1 godziny od podania leku. Wyniki badańfarmakokinetycznych wykazały, że okres półtrwania był krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych(7,2 godziny) i pozorny klirens z organizmu był szybszy (1,5 ml/min na kg mc.) niż u dorosłych(0,96 ml/min na kg mc.).

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u pacjentów w wieku od 1 miesiącażycia do16 lat, masa ciała była w znaczący sposób powiązana z pozornym klirensem (klirens wzrastałwraz ze wzrostem masy ciała) i pozorną objętością dystrybucji. Również wiek wpływał na obaparametry. Efekt ten był wyraźny u młodszych dzieci i zmniejszał się wraz z wiekiem, a u dzieci wwieku około 4 lat tracił znaczenie.

W obu populacyjnych analizach farmakokinetycznych obserwowano zwiększenie pozornego klirensulewetyracetamu o około 20%, podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwpadaczkowymiindukującymi enzymy.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa, genotoksyczności i rakotwórczości, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dlaczłowieka.

U szczurów i w mniejszym stopniu u myszy po podobnej jak u ludzi ekspozycji, obserwowanodziałania niepożądane, których nie stwierdzono w badaniach klinicznych, a które mogą miećznaczenie w praktyce klinicznej. Objawy te obejmują zmiany w wątrobie, wskazujące na reakcjeadaptacyjne, tj. zwiększenie masy i przerost środkowej części zrazika, nacieczenie tłuszczowe orazzwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu.

Nie zaobserwowano działań niepożądanych wpływających na płodność lub reprodukcję u samici samców szczurów po zastosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc. na dobę [6 razy większychod maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (ang. MRHD, maximum recommended human daily dose)w przeliczeniu na mg/m2] w pokoleniu F1 oraz ich rodziców.

15

Przeprowadzono dwa badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego (ang. EFD, embryo-fetaldevelopment) na szczurach, po zastosowaniu dawek 400, 1200 i 3600 mg/kg mc./dobę. W jednymz dwóch badań EFD przy zastosowaniu dawki 3600 mg/kg mc./dobę obserwowano niewielkiezmniejszenie masy płodu związane z marginalnym zwiększeniem występowania zmian/nieprawidłowości szkieletowych. Nie zaobserwowano wpływu na śmiertelność zarodków anizwiększonej częstości wad rozwojowych. Dawka, po której nie obserwuje się działania niepożądanego(ang. NOAEL No Observed Adverse Effect Level), wynosiła 3600 mg/kg mc. na dobę dla ciężarnychsamic szczurów [12-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m2] i 1200mg/kg mc. na dobę dla płodów.

Przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego na królikach, z zastosowaniem dawek200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc. na dobę. Dawka 1800 mg/kg mc. na dobę powodowała istotnątoksyczność dla ciężarnej samicy i zmniejszenie masy ciała płodu związane ze zwiększoną częstościąwystępowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia/szkieletowymi. Dawka NOAELwyniosła <200 mg/kg mc. na dobę dla samic i 200 mg/kg mc. na dobę dla płodów (równe dawceMRHD w przeliczeniu na mg/m2).

Przeprowadzono badanie dotyczące rozwoju około- i poporodowego u szczurów z zastosowaniemdawek lewetyracetamu 70, 350 i 1800 mg/kg mc. na dobę. Dawka NOAEL wyniosła≥ 1800 mg/kg mc./dobę dla samic F0 i dla przeżywalności, wzrostu i rozwoju potomstwa F1,do momentu zakończenia żywienia mlekiem matki (6-krotność dawki MRHD w przeliczeniuna mg/m2).

W badaniach na zwierzętach, na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów niezaobserwowano działań niepożądanych w standardowych punktach końcowych dotyczących rozwojulub dojrzewania, przy stosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc./dobę (6-17-krotność dawki MRHDw przeliczeniu na mg/m2).

6. SZCZEGÓŁOWE DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Sodu cytrynian

Kwas cytrynowy jednowodny

Metylu parahydroksybenzoesan (E 218)Propylu parahydroksybenzoesan (E 216)Amonowy glicyryzynian Glicerol (E 422) Maltytol ciekły (E 965) Acesulfam potasowy (E 950)

Aromat winogronowy (substancje aromatyczne, glikol propylenowy (E 1520))Woda oczyszczona

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

3 lata

Po pierwszym otwarciu butelki: 4 miesiące.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania.Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

16

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Pudełko tekturowe zawiera butelkę z ciemnego szkła (typ III) o pojemności 300 ml, zamkniętązakrętką zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci, wykonaną z polipropylenu; 10 ml strzykawkędo odmierzania dawki (polietylen, polistyren) i łącznik do strzykawki (polietylen).

Pudełko tekturowe zawiera butelkę z ciemnego szkła (typ III) o pojemności 150 ml, zamkniętązakrętką zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci, wykonaną z polipropylenu; 3 ml strzykawkędo odmierzania dawki (polietylen, polistyren) i łącznik do strzykawki (polietylen).

Pudełko tekturowe zawiera butelkę z ciemnego szkła (typ III) o pojemności 150 ml, zamkniętązakrętką zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci, wykonaną z polipropylenu; 1 ml strzykawkędo odmierzania dawki (polietylen, polistyren) i łącznik do strzykawki (polietylen).

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie zlokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.ul. Taśmowa 7

02-677 Warszawa

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

24777

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 01.06.2018Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

15.10.2019

17