CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Levetiracetam Aurovitas, 100 mg/ml, roztwór doustny

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy ml zawiera 100 mg lewetyracetamu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każdy ml roztworu zawiera 2,7 mg metylu parahydroksybenzoesanu (E218), 0,3 mg propyluparahydroksybenzoesanu (E216) i 290 mg maltitolu ciekłego (E965).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór doustny.

Przezroczysty, bezbarwny płyn o smaku winogronowym.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Levetiracetam Aurovitas jest wskazany jako monoterapia w leczeniu napadówczęściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 16 lat znowo rozpoznaną padaczką.

Produkt leczniczy Levetiracetam Aurovitas jest wskazany jako terapia wspomagająca:- w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca z padaczką;

- w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą

padaczką miokloniczną;

- w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Monoterapia: dorośli i młodzież w wieku od 16 lat

Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg dwa razy na dobę i może być osiągnięta po dwóchtygodniach stosowania dawki 250 mg dwa razy na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej,dawkę dobową można zwiększyć co dwa tygodnie o 250 mg dwa razy na dobę. Maksymalna dawkawynosi 1500 mg dwa razy na dobę.

Terapia wspomagająca: dorośli (≥18 lat) i młodzież (od 12 do 17 lat) o masie ciała 50 kg lub więcej.Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg dwa razy na dobę. Podawanie tej dawki możnarozpocząć w pierwszym dniu leczenia.

W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 1500 mg

dwa razy na dobę. Dawkowanie można zmieniać, zwiększając lub zmniejszając dawkę dobową o 500mg dwa razy na dobę, co dwa do czterech tygodni.

Zakończenie podawania

Jeśli leczenie lewetyracetamem ma być zakończone, zaleca się jego stopniowe odstawianie (np.dorośli i młodzież o masie ciała powyżej 50 kg: zmniejszanie dawki o 500 mg dwa razy na dobę, codwa do czterech tygodni; niemowlęta w wieku powyżej 6 miesięcy, dzieci i młodzież o masie ciałaponiżej 50 kg: zmniejszanie dawki nie powinno być znaczniejsze niż o 10 mg/kg mc. dwa razy nadobę, co dwa tygodnie; niemowlęta (w wieku do 6 miesięcy): zmniejszanie dawki nie powinno byćznaczniejsze niż o 7 mg/kg mc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie).

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)

U osób w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek zaleca się dostosowanie dawki (patrz„Zaburzenia czynności nerek" poniżej).

Zaburzenia czynności nerek

Dawkę dobową ustala się indywidualnie w zależności od czynności nerek.

U dorosłych pacjentów dawkowanie należy dostosować zgodnie z poniższą tabelą. Aby skorzystać ztabeli dawkowania należy obliczyć klirens kreatyniny u pacjenta (CLkr) w ml/min. Klirens kreatyninyw ml/min można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (w mg/dl), u dorosłych imłodzieży o masie ciała 50 kg i więcej posługując się następującym wzorem:

[140 - wiek (lata)] x masa ciała (kg)CLkr (ml/min)= -----------------------------------------------------------(x 0,85 dla kobiet) 72 x stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl)

Następnie należy określić CLkr. dostosowany do powierzchni ciała (body surface area, BSA) według poniższego wzoru:

CLkr (ml/min)CLkr (ml/min/1,73 m2)= ——————————————— x 1,73 Powierzchnia ciała (m2)

Dostosowanie dawkowania u dorosłych i młodzieży o masie ciała powyżej 50 kg z zaburzonączynnością nerek:

Grupa Klirens kreatyniny

(ml/min/1,73 m2)

Dawka i częstość stosowania

Czynność prawidłowa > 80 500 do 1500 mg dwa razy na dobę

Niewielkie zaburzenie czynności 50-79 500 do 1000 mg dwa razy na dobę

Umiarkowane zaburzenie czynności 30-49 250 do 750 mg dwa razy na dobę

Ciężkie zaburzenie czynności < 30 250 do 500 mg dwa razy na dobę

Schyłkowa niewydolność nerek - 500 do 1000 mg jeden raz na dobę (2) pacjenci poddawani dializie (l)

(1) pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka początkowa 750 mg (2) po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 250 do 500 mg.

U dzieci z zaburzoną czynnością nerek, dawki lewetyracetamu należy dostosować w zależności odczynności nerek, ponieważ klirens lewetyracetamu jest z nią związany. Niniejsze zalecenie jest oparte

na badaniu przeprowadzonym u dorosłych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek.

U młodszej młodzieży, dzieci i niemowląt klirens kreatyniny w ml/min/1,73m2 można obliczyć napodstawie stężenia kreatyniny w surowicy (mg/dl), korzystając z poniższego wzoru (wzórSchwartza):

Wzrost (cm) x ksCLkr (ml/min/1,73 m2) = ---------------------------------- Stężenie kreatyniny (mg/dl)

ks= 0,45 u niemowląt urodzonych w terminie, w wieku do 1. roku życia; ks= 0,55 u dzieci w wiekuponiżej 13 lat i młodzieży płci żeńskiej; ks= 0,7 u młodzieży płci męskiej

Dostosowanie dawkowania u niemowląt, dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 50 kg z zaburzonączynnością nerek:

Grupa Klirens Dawka i częstość stosowania(1)

kreatyniny Niemowlęta od 1 do Niemowlęta i dzieci od 6 do 23 (ml/min/ poniżej 6 miesięcy miesięcy, dzieci i młodzież o 1,73 m2) masie ciała mniejszej niż 50 kgCzynność > 80 7 do 21 mg/kg mc. (0,07 do 10 do 30 mg/kg mc. (0,10 doprawidłowa 0,21 ml/kg mc.) dwa razy 0,30 ml/kg mc.) dwa razy na na dobę dobę

Niewielkie 50-79 7 do 14 mg/kg mc. (0,07 do 10 do 20 mg/kg mc. (0,10 dozaburzenie 0,14 ml/kg mc.) dwa razy 0,20 ml/kg mc.) dwa razy naczynności na dobę dobę

Umiarkowane 30-49 3,5 do 10,5 mg/kg mc. 5 do 15 mg/kg mc. (0,05 dozaburzenie (0,035 do 0,105 ml/kg mc.) 0,15 ml/kg mc.) dwa razy naczynności dwa razy na dobę dobę

Ciężkie zaburzenie < 30 3,5 do 7 mg/kg mc. (0,035 5 do 10 mg/kg mc. (0,05 doczynności do 0,07 ml/kg mc.) dwa 0,10 ml/kg mc.) dwa razy na razy na dobę dobę

Schyłkowa -- 7 do 14 mg/kg mc. (0,07 do 10 do 20 mg/kg mc. (0,10 doniewydolność 0,14 ml/kg mc.) jeden raz 0,20 ml/kg mc.) jeden raz nanerek, pacjenci na dobę (2) (4) dobę(3) (5)poddawani dializie

(1) W przypadku dawek poniżej 250 mg, dawek, które nie są wielokrotnością 250 mg i zalecanej dawki

nie można osiągnąć przez przyjęcie kilku tabletek, oraz u pacjentów niezdolnych do połykaniatabletek, należy stosować produkt Levetiracetam roztwór doustny.

(2) Pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka nasycająca 10,5 mg/kg mc. (0,105 ml/kg mc.).

(3) Pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka nasycająca 15 mg/kg mc. (0,15 ml/kg mc.).

(4) Po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 3,5 do 7 mg/kg mc. (0,035 do 0,07 ml/kg mc.).(5) Po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 5 do 10 mg/kg mc. (0,05 do 0,10 ml/kg mc.).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z niewielkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby nie ma potrzebydostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, klirens kreatyninymoże nie oddawać w pełni stopnia rzeczywistej, współistniejącej niewydolności nerek. Z tegowzględu, zaleca się zmniejszenie podtrzymującej dawki dobowej o 50%, w przypadkach, gdy klirenskreatyniny wynosi <60 ml/min/1,73 m2 pc.

Dzieci i młodzież

Lekarz powinien zalecić najwłaściwszą postać farmaceutyczną i moc w zależności od wieku, masyciała i dawkowania.

Produkt w postaci tabletki nie jest odpowiedni dla niemowląt i dzieci w wieku poniżej 6 lat. ProduktLevetiracetam roztwór doustny jest postacią zalecaną do stosowania w tej grupie pacjentów. Ponadto,dostępne moce tabletek nie są odpowiednie do początkowego leczenia dzieci o masie ciała mniejszejniż 25 kg, dla pacjentów niezdolnych do połykania tabletek ani do podawania dawek poniżej 250 mg.We wszystkich powyższych przypadkach należy stosować produkt Levetiracetam roztwór doustny.

Monoterapia

Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Levetiracetam w monoterapii udzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat.

Brak dostępnych danych.

Terapia wspomagająca u niemowląt i dzieci w wieku od 6 do 23 miesięcy, dzieci (w wieku od 2 do 11lat) i młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) o masie ciała mniejszej niż 50 kgPoczątkowa dawka terapeutyczna wynosi 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę.W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 30 mg/kgmc. dwa razy na dobę. Zmiany dawkowania nie powinny przekraczać zmniejszania lub zwiększaniadawki o 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie. Należy stosować najmniejszą skutecznądawkę.

Dawkowanie u dzieci o masie ciała 50 kg lub większej jest takie samo jak u dorosłych.

Zalecana dawka dla niemowląt w wieku od 6 miesięcy, dzieci i młodzieży:Masa ciała Dawka początkowa: Dawka maksymalna: 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę 30 mg/kg mc. dwa razy na dobę

6 kg (1) 60 mg (0,6 ml) dwa razy na dobę 180 mg (1,8 ml) dwa razy na dobę10 kg (1) 100 mg (1 ml) dwa razy na dobę 300 mg (3 ml) dwa razy na dobę15 kg (1) 150 mg (1,5 ml) dwa razy na dobę 450 mg (4,5 ml) dwa razy na dobę20 kg (1) 200 mg (2 ml) dwa razy na dobę 600 mg (6 ml) dwa razy na dobę25 kg 250 mg dwa razy na dobę 750 mg dwa razy na dobęod 50 kg (2) 500 mg dwa razy na dobę 1500 mg dwa razy na dobę(1) U dzieci o masie ciała 25 kg lub mniejszej zaleca się rozpocząć leczenie lekiem Levetiracetam 100mg/ml

roztwór doustny.

(2) Dawka u dzieci i młodzieży o masie ciała 50 kg lub większej jest taka sama, jak u dorosłych.

Terapia wspomagająca u niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcyPoczątkowa dawka terapeutyczna wynosi 7 mg/kg mc. dwa razy na dobę.W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 21 mg/kgmc. dwa razy na dobę. Zmiany dawkowania nie powinny przekraczać zmniejszania lub zwiększaniadawki o 7 mg/kg mc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie. Należy stosować najmniejszą skutecznądawkę.

Leczenie niemowląt należy rozpoczynać od podawania produktu Levetiracetam, 100 mg/ml roztwór doustny.

Zalecana dawka dla niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy:

Masa ciała Dawka początkowa: Dawka maksymalna: 7 mg/kg mc. dwa razy na dobę 21 mg/kg mc. dwa razy na dobę

4 kg 28 mg (0,3 ml) dwa razy na dobę 84 mg (0,85 ml) dwa razy na dobę5 kg 35 mg (0,35 ml) dwa razy na dobę 105 mg (1,05 ml) dwa razy na dobę7 kg 49 mg (0,5 ml) dwa razy na dobę 147 mg (1,5 ml) dwa razy na dobę

Dostępne są trzy rodzaje opakowania:

- butelka 300 ml ze strzykawką doustną 10 ml (podającą do 1000 mg lewetyracetamu) z podziałką

co 0,25 ml (25 mg)

Ten rodzaj opakowania należy przeznaczyć dla dzieci w wieku 4 lat i starszych, młodzieży i

dorosłych.

- butelka 150 ml ze strzykawką doustną 3 ml (podającą do 300 mg lewetyracetamu) z podziałką co

0,1 ml (10 mg)

W celu zapewnienia dokładnego dawkowania tę wielkość opakowania należy przeznaczyć dla niemowląt i małych dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 4 lat.

- butelka 150 ml ze strzykawką doustną 1 ml (podającą do 100 mg lewetyracetamu) z podziałką co 0,05 ml (5 mg)

W celu zapewnienia dokładnego dawkowania tę wielkość opakowania należy przeznaczyć dlaniemowląt w wieku 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy.

Sposób podawania

Roztwór doustny można rozcieńczyć w szklance wody lub w butelce dziecka. Roztwór może byćprzyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. Po podaniu doustnym lewetyracetam może pozostawiaćgorzki smak.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub inne związki pochodne pirolidonów, lub na którąkolwieksubstancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zaburzenia czynności nerek

Podawanie lewetyracetamu pacjentom z zaburzeniem czynności nerek może wymagaćodpowiedniego dostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby zalecasię ocenę czynności nerek przed ustaleniem odpowiedniej dawki (patrz punkt 4.2).

Ostre uszkodzenie nerek

Stosowanie lewetyracetamu wiązało się bardzo rzadko z ostrym uszkodzeniem nerek, z czasemwystąpienia od kilku dni do kilku miesięcy po podaniu.

Liczba krwinek

Opisywano rzadkie przypadki zmniejszenia liczby krwinek (neutropenia, agranulocytoza, leukopenia,małopłytkowość i pancytopenia) związane z podawaniem lewetyracetamu, występujące głównie napoczątku leczenia. Zaleca się badanie morfologii krwi u pacjentów znacznie osłabionych, z gorączką,nawracającymi infekcjami lub zaburzeniami krzepnięcia krwi (patrz punkt 4.8).

Samobójstwa

U pacjentów leczonych produktami przeciwpadaczkowymi (w tym lewetyracetamem) opisywanoprzypadki samobójstw, prób samobójczych oraz myśli i zachowań samobójczych. Meta-analizawyników randomizowanych, kontrolowanych placebo, badań klinicznych z zastosowaniemprzeciwpadaczkowych produktów leczniczych wykazała niewielkie zwiększenie ryzykawystępowania myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego działania nie jest znany.

Dlatego należy monitorować pacjentów pod względem występowania depresji i (lub) myśli orazzachowań samobójczych i rozważyć odpowiednie leczenie. Należy zalecić pacjentom (i opiekunompacjentów), aby zgłaszali się po pomoc medyczną, jeśli wystąpią objawy depresji i (lub) myśli orazzachowania samobójcze.

Dzieci i młodzież

Dostępne dane dotyczące stosowania u dzieci nie sugerują wpływu na wzrost i dojrzewanie. Jednakdługotrwały wpływ na uczenie się, inteligencję, wzrost, funkcje endokrynologiczne, dojrzewanie ipotencjalny wpływ na płodność pozostają nieznane.

Substancje pomocnicze

Levetiracetam 100 mg/ml , roztwór doustny zawiera metylu parahydroksybenzoesan (E218) orazpropylu parahydroksybenzoesan (E216), które mogą powodować reakcję alergiczną (opóźnioną).

Zawiera także maltitol ciekły; pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją fruktozy nie powinniprzyjmować tego produktu leczniczego.

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na jednostkę objętości, można więcuznać, iż jest on zasadniczo „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Przeciwpadaczkowe produkty lecznicze

Dane z okresu przed wprowadzeniem do obrotu, pochodzące z badań klinicznych prowadzonych udorosłych wskazują, że lewetyracetam nie wpływa na stężenie w surowicy innych stosowanychaktualnie leków przeciwpadaczkowych (fenytoiny, karbamazepiny, kwasu walproinowego,fenobarbitalu, lamotryginy, gabapentyny i prymidonu) oraz, że powyższe leki przeciwpadaczkowe niewpływają na farmakokinetykę lewetyracetamu.

Tak jak u dorosłych, u pacjentów pediatrycznych przyjmujących lewetyracetam w dawce do 60mg/kg mc. na dobę nie zaobserwowano jednoznacznych dowodów na istnienie klinicznie znaczącychinterakcji z innymi produktami leczniczymi.

Ocena retrospektywna interakcji farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży (od 4 do 17 lat) zpadaczką potwierdziła, że terapia wspomagająca lewetyracetamem podawanym doustnie nie miaławpływu na stężenie w stanie stacjonarnym w surowicy podawanych jednocześnie karbamazepiny iwalproinianu. Jednak dane wskazywały na zwiększenie klirensu lewetyracetamu o 20% u dzieciprzyjmujących przeciwpadaczkowe produkty lecznicze indukujące enzymy. Dostosowanie dawki niejest wymagane.

Probenecyd

Wykazano, że probenecyd, lek hamujący wydzielanie w kanalikach nerkowych, podawany w dawce500 mg cztery razy na dobę zmniejsza klirens nerkowy głównego metabolitu lewetyracetamu, niewpływając jednak na klirens lewetyracetamu. Pomimo to, stężenie tego metabolitu pozostajeniewielkie.

Metotreksat

Zgłaszano, że jednoczesne podawanie lewetyracetamu i metrotreksatu zmniejsza klirens metotreksatu,powodując wzrost stężenia metotreksatu we krwi i przedłużenie ekspozycji do poziomu potencjalnietoksycznego. U pacjentów otrzymujących jednocześnie te leki należy starannie monitorować stężeniemetotreksatu i lewetyracetamu.

Doustne środki antykoncepcyjne i inne interakcje farmakokinetyczne

Lewetyracetam w dawce dobowej 1000 mg nie wpływał na farmakokinetykę doustnych środkówantykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu); parametry układu endokrynowego (stężeniehormonu luteinizującego i progesteronu) pozostawały niezmienione. Lewetyracetam w dawcedobowej 2000 mg nie wpływał na farmakokinetykę digoksyny i warfaryny; czas protrombinowypozostawał niezmieniony. Jednoczesne stosowanie z digoksyną, doustnymi środkami antykoncepcyjnymi oraz z warfaryną nie wpływało na farmakokinetykę lewetyracetamu.

Leki przeczyszczające

Zgłaszano pojedyncze przypadki zmniejszonej skuteczności lewetyracetamu po jednoczesnymdoustnym podaniu lewetyracetamu z makrogolem, osmotycznym lekiem przeczyszczającym. Dlategonie należy przyjmować makrogolu doustnie na godzinę przed i godzinę po zastosowaniulewetyracetamu.

Pokarm i alkohol

Pokarm nie zmieniał stopnia wchłaniania lewetyracetamu, ale szybkość wchłaniania była nieznacznie zmniejszona.

Brak danych dotyczących interakcji lewetyracetamu z alkoholem.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny otrzymać specjalistyczną poradę medyczną. U kobiety, któraplanuje zajść w ciążę, należy ocenić leczenie lewetyracetamem. Tak jak w przypadku wszystkichleków przeciwpadaczkowych, należy unikać nagłego przerywania leczenia lewetyracetamem,ponieważ może to prowadzić do wystąpienia napadów drgawkowych z odstawienia, które mogąmieć poważne konsekwencje dla kobiety i nienarodzonego dziecka. Jeśli tylko możliwe, preferujesię monoterapię, gdyż leczenie wieloma lekami przeciwpadaczkowymi (LPP) może wiązać się zwiększym ryzykiem wad wrodzonych niż podczas monoterapii, w zależności od zastosowanychdodatkowych leków przeciwpadaczkowych.

Ciąża

Szeroki zakres danych z okresu po wprowadzeniu do obrotu, dotyczących ciężarnych kobietprzyjmujących lewetyracetam w monoterapii (ponad 1800, w tym ponad 1500 przyjmujących go wpierwszym trymestrze ciąży) nie wskazuje na zwiększenie ryzyka dużych wrodzonych wadrozwojowych. Dane dotyczące neurorozwoju dzieci narażonych in utero na monoterapięlewetiracetamem są ograniczone, jednakże bieżące badania epidemiologiczne (z udziałem około 100dzieci) nie wskazują na zwiększone ryzyko zaburzeń neurorozwojowych lub opóźnienia w rozwoju.Lewetyracetam można stosować w ciąży, jeśli po dokładnym przeanalizowaniu sytuacji zostanie touznane za klinicznie konieczne. W takich przypadkach zaleca się przyjmowanie najniższej skutecznejdawki.

Zmiany fizjologiczne zachodzące podczas ciąży mogą wpływać na stężenie lewetyracetamu.Obserwowano zmniejszenie stężenia lewetyracetamu w osoczu podczas ciąży. Zmniejszenie stężeniajest bardziej wyraźne w trzecim trymestrze (do 60% wartości względem okresu wyjściowego, przedciążą). W przypadku kobiet w ciąży stosujących lewetyracetam, należy zapewnić odpowiedniepostępowanie kliniczne.

Karmienie piersią

Lewetyracetam przenika do mleka kobiecego. Z tego względu, karmienie piersią nie jest zalecane.Jednak, jeżeli konieczne jest leczenie podczas karmienia piersią, należy uwzględniając znaczeniekarmienia piersią, rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany z leczeniem.

Płodność

W badaniach na zwierzętach nie wykryto wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych, nie jest znane potencjalne ryzyko u ludzi.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Lewetyracetam ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania urządzeń mechanicznych.

Z powodu możliwych i różnic osobniczej wrażliwości, szczególnie na początku leczenia lub podczaszwiększania dawki, u niektórych pacjentów może wystąpić senność lub inne objawy ze stronyośrodkowego układu nerwowego. Z tego względu, pacjentom wykonującym złożone czynności,

zaleca się ostrożność np.: podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeńmechanicznych w ruchu. Nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani obsługiwania urządzeńmechanicznych w ruchu dopóki nie jest znany wpływ na zdolność pacjenta do wykonywania tychczynności.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła,senność, ból głowy, zmęczenie i zawroty głowy. Przedstawiony poniżej profil działań niepożądanychsporządzono na podstawie zbiorczej analizy badań klinicznych kontrolowanych placebo wewszystkich badanych wskazaniach, w których lewetyracetam podawano w sumie 3 416 pacjentom.Do uzyskanych danych włączono również informacje dotyczące stosowania lewetyracetamu wotwartych badaniach uzupełniających oraz dane z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu. Profilbezpieczeństwa lewetyracetamu jest na ogół podobny we wszystkich grupach wiekowych (dorośli idzieci) i zarejestrowanych wskazaniach w leczeniu padaczki.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych (u dorosłych, młodzieży, dzieci iniemowląt >1 miesiąca) i po wprowadzeniu produktu do obrotu zostały przedstawione poniżej wedługczęstości występowania oraz układów i narządów. Działania niepożądane przedstawiono wedługstopnia ciężkości, a częstość ich występowania została określona w następujący sposób: bardzo często(≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do<1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000).

Klasyfikacja

układów narządów

wg MedDRA

Zakażenia i

zarażenia

pasożytnicze

Zaburzenia krwi i

układu chłonnego

Zaburzenia układu

immunologicznego

Zaburzenia

metabolizmu i

odżywiania

Częstość występowania

Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko

zapalenie błony

śluzowej nosa i

gardła

infekcje

małopłytkowość,

leukopenia

jadłowstręt zmniejszenie masy

ciała, zwiększenie

masy ciała

pancytopenia,

neutropenia,

agranulocytoza

Wysypka polekowa

z eozynofilią i

objawami

narządowymi

(zespół DRESS),

nadwrażliwość (w

tym obrzęk

naczynioruchowy i

anafilaksja)

hiponatremia

Klasyfikacja Częstość występowania

układów narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko wg MedDRA

Zaburzenia depresja, próby samobójcze, samobójstwo, psychiczne wrogość/ myśli samobójcze, zaburzenia

agresywność, zaburzenia osobowości, lęk, bezsenność, psychotyczne, zaburzenia nerwowość/drażl zaburzenia myślenia iwość zachowania,

omamy, uczucie złości, splątanie, napady paniki, chwiejność emocjonalna/wahani

a nastroju, pobudzenie

Zaburzenia układu senność, bóle drgawki, niepamięć, choreoatetoza, nerwowego głowy zaburzenia zaburzenia pamięci dyskineza,

równowagi, zaburzenia hiperkinezja, zawroty głowy koordynacji zaburzenia chodu (pochodzenia ruchów/ataksja, ośrodkowego), parestezja, ospałość, zaburzenia

drżenie koncentracji uwagi Zaburzenia oka podwójne widzenie,

niewyraźne widzenie

Zaburzenia ucha i zawroty głowy błędnika (pochodzenia

błędnikowego) Zaburzenia układu kaszel oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Zaburzenia żołądka i ból brzucha, zapalenie trzustki jelit biegunka,

dyspepsja, wymioty, nudności

Zaburzenia wątroby i Nieprawidłowe Niewydolność dróg żółciowych wyniki testów wątroby, zapalenie

wątrobowych wątroby Zaburzenia skóry i wysypka łysienie, wyprysk, Martwica

tkanki podskórnej świąd toksycznorozpływn

a naskórka, zespół Stevensa- Johnsona, rumień wielopostaciowy

Zaburzenia osłabienie mięśni, rabdomioliza i mięśniowoszkieletow ból mięśni zwiększenie e i tkanki łącznej aktywności

fosfokinazykreatynowej wekrwi*

Klasyfikacja

układów narządów

wg MedDRA

Zaburzenia ogólne i

stany w miejscu

podania

Urazy, zatrucia i

powikłania po

zabiegach

Częstość występowania

Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko

astenia/

zmęczenie

urazy

* Częstość występowania jest znacząco większa u Japończyków, w porównaniu z pacjentami niepochodzącymi z Japonii.

Rzadko obserwowano przypadki encefalopatii po podaniu lewetyracetamu. Te działania niepożadanezazwyczaj występowały na początku leczenia (w ciągu kilku dni do kilku miesięcy) i były odwracalnepo przerwaniu leczenia.

Opis wybranych działań niepożądanych

Ryzyko wystąpienia jadłowstrętu jest większe w przypadku jednoczesnego podawania lewetyracetamu i topiramatu.

W kilku przypadkach łysienia zaobserwowano ustąpienie zmian po odstawieniu lewetyracetamu.W kilku przypadkach pancytopenii zaobserwowano zahamowanie czynności szpiku kostnego.

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo i otwartych badaniach uzupełniających,lewetyracetam podawano 190 pacjentom w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat (sześćdziesięciu znich otrzymywało lewetyracetam w badaniach kontrolowanych placebo). W badaniach klinicznychkontrolowanych placebo i otwartych badaniach uzupełniających, lewetyracetam podawano 645pacjentom w wieku od 4 do 16 lat (233 z nich otrzymywało lewetyracetam w badaniachkontrolowanych placebo). W obu grupach wiekowych, dane te uzupełniono informacjami na tematstosowania lewetyracetamu uzyskanymi w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Dodatkowo, 101 niemowląt w wieku poniżej 12 miesięcy otrzymywało lek w badaniu bezpieczeństwapo dopuszczeniu do obrotu. Nie zidentyfikowano nowych zagrożeń związanych z bezpieczeństwemstosowania lewetyracetamu u niemowląt z padaczką, w wieku poniżej 12 miesięcy.

Profil działań niepożądanych lewetyracetamu jest na ogół podobny we wszystkich grupachwiekowych i zarejestrowanych wskazaniach w leczeniu padaczki. Dane dotyczące bezpieczeństwa udzieci uzyskane w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo były podobne do profilubezpieczeństwa lewetyracetamu u dorosłych, z wyjątkiem działań niepożądanych dotyczącychzachowania i zaburzeń psychicznych, które występowały częściej u dzieci. U dzieci i młodzieży wwieku od 4 do 16 lat, częściej niż w innych grupach wiekowych lub niż to wynika z ogólnego profilubezpieczeństwa zgłaszano: wymioty (bardzo często, 11,2%), pobudzenie (często, 3,4%), wahanianastroju (często, 2,1%), chwiejność emocjonalną (często, 1,7%), agresję (często, 8,2%), zaburzeniazachowania (często, 5,6%) i ospałość (często, 3,9%). U niemowląt i dzieci w wieku od 1 miesiąca doponiżej 4 lat, częściej niż w innych grupach wiekowych lub w ramach ogólnego profilubezpieczeństwa zgłaszano: drażliwość (bardzo często, 11,7%) i zaburzenia koordynacji ruchów(często, 3,3%).

Badanie u dzieci i młodzieży, zaprojektowane w celu wykazania, że produkt leczniczy nie jest gorszy(ang. non-inferiority), prowadzone metodą podwójnie ślepej próby i z grupą kontrolną placebo,dotyczące bezpieczeństwa stosowania, oceniało wpływ lewetyracetamu na funkcje poznawcze orazneuropsychiczne u dzieci w wieku od 4 do 16 lat z napadami częściowymi. Stwierdzono, że produktLevetiracetam nie różnił się (nie był gorszy) od placebo pod względem zmiany Złożonego wynikutestu pamięci w części Uwaga i pamięć Międzynarodowej Wykonaniowej Skali Leitera-R (ang. leiter-

R attention and memory, memory screen composite) wobec stanu wyjściowego w populacjizefiniowanej przez protokół badania. Wyniki dotyczące funkcji behawioralnych i emocjonalnych upacjentów leczonych lewetyracetamem wskazywały pogorszenie w zakresie zachowań agresywnych,co zmierzono w sposób standaryzowany i systematyczny z wykorzystaniem zwalidowanego narzędzia- Kwestionariusza zachowań dziecka Achenbacha (ang. CBCL - achenbach child behavior checklist).U pacjentów, którzy przyjmowali lewetyracetam w ramach długoterminowego, otwartego badaniaobserwacyjnego, zazwyczaj nie występowało jednak pogorszenie w zakresie funkcji behawioralnych iemocjonalnych; w szczególności wyniki pomiarów dotyczących zachowań agresywnych nie byłygorsze od wartości wyjściowych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Po przedawkowaniu produktu Levetiracetam obserwowano: senność, pobudzenie, agresywność,zmniejszenie stanu świadomości, depresję oddechową, śpiączkę.

Postępowanie po przedawkowaniu

Po ostrym przedawkowaniu należy opróżnić żołądek przez wykonanie płukania żołądka lubwywołanie wymiotów. Nie istnieje żadne swoiste antidotum dla lewetyracetamu.Leczenie przedawkowania polega na leczeniu objawowym w tym z możliwością zastosowaniahemodializy. Skuteczność dializy wynosi 60% dla lewetyracetamu oraz 74% dla jego głównegometabolitu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC:N03AX14

Substancja czynna, lewetyracetam, jest pochodną pirolidonu (S-enancjomer amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego) chemicznie nie powiązaną z istniejącymi substancjami czynnymi odziałaniu przeciwpadaczkowym.

Mechanizm działania

Mechanizm działania lewetyracetamu nadal nie jest w pełni poznany. Wyniki badań in vitro i in vivowskazują, że lewetyracetam nie zmienia podstawowych właściwości komórki ani prawidłowychprocesów neurotransmisji.

Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam wpływa na stężenie Ca2+ w neuronach, częściowohamując prądy Ca2+ typu N oraz ograniczając uwalnianie jonów Ca2+ zmagazynowanych wewnątrzneuronów. Dodatkowo częściowo znosi indukowane przez cynk i beta-karboliny hamowanie prądówbramkowanych przez GABA i glicynę. Ponadto w badaniach in vitro wykazano, że lewetyracetamwiąże się z określonym miejscem w tkance mózgowej gryzoni. Tym miejscem jest białkopęcherzyków synaptycznych 2A, które, jak się uważa, bierze udział w procesie fuzji pęcherzyków iegzocytozy neurotransmiterów. Stopień powinowactwa lewetyracetamu i spokrewnionych analogówdo białka 2A koreluje z mocą działania przeciwpadaczkowego tych substancji w modeluaudiogennych napadów padaczkowych u myszy. To odkrycie wskazuje, że interakcja lewetyracetamuz białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A wydaje się mieć wpływ na przeciwpadaczkowe działanietego produktu leczniczego.

Działania farmakodynamiczne

Lewetyracetam wywołuje ochronę przed drgawkami w wielu zwierzęcych modelach napadówpadaczkowych częściowych i pierwotnie uogólnionych, nie działa drgawkotwórczo. Głównymetabolit jest nieaktywny. Działanie przeciwdrgawkowe u ludzi, zarówno w padaczce znapadami częściowymi, jak i uogólnionymi (wyładowania padaczkowe w EEG/odpowiedź świetlno-napadowa w EEG na przerywane bodźce świetlne), potwierdziło szeroki zakres farmakologicznegoprofilu lewetyracetamu.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych udorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca z padaczką.

Skuteczność lewetyracetamu u dorosłych wykazano w trzech badaniach porównawczych,kontrolowanych placebo, wykonanych metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem dawekdobowych wynoszących 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg, podawanych w dwóch dawkachpodzielonych, z okresem leczenia do 18 tygodni. Zsumowane dane wykazały, że odsetek pacjentów, uktórych stwierdzono zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50% lub więcej, wporównaniu do okresu odniesienia, podczas stosowania stałych dawek leku (12/14 tygodni leczenia),wynosił odpowiednio 27,7%; 31,6% i 41,3% dla dawek 1 000 mg, 2 000 mg, 3 000 mglewetyracetamu, a w grupie otrzymującej placebo – 12,6%.

Dzieci i młodzież

Skuteczność lewetyracetamu u dzieci (od 4 do16 lat) oceniano w badaniu porównawczym,kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem 198pacjentów i trwającym 14 tygodni. Uczestnicy badania otrzymywali lewetyracetam w stałej dawce 60mg/kg mc. na dobę (w dwóch dawkach dobowych).

Zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50% lub więcej, w porównaniu do okresuodniesienia, stwierdzono u 44,6% dzieci leczonych lewetyracetamem oraz u 19,6% pacjentówotrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów naco najmniej 6 miesięcy u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużej, u 7,2% chorych.

Skuteczność lewetyracetamu u pacjentów w wieku dziecięcym (od 1 miesiąca do poniżej 4 lat)oceniono w badaniu z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną placebo, obejmującym 116pacjentów, z okresem leczenia wynoszącym 5 dni. Pacjenci biorący udział w badaniu stosowaliroztwór doustny w dawce dobowej 20 mg/kg mc., 25 mg/kg mc., 40 mg/kg mc. lub 50 mg/kg mc., wzależności od schematu stopniowego zwiększania dawki dla danego wieku. W badaniu stosowanodawkę: 20 mg/kg mc. na dobę stopniowo zwiększając ją do 40 mg/kg mc. na dobę w przypadkuniemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy oraz 25 mg/kg mc. na dobę stopniowozwiększając ją do 50 mg/kg mc. na dobę w przypadku niemowląt i dzieci w wieku od 6 miesięcy doponiżej 4 lat.

Całkowita dawka dobowa podawana była w dwóch dawkach podzielonych.

Pierwszorzędowym parametrem skuteczności był odsetek odpowiedzi na leczenie (procent pacjentów,u których średnia dobowa częstość występowania napadów zmniejszyła się o ≥50% w stosunku dowartości wyjściowych) oceniany na podstawie odczytu 48-godzinnego zapisu wideo-EEG przezosobę wyznaczoną odgórnie podlegającą zamaskowaniu. Analiza skuteczności objęła 109 pacjentów,u których przeprowadzono co najmniej 24-godzinne badanie wideo-EEG zarówno w okresiewyjściowym, jak i w okresach oceny. U 43,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem i 19,6%pacjentów przyjmujących placebo zaobserwowano odpowiedź na leczenie. Wyniki te są zgodne wcałej grupie wiekowej. W przypadku kontynuacji leczenia długookresowego u 8,6% pacjentównapady nie występowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% pacjentów napady nie występowałyprzez co najmniej rok.

35 niemowląt w wieku poniżej 1 roku, z napadami częściowymi, otrzymywało lek w kontrolowanychplacebo badaniach klinicznych; jedynie 13 z nich było w wieku poniżej 6 miesięcy.

Monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u pacjentów wwieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką.

Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii oceniano w badaniu w grupach równoległych,przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, mającym na celu wykazanie równoważnościlewetyracetamu i karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (CR,) u 576 pacjentów w wieku od 16lat z nowo rozpoznaną padaczką. Warunkiem kwalifikacji do badania było występowaniesamoistnych napadów częściowych lub wyłącznie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych.Pacjentów przydzielano losowo do grupy otrzymującej karbamazepinę CR w dawce 400 – 1 200 mgna dobę lub lewetyracetam w dawce 1 000 – 3 000 mg na dobę. Okres leczenia wynosił do 121tygodni, w zależności od reakcji pacjenta na leczenie. Sześciomiesięczny okres bez napadówosiągnięto u 73,0% leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów leczonych karbamazepinąCR. Skorygowana różnica bezwzględna wyniosła 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). U ponad połowypacjentów napady ustąpiły na okres 12 miesięcy (56% leczonych lewetyracetamem i 58,5% leczonychkarbamazepiną CR).

W badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną, podawane jednocześnie leki przeciwpadaczkowemogły być odstawione u ograniczonej liczby pacjentów, którzy odpowiedzieli na lewetyracetamstosowany w terapii wspomagającej (36 dorosłych pacjentów z 69).

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną.

Skuteczność lewetyracetamu oceniano w 16-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanymplacebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów w wieku od 12 lat,cierpiących na idiopatyczną padaczkę uogólnioną z napadami mioklonicznymi odpowiadającymiróżnym zespołom klinicznym. U większości pacjentów rozpoznano młodzieńczą padaczkęmiokloniczną.

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce dobowej wynoszącej 3 000 mg, podawanej w dwóch dawkach podzielonych.

Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o 50% lub więcej, stwierdzono u58,3% leczonych lewetyracetamem i u 23,3% pacjentów przyjmujących placebo.W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na conajmniej 6 miesięcy u 28,6% pacjentów, a na rok lub dłużej, u 21,0% chorych.

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną.

Skuteczność lewetyracetamu oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanymplacebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem dorosłych, młodzieży iniewielkiej liczby dzieci, cierpiących na padaczkę idiopatyczną uogólnioną z pierwotnieuogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC), odpowiadającymi różnym zespołomklinicznym (młodzieńczej padaczce mioklonicznej, młodzieńczej padaczce z napadami

nieświadomości, dziecięcej padaczce z napadami nieświadomości oraz padaczce z napadami grandmal występującymi po obudzeniu się). W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3 000 mg nadobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg mc. na dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkachpodzielonych.

Zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o 50% lub więcej stwierdzono u 72,2% leczonychlewetyracetamem i u 45,2% pacjentów otrzymujących placebo.

W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 47,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 31,5% chorych.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Lewetyracetam jest związkiem dobrze rozpuszczalnym i przenikającym. Profil farmakokinetyczny macharakter liniowy z niewielką zmiennością wewnątrz- i między-osobniczą. Po wielokrotnym podaniu,nie występuje zmiana klirensu. Brak dowodów na jakąkolwiek zmienność związaną z płcią, rasą irytmem dobowym. Profil farmakokinetyczny jest porównywalny u zdrowych ochotników i upacjentów z padaczką.

Ze względu na fakt, że wchłanianie jest całkowite i ma przebieg liniowy, można przewidzieć stężenielewetyracetamu w osoczu na podstawie dawki doustnej lewetyracetamu, wyrażonej w mg/kg masyciała. Z tego względu nie ma potrzeby monitorowania stężenia lewetyracetamu w osoczu.

Wykazano znaczącą korelację u dorosłych i dzieci pomiędzy stężeniem w ślinie i w osoczu (stosunekstężenia w ślinie do stężenia w osoczu wynosił od 1 do 1,7 dla leku w postaci tabletek i po 4godzinach po podaniu dla leku w postaci roztworu doustnego).

Dorośli i młodzież

Wchłanianie

Lewetyracetam jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosi prawie 100%.

Stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) jest osiągane po 1,3 godziny po podaniu. Stężenie w staniestacjonarnym osiągane jest po 2 dniach, w przypadku schematu dawkowania dwa razy na dobę.

Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg stężenie maksymalne (Cmax) wynosi zazwyczaj 31 μg/ml, apo podawaniu wielokrotnym 1000 mg dwa razy na dobę Cmax wynosi 43 μg/ml.Stopień wchłaniania nie zależy od dawki i nie zmienia się pod wpływem pokarmu.

Dystrybucja

Brak dostępnych danych dotyczących przenikania produktu do tkanek u ludzi.Ani lewetyracetam, ani jego główny metabolit, nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza(<10%). Objętość dystrybucji lewetyracetamu wynosi około 0,5 do 0,7 l/kg, jest to wartość zbliżonado całkowitej objętości wody w organizmie.

Metabolizm

U ludzi lewetyracetam nie jest metabolizowany w znacznym stopniu. Główny szlak metabolizmu(24% dawki) stanowi enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej. Wytwarzanie głównegometabolitu, ucb L057, nie zachodzi przy współudziale wątrobowych izoenzymów cytochromu P450.Hydrolizę grupy acetamidowej stwierdzono w wielu tkankach, w tym w komórkach krwi. Metabolitucb L057 jest nieaktywny farmakologicznie.

Zidentyfikowano także dwa inne metabolity. Jeden z nich powstaje przez hydroksylację pierścieniapirolidynowego (1,6% dawki), a drugi przez otwarcie pierścienia pirolidynowego (0,9% dawki). Inneniezidentyfikowane składniki stanowią tylko 0,6% dawki.

Nie udowodniono przemiany enancjomerycznej in vivo ani dla lewetyracetamu, ani dla jego głównego metabolitu.

In vitro wykazano, że lewetyracetam oraz jego główny metabolit nie hamowały aktywności głównychizomerów ludzkiego wątrobowego cytochromu P450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2),glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) ani aktywności hydroksylazy epoksydowej. Ponadtolewetyracetam nie wpływa in vitro na glukuronidację kwasu walproinowego.

W hodowlach ludzkich hepatocytów lewetyracetam nie wywierał wpływu lub miał niewielki wpływna CYP1A2, SULT1E1 lub UGT1A1. Lewetyracetam powodował łagodną indukcję CYP2B6 iCYP3A4. Dane in vitro i dane dotyczące interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi,digoksyną i warfaryną wykazały, że nie należy oczekiwać znacznej indukcji enzymatycznej in vivo.Dlatego interakcje produktu Levetiracetam z innymi substancjami lub innych substancji z produktemLevetiracetam są mało prawdopodobne.

Eliminacja

Okres półtrwania u osób dorosłych wynosi 7±1 godzin i nie zmienia się w zależności od dawki, drogi podania lub po podaniu wielokrotnym. Średni całkowity klirens wynosi 0,96 ml/min/kg mc.

Główną drogę wydalania stanowi wydalanie z moczem, średnio 95% dawki (około 93% dawki jest wydalone w ciągu 48 godzin). Wydalanie z kałem stanowi tylko ok. 0,3 % dawki.

W ciągu pierwszych 48 godzin całkowite wydalanie z moczem lewetyracetamu i jego głównego metabolitu stanowi odpowiednio 66% i 24% dawki.

Klirens nerkowy lewetyracetamu i ucb L057 wynosi odpowiednio 0,6 ml/min/kg mc. i 4,2 ml/min/kgmc., co wskazuje na to, że lewetyracetam jest wydalany w wyniku filtracji kłębuszkowej z następowąreabsorpcją kanalikową, oraz że jego główny metabolit jest również wydalany przez aktywnewydzielanie kanalikowe niezależnie od filtracji kłębuszkowej. Wydalanie lewetyracetamu jestskorelowane z klirensem kreatyniny.

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku okres półtrwania zwiększa się o ok. 40% (10 do 11 godzin). Jest to związane ze zmniejszoną wydolnością nerek w tej populacji (patrz punkt 4.2).

Zaburzenie czynności nerek

Całkowity klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu jest skorelowany z klirensemkreatyniny. Z tego względu, u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynnościnerek zaleca się odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej produktu Levetiracetam,na podstawie klirensu kreatyniny (patrz punkt 4.2).

U dorosłych pacjentów w stadium schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem, okres półtrwaniawynosił około 25 godzin w okresie pomiędzy dializami i około 3,1 godziny podczas dializy. Podczastypowej 4-godzinnej dializy zostaje usunięte 51% lewetyracetamu.

Zaburzenie czynności wątroby

U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnejzmiany klirensu lewetyracetamu. U większości osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby,klirens lewetyracetamu był zmniejszony o ponad 50% z powodu współistniejącej zaburzonejczynności nerek (patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież

Dzieci (od 4 do 12 lat)

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) dzieciom (od 6 do 12 lat) chorym napadaczkę okres półtrwania lewetyracetamu wynosi 6,0 godzin. Klirens przeliczany na masę ciała jestokoło 30% większy niż u osób dorosłych chorych na padaczkę.

Po podaniu wielokrotnym dawki (20 do 60 mg/kg mc. na dobę) dzieciom z padaczką (od 4 do 12 lat)lewetyraceatm był szybko wchłaniany. Stężenie maksymalne w osoczu występowało od 0,5 do 1,0godziny po podaniu. Zaobserwowano proporcjonalne zwiększanie wchłaniania liniowego i dawki dlastężenia maksymalnego i obszaru pod krzywą. Okres połowicznej eliminacji wynosił około 5 godzin.Pozorny całkowity klirens z organizmu wynosił 1,1 ml/min/kg mc.

Niemowlęta i dzieci (od 1 miesiąca do 4 lat)

Po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) 100 mg/ml roztworu doustnego dzieciom chorym napadaczkę (od 1 miesiąca do 4 lat), lewetyracetam był szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne wosoczu zaobserwowano po upływie około 1 godziny od podania leku. Wyniki badańfarmakokinetycznych wykazały, że okres półtrwania był krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych (7,2godziny) i pozorny klirens z organizmu był szybszy (1,5 ml/min/kg mc.) niż u dorosłych (0,96ml/min/kg mc.).

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do16 lat, masa ciała była w znaczący sposób powiązana z pozornym klirensem (klirens wzrastał wraz zewzrostem masy ciała) i pozorną objętością dystrybucji. Również wiek wpływał na oba parametry.Efekt ten był wyraźny u młodszych dzieci i zmniejszał się wraz z wiekiem, a u dzieci w wieku około4 lat tracił znaczenie.

W obu populacyjnych analizach farmakokinetycznych obserwowano zwiększenie pozornego klirensulewetyracetamu o około 20%, podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwpadaczkowymiindukującymi enzymy.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W oparciu o standardowo przeprowadzone badania niekliniczne dotyczące farmakologii,bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz właściwości rakotwórczych, nie stwierdzono szczególnegoryzyka stosowania u ludzi. U szczurów i w mniejszym stopniu u myszy po podobnej jak u ludziekspozycji, obserwowano działania niepożądane, których nie stwierdzono w badaniach klinicznych, aktóre mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej. Objawy te obejmują zmiany w wątrobiewskazujące na reakcje adaptacyjne, tj. zwiększenie masy i przerost środkowej części zrazika,nacieczenie tłuszczowe oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu.

Nie zaobserwowano działań niepożądanych wpływających na płodność lub reprodukcję u samic isamców szczurów po zastosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc. na dobę [6 razy większych odmaksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (ang. MRHD - maximum recommended human daily dose) wprzeliczeniu na mg/m2] w pokoleniu F1 oraz ich rodziców.

Przeprowadzono dwa badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego (ang. EFD - embryo-fetaldevelopment) na szczurach, po zastosowaniu dawek 400, 1200 i 3600 mg/kg mc. na dobę. W jednymz dwóch badań EFD, przy zastosowaniu dawki 3600 mg/kg mc. na dobę obserwowano niewielkiezmniejszenie masy płodu związane z marginalnym zwiększeniem występowania zmian/nieprawidłowości szkieletowych. Nie zaobserwowano wpływu na śmiertelność zarodków anizwiększonej częstości wad rozwojowych. Dawka, po której nie obserwuje się działanianiepożądanego (ang. NOAEL - no observed adverse effect level), wynosiła 3600 mg/kg mc. na dobędla ciężarnych samic szczurów [12-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniuna mg/m2] i 1200 mg/kg mc. na dobę dla płodów.

Przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego na królikach, z zastosowaniemdawek 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc. na dobę. Dawka 1800 mg/kg mc. na dobę powodowała

istotną toksyczność dla ciężarnej samicy i zmniejszenie masy ciała płodu związane ze zwiększonączęstością występowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia/szkieletowymi. DawkaNOAEL wyniosła <200 mg/kg mc. na dobę dla samic i 200 mg/kg mc. na dobę dla płodów (równedawce MRHD w przeliczeniu na mg/m2).

Przeprowadzono badanie dotyczące rozwoju około- i poporodowego u szczurów przy zastosowaniudawek lewetyracetamu 70, 350 i 1800 mg/kg mc. na dobę. Dawka NOAEL wyniosła ≥ 1800 mg/kgmc. na dobę dla samic F0 i dla przeżywalności, wzrostu i rozwoju potomstwa F1, do momentuzakończenia żywienia mlekiem matki (6-krotność dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m2).

W badaniach na zwierzętach, na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów niezaobserwowano działań niepożądanych w standardowych punktach końcowych dotyczących rozwojulub dojrzewania, przy stosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc. na dobę (6-17-krotność dawki MRHD wprzeliczeniu na mg/m2).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Maltitol ciekły (E 965) Glicerol (E 422) Glikol propylenowy

Metylu parahydroksybenzoesan (E 218)Propylu parahydroksybenzoesan (E 216)Kwas cytrynowy jednowodny

Sodu cytrynian

Acesulfam potasowy (E 950)

Mafco Magnasweet zawiera: glicerynę i amonowy glicyryzynian

Aromat winogronowy zawiera: aromaty, glikol propylenowy, kwas askorbinowy, wodę oczyszczoną

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

Po pierwszym otwarciu: 7 miesięcy.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

300 ml roztworu z 10 mL strzykawką150 ml roztworu z 3 mL strzykawką150 ml roztworu z 1 mL strzykawką

Pudełko tekturowe zawiera: butelkę ze szkła oranżowego (typ III) z zamknięciem zabezpieczającymprzed dostępem dzieci (PP) oraz z łącznikiem (LD PE) i strzykawką (PP) o objętości 10 mL lub 3mLlub 1 mL.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.