CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Posaconazole Stada, 40 mg/ml, zawiesina doustna

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy ml zawiesiny doustnej zawiera 40 mg pozakonazolu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Produkt zawiera 2,11 g glukozy ciekłej i 10 mg sodu benzoesanu w 5 ml zawiesiny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Zawiesina doustna

Biała zawiesina doustna o aromacie wiśniowym.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Posaconazole Stada w zawiesinie doustnej jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń grzybiczych u dorosłych (patrz punkt 5.1):

- Inwazyjna aspergiloza oporna na amfoterycynę B lub itrakonazol lub w przypadku

nietolerancji tych produktów leczniczych przez pacjenta;

- fuzarioza oporna na amfoterycynę B lub w przypadku nietolerancji amfoterycyny B

przez pacjenta;

- chromoblastomikoza i grzybniak oporne na itrakonazol lub w przypadku nietolerancji itrakonazolu przez pacjenta;

- kokcydioidomikoza oporna na amfoterycynę B, itrakonazol lub flukonazol, lub w

przypadku nietolerancji tych leków przez pacjenta;

- kandydoza jamy ustnej i gardła: jako terapia pierwszego rzutu u pacjentów z ciężką postacią choroby lub u pacjentów o obniżonej odporności, u których przewiduje się słabą odpowiedź na leczenie miejscowe.

Oporność jest definiowana jako progresja zakażenia lub brak poprawy klinicznej po conajmniej 7 dniach właściwego leczenia przeciwgrzybiczego w dawkach terapeutycznych.

Posaconazole Stada w postaci zawiesiny doustnej jest również wskazany w zapobieganiu inwazyjnym zakażeniom grzybiczym u następujących pacjentów:

- Pacjentów z ostrą białaczką szpikową lub zespołem mielodysplastycznym otrzymujących chemioterapię indukującą remisję mogącą powodować długotrwałą neutropenię i u któ- rych istnieje duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych;

- Pacjenci po przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych (ang. hemato- poietic stem cell transplant – HSCT) otrzymujący duże dawki leków immunosupresyj-

1

nych z powodu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi, u których istnieje duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Poszczególne postaci farmaceutyczne pozakonazolu nie są wzajemnie zamienne

Pozakonazol jest dostępny w innych postaciach farmaceutycznych i mocach, ale nie pod tąnazwą handlową. Nie należy stosować zamiennie tabletek i zawiesiny doustnej ze względu naróżnice między tymi dwiema postaciami farmaceutycznymi dotyczące częstości dawkowania,podawania z posiłkami i osiąganych stężeń leku w osoczu. Dlatego należy przestrzegaćzaleceń dawkowania swoistych dla każdej postaci farmaceutycznej.

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w terapii zakażeń grzybiczychlub w leczeniu podtrzymującym u pacjentów wysokiego ryzyka, u których pozakonazolstosowany jest zapobiegawczo.

Dawkowanie

Pozakonazol jest także dostępny w postaci tabletek dojelitowych o mocy 100 mg i w postacikoncentratu do sporządzenia roztworu do infuzji o mocy 300 mg. Pozakonazol w tabletkachjest preferowaną postacią farmaceutyczna z punktu widzenia optymalizacji stężeń w osoczui na ogół zapewnia większą ekspozycję osoczową na lek niż pozakonazol w postaci zawiesi-ny doustnej.

Zalecane dawkowanie przedstawiono w Tabeli 1.

Tabela 1. Zalecane dawkowanie w zależności od wskazania

Wskazanie Dawka i czas trwania leczenia

(Patrz punkt 5.2)

Oporne inwazyjne zakażenia 200 mg (5 ml) cztery razy na dobę. Pacjentom, którzy mogągrzybicze (IZG)/pacjenci z IZG tolerować posiłki lub preparaty odżywcze, można alternatywniei z nietolerancją na terapię podawać dawkę 400 mg (10 ml) dwa razy na dobę podczaspierwszego rzutu spożywania lub zaraz po spożyciu posiłku lub preparatu odżyw- czego.

Czas trwania leczenia należy dostosować do stopnia nasileniachoroby podstawowej, szybkości ustępowania immunosupresjii odpowiedzi klinicznej.

Kandydoza jamy ustnej i gardła Dawka nasycająca to 200 mg (5 ml) podawane raz na dobę w ciągu 1. doby, następnie należy podawać po 100 mg (2,5 ml) raz na dobę przez 13 dni.

W celu zwiększenia wchłaniania po podaniu doustnym i zapew-nienia odpowiedniej ekspozycji na produkt leczniczy każdą dawkę produktu Posaconazole Stada należy podawać podczas spożywania lub zaraz po spożyciu posiłku, albo – u pacjentów nietolerujących standardowych pokarmów – po podaniu preparatu odżywczego.

Zapobieganie inwazyjnym 200 mg (5 ml) trzy razy na dobę. W celu zwiększenia wchłanianiazakażeniom grzybiczym po podaniu doustnym i zapewnienia odpowiedniej ekspozycji na produkt leczniczy, każdą dawkę produktu Posaconazole Stada

należy podawać podczas spożywania lub zaraz po spożyciu posiłku, albo – u pacjentów nietolerujących standardowych pokarmów – po podaniu preparatu odżywczego. Czas trwania leczenia należy dostosować do ustępowania neutropenii lub

2

immunosupresji. U pacjentów z ostrą białaczką szpikową lubzespołem mielodysplastycznym profilaktyczne podawanieproduktu Posaconazole Stada należy rozpocząć na kilka dni przedprzewidywanym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7dni od momentu, gdy liczba neutrofili przekroczy 500 komórek wmm3.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Nie przewiduje się wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę pozakonazolui dlatego nie zaleca się modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Ograniczone dane dotyczące wpływu zaburzeń czynności wątroby (w tym z grupy C wgklasyfikacji Child-Pugh dla przewlekłych chorób wątroby) na farmakokinetykę pozakonazoluwskazują na zwiększenie stężenia leku w osoczu w porównaniu do pacjentów z prawidłowączynnością wątroby, ale nie świadczą o konieczności modyfikacji dawki (patrz punkty 4.4 i

5.2). Należy zachować ostrożność z powodu możliwości zwiększenia stężenia leku w osoczu.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pozakonazolu u dzieci w wiekuponiżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2, ale brak jest zaleceńdotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Do stosowania doustnego

Przed podaniem zawiesinę doustną należy dokładnie wymieszać wstrząsając ją przez 5 – 10 sekund.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienio-ną w punkcie 6.1.

Jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie leków metabolizowanych przez CYP3A4 – terfenadyny, astemizolu,cyzaprydu, pimozydu, halofantryny lub chinidyny – może powodować zwiększenie stężeniatych leków w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadko przypadków zaburzeńrytmu typu torsade des pointes (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Jednoczesne podawanie leków z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA – symwastatyny, lowastatyny i atorwastatyny (patrz punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

3

Nadwrażliwość

Brak informacji na temat nadwrażliwości krzyżowej między pozakonazolem i innymizwiązkami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli. Należy zachować ostrożność przepisującprodukt leczniczy Posaconazole Stada osobom z nadwrażliwością na inne związki z grupyazoli.

Hepatotoksyczność

Donoszono o reakcjach ze strony wątroby w czasie leczenia pozakonazolem (np. niewielkielub umiarkowane zwiększenie aktywności AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej, stężeniabilirubiny całkowitej, i (lub) zapalenie wątroby z objawami klinicznymi). Podwyższonewyniki prób wątrobowych na ogół wracały do normy po zaprzestaniu leczenia, a w niektó-rych przypadkach dochodziło do ich normalizacji bez przerywania leczenia. Cięższe reakcjeze strony wątroby, w tym przypadki zgonów, występowały rzadko.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania pozakonazolu u pacjentów z niewydolno-ścią wątroby ze względu na niewielkie doświadczenie kliniczne oraz możliwość występowa-nia wyższych stężeń pozakonazolu w osoczu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Monitorowanie czynności wątroby

Należy oceniać wyniki oznaczeń parametrów czynności wątroby na początku i w trakcieterapii produktem Posaconazole Stada. Pacjentów, u których stwierdzone zostaną nieprawi-dłowe wyniki testów czynności wątroby podczas terapii produktem Posaconazole Stadanależy rutynowo kontrolować pod kątem rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby. Postępo-wanie powinno obejmować laboratoryjne oznaczanie parametrów czynności wątroby(zwłaszcza prób wątrobowych i bilirubiny).

Należy rozważyć zaprzestanie leczenia produktem Posaconazole Stada w przypadku, gdy kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na rozwój choroby wątroby.

Wydłużenie odstępu QTc

Stosowanie niektórych związków z grupy azoli jest związane z wydłużeniem odstępu QTc.Produktu Posaconazole Stada nie wolno stosować z innymi produktami leczniczymi,będącymi substratami CYP3A4, o których wiadomo, że mogą wydłużać odstęp QTc (patrzpunkty 4.3 i 4.5). Produkt Posaconazole Stada należy stosować ostrożnie u pacjentów zestanami/schorzeniami sprzyjającymi występowaniu zaburzeń rytmu serca, do których należy:

• Wrodzony lub nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc• Kardiomiopatia, zwłaszcza przy współistniejącej niewydolności mięśnia sercowego• Bradykardia zatokowa

• Współistniejące objawowe zaburzenia rytmu serca• Jednoczesne przyjmowanie leków mogących wydłużać odstęp QTc (innych niż wymie- nione w punkcie 4.3).

Przed rozpoczęciem stosowania produktu Posaconazole Stada i w czasie leczenia należymonitorować zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza dotyczące stężeń potasu, magnezu lubwapnia. W razie konieczności, należy je wyrównywać.

Interakcje z innymi lekami

4

Pozakonazol jest inhibitorem CYP3A4. Z tego powodu należy go stosować tylko w szcze-gólnych przypadkach w czasie leczenia innymi lekami metabolizowanymi przez CYP3A4(patrz punkt 4.5).

Działanie toksyczne winkrystyny

Jednoczesne podawanie leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, w tym pozakonazolu,z winkrystyną wiązało się z neurotoksycznością i innymi poważnymi reakcjami niepożąda-nymi, w tym napadami drgawkowymi, neuropatią obwodową, zespołem nieprawidłowegowydzielania hormonu antydiuretycznego i porażenną niedrożnością przewodu pokarmowe-go. U pacjentów przyjmujących alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, leki przeciwgrzy-bicze z grupy azoli, w tym pozakonazol, należy zarezerwować dla przypadków, w którychnie ma alternatywnych możliwości leczenia przeciwgrzybiczego (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia żołądka i jelit

Dane dotyczące farmakokinetyki leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami żołądka i jelit(takimi jak ciężka biegunka) są ograniczone. Pacjentów z ciężką biegunką lub wymiotaminależy bardzo dokładnie kontrolować w celu wykrycia przełomu zakażeń grzybiczych.

Antybiotyki z grupy pochodnych ryfamycyny (ryfampicyna, ryfabutyna), niektóre leki

przeciwdrgawkowe (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, prymidon), efawirenz i cymety-

dyna.

Stosowane jednocześnie z pozakonazolem mogą znacznie zmniejszać jego stężenie. Z tegowzględu należy unikać jednoczesnego podawania tych leków z produktem PosaconazoleStada, chyba że wynikające z tego potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko(patrz punkt 4.5).

Midazolam i inne benzodiazepiny metabolizowane przez CYP3A4

Ze względu na ryzyko przedłużonej sedacji i możliwej depresji oddechowej jednoczesnepodawanie pozakonazolu z jakimikolwiek benzodiazepinami metabolizowanymi przezCYP3A4 (np. midazolamem, triazolamem, alprazolamem) należy rozważać tylko w przypad-kach, gdy jest to wyraźnie konieczne. Należy rozważyć modyfikację dawek benzodiazepinmetabolizowanych przez CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera około 2,11 g glukozy w 5 ml zawiesiny. Pacjenci z rzadkimzaburzeniem wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni przyjmować tego leku. Może byćszkodliwy dla zębów.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na 5 ml zawiesiny, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu".

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ innych leków na pozakonazol

5

Pozakonazol jest metabolizowany w mechanizmie glukuronidacji kwasem UDP-glukuronowym (reakcja enzymatyczna II fazy), a w warunkach in vitro jest usuwany przez p-glikoproteinę (P-gp). Z tego względu związki będące inhibitorami (np. werapamil, cyklospo-ryna, chinidyna, klarytromycyna, erytromycyna i tym podobne) lub induktorami (np.ryfampicyna, ryfabutyna, niektóre leki przeciwdrgawkowe i tym podobne) wyżej wymienio-nych szlaków eliminacji mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie pozakonazoluw osoczu.

Ryfabutyna

Po podaniu ryfabutyny (300 mg raz na dobę) Cmax(maksymalne stężenie w osoczu) i AUC(pole pod krzywą zmian stężenia leku w osoczu w czasie) pozakonazolu zmniejszały sięodpowiednio do 57% i 51%.

Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu Posaconazole Stada i innych induktorów(np. ryfampicyny), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Patrzrównież poniżej odnośnie do wpływu pozakonazolu na stężenie ryfabutyny w osoczu.

Efawirenz

Po podaniu efawirenzu (400 mg raz na dobę) wartości Cmax i AUC pozakonazolu zmniejszałysię odpowiednio o 45% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu Posacona-zole Stada i efawirenzu, chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko.

Fosamprenawir

Stosowanie fosamprenawiru w skojarzeniu z pozakonazolem może prowadzić do zmniejsze-nia stężenia pozakonazolu w osoczu. Jeśli wymagane jest jednoczesne stosowanie obu leków,zaleca się ścisłą obserwację pacjenta w kierunku występowania przełomowych zakażeńgrzybiczych. Podawanie wielokrotnych dawek fosamprenawiru (700 mg 2 razy na dobę przez10 dni) powodowało obniżenie wartości Cmax i AUC pozakonazolu w postaci zawiesinydoustnej (200 mg raz na dobę w 1. dobie, 200 mg dwa razy na dobę w 2. dobie, a następnie400 mg dwa razy na dobę przez 8 dni) o odpowiednio 21% i 23%. Wpływ pozakonazolu napoziom fosamprenawiru podczas stosowania fosamprenawiru z rytonawirem nie jest znany.

Fenytoina

Po podaniu fenytoiny (200 mg raz na dobę) wartości Cmax i AUC pozakonazolu obniżały sięodpowiednio o 41% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu PosaconazoleStada i fenytoiny oraz podobnych induktorów (np. karbamazepiny, fenobarbitalu, prymido-nu), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko.

Antagoniści receptora H2 i inhibitory pompy protonowej

Stężenie pozakonazolu w osoczu (Cmax oraz AUC) było niższe o 39% w czasie jednoczesne-go stosowania z cymetydyną (400 mg dwa razy na dobę) w wyniku obniżonego wchłanianialeku, prawdopodobnie w następstwie zmniejszenia wydzielania kwasu solnego w żołądku.Jeżeli jest to możliwe, należy unikać stosowania produktu Posaconazole Stada z antagoni-stami receptora H2.

6

Podobnie podawanie 400 mg pozakonazolu z ezomeprazolem (40 mg na dobę) prowadziło doobniżenia wartości Cmax i AUC o odpowiednio 46% i 32% w porównaniu z parametramiokreślonymi podczas podawania samego pozakonazolu 400 mg.

Jeżeli jest to możliwe, należy unikać stosowania produktu Posaconazole Stada z inhibitorami pompy protonowej.

Pokarm

Wchłanianie pozakonazolu rośnie znacząco podczas przyjmowania z posiłkami (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Wpływ pozakonazolu na inne leki

Pozakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie pozakonazoluz substratami CYP3A4 może znacznie zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4. Przykła-dem może być działanie na takrolimus, syrolimus, atazanawir oraz midazolam, opisaneponiżej. Zaleca się zachowanie ostrożności w czasie jednoczesnego stosowania pozakonazolui substratów CYP3A4 podawanych dożylnie. Może być konieczne obniżenie dawki substratuCYP3A4. Jeśli pozakonazol podaje się jednocześnie z podawanymi doustnie substratamiCYP3A4, których wzrost stężenia w osoczu może wiązać się z wystąpieniem niemożliwychdo zaakceptowania działań niepożądanych, należy dokładnie kontrolować stężenie substratuCYP3A4 w osoczu i (lub) działania niepożądane. W razie konieczności należy zmodyfiko-wać dawkę. Przeprowadzono kilka badań dotyczących interakcji na zdrowych ochotnikach, uktórych występuje większa ekspozycja na pozakonazol w porównaniu do pacjentów otrzymu-jących taką samą dawkę. Wpływ pozakonazolu na substraty CYP3A4 u pacjentów może byćnieco słabszy niż obserwowany u zdrowych ochotników. Można oczekiwać, że będzie onzmienny u różnych pacjentów z powodu zmiennej ekspozycji. Wpływ jednoczesnegopodawania pozakonazolu na stężenia substratów CYP3A4 w osoczu może również wykazy-wać zmienność u pojedynczego pacjenta, chyba że pozakonazol jest stosowany w ściśleznormalizowany sposób z pokarmem, z uwagi na duży wpływ pokarmu na ekspozycję napozakonazol (patrz punkt 5.2).

Terfenadyna, astemizol, cyzapryd, pimozyd, halofantryna i chinidyna (substraty CYP3A4)

Jednoczesne podawanie pozakonazolu i terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu,halofantryny lub chinidyny jest przeciwwskazane. Równoczesne stosowanie tych lekówmoże powodować zwiększenie ich stężenia w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępuQTc i rzadkich przypadków zaburzeń rytmu „torsade des pointes” (patrz punkt 4.3).

Alkaloidy sporyszu

Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu (ergotaminy i dihydro-ergotaminy), powodując zatrucie. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu i alkaloidówsporyszu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

7

Inhibitory reduktazy HMG-CoA, metabolizowane przez CYP3A4 (np. symwastatyna, lowasta-tyna i atorwastatyna)

Pozakonazol może istotnie zwiększać stężenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu,metabolizowanych przez CYP3A4. Należy przerwać leczenie inhibitorami reduktazy HMG-CoA w czasie stosowania pozakonazolu, ponieważ zwiększenie stężenia statyn jest kojarzonez wystąpieniem rabdomiolizy (patrz punkt 4.3).

Alkaloidy barwinka

Większość alkaloidów barwinka (np. winkrystyna i winblastyna) to substraty CYP3A4.Jednoczesne podawanie leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, w tym pozakonazolu, zwinkrystyną wiązało się z cięzkimi reakcjami niepożądanymi na lek (patrz punkt 4.4).Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów barwinka w osoczu, co może prowadzić doneurotoksyczności i inne ciężkie reakcje niepożądane. Dlatego u pacjentów przyjmującychalkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, w tym pozako-nazol, należy ograniczyć do przypadków, w których nie ma alternatywnych możliwościleczenia przeciwgrzybiczego.

Ryfabutyna

Pozakonazol podwyższa wartości Cmax i AUC ryfabutyny odpowiednio o 31% i 72%. Należyunikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny, chyba że wynikające z tegopotencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz również powyżej odnośnie dowpływu ryfabutyny na stężenie pozakonazolu w osoczu). W przypadku leczenia skojarzone-go zaleca się ścisłe kontrolowanie morfologii krwi i działań niepożądanych związanych zewzrostem stężenia ryfabutyny (np. zapalenia błony naczyniowej oka).

Syrolimus

U zdrowych osób dawki wielokrotne pozakonazolu podawanego w postaci zawiesinydoustnej (400 mg dwa razy na dobę przez 16 dni) powodowało wzrost wartości Cmax i AUCsyrolimusu (pojedyncza dawka 2 mg) odpowiednio średnio 6,7-krotnie i 8,9-krotnie (zakresod 3,1 do 17,5- krotnie). Wpływ pozakonazolu na działanie syrolimusu u pacjentów nie jestznane, jednakże przewiduje się, że będzie ono zmienne z uwagi na fakt zróżnicowanejekspozycji pacjentów na pozakonazol. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu i syrolimusunie jest zalecane i należy go unikać, jeśli tylko jest to możliwe. Jeśli jednoczesne stosowanietych leków jest nieuniknione, zaleca się znaczne obniżenie dawki syrolimusu w momencierozpoczynania terapii pozakonazolem. Należy również bardzo często kontrolować minimalnestężenia syrolimusu w krwi.

Stężenie syrolimusu należy oznaczać w momencie rozpoczęcia leczenia pozakonazolem,w czasie trwania leczenia oraz po jego zakończeniu. Jeśli jest to konieczne, należy odpo-wiednio zmodyfikować dawkę syrolimusu. Należy zwrócić uwagę, że podczas jednoczesnegostosowania pozakonazolu i syrolimusu zależność między minimalnym stężeniem syrolimusui wartością AUC tego leku ulega zmianie. W rezultacie minimalne stężenie syrolimusumieszczące się w typowym zakresie terapeutycznym może wówczas być w rzeczywistościstężeniem subterapeutycznym. Dlatego należy starać się osiągać wyższe (w zakresie normy)stężenia minimalne leku oraz zwracać szczególną uwagę na objawy kliniczne, parametrylaboratoryjne i wyniki biopsji tkanek.

8

Cyklosporyna

W grupie pacjentów po przeszczepie serca otrzymujących ustaloną dawkę cyklosporyny,podawanie 200 mg pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej raz na dobę zwiększałostężenia cyklosporyny, powodując konieczność obniżenia jej dawki. Istnieją doniesienia,pochodzące z badań klinicznych dotyczących skuteczności leku, o przypadkach poważnychdziałań niepożądanych, związanych ze wzrostem stężenia cyklosporyny, w tym o działaniunefrotoksycznym i o jednym śmiertelnym przypadku leukoencefalopatii. Rozpoczynającleczenie pozakonazolem u pacjentów otrzymujących cyklosporynę, należy obniżyć dawkęcyklosporyny (np. do około trzech czwartych dotychczasowej dawki). Następnie, w czasieskojarzonego stosowania i po zakończeniu leczenia pozakonazolem, należy bardzo dokładniekontrolować stężenia cyklosporyny i, jeśli jest to konieczne, należy modyfikować dawkęcyklosporyny.

Takrolimus

Pozakonazol podwyższa wartości Cmax i AUC takrolimusu (0,05 mg/kg mc. w dawcepojedynczej) odpowiednio o 121% i 358%. W badaniach klinicznych dotyczących skutecz-ności pozakonazolu stwierdzono występowanie istotnej klinicznie interakcji prowadzącej dohospitalizacji i (lub) przerwania leczenia pozakonazolem. Rozpoczynając stosowaniepozakonazolu u pacjentów leczonych takrolimusem, należy obniżyć dawkę takrolimusu (np.do około jednej trzeciej podawanej dawki). Następnie należy dokładnie kontrolować stężenietakrolimusu we krwi w czasie leczenia pozakonazolem i po jego zakończeniu. Jeśli jest tokonieczne, należy odpowiednio modyfikować dawkę takrolimusu.

Inhibitory proteazy HIV

Ponieważ inhibitory proteazy HIV są substratami dla CYP3A4, można się spodziewać,że pozakonazol będzie zwiększał stężenie tych leków antyretrowirusowych w osoczu.Jednoczesne podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy nadobę) z atazanawirem (300 mg jeden raz na dobę) przez 7 dni u osób zdrowych powodowałowzrost wartości Cmax i AUC atazanawiru, średnio odpowiednio 2,6-krotny oraz 3,7-krotny(w zakresie od 1,2- do 26-krotności). Po jednoczesnym podawaniu pozakonazolu w postacizawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem i rytonawirem (300/100 mgna dobę) przez siedem dni u osób zdrowych wartości Cmax i AUC atazanawiru rosły średnioodpowiednio 1,5-krotnie i 2,5-krotnie (zakres od 0,9 do 4,1-krotnie). Włączeniu pozakonazo-lu do terapii atazanawirem lub atazanawirem i rytonawirem towarzyszył wzrost stężeńbilirubiny w osoczu. W przypadku jednoczesnego podawania z pozakonazolem zalecana jestczęsta kontrola działań niepożądanych oraz objawów toksycznych związanych z działaniemleków antyretrowirusowych będących substratami dla CYP3A4.

Midazolam i inne benzodiazepiny metabolizowane przez CYP3A4

W badaniu na zdrowych ochotnikach podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej(200 mg jeden raz na dobę przez 10 dni) powodowało wzrost wartości AUC midazolamupodawanego dożylnie (0,05 mg/kg) o 83%. W innym badaniu na zdrowych ochotnikachwielokrotne dawki pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg dwa razy na dobęprzez 7 dni) podwyższały wartości Cmax i AUC midazolamu podawanego dożylnie (pojedyn-

9

cza dawka 0,4 mg) odpowiednio średnio 1,3-krotnie i 4,6-krotnie (zakres od 1,7 do 6,4-krotnie). Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej podawany w dawce 400 mg dwa razy nadobę przez 7 dni powodował wzrost wartości Cmax i AUC midazolamu podawanego dożylnieodpowiednio 1,6- i 6,2-krotny (zakres od 1,6- do 7,6-krotności). Obie dawki pozakonazolupodwyższały wartości Cmax i AUC midazolamu podawanego doustnie (pojedyncza dawkadoustna 2 mg) odpowiednio 2,2- i 4,5-krotnie. Dodatkowo, podawany jednocześnie pozako-nazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg lub 400 mg) wydłużał średni okres półtrwaniamidazolamu z około 3-4 godzin do 8-10 godzin.

Jeśli pozakonazol jest stosowany jednocześnie z benzodiazepinami, które metabolizowane sąprzez CYP3A4 (np. midazolamem, triazolamem, alprazolamem), należy rozważyć modyfika-cję dawki z uwagi na ryzyko wydłużonego działania sedacyjnego (patrz punkt 4.4).

Leki blokujące kanały wapniowe, metabolizowane przez CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil, nifedypina, nizoldypina)

W czasie jednoczesnego stosowania z pozakonazolem zaleca się częstą kontrolę działańniepożądanych i toksycznych, związanych z tymi lekami. Może być konieczna modyfikacjadawki leku z grupy antagonistów kanału wapniowego.

Digoksyna

Stosowanie innych związków z grupy azoli wiąże się ze wzrostem stężenia digoksynyw osoczu. Dlatego pozakonazol może podwyższać stężenie digoksyny w osoczu, zatemnależy kontrolować stężenie digoksyny rozpoczynając lub kończąc leczenie pozakonazolem.

Pochodne sulfonylomocznika

U niektórych zdrowych ochotników otrzymujących jednocześnie pozakonazol i glipizydobserwowano obniżenie stężeń glukozy. U pacjentów z cukrzycą zaleca się kontrolowaniestężenia glukozy.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak jest wystarczających informacji dotyczących stosowania pozakonazolu u kobietw ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt

5.3). Potencjalne zagrożenie dla ludzi nie jest znane.

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia.Leku Posaconazole Stada nie wolno stosować w okresie ciąży, chyba że oczekiwane korzyścidla matki znacznie przewyższają ryzyko dla płodu.

10

Karmienie piersią

Pozakonazol przenika do mleka szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3).

Nie badano przenikania pozakonazolu do mleka ludzkiego. Podczas leczenia produktem Posaconazole Stada należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Pozakonazol nie wpływał na płodność samców szczurów w dawce do 180 mg/kg (coodpowiada 1,7 dawki 400 mg dwa razy na dobę, która została ustalona u człowieka w oparciuo stężenie leku w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników) lub samic szczurów w dawcedo 45 mg/kg (odpowiednik 2,2 dawki 400 mg dwa razy na dobę). Brak danych klinicznychoceniających wpływ pozakonazolu na płodność u ludzi.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Ponieważ niektóre działania niepożądane (np. zawroty głowy, senność, itp.), zgłoszonepodczas stosowania pozakonazolu, mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn, należy zachować ostrożność.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w zawiesinie doustnej oceniono u >2400 pacjen-tów i zdrowych ochotników włączonych do badań klinicznych oraz na podstawie obserwacjipo wprowadzeniu leku do obrotu. Do najczęściej zgłaszanych poważnych działań niepożąda-nych związanych z leczeniem należały: nudności, wymioty, biegunka, gorączka i wzroststężenia bilirubiny.

Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w tabletkach oceniono u 336 pacjentów i zdro-wych ochotników włączonych do badań klinicznych. Profil bezpieczeństwa tabletek byłpodobny do profilu bezpieczeństwa zawiesiny doustnej.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W klasyfikacji układów i narządów działania niepożądane są wymienione w grupacho określonej częstości występowania według następujących kategorii: bardzo często (≥1/10);często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do<1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana.

Tabela 2 Działania niepożądane, przedstawione według klasyfikacji układów i częstości występowania*

Klasa układu narządów Częstość Termin preferowanyZaburzenia krwi i układu Często neutropenia

chłonnego Niezbyt często małopłytkowość, leukopenia, niedokrwistość,

eozynofilia, limfadenopatia, zawał śledziony Rzadko zespół hemolityczno-mocznicowy, zakrzepowa

plamica małopłytkowa, pancytopenia, koagulopatia,

11

Zaburzenia układu immuno-

logicznego

Zaburzenia endokrynolo-

giczne

Zaburzenia metabolizmu i

odżywiania

krwotoki

Niezbyt często reakcja alergiczna

Rzadko reakcja nadwrażliwości

Rzadko niedoczynność nadnerczy, obniżenie stężenia

gonadotropin we krwi

Często zaburzenia elektrolitowe, jadłowstręt, obniżenie

apetytu, hipokaliemia, hipomagnezemia

Niezbyt często hiperglikemia, hipoglikemia

Zaburzenia psychiczne Niezbyt często nietypowe sny, splątanie, zaburzenia snu

Rzadko zaburzenie psychotyczne, depresja

Zaburzenia układu nerwo- Często parestezje, zawroty głowy, senność, ból głowy,wego zaburzenia smaku Niezbyt często drgawki, neuropatia, niedoczulica, drżenia, afazja, bezsenność

Rzadko incydent naczyniowo-mózgowy, encefalopatia,

neuropatia obwodowa, omdlenie

Zaburzenia oka Niezbyt często niewyraźne widzenie, światłowstręt, zmniejszenie

ostrości wzroku

Rzadko podwójne widzenie, mroczki Zaburzenia ucha i błędnika Rzadko uszkodzenie słuchuZaburzenia serca Niezbyt często zespół wydłużonego odstępu QT§, nieprawidłowy elektrokardiogram§, kołatania serca, bradykardia,

skurcze dodatkowe nadkomorowe, tachykardia Rzadko zaburzenia rytmu typu torsade de pointes, nagły

zgon, tachykardia komorowa, zatrzymanie krążenia i oddychania, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego

Zaburzenia naczyniowe Często nadciśnienie tętnicze Niezbyt często niedociśnienie tętnicze, zapalenie naczyń (vasculitis) Rzadko zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich

Zaburzenia układu odde- Niezbyt często kaszel, krwawienie z nosa, czkawka, przekrwieniechowego, klatki piersiowej błony śluzowej nosa, ból opłucnowy, tachypnoei śródpiersia Rzadko nadciśnienie płucne, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie płuc

Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często nudności Często wymioty, ból brzucha, biegunka, niestrawność, suchość w jamie ustnej, gazy, zaparcie, dyskomfort

w obrębie odbytnicy i odbytu

Niezbyt często zapalenie trzustki, rozdęcie brzucha, zapalenie jelit,

dyskomfort w nadbrzuszu, odbijanie choroba refluksowa przełyku, obrzęk ust

Rzadko krwotok z przewodu pokarmowego, niedrożność

jelit

Zaburzenia wątroby i dróg Często wzrost wartości laboratoryjnych parametrówżółciowych czynności wątroby (zwiększona aktywność AlAT, zwiększona aktywność AspAT, zwiększone stężenie

bilirubiny, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, zwiększona aktywność GGT)

Niezbyt często uszkodzenie hepatocytów, zapalenie wątroby, żółtaczka, powiększenie wątroby, cholestaza,

hepatotoksyczność, zaburzenia czynności wątroby

12

Rzadko niewydolność wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby, powiększenie wątroby i śledziony, tkliwość okolicy wątroby, grubofaliste, trzepoczące drżenie rąk

Zaburzenia skóry i tkanki

podskórnej

Często wysypka, świąd

Niezbyt często owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, łysienie,

zapalenie skóry, rumień, wybroczyny

Rzadko zespół Stevensa-Johnsona, wysypka pęcherzykowa

Zaburzenia mięśniowo- Niezbyt często ból grzbietu, ból szyi, bóle mięśniowo-szkieletowe,

szkieletowe i tkanki łącznej i bóle kończynkości

Zaburzenia nerek i dróg Niezbyt często ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek,moczowych wzrost stężenia kreatyniny we krwi Rzadko kwasica cewkowa, śródmiąższowe zapalenie nerek

Zaburzenia układu rozrod- Niezbyt często zaburzenia miesiączkowania czego i piersi Rzadko ból piersi

Zaburzenia ogólne i stany w Często podwyższona temperatura ciała (gorączka), astenia,miejscu podania uczucie zmęczenia Niezbyt często obrzęki, bóle, dreszcze, złe samopoczucie, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, nietolerancja leku,

uczucie podenerwowania, zapalenie błon śluzowych Rzadko obrzęk języka, obrzęk twarzy

Badania diagnostyczne Niezbyt często zmiany stężeń innych leków, obniżenie stężenia

fosforu we krwi, nieprawidłowy obraz radiologiczny klatki piersiowej

* Na podstawie reakcji niepożądanych obserwowanych po zastosowaniu zawiesiny doustnej, tabletekdojelitowych i koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji.

§ Patrz punkt 4.4.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Po wprowadzeniu pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej do obrotu zgłaszano przypadkiciężkiego uszkodzenia wątroby zakończone zgonem (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanychdziałań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści doryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycz-nego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwemDepartamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych UrzęduRejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów BiobójczychAl. Jerozolimskie 181C

02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

13

4.9 Przedawkowanie

W czasie badań klinicznych u pacjentów stosujących pozakonazol w postaci zawiesinydoustnej w dawce do 1600 mg/dobę nie zaobserwowano innych działań niepożądanych niżte, które stwierdzono u pacjentów leczonych mniejszymi dawkami.

Przypadkowe przedawkowanie dotyczyło jednego pacjenta, który przyjmował 1200 mgpozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej dwa razy na dobę przez 3 dni. Nie odnotowanożadnych działań niepożądanych.

Pozakonazol nie jest usuwany w czasie hemodializy. Nie ma specjalnego leczenia w przy- padku przedawkowania pozakonazolu. Lekarz powinien rozważyć leczenie wspomagające.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolowe, kod ATC: J02AC04.

Mechanizm działania

Pozakonazol jest inhibitorem 14α-demetylazy lanosterolu (CYP51), enzymu katalizującego kluczowy etap biosyntezy ergosterolu.

Mikrobiologia

Wykazano aktywność pozakonazolu in vitro przeciwko następującym drobnoustrojom:gatunkom z rodzaju Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans,A. niger, A. ustus), rodzaju Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei,C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica,C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi i gatunkomz rodzaju Fusarium, Rhizomucor, Mucor i Rhizopus. Dane mikrobiologiczne wskazuja, żepozakonazol jest aktywny wobec rodzajów Rhizomucor, Mucor i Rhizopus, jednakże danekliniczne są obecnie zbyt ograniczone, aby ocenić skuteczność pozakonazolu przeciwko tympatogenom.

Oporność

W warunkach klinicznych izolowano szczepy o obniżonej wrażliwości na pozakonazol.Głównym mechanizmem oporności jest zmiana podstawników w cząsteczce białka docelo-wego – CYP51.

Epidemiologiczne wartości graniczne (ang. epidemiological cut-off, ECOFF) dla rodzaju

Aspergillus.

Wartości ECOFF dla pozakonazolu, które odróżniają populacje dzikie od izolatów z nabytąopornością ustalono wykorzystując metodykę EUCAST (Europejskiego Komitetu ds.Oznaczania Lekowrażliwości).

14

Wartości ECOFF EUCAST:

• Aspergillus flavus: 0,5 mg/l• Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l• Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l• Aspergillus niger: 0,5 mg/l• Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Obecnie nie ma wystarczających danych do ustalenia klinicznych wartości granicznych dla rodzaju Aspergillus. Wartości ECOFF nie są tożsame z klinicznymi wartościami graniczny- mi.

Wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości

Określone przez EUCAST wartości graniczne MIC do oznaczania wrażliwości na pozakona-zol [wrażliwy (S), oporny (R)]:

• Candida albicans: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l• Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l• Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l , R >0,06 mg/l

Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających określić kliniczne wartości granicznedo oznaczania lekowrażliwości dla innych gatunków z rodzaju Candida.

Leczenie skojarzone z innymi lekami przeciwgrzybiczymi

Stosowanie skojarzonego leczenia przeciwgrzybiczego nie powinno zmniejszać ani skutecz-ności pozakonazolu, ani innych leków. Jednakże brak obecnie dowodów klinicznych, żeleczenie skojarzone zwiększa skuteczność.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Zaobserwowano związek między proporcją całkowitej ekspozycji na lek i MIC (AUC/MIC),a wynikiem klinicznym leczenia. Wskaźnik krytyczny (ang. critical ratio) dla pacjentówzakażonych grzybami z rodzaju Aspergillus wynosił ~ 200. Szczególnie istotne jest uzyskaniemaksymalnego stężenia leku w osoczu u pacjentów zakażonych grzybami z rodzaju Aspergil-lus (patrz punkty 4.2 i 5.2, dotyczące zalecanych schematów leczenia i wpływu pokarmów nawchłanianie leku).

Doświadczenie kliniczne

Podsumowanie badań dotyczących pozakonazolu w zawiesinie doustnej

Aspergiloza inwazyjna

W nieporównawczym badaniu leczenia ratującego życie (ang. salvage therapy trial) ocenianostosowany pozakonazol w zawiesinie doustnej w dawce podzielonej wynoszącej 800mg/dobę w leczeniu inwazyjnej aspergilozy u pacjentów z postacią choroby opornąna amfoterycynę B (w tym na liposomalną postać leku) lub itrakonazol, lub u pacjentówz nietolerancją tych leków (badanie 0041). Wyniki kliniczne porównywano z wynikamizewnętrznej grupy kontrolnej, uzyskanymi na podstawie retrospektywnego przeglądudokumentacji medycznej. Zewnętrzna grupa kontrolna składała się z 86 pacjentów leczonych

15

dostępnymi metodami (jak wyżej) głównie w tym samym czasie i w tych samych ośrodkach,co pacjenci leczeni pozakonazolem. Większość przypadków aspergilozy została uznana zapostać oporną na wcześniejsze leczenie zarówno w grupie otrzymującej pozakonazol (88%),jak i w zewnętrznej grupie kontrolnej (79%).

Jak przedstawiono w Tabeli 3. dobra odpowiedź (pełne lub częściowe wyleczenie) podkoniec leczenia wystąpiła u 42% pacjentów otrzymujących pozakonazol, w porównaniuz 26% pacjentów z grupy zewnętrznej. Jednakże nie było to prospektywne, randomizowanebadanie kliniczne i dlatego wszystkie porównania z zewnętrzną grupą kontrolną należyoceniać ostrożnie.

Tabela 3 Całkowita skuteczność pozakonazolu w zawiesinie doustnej pod koniec leczenia inwazyjnej aspergilozy w porównaniu z zewnętrzną grupą kon- trolną

Pozakonazol w zawiesinie Zewnętrzna grupa kontrolna doustnej

Odpowiedź całkowita 45/107 (42 %) 22/86 (26 %) Skuteczność w stosunku do poszczególnych gatunków

Wszystkie gatunki rodzaju

34/76 (45 %) 19/74 (26 %) Aspergillus potwierdzone mykologicznie.1

A. fumigatus 12/29 (41 %) 12/34 (35 %)A. flavus 10/19 (53 %) 3/16 (19 %)A. terreus 4/14 (29 %) 2/13 (15 %)A. niger 3/5 (60 %) 2/7 (29 %)

Fusarium spp.

11 z 24 pacjentów z udowodnioną lub prawdopodobną fuzariozą leczono skutecznie pozako-nazolem w zawiesinie doustnej w dawkach podzielonych, w sumie 800 mg na dobę. Medianaleczenia wynosiła 124 dni, a maksymalny czas leczenia 212 dni. Wśród osiemnastu pacjen-tów, którzy nie tolerowali lub mieli zakażenie oporne na amfoterycynę B lub itrakonazol,siedmiu pacjentów uznano za reagujących na leczenie.

Chromoblastomikoza/grzybniak

9 z 11 pacjentów leczono skutecznie pozakonazolem w zawiesinie doustnej w dawkachpodzielonych, w sumie 800 mg na dobę. Mediana leczenia wynosiła 268 dni, a maksymalnyczas leczenia 377 dni. Pięciu z wyżej wymienionych pacjentów miało chromoblastomikozęwywołaną przez Fonsecaea pedrosoi, natomiast u 4 zdiagnozowano grzybniaka, spowodo-wanego głównie zakażeniem gatunkami z rodzaju Madurella.

Kokcydioidomikoza

11 z 16 pacjentów leczono skutecznie (pełne lub częściowe ustąpienie wyjściowych objawów przedmiotowych i podmiotowych pod koniec leczenia) pozakonazolem w zawiesinie

1 W tym inne rzadsze gatunki lub gatunki nieznane

16

doustnej w dawkach podzielonych, w sumie 800 mg na dobę. Mediana leczenia wynosiła 296 dni, a maksymalny czas leczenia 460 dni.

Leczenie wrażliwej na azole kandydozy jamy ustnej i gardła (ang. oropharyngeal candidiasis – OPC)

Randomizowane, zaślepione ze strony oceniającego, kontrolowane badanie przeprowadzonou pacjentów zakażonych wirusem HIV, z wrażliwą na azole kandydozą jamy ustnej i gardła(przed rozpoczęciem leczenia od większości badanych pacjentów izolowano C. albicans).Główną zmienną oceny skuteczności był współczynnik odpowiedzi klinicznej (określanyjako wyleczenie lub poprawa) po 14 dniach leczenia. Pacjentom podawano pozakonazol lubflukonazol w postaci zawiesiny doustnej (pozakonazol i flukonazol podawano w następującysposób: 100 mg dwa razy na dobę w ciągu 1. dnia, a następnie 100 mg raz na dobę przez13 dni).

Współczynniki odpowiedzi klinicznej dla powyższego badania przedstawiono poniżej w Tabeli 4.

Wykazano, że współczynnik satysfakcjonującej odpowiedzi klinicznej dla pozakonazolu w 14. dniu oraz 4 tygodnie po zakończeniu leczenia nie jest gorszy niż dla flukonazolu.

Tabela 4 Współczynniki satysfakcjonującej odpowiedzi klinicznej w leczeniu kandydozy jamy ustnej i gardła

Punkt końcowy Pozakonazol FlukonazolWspółczynnik satysfakcjonującej odpowiedzi 91,7 % (155/169) 92,5 % (148/160)klinicznej w dniu 14.

Współczynnik satysfakcjonującej odpowiedzi 68,5 % (98/143) 61,8 % (84/136) klinicznej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia

Współczynnik satysfakcjonującej odpowiedzi klinicznej obliczano dzieląc liczbę pacjentów, u którychosiągnięto odpowiedź kliniczną (wyleczenie lub poprawa) przez całkowitą liczbę pacjentów kwalifikujących siędo analizy.

Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym (ang. Invasive Fungal Infections – IFI) (badania 316 i 1899)

Przeprowadzono dwa randomizowane, kontrolowane badania profilaktycznego stosowania leku u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych.

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu 316 porównywano pozakonazolw postaci zawiesiny doustnej (200 mg trzy na dobę) z flukonazolem w postaci kapsułek (400mg raz na dobę) u pacjentów po przeszczepie allogenicznych hematopoetycznych komórekmacierzystych z chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft-versus-host disease– GVHD). Głównym punktem końcowym określającym skuteczność była częstość występo-wania udowodnionych lub prawdopodobnych przypadków IFI w 16 tygodniu po randomiza-cji. Ocenę wykonywał niezależny, zewnętrzny zespół ekspertów, zaślepiony względemleczenia stosowanego u poszczególnych pacjentów. Głównym drugorzędowym punktemkońcowym była częstość występowania udowodnionych lub prawdopodobnych przypadkówIFI w czasie leczenia (od podania pierwszej do ostatniej dawki badanego produktu lecznicze-go + 7 dni). Większość pacjentów (377/600; [63%]) miało na początku leczenia ostrą postać

17

GVHD stopnia 2. lub 3., lub przewlekłą zaawansowaną postać GVHD (195/600; [32,5%]). Średni czas leczenia wynosił 80 dni dla pozakonazolu i 77 dni dla flukonazolu.

W randomizowanym, zaślepionym dla oceniającego badaniu 1899 porównywano pozakona-zol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg trzy razy na dobę) z flukonazolem w postacizawiesiny (400 mg raz na dobę) lub itrakonazolem w postaci zawiesiny doustnej (200 mgdwa razy na dobę) u pacjentów z neutropenią, otrzymujących chemioterapię z powodu ostrejbiałaczki szpikowej lub zespołu mielodysplastycznego. Głównym punktem końcowymokreślającym skuteczność była częstość występowania udowodnionych lub prawdopodob-nych przypadków IFI w czasie leczenia. Ocenę wykonywał niezależny, zewnętrzny zespółekspertów, zaślepiony względem leczenia stosowanego u poszczególnych pacjentów.Głównym drugorzędowym punktem końcowym była częstość występowania udowodnionychlub prawdopodobnych przypadków IFI 100 dni po randomizacji. Najczęstszą chorobąpodstawową była nowo rozpoznana ostra białaczka szpikowa (435/602; [72%]). Średni czasleczenia wynosił 29 dni dla pozakonazolu i 25 dni dla flukonazolu / itrakonazolu.

W obu badaniach dotyczących profilaktyki najczęstszym zakażeniem przełomowym byłaaspergiloza. Wyniki obu badań zebrano w tabelach 5 i 6. U pacjentów otrzymującychprofilaktycznie pozakonazol występowało mniej przełomowych zakażeń grzybami z rodzajuAspergillus w porównaniu z pacjentami z grup kontrolnych.

Tabela 5 Wyniki badań klinicznych dotyczących profilaktyki inwazyjnych zakażeń grzybiczych

Badanie Pozakonazol w Grupa kontrolnaa Wartość P

zawiesinie doustnej

Odsetek (%) pacjentów z udowodnionym lub podejrzewanym IFI W okresie leczeniab

1899d 7/304 (2) 25/298 (8) 0,0009316e 7/291 (2) 22/288 (8) 0,0038W zdefiniowanym okresiec

1899d 14/304 (5) 33/298 (11) 0,0031

316d 16/301 (5) 27/299 (9) 0,0740FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol.a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni; w badaniu 316 był to okres od podania pierwszej dawki do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni.

c: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do dnia 100. po randomizacji; w badaniu 316 był to okres od dnia wizyty wyjściowej do 111. dnia po rozpoczęciu leczenia.d: Wszyscy randomizowani

e: Wszyscy leczeni

Tabela 6 Wyniki badań klinicznych dotyczących profilaktyki inwazyjnych zakażeń grzybiczych

Badanie Pozakonazol w zawiesinie Grupa kontrolnaa doustnej

Odsetek (%) pacjentów z udowodnioną lub podejrzewaną aspergillozą W okresie leczeniab

1899d 2/304 (1) 20/298 (7)

18

316e 3/291 (1) 17/288 (6) W zdefiniowanym okresiec

1899d 4/304 (1) 26/298 (9)

316d 7/301 (2) 21/299 (7)FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol.a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni; w badaniu 316 był to okres od podania pierwszej dawki do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni.

c: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do dnia 100. po randomizacji; w badaniu 316 był to okres od dnia wizyty wyjściowej do 111. dnia po rozpoczęciu leczenia,d: Wszyscy randomizowani

e: Wszyscy leczeni

W badaniu 1899 stwierdzono znamienne obniżenie umieralności niezależnie od przyczyny nakorzyść pozakonazolu [POS 49/304 (16%) vs. FLU/ITZ 67/298 (22%) p= 0,048]. Prawdopo-dobieństwo przeżycia do 100. dnia po randomizacji oszacowane metodą Kaplana-Meierabyło znamiennie wyższe u pacjentów przyjmujących pozakonazol; ten korzystny wpływ naprzeżycie wykazano zarówno w analizie wszystkich przyczyn zgonu (p = 0,0354), jak i wanalizie zgonów związanych z IFI (p = 0,0209).

W badaniu 316 umieralność całkowita była podobna (POS, 25%; FLU, 28%); jednakżeodsetek zgonów związanych z IFI był istotnie niższy w grupie POS (4/301) w porównaniu dogrupy FLU (12/299; p = 0,0413).

Dzieci i młodzież

W badaniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych szesnastu pacjentów w wieku 8-17 lat leczonopozakonazolem w zawiesinie doustnej, w dawce 800 mg/dobę. Na podstawie dostępnychdanych dotyczących tych 16 pacjentów pediatrycznych wydaje się, że profil bezpieczeństwajest podobny do stwierdzonego u pacjentów w wieku ≥ 18 lat.

Ponadto dwunastu pacjentów w wieku 13-17 lat otrzymywało pozakonazol w zawiesiniedoustnej w dawce 600 mg/dobę w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych (badania316 i 1899). Profil bezpieczeństwa u tych pacjentów w wieku < 18 lat wydaje się podobny doprofilu bezpieczeństwa obserwowanego u osób dorosłych. Na podstawie danych farmakoki-netycznych u 10 spośród tych pacjentów pediatrycznych wydaje się, że profil farmakokine-tyczny jest podobny do obserwowanego u pacjentów w wieku ≥18 lat. W badaniu (badanie03579) z udziałem 136 pacjentów pediatrycznych z neutropenią w wieku od 11 miesięcy do17 lat leczonych pozakonazolem w zawiesinie doustnej w trzech dawkach podzielonych,w sumie do 18 mg/kg mc. na dobę, u około 50% pacjentów osiągnięto założony z góry cel(Cav w 7. dniu od 500 ng/ml do 2500 ng/ml) (patrz punkt 5.2).

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności leku u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Ocena elektrokardiogramu

Przed podaniem i w czasie stosowania pozakonazolu w zawiesinie doustnej (400 mg dwarazy na dobę z wysokotłuszczowym posiłkiem) u 173 zdrowych ochotników (mężczyzni kobiet) w wieku od 18. do 85. roku życia wykonywano w tym samym czasie, w okresie 12godzin, wielokrotne badania EKG. Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie zmian

19

w średniej długości odstępu QTc (QT skorygowany wg Fridericia) w porównaniu z warto- ściami sprzed podania leku.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Mediana wartości tmax wchłaniania pozakonazolu wynosi 3 godziny (pacjenci po posiłku).Farmakokinetyka pozakonazolu po podaniu jednorazowym i wielokrotnym z wysokotłusz-czowym posiłkiem jest liniowa dla dawek do 800 mg. W przypadku podawania pacjentomi zdrowym ochotnikom dawek większych niż 800 mg na dobę nie zaobserwowano dalszegowzrostu ekspozycji na lek. Na czczo wzrost wartości AUC był mniejszy niż wynikającyz proporcji dla dawek większych niż 200 mg. U zdrowych ochotników podanie bez przyj-mowania posiłku całkowitej dawki dobowej (800 mg) w postaci 4 dawek podzielonych po200 mg w porównaniu do 2 dawek podzielonych po 400 mg zwiększa ekspozycję napozakonazol 2,6-krotnie.

Wpływ pokarmu na wchłanianie leku u zdrowych ochotników

Wchłanianie pozakonazolu podawanego w dawce 400 mg (raz na dobę) w czasie posiłku lubzaraz po zjedzeniu posiłku wysokotłuszczowego (~ 50 gramów tłuszczu) było istotniezwiększone w porównaniu do podania przed posiłkiem, ze wzrostem wartości Cmax oraz AUCodpowiednio o około 330% i 360%. Wartość AUC dla pozakonazolu jest: 4 razy większa,jeśli lek podawany jest z posiłkiem wysokotłuszczowym (~ 50 gramów tłuszczu) oraz około2,6 razy większa, jeśli podawany jest z posiłkiem niezawierającym tłuszczu lub z preparatemodżywczym (14 gramów tłuszczu), w stosunku do stanu na czczo (patrz punkty 4.2 oraz 4.5).

Dystrybucja

Pozakonazol wchłania się wolno i jest wolno wydalany. Charakteryzuje się dużą pozornąobjętością dystrybucji (1774 litrów) i silnie wiąże się z białkami osocza (> 98%), główniez albuminami.

Metabolizm

W przypadku pozakonazolu nie występują żadne istotne krążące metabolity, zaś inhibitoryenzymów CYP450 najprawdopodobniej nie mają wpływu na jego stężenie. Z krążącychmetabolitów większość stanowią pochodne glukuronidowe, a metabolity powstającew procesach oksydacyjnych (w powstawaniu których uczestniczy CYP450) stanowią tylkoniewielką ilość. Metabolity wydalane z moczem i kałem stanowią około 17% podanej dawki,znakowanej radioizotopem.

Eliminacja

Wydalanie pozakonazolu przebiega wolno, zaś średni okres półtrwania (t½) wynosi 35godzin (od 20 do 66 godzin). Po podaniu znakowanego pozakonazolu (14C-pozakonazolu),aktywność promieniotwórczą stwierdzono głównie w kale (77% znakowanej dawki), z czegowiększość stanowił macierzysty związek (66% znakowanej dawki). Drogą nerkową usuwanajest niewielka część leku: 14% znakowanej dawki wydzielane jest z moczem

20

(< 0,2% znakowanej dawki stanowi macierzysty związek). Stan stacjonarny osiągany jest po 7 do 10 dniach podawania powtarzanych dawek leku.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Dzieci (< 18 lat)

Po podaniu 800 mg pozakonazolu na dobę w dawkach podzielonych w leczeniu inwazyjnychzakażeń grzybiczych, średnie najmniejsze stężenie leku w osoczu u 12 pacjentów w wieku od8 do 17 lat (776 ng/ml) było zbliżone do wartości zaobserwowanych w grupie 194 pacjentóww wieku od 18 do 64 lat (817 ng/ml). Podobnie, w badaniu profilaktyki u 10 nastolatków(od 13 do 17 lat) średnia średniego stężenia pozakonazolu w stanie stacjonarnym (Cav) byłapodobna do wartości Cav obserwowanych u osób dorosłych (≥ 18 lat). W badaniu z udziałem136 pacjentów pediatrycznych z neutropenią w wieku od 11 miesięcy do 17 lat leczonychpozakonazolem w zawiesinie doustnej w trzech dawkach podzielonych, w sumie do18 mg/kg mc. na dobę, u około 50% pacjentów osiągnięto założony z góry cel (Cav w 7. dniuod 500 ng/ml do 2500 ng/ml). Na ogół stwierdzano tendencję do wyższej ekspozycjiu pacjentów starszych (w wieku od 7 do < 18 lat) w porównaniu z grupą pacjentów młod-szych (od 2 do < 7 lat).

Płeć

Farmakokinetyka pozakonazolu u mężczyzn i kobiet jest podobna.

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat)

U pacjentów w podeszłym wieku (24 osoby ≥ 65 lat) zaobserwowano wzrost wartości Cmax(26%) i AUC (29%) pozakonazolu w porównaniu z osobami młodszymi (24 badanychw wieku od 18 do 45 lat). Natomiast w badaniach skuteczności klinicznej profil bezpieczeń-stwa pozakonazolu był podobny u młodszych i starszych pacjentów.

Rasa

U badanych osób rasy czarnej wykazano nieznaczne obniżenie wartości AUC i Cmax (16%)pozakonazolu w zawiesinie doustnej, w porównaniu z osobami rasy białej. Profil bezpieczeń-stwa był jednak zbliżony u obu badanych grup.

Masa

Modele farmakokinetyczne z zastosowaniem tabletek doustnych wskazują, że pacjencio masie ciała powyżej 120 kg mogą charakteryzować się niższą ekspozycją na pozakonazol.Dlatego sugeruje się bardzo dokładne kontrolowanie pacjentów o masie ciała powyżej 120 kgpod kątem przełomowych zakażeń grzybiczych. U pacjentów o niskiej masie ciała (< 60 kg)istnieje wyższe prawdopodobieństwo występowania wyższych stężeń pozakonazoluw osoczu, dlatego powinni oni pozostawać pod ścisłą obserwacją pod kątem zdarzeńniepożądanych.

Zaburzenia czynności nerek

21

Nie zaobserwowano wpływu łagodnego do umiarkowanego zaburzenia czynności nerek(n=18, Clcr > 20 ml/min/1,73 m2) na farmakokinetykę pozakonazolu po jednorazowympodaniu, dlatego nie jest wymagana modyfikacja dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniemczynności nerek (n=6, Clcr < 20 ml/min/1,73 m2), wartość AUC dla pozakonazolu wykazy-wała znaczną zmienność [CV (współczynnik wariancji) > 96%], w porównaniu z pozostałymigrupami osób z niewydolnością nerek [CV < 40%]. Jednak ze względu na fakt, że pozakona-zol jest tylko w nieznacznym stopniu wydalany przez nerki, ciężkie zaburzenie czynnościnerek prawdopodobnie nie ma wpływu na farmakokinetykę leku, dlatego nie zaleca sięmodyfikacji dawki. Pozakonazol nie jest usuwany w czasie hemodializy.

Zaburzenia czynności wątroby

Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg pozakonazolu w postaci zawiesiny doustneju pacjentów z lekkimi (grupa A w klasyfikacji Child-Pugh), umiarkowanymi (grupa B wklasyfikacji Child-Pugh) lub ciężkimi (grupa C w klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniamiczynności wątroby (sześciu pacjentów w każdej grupie), średnia wartość AUC była 1,3- do1,6-krotnie wyższa od wartości uzyskanej u pacjentów z odpowiadającej grupy kontrolnej zprawidłową czynnością wątroby. Nie oznaczano stężeń niezwiązanego leku i nie możnawykluczyć, że doszło do silniejszego wzrostu narażenia na niezwiązany pozakonazol niżstwierdzony 60% wzrost wartości całkowitej AUC. Okres półtrwania leku (t1/2) był wydłużo-ny z około 27 godzin do ~43 godzin w odpowiednich grupach. Nie zaleca się modyfikacjidawki leku u pacjentów z lekkimi do ciężkich zaburzeniami wątroby, aczkolwiek należyzachować ostrożność z powodu możliwości zwiększenia stężenia leku w osoczu krwi.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym pozakonazolu, tak jak w przypadkuinnych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, stwierdzono hamujący wpływ na syntezęhormonów steroidowych. Hamujący wpływ na czynność nadnerczy obserwowano wbadaniach toksyczności u szczurów i psów dla stężeń równych lub większych od stężeniaosiąganego w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi.

Podczas stosowania leku przez okres ≥ 3 miesięcy u psów, przy stężeniach leku mniejszychod stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi, wystąpiłyprzypadki fosfolipidozy neuronów. Nie zaobserwowano tego zjawiska u małp otrzymującychlek przez rok. W dwunastomiesięcznym badaniu neurotoksyczności u psów i małp niestwierdzono wpływu na czynność ośrodkowego ani obwodowego układu nerwowego dlaekspozycji ogólnoustrojowej wyższej od osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycz-nych.

W trwającym dwa lata badaniu na szczurach stwierdzono przypadki fosfolipidozy płuc, którapowodowała rozszerzenie i niedrożność pęcherzyków płucnych. Powyższe obserwacje niemuszą świadczyć o możliwości wystąpienia zmian czynnościowych u ludzi.

W badaniu farmakologicznym dotyczącym bezpieczeństwa wielokrotnego podania lekumałpom nie zaobserwowano wpływu pozakonazolu na wyniki badań elektrokardiograficz-nych (w tym na odstęp QT i QTc), dla stężeń 4,6 razy większych od stężeń osiąganychw czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. W badaniu farmakologicznym dotyczą-cym bezpieczeństwa wielokrotnego podawania leku szczurom nie wykazano cech dekompen-sacji serca w badaniu echokardiograficznym dla stężeń 1,4 razy większych od stężeńosiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych. Wykazano wzrost wartości

22

skurczowej ciśnienia i ciśnienia tętniczego krwi (do 29 mmHg) u szczurów i małp, dlastężenia odpowiednio 1,4 i 4,6 razy większego od stężenia osiąganego w czasie stosowaniadawek terapeutycznych u ludzi.

Wykonano badania wpływu pozakonazolu na reprodukcję i rozwój okołoporodowyi poporodowy u szczurów. Wykazano przypadki odchyleń od normy w budowie układukostnego i wad rozwojowych, dystocji, wydłużenia czasu trwania ciąży, zmniejszeniaśredniej liczebności miotu i obniżenia żywotności dla stężeń niższych od stężeń osiąganychw czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. U królików pozakonazol wykazywałdziałanie embriotoksyczne dla stężeń większych od stężeń osiąganych w czasie stosowaniadawek terapeutycznych. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczychz grupy azoli, wpływ na rozmnażanie był prawdopodobnie spowodowany wpływem leku nasteroidogenezę.

W badaniach in vitro i in vivo nie stwierdzono genotoksycznego wpływu pozakonazolu.Badania działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Kwas cytrynowy jednowodnyMonosodu cytrynian bezwodnySodu benzoesan (E 211)Sodu laurylosiarczan Symetykon emulsja 30%, o składzie:

Symetykon Metyloceluloza Kwas sorbinowy Woda oczyszczona

Guma ksantan Glicerol Glukoza ciekła

Tytanu dwutlenek (E 171)Aromat wiśniowy (PHL-142355)Woda oczyszczona

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

3 lata

Po pierwszym otwarciu opakowania: 30 dni

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

23

Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka z oranżowego szkła typu III, zawierająca 105 ml zawiesiny doustnej, zamkniętaplastikową zakrętką (wewnętrzna część z LDPE) z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci,w tekturowym pudełku. Do butelki dołączona jest łyżka miarowa umożliwiająca odmierzenieobjętości 2,5 ml i 5 ml.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

STADA Arzneimittel AGStadastrasse 2 - 1861118 Bad VilbelNiemcy

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

24650

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

30.03.2018

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

02.03.2020

24