CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Probella, 2 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 2 mg dienogestu (Dienogestum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 60,9 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Białe, okrągłe tabletki o średnicy 5 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie endometriozy.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Produkt leczniczy Probella stosuje się podając jedną tabletkę na dobę bez okresów przerww przyjmowaniu tabletek. Tabletkę należy zażywać najlepiej o stałej porze, w razie potrzeby popijającniewielką ilością płynu. Tabletkę można zażywać z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.

Tabletki należy zażywać ciągle, bez względu na krwawienie z pochwy. Po skończeniu jednegoopakowania następne należy rozpocząć od razu, nie stosując przerw w przyjmowaniu tabletek.

Brak jest doświadczenia w leczeniu endometriozy u pacjentów, u których stosowano produkt leczniczyProbella dłużej niż 15 miesięcy.

Leczenie można rozpocząć w każdym dniu cyklu menstruacyjnego.

Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Probella należy przerwać każdą hormonalnąantykoncepcję. Jeżeli stosowanie antykoncepcji jest wymagane należy zastosować metodę niehormonalną(np. metodę mechaniczną).

Postępowanie w przypadku pominięcia tabletek

Skuteczność produktu leczniczego Probella może być zmniejszona w przypadku pominięcia zażyciatabletek oraz w przypadku wystąpienia wymiotów i (lub) biegunki (jeśli wystąpią one w ciągu 3-4 godzinpo zażyciu tabletki). W przypadku pominięcia jednej lub więcej tabletek, kobieta powinna jak najszybciej

1

zażyć tylko jedną tabletkę, a następnie powinna kontynuować przyjmowanie produktu leczniczegow ciągu następnych dni o zwykłej porze. Tabletka niewchłonięta z powodu występowania wymiotów lubbiegunki również powinna być zastąpiona przez przyjęcie kolejnej, tylko jednej tabletki z blistra.

Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów

Dzieci i młodzież

Produkt leczniczy Probella nie jest wskazany do stosowania u dzieci przed pierwszą miesiączką.

Bezpieczeństwo i skuteczność dienogestu badano w niekontrolowanym badaniu klinicznym przez12 miesięcy u 111 dorastających kobiet (12 do <18 lat) z klinicznym podejrzeniem lub potwierdzonąendometriozą (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Pacjentki w podeszłym wieku

Nie istnieje uzasadnione wskazanie do stosowania produktu leczniczego Probella u pacjentekw podeszłym wieku.

Pacjentki z zaburzeniami czynności wątroby

Produkt leczniczy Probella jest przeciwwskazany u pacjentek z chorobą wątroby występującą obecnie lubw przeszłości (patrz punkt 4.3).

Pacjentki z zaburzeniami czynności nerek

Brak danych wskazujących na konieczność dostosowania dawkowania u pacjentek z zaburzeniamiczynności nerek.

Sposób podawania

Podanie doustne.

4.3 Przeciwwskazania

Produktu leczniczego Probella nie należy stosować w przypadku występowania którejkolwiek z choróbwymienionych poniżej, które są częściowo zaczerpnięte z informacji o przeciwskazaniach do stosowaniainnych produktów leczniczych zawierających tylko progestagen. W przypadku pojawienia sięktóregokolwiek z tych stanów w czasie stosowania produktu leczniczego Probella należy niezwłocznieprzerwać leczenie:

 czynna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa;

 choroba tętnic i układu sercowo-naczyniowego, występująca w przeszłości lub obecnie (np. zawał mięśnia sercowego, udar naczyniowy mózgu, choroba niedokrwienna serca); cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi;

 występująca obecnie lub w przeszłości ciężka choroba wątroby, do czasu powrotu wyników prób

czynnościowych wątroby do wartości prawidłowych;

 obecne lub przebyte nowotwory wątroby (łagodne lub złośliwe);  stwierdzone lub podejrzewane zmiany złośliwe zależne od hormonów płciowych; niezdiagnozowane krwawienie z pochwy;

 nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ostrzeżenia

Ponieważ produkt leczniczy Probella jest produktem zawierającym tylko progestagen, należy przyjąć, żespecjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania innych produktów zawierających tylko

2

progestagen obowiązują również dla stosowania produktu leczniczego Probella, chociaż nie wszystkiez ostrzeżeń i środków ostrożności są oparte na odpowiednich wynikach badań klinicznych dienogestu.

Jeśli występuje lub nasili się którakolwiek z chorób i (lub) czynników ryzyka wymienionych poniżej,przed rozpoczęciem lub kontynuacją leczenia produktem leczniczym Probella należy przeprowadzićindywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka.

 Ciężkie krwawienie z macicy

Krwawienie z macicy, na przykład u kobiet z gruczolistością macicy lub mięśniakami macicy, może ulec nasileniu w czasie stosowania produktu leczniczego Probella. Jeśli krwawienie jest obfite i utrzymuje się przez dłuższy czas, może prowadzić do niedokrwistości (ciężkiej w niektórych przypadkach).W przypadku wystąpienia niedokrwistości należy rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczegoProbella.

 Zmiany profilu krwawienia

U większości pacjentek leczonych dienogestem wystąpiły zmiany profilu krwawienia menstruacyjnego(patrz punkt 4.8).

 Zaburzenia krążenia krwi

Badania epidemiologiczne dostarczyły nielicznych dowodów na związek między stosowaniem produktówleczniczych zawierających tylko progestagen i występowaniem zwiększonego ryzyka wystąpienia zawałumięśnia sercowego lub udaru naczyniowego mózgu. Ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowychi mózgowych jest raczej powiązane z wiekiem, nadciśnieniem tętniczym i paleniem tytoniu. U kobietz nadciśnieniem tętniczym ryzyko wystąpienia udaru może być nieznacznie zwiększone przez produktylecznicze zawierające tylko progestagen.

Chociaż jest to nieistotne statystycznie, niektóre badania wskazują, że może występować nieznacznie zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) związane ze stosowaniem produktów leczniczych zawierających tylko progestagen. Powszechnie uznawane czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ang. venous thromboembolism, VTE)obejmują pozytywny wywiad osobisty lub rodzinny (VTE u rodzeństwa lub u rodziców we względniewczesnym wieku), wiek, otyłość, długotrwałe unieruchomienie, duży zabieg chirurgiczny lub duży uraz.W przypadku długotrwałego unieruchomienia zalecane jest przerwanie stosowania produktu leczniczegoProbella (co najmniej cztery tygodnie przed planowaną operacją) i wznawianie leczenia po upływiedwóch tygodni po całkowitym ponownym uruchomieniu.

Należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej w okresiepołogu.

Leczenie należy natychmiast przerwać w przypadku wystąpienia objawów żylnej choroby

zakrzepowo-zatorowej lub tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych lub podejrzenia ich wystąpienia.

 Nowotwory

Metaanaliza danych pochodzących z 54 badań epidemiologicznych wykazała nieznacznie zwiększoneryzyko względne (RR = 1,24) zdiagnozowania raka piersi wśród kobiet aktualnie stosujących doustneśrodki antykoncepcyjne, zwłaszcza przyjmujących produkty lecznicze estrogenowo-progestagenowe.Dodatkowe ryzyko stopniowo zanika w ciągu 10 lat po przerwaniu stosowania złożonych doustnychśrodków antykoncepcyjnych. Ponieważ rak piersi występuje rzadko u kobiet w wieku poniżej 40 lat,dodatkowa liczba diagnoz raka piersi u kobiet obecnie i w przeszłości stosujących złożone doustne środkiantykoncepcyjne jest mała w stosunku do ogólnego ryzyka zapadalności na raka piersi. Ryzykozachorowania na raka piersi u kobiet zażywających produkty lecznicze zawierające tylko progestagen jestprawdopodobnie podobnego rzędu wielkości co ryzyko związane ze stosowaniem złożonych doustnychśrodków antykoncepcyjnych. Jednak wyniki dotyczące produktów leczniczych zawierających tylko

3

progestagen są oparte na o wiele mniejszej grupie osób stosujących i są tym samym mniej jednoznaczneniż w przypadku złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Badania te nie dostarczają dowodówna istnienie związków przyczynowych. Obserwowany profil zwiększonego ryzyka może być związanyz wcześniejszą diagnozą raka piersi u kobiet stosujących doustne środki antykoncepcyjne, biologicznymidziałaniami doustnych środków antykoncepcyjnych lub współdziałaniem obu tych czynników. Rak piersiwykrywany u kobiet stosujących doustne środki antykoncepcyjne jest zazwyczaj mniej zaawansowanyklinicznie niż rak wykrywany u kobiet, które nigdy nie stosowały doustnych środków antykoncepcyjnych.

U kobiet stosujących substancje hormonalne jak ta zawarta w produkcie leczniczym Probella w rzadkichprzypadkach zgłaszano łagodne guzy wątroby, a jeszcze rzadziej złośliwe guzy wątroby. W pojedynczychprzypadkach guzy te prowadziły do wystąpienia zagrażających życiu krwawień do jamy brzusznej.W rozpoznaniu różnicowym należy wziąć pod uwagę guz wątroby, jeśli u kobiet zażywających produktleczniczy Probella występują silne bóle w obrębie nadbrzusza, powiększenie wątroby lub objawykrwawienia do jamy brzusznej.

 Osteoporoza

Zmiany gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density, BMD)

Stosowanie dienogestu u młodzieży (12 do <18 lat) podczas leczenia trwającego 12 miesięcy było związane ze zmniejszeniem gęstości mineralnej kości (BMD) w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (L2 - L4). Średnia względna zmiana BMD od wartości wyjściowej do końca leczenia (ang. end of treatment, EOT) wynosiła -1,2%, w zakresie pomiędzy -6% i 5% (IC 95%: -1,7% i -0,78%, n=103). Pomiarypowtórzone w 6. miesiącu po EOT w podgrupie ze zmniejszonymi wartościami BMD wskazywały natendencję do wyzdrowienia. Średnia względna zmiana od wartości wyjściowej: -2,3% w EOT i -0,6% w 6.miesiącu po EOT w zakresie pomiędzy -9% i 6% (IC 95%: -1,20% i 0,06%, n=60).

Zmniejszenie BMD jest szczególnie istotne w okresie dojrzewania i wczesnej dorosłości, krytycznymokresie akrecji kości. Nie wiadomo, czy zmniejszenie BMD w tej populacji zmniejsza maksymalną masękostną i zwiększa ryzyko złamań w późniejszych latach (patrz punkty 4.2 i 5.1).

U pacjentek ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia osteoporozy przed rozpoczęciem stosowania produktuleczniczego Probella należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego, ponieważ stężenia estrogenów endogennych są umiarkowanie zmniejszone podczasleczenia produktem leczniczym Probella (patrz punkt 5.1).

Odpowiednie spożycie wapnia i witaminy D z dietą lub w postaci suplementów jest ważne dla zdrowiakości u kobiet w każdym wieku.

 Inne choroby

Pacjentki z depresją w wywiadzie należy dokładnie obserwować i przerwać stosowanie produktuleczniczego w przypadku nawrotu depresji o ciężkim stopniu.

Nie wydaje się, aby dienogest ogólnie wpływał na ciśnienie tętnicze krwi u kobiet z prawidłowymciśnieniem tętniczym. Jednak w przypadku rozwoju przewlekłego, istotnego klinicznie nadciśnieniatętniczego podczas stosowania produktu leczniczego Probella, zalecane jest odstawienie produktuleczniczego Probella i leczenie nadciśnienia tętniczego.

Powtórne wystąpienie żółtaczki zastoinowej i (lub) świądu, które po raz pierwszy wystąpiły w czasieciąży lub poprzedniego epizodu stosowania steroidów płciowych, wymaga przerwania stosowaniaproduktu leczniczego Probella.

Dienogest może mieć nieznaczny wpływ na obwodową insulinooporność i tolerancję glukozy. Kobietyz cukrzycą, zwłaszcza cukrzycą ciążową, należy dokładnie obserwować podczas stosowania produktuleczniczego Probella.

4

Sporadycznie może wystąpić ostuda, zwłaszcza u kobiet z ostudą ciążową w wywiadzie. Kobiety zeskłonnością do ostudy powinny unikać ekspozycji na słońce lub promieniowanie ultrafioletowe podczasstosowania produktu leczniczego Probella.

U kobiet stosujących produkty lecznicze zawierające tylko progestagen jako środki antykoncepcyjneistnieje większe prawdopodobieństwo, że występujące ciąże są ciążami pozamacicznymi, niż w przypadkuciąż u kobiet stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne. Z tego powodu decyzję o stosowaniuproduktu leczniczego Probella u kobiet z ciążą pozamaciczną lub zaburzeniami czynności jajowodóww wywiadzie należy podjąć wyłącznie po dokładnym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka.

Podczas stosowania produktu leczniczego Probella mogą wystąpić przetrwałe pęcherzyki jajnikowe(często nazywane torbielami czynnościowymi jajnika). Większość takich pęcherzyków jest bezobjawowa,chociaż niektórym może towarzyszyć ból w obrębie miednicy.

Laktoza

Każda tabletka zawiera 60,9 mg laktozy jednowodnej. Produkt leczniczy nie powinien być stosowanyu pacjentek z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołemzłego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Uwaga: Należy zapoznać się z informacją o stosowanym jednocześnie produkcie leczniczym w celuzidentyfikowania możliwych interakcji.

 Oddziaływanie innych produktów leczniczych na produkt leczniczy Probella

Progestageny, w tym dienogest, są metabolizowane głównie przez układ enzymatyczny cytochromu P4503A4 (CYP3A4), zlokalizowany w błonie śluzowej jelit i wątrobie. Z tego powodu induktory lub inhibitoryCYP3A4 mogą oddziaływać na metabolizm produktów leczniczych zawierających w swoim składzieprogestagen.

Zwiększony klirens hormonów płciowych z powodu indukcji enzymów może zmniejszyć działanie terapeutyczne produktu leczniczego Probella i może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych,np. zmian profilu krwawienia z macicy.

Zmniejszony klirens hormonów płciowych z powodu inhibicji enzymów może zwiększać ekspozycję nadienogest i może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych.

- Substancje zwiększające klirens hormonów płciowych (zmniejszające skuteczność przez indukcjęenzymów), np.: fenytoina, barbiturany, prymidon, karbamazepina, ryfampicyna i prawdopodobnie równieżokskarbazepina, topiramat, felbamat, gryzeofulwina i produkty lecznicze roślinne zawierające zieledziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum).

Indukcję enzymów obserwuje się już po kilku dniach leczenia. Maksymalna indukcja enzymów jestzazwyczaj obserwowana w ciągu kilku tygodni. Po przerwaniu leczenia indukcja enzymów możeutrzymywać się przez około 4 tygodnie.

Działanie induktora CYP 3A4 - ryfampicyny - badano u zdrowych kobiet po menopauzie. Jednoczesnepodawanie ryfampicyny z tabletkami zawierającymi estradiolu walerianian + dienogest prowadziło doistotnego zmniejszenia stężenia w stanie stacjonarnym i ekspozycji układowej na dienogest i estradiol.Ekspozycja układowa na dienogest i estradiol w stanie równowagi dynamicznej, mierzona za pomocąAUC (0-24h), była zmniejszona odpowiednio o 83% i 44%.

- Substancje wywierające zmienny wpływ na klirens hormonów płciowych

5

Jednoczesne stosowanie hormonów płciowych z inhibitorami proteazy HIV i nienukleozydowymiinhibitorami odwrotnej transkryptazy, włączając połączenie z inhibitorami HCV, może zwiększać lubzmniejszać stężenie estrogenów lub progestagenów w osoczu. W efekcie końcowym, w niektórychprzypadkach zmiany te mogą mieć znaczenie kliniczne.

- Substancje zmniejszające klirens hormonów płciowych (hamujące enzymy) Dienogest jest substratem cytochromu P450 (CYP) 3A4.

Znaczenie kliniczne potencjalnych interakcji z inhibitorami enzymów pozostaje nieznane.

Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 może zwiększać stężenie dienogestu w osoczu.

Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem - silnym inhibitorem CYP3A4, prowadziło do 2,9-krotnegozwiększenia wartości AUC (0-24h) w stanie stacjonarnym dla dienogestu. Jednoczesne stosowaniez erytromycyną - umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, zwiększa wartość AUC (0-24h) w staniestacjonarnym dla dienogestu 1,6-krotnie.

 Oddziaływanie dienogestu na inne produkty lecznicze

W oparciu o badania hamowania in vitro, klinicznie istotne interakcje dienogestu z metabolizmem innegoproduktu leczniczego zachodzącym za pośrednictwem enzymów cytochromu P450 są małoprawdopodobne.

 Interakcje z jedzeniem

Standaryzowany wysokotłuszczowy posiłek nie wpływał na dostępność biologiczną produktu leczniczegozawierającego 2 mg dienogestu.

 Testy laboratoryjne

Stosowanie progestagenów może wpływać na wyniki niektórych testów laboratoryjnych, w tym naparametry biochemiczne czynności wątroby, tarczycy, nadnerczy i nerek, stężenie białek (nośnikowych)w osoczu (np. globuliny wiążącej kortykosteroidy, frakcji lipidów/lipoprotein), parametry metabolizmuwęglowodanów, parametry krzepnięcia i fibrynolizy. Zmiany zazwyczaj pozostają w zakresie wartościprawidłowych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania dienogestu u kobiet w okresie ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu nareprodukcję (patrz punkt 5.3).

Produktu leczniczego Probella nie wolno podawać kobietom w ciąży ze względu na brak danychwskazujących na zasadność leczenia endometriozy w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Leczenie produktem leczniczym Probella w czasie laktacji nie jest zalecane.

Nie wiadomo, czy dienogest przenika do mleka ludzkiego. Dane uzyskane z badań zwierząt wykazałyprzenikanie dienogestu do mleka u szczurów.

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy też leczenie produktem leczniczym Probella,uwzględniając korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka i korzyści wynikające z leczenia dlakobiety.

6

Płodność

Z dostępnych danych wynika, że owulacja jest zahamowana u większości pacjentek podczas leczeniadienogestem. Jednak produkt leczniczy Probella nie jest środkiem antykoncepcyjnym.

Jeśli wymagana jest antykoncepcja, należy stosować niehormonalne metody antykoncepcji (patrz punkt

4.2).

Z dostępnych danych wynika, że cykl menstruacyjny powraca do normy w ciągu 2 miesięcy pozaprzestaniu leczenia produktem leczniczym Probella.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie obserwowano wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn u osób stosującychprodukty lecznicze zawierające dienogest.

4.8 Działania niepożądane

Klasyfikacja działań niepożądanych opiera się na terminologii MedDRA.Do opisu niektórych działań niepożądanych, ich synonimów i stanów pokrewnych zastosowanonajbardziej odpowiednie nazewnictwo MedDRA.

Działania niepożądane są częstsze w czasie pierwszych miesięcy po rozpoczęciu leczenia produktemleczniczym Probella i ustępują wraz z kontynuacją leczenia. Mogą wystąpić zmiany profilu krwawienia,takie jak plamienia, nieregularne krwawienia lub brak miesiączki. U pacjentek stosujących produktw postaci tabletek zawierających 2 mg dienogestu zgłaszano następujące działania niepożądane.Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi leczenia produktem zawierającym 2 mg dienogestubył ból głowy (9,0%), dyskomfort piersi (5,4%), obniżony nastrój (5,1%) i trądzik (5,1%).

Dodatkowo u większości pacjentek leczonych dienogestem występowały zmiany profilu krwawień menstruacyjnych. Profile krwawień menstruacyjnych oceniano systematycznie za pomocą dzienniczków pacjentek i analizowano przy użyciu metody WHO 90-dniowego okresu referencyjnego. Podczas pierwszych 90 dni leczenia produktem zawierającym 2 mg dienogestu obserwowano następujące profile krwawienia (n=290; 100%): brak miesiączki (1,7%), rzadkie krwawienia (27,2%), częstekrwawienia (13,4%), nieregularne krwawienia (35,2%), przedłużone krwawienia (38,3%), prawidłowekrwawienia, czyli żadna z poprzednich kategorii (19,7%). Podczas czwartego okresu referencyjnegoobserwowano następujące profile krwawienia (n=149; 100%): brak miesiączki (28,2%), rzadkiekrwawienia (24,2%), częste krwawienia (2,7%), nieregularne krwawienia (21,5%), przedłużonekrwawienia (4,0%), prawidłowe krwawienia, czyli żadna z poprzednich kategorii (22,8%). Zmiany profilikrwawienia menstruacyjnego były rzadko zgłaszane przez pacjentki jako działanie niepożądane (patrztabela działań niepożądanych).

Częstość i klasyfikacja działań niepożądanych według układów i narządów zgodnie z terminologiąMedDRA (ang. MedDRA SOC), zgłaszanych podczas stosowania produktu zawierającego 2 mgdienogestu, są podsumowane w tabeli poniżej. W obrębie każdej grupy o określonej częstościwystępowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się częstościąwystępowania.

Częstość występowania działań niepożądanych określono jako często (≥1/100 do <1/10) i niezbyt często(≥1/1 000 do <1/100). Częstość występowania jest oparta na danych zebranych z czterech badań klinicznych, obejmujących 332 pacjentki (100%).

7

Tabela 1. Tabela działań niepożądanych, badania kliniczne fazy III, N=332

Klasyfikacja układów Często Niezbyt częstoi narządów

Zaburzenia krwi i układu niedokrwistość chłonnego

Zaburzenia metabolizmu zwiększenie masy ciała zmniejszenie masy ciałai odżywiania zwiększone łaknienieZaburzenia psychiczne obniżony nastrój lęk zaburzenia snu depresja

nerwowość nagłe zmiany nastrojuutrata libido zmiany nastroju

Zaburzenia układu nerwowego ból głowy zachwianie równowagi migrena autonomicznego układu nerwowego

zaburzenia uwagi Zaburzenia oka suche okoZaburzenia ucha i błędnika szumy uszne

Zaburzenia serca nieswoiste zaburzenia układu

krążenia kołatanie serca

Zaburzenia naczyniowe niedociśnienie tętnicze Zaburzenia układu duszność

oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Zaburzenia żołądka i jelit nudności biegunka

ból brzucha zaparcia

wzdęcia z oddawaniem dyskomfort w brzuchu wiatrów stan zapalny żołądka i jelit rozdęcie brzucha zapalenie dziąseł wymioty

Zaburzenia skóry i tkanki trądzik sucha skóra podskórnej łysienie wzmożona potliwość

świąd hirsutyzm łamliwość paznokci

łupież zapalenie skóry nieprawidłowy wzrost włosów reakcja nadwrażliwości na światło

zaburzenia pigmentacjiZaburzenia mięśniowo- ból pleców ból kościszkieletowe i tkanki łącznej kurcze mięśni ból kończyn

uczucie ciężkości kończyn Zaburzenia nerek i dróg zakażenie dróg moczowych moczowych

Zaburzenia układu rozrodczego

i piersi

dyskomfort piersi

torbiel jajnika

uderzenia gorąca

kandydoza pochwy

suchość sromu i pochwy

wydzielina z narządu rodnego

ból w obrębie miednicy

8

Klasyfikacja układów

i narządów

Często Niezbyt często

Zaburzenia ogólne i stany

w miejscu podania

krwawienie z macicy i (lub)

pochwy, w tym plamienia

osłabienie

drażliwość

zanikowe zapalenie sromu

i pochwy

guz piersi

dysplazja włóknisto-torbielowata

sutka

stwardnienie piersi

obrzęk

Zmniejszenie gęstości mineralnej kości

W niekontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem 111 dorastających kobiet (12 do <18 lat) leczonychproduktem zawierającym dienogest, 103 miało wykonane pomiary BMD. Po 12 miesiącach stosowania,około 72% uczestniczek tego badania miało zmniejszoną BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa(L2-L4) (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania NiepożądanychDziałań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznychi Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C

02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Badania toksyczności ostrej przeprowadzone z dienogestem nie wykazały ryzyka wystąpienia ostrychdziałań niepożądanych w przypadku niezamierzonego zażycia wielokrotności terapeutycznej dawkidobowej. Nie istnieje swoiste antidotum. Zażywanie 20-30 mg dienogestu na dobę (10- do 15-krotniewiększa dawka niż w produkcie leczniczym Probella) przez ponad 24 tygodnie było bardzo dobrzetolerowane.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: progestageny, kod ATC: G03DB08

Dienogest jest pochodną nortestosteronu, nie tylko niewykazującą aktywności androgennej, ale działającąwręcz odwrotnie - przeciwandrogennie. Siła działania przeciwandrogennego wynosi około jednej trzeciejaktywności cyproteronu octanu. Dienogest wiąże się z receptorem progesteronowym ludzkiej macicyz siłą tylko 10% w porównaniu do powinowactwa względnego progesteronu. Mimo słabegopowinowactwa do receptora progesteronowego dienogest wykazuje silne działanie progestagenne in vivo. Dienogest nie wykazuje znamiennej androgennej, mineralokortykosteroidowej lub glikokortykosteroidowej aktywności in vivo.

9

Dienogest działa na endometriozę poprzez zmniejszenie endogennej produkcji estradiolu i tym samymtłumi działanie troficzne estradiolu na endometrium eutopowe i ektopowe. W przypadku ciągłegopodawania dienogest prowadzi do wytworzenia środowiska endokrynnego charakteryzującego sięniedoborem estrogenów i nadmiarem gestagenów, powodując początkową przemianę wydzielniczą(decydualizację) z następową atrofią struktur endometrium.

Dane dotyczące skuteczności:

Wyższość dienogestu nad placebo wykazano w 3-miesięcznym badaniu z udziałem 198 pacjentekz endometriozą. Związany z endometriozą ból w obrębie miednicy zmierzono na wizualnej skalianalogowej (0-100 mm). Po 3 miesiącach leczenia produktem zawierającym 2 mg dienogestu wykazanostatystycznie znamienną różnicę w porównaniu z placebo (Δ = 12,3 mm; 95%CI: 6,4 - 18,1; p<0,0001)i klinicznie znaczące zmniejszenie bólu w porównaniu do wartości początkowej (średniezmniejszenie = 27,4 mm ± 22,9).

Po 3 miesiącach leczenia zmniejszenie związanego z endometriozą bólu w obrębie miednicy o 50% lubwięcej bez istotnego zwiększenia jednoczesnego stosowania przeciwbólowych produktów leczniczychosiągnięto u 37, 3% pacjentek stosujących produkt zawierający 2 mg dienogestu (placebo: 19,8%);zmniejszenie związanego z endometriozą bólu w obrębie miednicy o 75% lub więcej bez istotnegozwiększenia jednoczesnego stosowania przeciwbólowych produktów leczniczych osiągnięto u 18,6%pacjentek stosujących produkt zawierający 2 mg dienogestu (placebo: 7,3%).

Otwarte przedłużenie tego badania kontrolowanego placebo wskazywało stałą poprawę związanegoz endometriozą bólu w obrębie miednicy w okresie leczenia wynoszącym do 15 miesięcy.

Wyniki badania kontrolowanego placebo były poparte wynikami uzyskanymi w 6-miesięcznym aktywniekontrolowanym badaniu z udziałem 252 pacjentek z endometriozą leczonych agonistą GnRH.

Trzy badania z udziałem łącznie 252 pacjentek otrzymujących dawkę dobową 2 mg dienogestu wykazałyznaczne zmniejszenie zmian endometrialnych po 6 miesiącach leczenia.

W małym badaniu (n=8 na grupę dawkowania) wykazano, że dawka dobowa 1 mg dienogestu indukujestan anowulacji po 1 miesiącu leczenia. Produktu zawierającego 2 mg dienogestu nie badano w większychbadaniach pod kątem skuteczności antykoncepcyjnej.

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania:

Endogenne stężenia estrogenów są umiarkowanie obniżone w czasie leczenia produktem zawierającym2 mg dienogestu.

Obecnie nie są dostępne dane dotyczące gęstości mineralnej kości (BMD) i ryzyka złamań u osóbstosujących produkt zawierający 2 mg dienogestu. BMD oceniano u 21 dorosłych pacjentek przedleczeniem i po 6 miesiącach leczenia produktem zawierającym 2 mg dienogestu. W tym czasie niewystąpiło zmniejszenie średniego BMD. U 29 pacjentek leczonych octanem leuproreliny (LA) po tymsamym czasie zaobserwowano średnie zmniejszenie o 4,04% ± 4,84% (Δ między grupami = 4,29%;95%CI: 1,93 – 6,66; p<0,0003).

Podczas leczenia produktem zawierającym 2 mg dienogestu przez okres do 15 miesięcy nie obserwowanoznamiennych zmian średnich wartości parametrów laboratoryjnych (w tym hematologicznych,biochemicznych krwi, enzymów wątrobowych, lipidów i HbA1C) (n=168).

Bezpieczeństwo stosowania u młodzieży

Bezpieczeństwo dienogestu w odniesieniu do BMD badano w niekontrolowanym badaniu klinicznymprzez 12 miesięcy u 111 dorastających kobiet (12 do <18 lat) z klinicznym podejrzeniem lub

10

potwierdzoną endometriozą. U 103 pacjentów, u których mierzono BMD średnia względna zmiana BMDw odcinku lędźwiowym kręgosłupa (L2 - L4) od wartości wyjściowej wynosiła -1,2%. W podgrupiepacjentów ze zmniejszoną BMD wykonano pomiar po 6-ciu miesiącach od zakończenia leczeniai zaobserwowano zwiększenie BMD do -0,6%.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Dienogest podany doustnie jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany. Maksymalne stężenie w surowicy wynoszące 47 ng/ml jest osiągane po około 1,5 godziny po pojedynczym podaniu. Dostępność biologiczna wynosi około 91%. Farmakokinetyka dienogestu jest proporcjonalna do dawki w zakresie dawek 1-8 mg.

Dystrybucja

Dienogest wiąże się z albuminami surowicy i nie wiąże się z globuliną wiążącą hormony płciowe (ang. sex hormone binding globulin, SHBG) ani globuliną wiążącą kortykosteroidy (ang. corticoid binding globulin, CBG). 10% całkowitej zawartości leku w surowicy występuje w postaci wolnego steroidu,a 90% produktu wiąże się nieswoiście z albuminami.

Pozorna objętość dystrybucji (Vd/F) dienogestu wynosi 40 l.

Metabolizm

Dienogest jest całkowicie metabolizowany znanymi szlakami metabolizmu steroidów, z powstawaniemmetabolitów przeważnie nieaktywnych endokrynologicznie. W oparciu o badania in vitro i in vivo CYP3A4 jest głównym enzymem zaangażowanym w metabolizm dienogestu. Metabolity są wydalane bardzo szybko, tak że w osoczu niezmieniony dienogest jest frakcją dominującą.

Klirens metaboliczny osocza Cl/F wynosi 64 ml/min.

Eliminacja

Stężenie dienogestu w surowicy zmniejsza się w dwóch fazach. Końcowa faza eliminacji charakteryzujesię okresem półtrwania wynoszącym około 9-10 godzin. Dienogest jest wydalany w postaci metabolitów,których współczynnik wydalania mocz - kał wynosi około 3:1 po podaniu doustnym 0,1 mg/kg. Okrespółtrwania wydalania metabolitów w moczu wynosi 14 godzin. Po podaniu doustnym około 86% podanejdawki jest eliminowane w ciągu 6 dni, z czego większość w ciągu pierwszych 24 h, głównie z moczem.

Warunki stanu stacjonarnego

Na farmakokinetykę dienogestu nie ma wpływu stężenie SHBG. Po codziennym przyjmowaniu stężenieleku w surowicy zwiększa się około 1,24-krotnie osiągając stan stacjonarny po 4 dniach leczenia.Farmakokinetykę dienogestu po wielokrotnym podawaniu produktu leczniczego Probella możnaprzewidzieć na podstawie farmakokinetyki dawki pojedynczej.

Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów

Produktu leczniczego Probella nie badano szczegółowo u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.Produktu leczniczego Probella nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań dotyczących toksyczności popodaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksycznego wpływuna reprodukcję, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Należy mieć jednakna uwadze, że steroidy płciowe mogą przyczyniać się do wzrostu niektórych hormonozależnych tkaneki nowotworów.

11

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodnaSkrobia kukurydzianaPowidon (K30) Magnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Tabletki pakowane w blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium, w tekturowym pudełku.

Wielkości opakowań:28, 84 i 168 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA SAul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

12

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

13