CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Nebivolol Krka, 5 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 5,45 mg nebiwololu chlorowodorku, co odpowiada 5 mg nebiwololu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka zawiera 141,84 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Białe lub prawie białe, okrągłe, obustronnie wypukłe, niepowlekane tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „5” po jednej stronie i skrzyżowanymi liniami podziału po drugiej stronie. Średnica: 9

mm.

Tabletkę można podzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Nadciśnienie tętnicze

Leczenie pierwotnego nadciśnienia tętniczego u dorosłych.

Przewlekła niewydolność serca (CHF, ang. chronic heart failure)

Leczenie stabilnej łagodnej i umiarkowanej przewlekłej niewydolności serca, jako uzupełnieniestandardowej terapii u pacjentów w podeszłym wieku (≥70 r.ż.).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Nadciśnienie tętnicze

Dorośli

Dawka dobowa to 5 mg (jedna tabletka), najlepiej przyjmowana codziennie o tej samej porze.Działanie obniżające ciśnienie tętnicze staje się widoczne po 1-2 tygodniach leczenia. W rzadkichprzypadkach optymalne działanie jest uzyskiwane dopiero po 4 tygodniach.

Skojarzenie z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi

Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu zinnymi lekami przeciwnadciśnieniowymi. Jak dotąd, addycyjne działanie przeciwnadciśnieniowe

1

obserwowano jedynie podczas jednoczesnego stosowania nebiwololu z hydrochlorotiazydem w dawce12,5 mg do 25 mg.

Zaburzenia czynności nerek

Zalecana początkowa dawka dobowa dla pacjentów z niewydolnością nerek wynosi 2,5 mg. W razie konieczności dawkę dobową można zwiększyć do 5 mg.

Zaburzenia czynności wątroby

Dane dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentów z niewydolnością lub zaburzeniamiczynności wątroby są ograniczone. Dlatego stosowanie nebiwololu w tej grupie pacjentów jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku powyżej 65 lat zalecana początkowa dawka dobowa nebiwololu wynosi 2,5 mg.W razie potrzeby dawkę dobową można zwiększyć do 5 mg. Jednakże, uwzględniając ograniczonedoświadczenie u pacjentów w wieku powyżej 75 lat, należy zachować ostrożność i staranniekontrolować pacjentów.

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań u dzieci i młodzieży. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży.

Przewlekła niewydolność serca (CHF)

Leczenie stabilnej przewlekłej niewydolności serca należy rozpocząć od stopniowego zwiększaniadawki, aż do uzyskania optymalnej dawki podtrzymującej dla danego pacjenta.

Pacjent powinien mieć stabilną przewlekłą niewydolność serca, bez ostrej niewydolności serca, przezsześć tygodni poprzedzających rozpoczęcie leczenia. Zaleca się, by lekarz prowadzący miałdoświadczenie w leczeniu pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca.

U pacjentów otrzymujących leki działające na układ sercowo-naczyniowy, w tym leki moczopędne i(lub) digoksynę, i (lub) inhibitory konwertazy angiotensyny, i (lub) antagonistów receptoraangiotensyny II, dawka tych leków musi być stała w okresie dwóch tygodni poprzedzającychrozpoczęcie leczenia nebiwololem.

Początkowe zwiększanie dawki powinno odbywać się według poniższego schematu, w odstępach 1-2tygodni, w zależności od tolerancji leku przez pacjenta: dawkę 1,25 mg nebiwololu należy zwiększyćdo 2,5 mg nebiwololu raz na dobę, następnie do 5 mg raz na dobę i kolejno do 10 mg raz na dobę.

Maksymalna zalecana dawka to 10 mg nebiwololu (2 tabletki) raz na dobę.

Rozpoczęcie leczenia i każdorazowe zwiększenie dawki powinno być wykonane pod nadzoremdoświadczonego lekarza przez okres co najmniej 2 godzin, aby mieć pewność, że stan klinicznypacjenta pozostaje stabilny (ze szczególnym uwzględnieniem parametrów ciśnienia krwi, tętna,zaburzeń przewodzenia, nasilenia objawów niewydolności serca).

Wystąpienie działań niepożądanych może uniemożliwić leczenie maksymalną zalecaną dawką. Jeżelito konieczne, osiągniętą dawkę można też stopniowo zmniejszać, a w razie potrzeby zwiększaćponownie.

Podczas stopniowego zwiększania dawki, w przypadku nasilenia się objawów niewydolności serca lubwystąpienia nietolerancji produktu, zaleca się najpierw zmniejszenie dawki nebiwololu lub, w raziekonieczności, natychmiastowe odstawienie leku (w przypadku ciężkiego niedociśnienia, nasilenia

2

objawów niewydolności serca z ostrym obrzękiem płuc, wstrząsu kardiogennego, objawowej bradykardii lub bloku przedsionkowo-komorowego).

Leczenie stabilnej przewlekłej niewydolności serca nebiwololem jest zazwyczaj długotrwałe.

Nie zaleca się nagłego przerywania leczenia nebiwololem, gdyż może być to przyczynąprzemijającego nasilenia się objawów niewydolności serca. W razie konieczności przerwania leczenia,dawkę należy zmniejszać stopniowo, o połowę, w odstępach tygodniowych.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek nie jest konieczne dostosowaniedawki, gdyż jej zwiększanie do maksymalnie tolerowanej dawki jest przeprowadzane indywidualnie.Ponieważ brak doświadczeń w leczeniu pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (stężenie kreatyninyw surowicy ≥250 µmol/l), nie zaleca się stosowania nebiwololu w tej grupie pacjentów.

Zaburzenia czynności wątroby

Dane dotyczące podawania nebiwololu pacjentom z niewydolnością wątroby są ograniczone. Dlatego stosowanie nebiwololu w tej grupie pacjentów jest przeciwwskazane.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowanie dawki, gdyż jej zwiększanie do maksymalnie tolerowanej dawki jest przeprowadzane indywidualnie.

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań u dzieci i młodzieży. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Tabletki można przyjmować wraz z posiłkiem.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Niewydolność lub zaburzenia czynności wątroby.

Ostra niewydolność serca, wstrząs kardiogenny lub epizody dekompensacji niewydolności serca wymagające dożylnego podawania leków o działaniu inotropowym.

Dodatkowo, tak jak w przypadku stosowania innych leków beta-adrenolitycznych, nebiwolol jest przeciwwskazany w przypadku:

- zespołu chorego węzła zatokowego, w tym bloku zatokowo-przedsionkowego,- bloku przedsionkowo-komorowego II i III stopnia (bez wszczepionego stymulatora),- stanów skurczowych oskrzeli lub astmy oskrzelowej w wywiadzie,- nieleczonego guza chromochłonnego nadnerczy,

- kwasicy metabolicznej,

- bradykardii (częstość pracy serca <60 skurczów/min przed rozpoczęciem leczenia),- niedociśnienia tętniczego (ciśnienie skurczowe <90 mmHg),- ciężkich zaburzeń krążenia obwodowego.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

3

Patrz także punkt 4.8.

Poniższe ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą wszystkich leków beta-adrenolitycznych.

Znieczulenie

Utrzymanie blokady receptorów beta-adrenergicznych zmniejsza ryzyko arytmii w czasie wprowadzenia do znieczulenia oraz intubacji.

W razie potrzeby przerwania blokady receptorów beta-adrenergicznych, w celu przygotowaniapacjenta do zabiegu chirurgicznego, należy przerwać podawanie leków beta-adrenolitycznychprzynajmniej 24 godziny przed zabiegiem.

Zalecana jest ostrożność w przypadku stosowania niektórych środków znieczulających mającychdepresyjny wpływ na mięsień sercowy. W celu przeciwdziałania wystąpieniu reakcji z nerwubłędnego, należy podać dożylnie atropinę.

Układ sercowo-naczyniowy

Zasadniczo nie należy stosować leków beta-adrenolitycznych u pacjentów z nieleczoną zastoinową niewydolnością serca, dopóki ich stan nie zostanie ustabilizowany.

U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca leczenie lekiem beta-adrenolitycznym należy przerywaćstopniowo, to jest w okresie 1-2 tygodni. W razie konieczności należy w tym samym czasie rozpocząćleczenie zastępcze, aby zapobiec zaostrzeniu się dławicy piersiowej.

Leki beta-adrenolityczne mogą wywoływać bradykardię: jeśli tętno spoczynkowe wyniesie poniżej50-55 uderzeń na minutę i (lub) wystąpią objawy związane z bradykardią, dawkę należy zmniejszyć.

Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania leków beta-adrenolitycznych u pacjentów:- z zaburzeniami krążenia obwodowego (choroba lub zespół Raynaud’a, chromanie przestankowe), ponieważ mogą się one nasilić;

- z blokiem serca pierwszego stopnia, z powodu ujemnego wpływu leków beta-adrenolitycznych

na czas przewodzenia;

- z dławicą Prinzmetala, z powodu niehamowanego skurczu tętnic wieńcowych na skutek pobudzenia receptorów alfa-adrenergicznych: leki beta-adrenolityczne mogą zwiększać liczbę napadów dławicowych i wydłużać czas ich trwania.

Zasadniczo nie zaleca się jednoczesnego stosowania nebiwololu z antagonistami kanału wapniowegotypu werapamilu i diltiazemu, jak również z lekami przeciwarytmicznymi klasy I oraz lekamiprzeciwnadciśnieniowymi działającymi ośrodkowo - szczegółowe informacje, patrz punkt 4.5.

Metabolizm/ układ wewnątrzwydzielniczy

Nebiwolol nie wpływa na stężenie glukozy u pacjentów z cukrzycą. Należy jednak zachowaćostrożność podczas stosowania produktu w tej grupie pacjentów, ponieważ nebiwolol może maskowaćniektóre objawy hipoglikemii (tachykardia, kołatanie serca).

Leki beta-adrenolityczne mogą maskować objawy nadczynności tarczycy (tachykardia). Nagłeprzerwanie stosowania produktu może nasilić te objawy.

Układ oddechowy

Zaleca się ostrożne stosowanie leków beta-adrenolitycznych u pacjentów z przewlekłymi obturacyjnymi chorobami płuc, ponieważ leki te mogą nasilać skurcz dróg oddechowych.

Inne

4

Pacjenci z łuszczycą w wywiadzie mogą być leczeni lekami beta-adrenolitycznymi jedynie podokładnym rozważeniu.

Leki beta-adrenolityczne mogą zwiększać wrażliwość na alergeny oraz nasilać reakcje anafilaktyczne.

Rozpoczęcie leczenia przewlekłej niewydolności serca nebiwololem wymaga regularnego monitorowania stanu pacjenta.

Dawkowanie i sposób podawania leku, patrz punkt 4.2. Nie należy nagle przerywać leczenia, o ile nie jest to wyraźnie wskazane. Dalsze informacje, patrz punkt 4.2.

Nebivolol Krka zawiera laktozę i sód

Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakodynamiczne:

Niżej wymienione interakcje odnoszą się do wszystkich antagonistów receptorów beta- adrenergicznych.

Leczenie skojarzone niezalecane

Leki przeciwarytmiczne klasy I (chinidyna, hydrochinidyna, cibenzolina, flekainid, dyzopiramid,lidokaina, meksyletyna, propafenon): możliwe nasilenie wpływu na czas przewodzeniaprzedsionkowo-komorowego oraz nasilenie działania inotropowego ujemnego (patrz punkt 4.4).

Antagoniści kanału wapniowego typu werapamil/diltiazem: ujemny wpływ na kurczliwość iprzewodzenie przedsionkowo-komorowe. Dożylne podanie werapamilu pacjentom stosującym lekibeta-adrenolityczne może prowadzić do ciężkiego niedociśnienia tętniczego i bloku przedsionkowo-komorowego (patrz punkt 4.4).

Leki przeciwnadciśnieniowe o działaniu ośrodkowym (klonidyna, guanfacyna, moksonidyna,metylodopa, rylmenidyna): jednoczesne stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych o działaniuośrodkowym może nasilać objawy niewydolności serca poprzez zmniejszenie ośrodkowego napięciawspółczulnego (zmniejszenie częstości tętna i pojemności minutowej serca, rozszerzenie naczyńkrwionośnych) (patrz punkt 4.4). Nagłe przerwanie stosowania leku, szczególnie w przypadkuwcześniejszego odstawienia leku blokującego receptory beta-adrenergiczne, może zwiększać ryzyko“nadciśnienia z odbicia”.

Leczenie skojarzone, które należy stosować z zachowaniem ostrożnościLeki przeciwarytmiczne klasy III (amiodaron): możliwe nasilenie wpływu na czas przewodzeniaprzedsionkowo-komorowego.

Leki znieczulające - wziewne pochodne halogenowe: jednoczesne stosowanie antagonistówreceptorów beta-adrenergicznych i leków znieczulających może łagodzić odruchową tachykardię izwiększać ryzyko niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.4). Jako zasadę ogólną trzeba przyjąć, żenależy unikać nagłego przerwania stosowania leku blokującego receptory beta-adrenergiczne. Należypoinformować lekarza anestezjologa, że pacjent jest leczony nebiwololem.

Insulina i doustne leki przeciwcukrzycowe: pomimo, że nebiwolol nie wpływa na stężenie glukozy,jego jednoczesne stosowanie może maskować niektóre objawy hipoglikemii (kołatanie serca,tachykardia).

5

Baklofen (lek zmniejszający napięcie mięśni), amifostyna (lek wspomagający podczas leczeniaprzeciwnowotworowego): jednoczesne stosowanie z lekami przeciwnadciśnieniowymiprawdopodobnie nasila obniżenie ciśnienia tętniczego, dlatego należy odpowiednio dostosować dawkęleku przeciwnadciśnieniowego.

Leczenie skojarzone, które należy rozważyć

Glikozydy naparstnicy: jednoczesne stosowanie może wydłużać czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Badania kliniczne z zastosowaniem nebiwololu nie wykazały interakcji z glikozydaminaparstnicy. Nebiwolol nie wpływa na kinetykę digoksyny.

Antagoniści wapnia typu dihydropirydyny (amlodypina, felodypina, lacydypina, nifedypina,nikardypina, nimodypina, nitrendypina): u pacjentów z niewydolnością serca, jednoczesne stosowaniemoże zwiększać ryzyko niedociśnienia. Nie można również wykluczyć zwiększenia ryzyka dalszegopogorszenia czynności skurczowej komór.

Leki przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne (trójpierścieniowe, barbiturany i fenotiazyny):jednoczesne stosowanie może nasilać hipotensyjne działanie leków beta-adrenolitycznych (działanieaddycyjne).

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ): brak wpływu na hipotensyjne działanie nebiwololu.

Leki sympatykomimetyczne: jednoczesne stosowanie może znosić działanie antagonistów receptorówbeta-adrenergicznych. Leki beta-adrenolityczne mogą prowadzić do wystąpienia niehamowanejaktywności alfa-adrenergicznej leków sympatykomimetycznych działających zarówno na receptoryalfa-, jak i beta-adrenergiczne (ryzyko wystąpienia nadciśnienia tętniczego, ciężkiej bradykardii ibloku serca).

Interakcje farmakokinetyczne:

Ze względu na to, że nebiwolol metabolizowany jest z udziałem izoenzymu CYP2D6, jednoczesnepodawanie nebiwololu z substancjami hamującymi aktywność tego enzymu, a w szczególnościparoksetyną, fluoksetyną, tiorydazyną i chinidyną, może prowadzić do zwiększenia stężenianebiwololu w osoczu, co wiąże się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia ciężkiej bradykardii i działańniepożądanych.

Jednoczesne stosowanie nebiwololu z cymetydyną powoduje zwiększenie stężenia nebiwololu wosoczu, bez wpływu na działanie kliniczne. Jednoczesne zastosowanie z ranitydyną nie miało wpływuna farmakokinetykę nebiwololu. Możliwe jest zalecenie jednoczesnego stosowania nebiwololu i lekówzobojętniających kwas żołądkowy pod warunkiem, że nebiwolol jest przyjmowany z posiłkiem, a lekzobojętniający - pomiędzy posiłkami.

Jednoczesne zastosowanie nebiwololu z nikardypiną powodowało niewielkie zwiększenie stężeniaobu leków w osoczu, bez wpływu na ich działanie kliniczne. Jednoczesne podanie alkoholu,furosemidu lub hydrochlorotiazydu nie miało wpływu na farmakokinetykę nebiwololu. Nebiwolol niema wpływu ani na farmakokinetykę, ani na farmakodynamikę warfaryny.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nebiwolol wykazuje działanie farmakologiczne, które może mieć szkodliwy wpływ na ciążę i (lub)płód/noworodka. Leki beta-adrenolityczne zmniejszają przepływ krwi przez łożysko, co możespowodować opóźnienie wzrostu, wewnątrzmaciczne obumarcie płodu, poronienie lub poródprzedwczesny. U płodu i noworodka mogą wystąpić działania niepożądane (np. hipoglikemia i

6

bradykardia). Jeżeli stosowanie leków blokujących receptory beta-adrenergiczne jest konieczne,należy wybrać leki selektywnie blokujące receptory beta1-adrenergiczne.

Nebiwololu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jego zastosowanie jest bezwzględniekonieczne. Jeżeli leczenie nebiwololem jest konieczne, należy monitorować przepływ krwi przezmacicę i łożysko oraz wzrost płodu. W przypadku wystąpienia szkodliwego wpływu na przebieg ciążylub płód, należy rozważyć leczenie alternatywne. Noworodki muszą znajdować się pod ścisłą kontrolą.Objawy hipoglikemii i bradykardii najczęściej występują w ciągu pierwszych 3 dni.

Karmienie piersią

Badania na zwierzętach wykazały przenikanie nebiwololu do mleka samic. Nie wiadomo, czynebiwolol przenika do mleka kobiecego. Większość leków beta-adrenolitycznych, a zwłaszczazwiązki lipofilne, do których należy także nebiwolol i jego czynne metabolity, przenika w zmiennychilościach do mleka kobiecego. W związku z tym nie zaleca się karmienia piersią podczas stosowanianebiwololu.

Płodność

Dane dotyczące wpływu nebiwololu na płodność są ograniczone.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Badania farmakodynamiczne wykazały, że nebiwolol nie wpływa na czynności psychoruchowe.W trakcie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy pamiętać o możliwościsporadycznego występowania zawrotów głowy i zmęczenia.

4.8 Działania niepożądane

Ze względu na różnice w chorobach podstawowych, działania niepożądane podano osobno dlanadciśnienia tętniczego i przewlekłej niewydolności serca.

Nadciśnienie tętnicze

W tabeli poniżej przedstawiono zgłoszone działania niepożądane, sklasyfikowane według układów inarządów oraz częstości występowania, w większości mające charakter łagodny lub umiarkowany:- Bardzo często (1/10)

- Często (1/100 do < 1/10)

- Niezbyt często (1/1 000 do <1/100) - Rzadko (1/10 000 do <1/1 000)

- Bardzo rzadko (<1/10 000)

- Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Ponadto, podczas stosowania niektórych leków blokujących receptory beta-adrenergiczne,obserwowano następujące działania niepożądane: omamy, psychozy, splątanie, oziębienie i (lub)zasinienie kończyn, objaw Raynaud’a, suchość oczu oraz zespół oczno-śluzówkowo-skórnytypowy dla praktololu.

Często Niezbyt często Bardzo rzadko NieznanaZaburzenia układu obrzękimmunologicznego naczynioruchowy, nadwrażliwość

Zaburzenia koszmary senne, psychiczne depresja

Zaburzenia układu ból głowy, omdlenie

7

nerwowego zawroty głowy,

parestezje

Zaburzenia oka zaburzenia widzenia

Zaburzenia serca bradykardia,

niewydolność serca,

zwolnienie

przewodzenia

przedsionkowo-

komorowego i (lub)

blok

przedsionkowo-

komorowy

Zaburzenia niedociśnienie

naczyniowe tętnicze,

chromanie

przestankowe (lub

jego nasilenie)

Zaburzenia układu duszność skurcz oskrzeli

oddechowego, klatki

piersiowej i

śródpiersia

Zaburzenia żołądka i zaparcie, niestrawność,

jelit nudności, wzdęcie,

biegunka wymioty

Zaburzenia skóry i świąd, wysypka

tkanki podskórnej rumieniowa

Zaburzenia układu impotencja

rozrodczego i piersi

Zaburzenia ogólne i zmęczenie,

stany w miejscu obrzęk

podania

nasilenie

łuszczycy

pokrzywka

Przewlekła niewydolność serca

Dane dotyczące działań niepożądanych u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca pochodzą zjednego kontrolowanego placebo badania klinicznego, w którym wzięło udział 1067 pacjentówotrzymujących nebiwolol oraz 1061 pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu tym, łącznie 449pacjentów leczonych nebiwololem (42,1%) zgłaszało działania niepożądane z co najmniejprawdopodobnym związkiem przyczynowo-skutkowym, w porównaniu do 334 pacjentówotrzymujących placebo (31,5%). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentówotrzymujących nebiwolol były bradykardia i zawroty głowy, występujące u około 11% pacjentów. Upacjentów otrzymujących placebo odsetek powyższych reakcji wynosił odpowiednio około 2% i 7%.

Zgłaszano następującą częstość występowania działań niepożądanych (przynajmniej prawdopodobnyzwiązek przyczynowo-skutkowy ze stosowaniem leku), które uznano za szczególnie związane zleczeniem przewlekłej niewydolności serca:

 Nasilenie objawów niewydolności serca wystąpiło u 5,8% pacjentów leczonych nebiwololem w

porównaniu do 5,2% pacjentów otrzymujących placebo.

 Niedociśnienie ortostatyczne było zgłaszane u 2,1% pacjentów leczonych nebiwololem w

porównaniu do 1,0% pacjentów otrzymujących placebo.

 Nietolerancja leku wystąpiła u 1,6% pacjentów leczonych nebiwololem w porównaniu do 0,8%

pacjentów otrzymujących placebo.

 Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia wystąpił u 1,4% pacjentów leczonych nebiwololem w porównaniu do 0,9% pacjentów otrzymujących placebo.

8

 Obrzęk kończyn dolnych zgłaszany był u 1,0% pacjentów leczonych nebiwololem w porównaniu do 0,2% pacjentów otrzymujących placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem

Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów LeczniczychUrzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów BiobójczychAl. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Brak danych dotyczących przedawkowania nebiwololu.

Objawy

Objawy przedawkowania leków beta-adrenolitycznych to: bradykardia, niedociśnienie tętnicze, skurcz oskrzeli oraz ostra niewydolność serca.

Leczenie

W przypadku przedawkowania lub reakcji nadwrażliwości, pacjenta należy ściśle obserwować i leczyćna oddziale intensywnej opieki medycznej. Należy kontrolować stężenie glukozy we krwi.Wchłanianiu produktu pozostającego w przewodzie pokarmowym można zapobiec stosując płukanieżołądka oraz podając węgiel aktywny i środki przeczyszczające. Może okazać się koniecznezastosowanie sztucznego oddychania.

Bradykardię lub nasilone reakcje ze strony nerwu błędnego należy leczyć podając atropinę lubmetyloatropinę. Niedociśnienie i wstrząs należy leczyć podając osocze lub produkty osoczozastępczeoraz, w razie potrzeby, katecholaminy. Blokowaniu receptorów beta-adrenergicznych możnaprzeciwdziałać podając w powolnym wlewie dożylnym chlorowodorek izoprenaliny, rozpoczynającod dawki około 5 μg/min lub dobutaminę, rozpoczynając od dawki około 2,5 μg/min, aż do uzyskaniapożądanego działania.

W przypadku braku reakcji na leczenie można podać izoprenalinę jednocześnie z dopaminą. Wprzypadku, gdy powyższe sposoby okażą się nieskuteczne, należy rozważyć dożylne podanieglukagonu w dawce 50-100 μg/kg mc. W razie konieczności dawkę można powtórzyć po upływie 1godziny, a następnie, jeśli okaże się to konieczne, podać glukagon we wlewie dożylnym w dawce 70μg/kg mc./godz. W skrajnych przypadkach bradykardii opornej na leczenie farmakologiczne możeokazać się konieczne wszczepienie stymulatora serca.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: wybiórcze leki blokujące receptory beta-adrenergiczne. Kod ATC: C07AB12

Mechanizm działania

Nebiwolol jest mieszaniną racemiczną dwóch enancjomerów: nebiwololu SRRR (lub d-nebiwololu) i nebiwololu RSSS (lub l-nebiwololu). Produkt wykazuje dwa działania

9

farmakologiczne:

 Nebiwolol jest kompetycyjnym i wybiórczym lekiem beta-adrenolitycznym: działanie to jest

przypisywane enancjomerowi SRRR (d-enancjomer).

 Wykazuje łagodne działanie rozszerzające naczynia krwionośne, które wynika z oddziaływania na szlak przemian metabolicznych L-arginina/tlenek azotu.

Działanie farmakodynamiczne

Pojedyncze dawki oraz wielokrotne podawanie dawek nebiwololu powoduje zwolnienieczynności serca i obniżenie ciśnienia krwi w spoczynku i podczas wysiłku fizycznego, zarówno uosób z prawidłowym ciśnieniem, jak i z nadciśnieniem tętniczym. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. W dawkachterapeutycznych nebiwolol nie blokuje receptorów alfa-adrenergicznych. Zarówno w czasiekrótkotrwałego, jak i długotrwałego leczenia nebiwololem, u pacjentów z nadciśnieniemtętniczym dochodzi do zmniejszenia układowego oporu naczyniowego. Pomimo zwolnieniaczynności serca, zmniejszenie pojemności minutowej serca w spoczynku i w czasie wysiłku możebyć ograniczone przez zwiększenie objętości wyrzutowej. Kliniczne znaczenie tych różnichemodynamicznych w porównaniu z innymi antagonistami receptorów beta-adrenergicznych, niejest w pełni poznane. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nebiwolol nasila, zależną od tlenkuazotu, reakcję naczyń krwionośnych na acetylocholinę (ACh), która jest osłabiona u pacjentów zzaburzeniami czynności śródbłonka.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W kontrolowanym placebo badaniu śmiertelności-chorobowości przeprowadzonym z udziałem2128 pacjentów w wieku ≥70 lat (średnio 75,2 roku), ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca,z zaburzeniem frakcji wyrzutowej lewej komory lub bez takiego zaburzenia (średnia LVEF: 36 ±12,3%, z następującym rozkładem: LVEF poniżej 35% u 56% pacjentów, LVEF pomiędzy 35% a45% u 25% pacjentów i LVEF powyżej 45% u 19% pacjentów), obserwowanych średnio przezokres 20 miesięcy, nebiwolol podawany jako uzupełnienie terapii standardowej znaczącoprzedłużał czas do wystąpienia zgonu lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych(pierwszorzędowy punkt końcowy dla skuteczności), ze względnym zmniejszeniem ryzyka o 14%(zmniejszenie bezwzględne: 4,2%). Takie zmniejszenie ryzyka wystąpiło po 6 miesiącachleczenia i utrzymywało się przez cały okres leczenia (średnio 18 miesięcy). Wpływ nebiwololubył niezależny od wieku, płci lub frakcji wyrzutowej lewej komory badanej populacji.

Korzyści w odniesieniu do śmiertelności ze wszystkich przyczyn nie były statystycznie większe wporównaniu do placebo (zmniejszenie bezwzględne: 2,3%). U pacjentów leczonych nebiwololemobserwowano zmniejszenie liczby nagłych zgonów (4,1% wobec 6,6%, zmniejszenie względne o38%).

Badania in vitro i in vivo na zwierzętach dowiodły, że nebiwolol nie wykazuje wewnętrznejaktywności sympatykomimetycznej. Badania in vitro i in vivo na zwierzętach dowiodły, żenebiwolol stosowany w dawkach farmakologicznych nie wywiera działania stabilizującego błonękomórkową. W badaniach z udziałem zdrowych ochotników nebiwolol nie wykazywał istotnegowpływu na maksymalną wydolność wysiłkową ani na wytrzymałość.

Dostępne dane kliniczne nie wykazały szkodliwego wpływu na erekcję u pacjentów znadciśnieniem tętniczym.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Oba enancjomery nebiwololu są szybko wchłaniane po podaniu doustnym. Pokarm nie mawpływu na wchłanianie nebiwololu; nebiwolol może być przyjmowany podczas posiłku lubniezależnie od posiłków.

10

Metabolizm

Nebiwolol jest w dużym stopniu metabolizowany, częściowo do czynnych hydroksylowychmetabolitów. Nebiwolol jest metabolizowany w procesach hydroksylacji alicyklicznej iaromatycznej, poprzez N-dealkilację oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym; ponadto, zpochodnych hydroksylowych powstają glukuronidy. Metabolizm nebiwololu przez hydroksylacjęaromatyczną podlega genetycznemu polimorfizmowi procesów oksydacyjnych zależnych odCYP2D6.

Dostępność biologiczna nebiwololu po podaniu doustnym wynosi około 12% u osób z szybkimmetabolizmem i jest niemal całkowita u osób z wolnym metabolizmem. W stanie stacjonarnym ipo zastosowaniu takich samych dawek, maksymalne stężenie niezmienionego nebiwololu wosoczu jest ok. 23 razy większe u osób wolno metabolizujących w porównaniu z osobami oszybkim metabolizmie. Jeżeli uwzględni się niezmieniony lek oraz jego czynne metabolity,maksymalne stężenia w osoczu różnią się 1,3- do 1,4-krotnie. Z powodu różnej szybkościmetabolizmu, dawki nebiwololu należy ustalać indywidualnie, w zależności od potrzeb pacjenta:osoby z wolnym metabolizmem mogą wymagać stosowania mniejszych dawek.

Eliminacja

U osób z szybkim metabolizmem okres półtrwania w fazie eliminacji enancjomerów nebiwololuwynosi średnio 10 godzin. U osób z wolnym metabolizmem jest od 3 do 5 razy dłuższy. U osób zszybkim metabolizmem stężenie enancjomeru RSSS w osoczu jest nieco większe od stężeniaenancjomeru SRRR. Różnica ta jest większa u osób wolno metabolizujących. U osób z szybkimmetabolizmem okres półtrwania w fazie eliminacji hydroksylowych metabolitów obuenancjomerów wynosi średnio 24 godziny. Jest on około dwa razy dłuższy u osób z wolnymmetabolizmem. U większości pacjentów (szybko metabolizujących) stan stacjonarny w osoczujest osiągany w ciągu 24 godzin dla nebiwololu, a w ciągu kilku dni dla hydroksylowychmetabolitów.

Stężenie nebiwololu w osoczu jest proporcjonalne do dawek w zakresie 1-30 mg. Wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę nebiwololu.

Oba enancjomery w osoczu wiążą się głównie z albuminami.

Stopień wiązania z białkami osocza wynosi 98,1% dla SRRR-nebiwololu i 97,9% dla RSSS- nebiwololu.

Tydzień po podaniu produktu, 38% podanej dawki jest wydalane z moczem, a 48% z kałem.

Wydalanie z moczem niezmienionego nebiwololu wynosi poniżej 0,5% podanej dawki.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań dotyczących genotoksyczności ipotencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodnaSkrobia kukurydzianaKroskarmeloza sodowaHypromeloza

11

Polisorbat 80

Celuloza mikrokrystalicznaKrzemionka koloidalna bezwodnaMagnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium

Opakowania zawierające: 14, 28, 30, 56, 90 i 100 tabletek, w pudełku tekturowym.

Blister z folii PVC/ PVDC/Aluminium

Opakowania zawierające: 14, 28, 30, 56, 90 i 100 tabletek, w pudełku tekturowym.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

12