CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Raenom, 5 mg, tabletki powlekaneRaenom, 7,5 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Raenom, 5 mg, tabletki powlekane

Jedna tabletka powlekana zawiera 5 mg iwabradyny (w postaci iwabradyny bromowodorku).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Jedna tabletka powlekana zawiera 44,607 mg laktozy.

Raenom, 7,5 mg, tabletki powlekane

Jedna tabletka powlekana zawiera 7,5 mg iwabradyny (w postaci iwabradyny bromowodorku).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Jedna tabletka powlekana zawiera 41,675 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Raenom, 5 mg, tabletki powlekane:

Jasnopomarańczowe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, o wielkości około 8,6 mm x4,5 mm, z jednej strony tabletki wytłoczone oznakowanie "CK3", po drugiej stronie kreska dzieląca.Tabletkę powlekaną można podzielić na równe dawki.

Raenom, 7,5 mg, tabletki powlekane:

Jasnopomarańczowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, o średnicy około 6 mm, z jednej strony wytłoczone oznakowanie "CK4", druga strona bez oznaczeń.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie objawowe przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej.

Iwabradyna jest wskazana w leczeniu objawowym przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej u dorosłych z chorobą niedokrwienną serca, z prawidłowym rytmem zatokowym oraz z częstościąakcji serca ≥ 70 uderzeń na minutę. Iwabradyna jest wskazana:

 u dorosłych z nietolerancją lub z przeciwwskazaniem do stosowania beta-adrenolityków; lub w skojarzeniu z beta-adrenolitykami u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą optymalnej dawki beta-adrenolityku.

1

Leczenie przewlekłej niewydolności serca.

Iwabradyna jest wskazana w przewlekłej niewydolności serca II do IV stopnia według klasyfikacjiNYHA, z zaburzeniami czynności skurczowej, u pacjentów z rytmem zatokowym, u których częstość akcji serca wynosi ≥ 75 uderzeń na minutę, w skojarzeniu z leczeniem standardowym, w tym z beta- adrenolitykiem lub gdy leczenie beta-adrenolitykiem jest przeciwwskazane albo nie jest tolerowane (patrz punkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dla różnych dawek dostępne są tabletki powlekane zawierające 5 mg i 7,5 mg iwabradyny.

Leczenie objawowe przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej

Zaleca się, aby decyzja o rozpoczęciu leczenia lub dostosowaniu dawkowania została podjęta podokonaniu serii pomiarów częstości akcji serca, badania EKG lub 24-godzinnego monitorowaniaw warunkach ambulatoryjnych.

Dawka początkowa iwabradyny nie powinna być większa niż 5 mg dwa razy na dobę u pacjentóww wieku poniżej 75 lat. Po trzech do czterech tygodniach leczenia, jeśli u pacjenta wciąż występująobjawy, jeśli dawka początkowa jest dobrze tolerowana i gdy częstość akcji serca w spoczynkupozostaje powyżej 60 uderzeń na minutę, dawka może być zwiększona do kolejnej większej dawki upacjentów otrzymujących 2,5 mg dwa razy na dobę lub 5 mg dwa razy na dobę. Dawka podtrzymująca nie powinna być większa niż 7,5 mg dwa razy na dobę.

Jeśli w ciągu 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia nie ma poprawy odnośnie objawów dławicypiersiowej, terapię iwabradyną należy przerwać.

Dodatkowo, należy rozważyć przerwanie leczenia, jeśli reakcja odnośnie objawów jest tylkoograniczona oraz kiedy nie ma klinicznie istotnego zmniejszenia częstości akcji serca w spoczynkuw ciągu trzech miesięcy.

Jeżeli w czasie leczenia zmniejsza się częstość akcji serca w spoczynku poniżej 50 uderzeń na minutęlub pacjent odczuwa objawy związane z bradykardią, takie jak: zawroty głowy, uczucie zmęczenia lubniedociśnienie, dawkowanie należy stopniowo zmniejszyć do najmniejszej dawki 2,5 mg dwa razy nadobę (dwa razy na dobę po pół tabletki o mocy 5 mg). Po zmniejszeniu dawki należy monitorowaćczęstość akcji serca (patrz punkt 4.4). Leczenie należy przerwać, jeżeli częstość akcji serca utrzymujesię poniżej 50 uderzeń na minutę lub jeśli pomimo zmniejszenia dawki utrzymują się objawybradykardii.

Leczenie przewlekłej niewydolności serca

Leczenie należy rozpoczynać tylko u pacjenta ze stabilną niewydolnością serca. Zaleca się, aby lekarzprowadzący terapię był doświadczony w leczeniu przewlekłej niewydolności serca.

Zazwyczaj zalecana dawka początkowa iwabradyny wynosi 5 mg dwa razy na dobę. Po dwóchtygodniach leczenia dawka może być zwiększona do 7,5 mg dwa razy na dobę, jeśli częstość akcji sercaw spoczynku wynosi stale powyżej 60 uderzeń na minutę lub zmniejszona do 2,5 mg dwa razy na dobę(pół tabletki o mocy 5 mg dwa razy na dobę), jeśli częstość akcji serca w spoczynku wynosi staleponiżej 50 uderzeń na minutę, lub w przypadku wystąpienia objawów związanych z bradykardią, takichjak zawroty głowy, zmęczenie lub niedociśnienie.

Jeśli częstość akcji serca wynosi od 50 do 60 uderzeń na minutę, należy utrzymać dawkę 5 mg dwarazy na dobę.

Jeśli podczas leczenia częstość akcji serca w spoczynku zmniejszy się trwale do poniżej 50 uderzeń naminutę lub u pacjenta występują objawy związane z bradykardią, u pacjentów otrzymujących 7,5 mgdwa razy na dobę lub 5 mg dwa razy na dobę, dawkę należy zmniejszyć. Jeśli częstość akcji serca wspoczynku zwiększy się trwale do powyżej 60 uderzeń na minutę, u pacjentów otrzymujących 2,5 mgdwa razy na dobę lub 5 mg dwa razy na dobę, dawkę można zwiększyć.

Leczenie musi być przerwane, jeśli częstość akcji serca pozostaje poniżej 50 uderzeń na minutę lubutrzymują się objawy bradykardii (patrz punkt 4.4).

Szczególne grupy pacjentów

2

Pacjenci w wieku podeszłym

U pacjentów w wieku 75 lat i powyżej należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowejleku (2,5 mg dwa razy na dobę, tzn. dwa razy po pół tabletki o mocy 5 mg dwa razy na dobę). Dawkęmożna zwiększać w razie potrzeby.

Zaburzenie czynności nerek

Nie jest wymagana zmiana dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek i klirensem kreatyninypowyżej 15 ml/min (patrz punkt 5.2).

Brak jest dostępnych danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej15 ml/min. W tej grupie pacjentów, iwabradynę należy stosować z ostrożnością.

Zaburzenie czynności wątroby

Nie jest wymagana zmiana dawkowania u pacjentów z lekkim zaburzeniem czynności wątroby.Należy zachować ostrożność podczas stosowania iwabradyny u pacjentów z umiarkowanymzaburzeniem czynności wątroby. Iwabradyna jest przeciwwskazana do stosowania u pacjentów z ciężkąniewydolnością wątroby, ponieważ nie przeprowadzono badań w tej populacji i należy spodziewać sięznacznego zwiększenia narażenia układowego (patrz punkty 4.3 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania iwabradyny w leczeniu przewlekłejniewydolności serca u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

Dostępne dane opisano w punktach 5.1 i 5.2, ale nie można przedstawić zaleceń dotyczącychdawkowania.

Sposób podawania

Tabletki należy przyjmować doustnie, dwa razy na dobę, tj. jedną tabletkę rano i wieczorem, podczasposiłków (patrz punkt 5.2).

4.3 Przeciwwskazania

 Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w

punkcie 6.1;

 Częstość pracy serca w spoczynku przed leczeniem poniżej 70 uderzeń na minutę; Wstrząs kardiogenny;

 Ostry zawał mięśnia sercowego;

 Ciężkie niedociśnienie (< 90/50 mmHg);  Ciężka niewydolność wątroby;

 Zespół chorego węzła zatokowego;  Blok zatokowo-przedsionkowy;

 Niestabilna lub ostra niewydolność serca;

 Konieczność stosowania stymulatora serca (częstość akcji serca narzucona wyłącznie przez

stymulator serca);

 Niestabilna dławica piersiowa;

 Blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia;

 Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami cytochromu P450 3A4, takimi jak: azolowe pochodne przeciwgrzybicze (ketokonazol, itrakonazol), antybiotyki makrolidowe (klarytromycyna, erytromycyna podawana doustnie, jozamycyna, telitromycyna), inhibitory proteazy HIV (nelfinawir, rytonawir) i nefazodon (patrz punkty 4.5 i 5.2);

 Jednoczesne stosowanie z werapamilem lub diltiazemem, które są umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 o właściwościach zmniejszania częstości akcji serca (patrz punkt 4.5); Ciąża, karmienie piersią oraz leczenie u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

3

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ostrzeżenia specjalne

Brak korzyści odnośnie klinicznych punktów końcowych u pacjentów z objawową przewlekłą stabilnądławicą piersiową

Iwabradyna jest wskazana tylko w leczeniu objawowym przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej,ponieważ nie wpływa korzystnie na sercowo-naczyniowe punkty końcowe (np. zawał mięśniasercowego lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych) (patrz punkt 5.1).

Mierzenie częstości akcji serca

Ponieważ częstość akcji serca może znacznie się zmieniać w czasie, przed rozpoczęciem leczeniaiwabradyną oraz u pacjentów leczonych iwabradyną, u których rozważa się dostosowanie dawkowania,określając spoczynkową częstość akcji serca należy rozważyć dokonanie serii pomiarów częstości akcjiserca, EKG lub 24-godzinnego monitorowania w warunkach ambulatoryjnych. Odnosi się to równieżdo pacjentów z małą częstością akcji serca, szczególnie, gdy częstość akcji serca zmniejsza się poniżej50 uderzeń na minutę, lub po zmniejszeniu dawki (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia rytmu serca

Iwabradyna nie jest skuteczna w leczeniu lub zapobieganiu zaburzeniom rytmu serca i prawdopodobnietraci ona skuteczność w razie wystąpienia tachyarytmii (np. częstoskurczu komorowego lubnadkomorowego). Dlatego nie zaleca się stosowania iwabradyny u pacjentów z migotaniemprzedsionków lub innymi zaburzeniami rytmu serca zakłócającymi czynność węzła zatokowego.U pacjentów leczonych iwabradyną zwiększa się ryzyko wystąpienia migotania przedsionków (patrzpunkt 4.8). Migotanie przedsionków było częstsze u pacjentów stosujących jednocześnie amiodaronlub silne leki przeciwarytmiczne klasy I. Zaleca się regularną kontrolę kliniczną pacjentów leczonychiwabradyną w celu obserwacji wystąpienia migotania przedsionków (utrwalonego lub napadowego),w tym, jeżeli są wskazania kliniczne (np. zaostrzenie dławicy piersiowej, kołatanie serca, nieregularnetętno), wykonywanie badania EKG. Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowychi podmiotowych migotania przedsionków oraz poradzić, aby skontaktowali się z lekarzem w przypadkuich wystąpienia.

Jeśli podczas terapii wystąpi migotanie przedsionków, należy ostrożnie ponownie rozważyć stosunekkorzyści do ryzyka kontynuowanego leczenia iwabradyną.

Dokładnej kontroli powinni podlegać pacjenci z przewlekłą niewydolnością serca z zaburzeniamiprzewodzenia śródkomorowego (blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok prawej odnogi pęczka Hisa) orazz zaburzeniami synchronizacji komór.

Stosowanie u pacjentów z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia

Iwabradyna nie jest zalecana u pacjentów z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia.

Stosowanie u pacjentów z małą częstością pracy serca

Nie należy rozpoczynać leczenia iwabradyną u pacjentów z częstością pracy serca w spoczynkuwynoszącą przed leczeniem poniżej 70 uderzeń na minutę (patrz punkt 4.3).

Jeżeli podczas leczenia częstość pracy serca w spoczynku zmniejszy się długotrwale poniżej 50 uderzeńna minutę lub pacjent odczuwa objawy związane z bradykardią, takie jak zawroty głowy, uczuciezmęczenia lub niedociśnienie, dawkę należy stopniowo zmniejszać. Jeżeli częstość pracy sercautrzymuje się nadal poniżej 50 uderzeń na minutę lub utrzymują się objawy bradykardii, należyprzerwać stosowanie leku (patrz punkt 4.2).

Stosowanie w skojarzeniu z antagonistami wapnia

Jednoczesne stosowanie iwabradyny w skojarzeniu z lekami z grupy antagonistów wapnia,zmniejszającymi częstość pracy serca, takimi jak werapamil lub diltiazem, jest przeciwwskazane(patrz punkty 4.3 i 4.5). Nie ma potrzeby stosowania szczególnych środków bezpieczeństwa podczasstosowania iwabradyny w skojarzeniu z azotanami oraz z antagonistami wapnia pochodnymi

4

dihydropirydyny, takimi jak amlodypina. Dodatkowa skuteczność iwabradyny w skojarzeniuz antagonistami wapnia pochodnymi dihydropirydyny nie została ustalona (patrz punkt 5.1).

Przewlekła niewydolność serca

Niewydolność serca musi być ustabilizowana przed rozważeniem leczenia iwabradyną. Iwabradynęnależy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością serca IV stopnia według klasyfikacjiNYHA ze względu na ograniczoną ilość danych dla tej populacji.

Udar mózgu

Nie zaleca się stosowania iwabradyny bezpośrednio po wystąpieniu udaru mózgu, ponieważ nie madanych dotyczących podawania leku w takich sytuacjach.

Wpływ na wzrok

Iwabradyna wpływa na czynność siatkówki. Nie ma dowodów toksycznego wpływu długotrwałegoleczenia iwabradyną na siatkówkę (patrz punkt 5.1). Należy rozważyć odstawienie leczeniaw przypadku nieoczekiwanego pogorszenia wzroku. Należy zachować ostrożność u pacjentówz barwnikowym zwyrodnieniem siatkówki.

Środki ostrożności dotyczące stosowania

Niedociśnienie

Dostępne są ograniczone dane na temat stosowania leku u pacjentów z niedociśnieniem lekkim doumiarkowanego. W tej grupie pacjentów należy stosować iwabradynę z zachowaniem ostrożności.Iwabradyna jest przeciwwskazana do stosowania u pacjentów z ciężkim niedociśnieniem (ciśnienietętnicze krwi < 90/50 mm Hg) (patrz punkt 4.3).

Migotanie przedsionków – zaburzenia rytmu serca

Nie ma dowodów na to, że u pacjentów przyjmujących iwabradynę, u których przeprowadzonokardiowersję farmakologiczną istnieje ryzyko (narastającej) bradykardii po przywróceniu rytmuzatokowego. Niemniej jednak, ze względu na brak odpowiedniej ilości danych, wykonanie kardiowersjielektrycznej w trybie planowym należy rozważyć po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawkiiwabradyny.

Stosowanie u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT albo przyjmujących lekiwydłużające odstęp QT

Należy unikać stosowania iwabradyny u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT lubprzyjmujących leki wydłużające odstęp QT (patrz punkt 4.5). Jeżeli takie skojarzenie jest konieczne,należy ściśle monitorować czynność serca.

Zmniejszenie częstości akcji serca spowodowane przez iwabradynę może nasilić wydłużenie odstępu QT, co może powodować wystąpienie ciężkich arytmii, szczególnie torsade de pointes.

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym wymagający modyfikacji leczenia nadciśnieniaW badaniu SHIFT epizody zwiększonego ciśnienia tętniczego występowały u większej liczbypacjentów leczonych iwabradyną (7,1%) w porównaniu do pacjentów, którym podawano placebo(6,1%). Epizody te występowały najczęściej wkrótce po modyfikacji leczenia nadciśnienia, byłyprzemijające i nie wpływały na efekt leczenia iwabradyną. Jeśli u pacjentów z przewlekłąniewydolnością serca, leczonych iwabradyną, są dokonywane modyfikacje terapii, należy regularniemonitorować ciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.8).

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką, dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiemlaktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktuleczniczego.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę to znaczy lek uznaje się za„wolny od sodu”.

5

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakodynamiczne

Jednoczesne stosowanie niezalecane Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT

 Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT stosowane w leczeniu chorób układu krążenia (np.

chinidyna, dyzopiramid, beprydyl, sotalol, ibutylid, amiodaron).

 Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT stosowane w leczeniu chorób innych układów (np. pimozyd, zyprazydon, sertyndol, meflochina, halofantryna, pentamidyna, cyzapryd, erytromycyna podana dożylnie).

Należy unikać jednoczesnego stosowania produktów leczniczych wydłużających odstęp QT,stosowanych w leczeniu chorób układu krążenia lub innych układów z iwabradyną, ponieważzmniejszenie częstości pracy serca może nasilać wydłużenie odstępu QT. Jeżeli takie skojarzenie jestkonieczne, należy ściśle monitorować czynność serca (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie z ostrożnością

Leki moczopędne zwiększające wydalanie potasu (tiazydowe leki moczopędne i pętlowe lekimoczopędne): hipokaliemia może zwiększać ryzyko arytmii. Ponieważ iwabradyna może powodowaćbradykardię, jednoczesne wystąpienie hipokaliemii i bradykardii jest czynnikiem predysponującym dowystąpienia ciężkich arytmii, zwłaszcza u pacjentów z zespołem długiego odstępu QT, wrodzonym lubwywołanym przez substancje.

Interakcje farmakokinetyczne

Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)

Iwabradyna jest metabolizowana wyłącznie przez CYP3A4 i jest bardzo słabym inhibitorem tegocytochromu. Wykazano, że iwabradyna nie ma wpływu na metabolizm innych substratów CYP3A4i ich stężenia w osoczu (w tym substancji o lekkim, umiarkowanie silnym lub silnym działaniuhamującym na ten izoenzym). Inhibitory CYP3A4 oraz substancje o działaniu pobudzającym tenizoenzym mogą wykazywać interakcje z iwabradyną oraz wpływać na jej metabolizm

i farmakokinetykę w stopniu istotnym klinicznie. Badania interakcji między poszczególnymi lekamiwykazały, że inhibitory CYP3A4 zwiększają stężenia iwabradyny w osoczu, natomiast substancjeo działaniu pobudzającym ten izoenzym zmniejszają te stężenia. Zwiększone stężenia iwabradynyw osoczu mogą być związane z ryzykiem nasilonej bradykardii (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie iwabradyny z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jakazolowe pochodne przeciwgrzybicze (ketokonazol, itrakonazol), antybiotyki makrolidowe(klarytromycyna, erytromycyna podawana doustnie, jozamycyna, telitromycyna), inhibitory proteazyHIV (nelfinawir, rytonawir) i nefazodon (patrz punkt 4.3). Silne inhibitory CYP3A4, ketokonazol(w dawce 200 mg raz na dobę) oraz jozamycyna (1 g dwa razy na dobę) zwiększają średnie narażeniena iwabradynę w osoczu od 7 do 8 razy.

Inhibitory CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu: swoiste badania nad interakcjami pomiędzylekami, przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników oraz pacjentów, wykazały, że podawanieiwabradyny w skojarzeniu z lekami zmniejszającymi częstość pracy serca diltiazemem lubwerapamilem powodowało zwiększenie narażenia na iwabradynę (zwiększenie AUC o 2 do 3 razy)oraz dodatkowe zmniejszenie częstości pracy serca o 5 uderzeń na minutę. Jednoczesne stosowanieiwabradyny w skojarzeniu z tymi lekami jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Sok grejpfrutowy: jednoczesne picie soku grejpfrutowego zwiększa dwukrotnie narażenie naiwabradynę. Z tego względu należy unikać picia soku grejpfrutowego.

6

Jednoczesne stosowanie z zachowaniem ostrożności

 Inhibitory CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu: można rozważyć jednoczesne stosowanie iwabradyny z innymi inhibitorami CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu (np. flukonazolem), rozpoczynając od dawki iwabradyny 2,5 mg dwa razy na dobę oraz o ile częstość pracy serca w spoczynku wynosi powyżej 70 uderzeń na minutę, monitorując częstość pracy serca.

 Leki pobudzające CYP3A4: leki pobudzające CYP3A4 (np. ryfampicyna, barbiturany, fenytoina, ziele dziurawca zwyczajnego) mogą zmniejszać narażenie na iwabradynę i jej działanie. Podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych pobudzających CYP3A4 może być konieczne dostosowanie dawki iwabradyny. Stwierdzono zmniejszenie AUC iwabradyny o połowę podczas jednoczesnego przyjmowania tego leku w dawce 10 mg dwa razy na dobę i preparatu dziurawca zwyczajnego. Należy ograniczyć stosowanie preparatów dziurawca zwyczajnego podczas leczenia iwabradyną.

Inne leki stosowane jednocześnie

Swoiste badania interakcji pomiędzy lekami nie wykazały klinicznie istotnych interakcjifarmakokinetycznych ani farmakodynamicznych pomiędzy iwabradyną, a wymienionymi poniżejproduktami leczniczymi: inhibitory pompy protonowej (omeprazol, lanzoprazol), syldenafil, inhibitoryreduktazy HMG-CoA (symwastatyna), antagoniści wapnia z grupy pochodnych dihydropirydyny(amlodypina, lacydypina), digoksyna i warfaryna. Ponadto, nie stwierdzono klinicznie znamiennegowpływu iwabradyny na właściwości farmakokinetyczne symwastatyny, amlodypiny, lacydypiny,właściwości farmakokinetyczne oraz farmakodynamiczne digoksyny i warfaryny, oraz na właściwościfarmakodynamiczne kwasu acetylosalicylowego.

W kluczowych badaniach III fazy stosowano rutynowo następujące produkty lecznicze w skojarzeniuz iwabradyną, bez obaw dotyczących bezpieczeństwa: inhibitory konwertazy angiotensyny, antagoniścireceptora angiotensyny II, beta-adrenolityki, leki moczopędne, antagoniści aldosteronu, krótko-i długodziałające azotany, inhibitory reduktazy HMG-CoA, fibraty, inhibitory pompy protonowej,doustne leki przeciwcukrzycowe, kwas acetylosalicylowy i inne przeciwpłytkowe produkty lecznicze.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować podczas leczenia odpowiednie metody zapobieganiaciąży (patrz punkt 4.3).

Ciąża

Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania iwabradyny u kobiet w ciąży.Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na rozmnażanie się. Badania te wykazałydziałanie embriotoksyczne i teratogenne (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane.Z tego powodu stosowanie iwabradyny jest przeciwwskazane w ciąży (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Badania na zwierzętach wykazują, że iwabradyna przenika do mleka. Dlatego stosowanie iwabradynyjest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).Kobiety wymagające leczenia iwabradyną powinny przestać karmić piersią i wybrać inny sposóbkarmienia dziecka.

Płodność

Badania na szczurach nie wykazały wpływu na płodność u samców i samic (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

7

Specyficzne badanie oceniające możliwy wpływ iwabradyny na zdolność prowadzenia pojazdówprzeprowadzone u zdrowych ochotników, nie wykazało jakichkolwiek zmian w zdolności prowadzeniapojazdów. Jednakże po wprowadzeniu produktu do obrotu donoszono o przypadkach zaburzonejzdolności prowadzenia pojazdów ze względu na objawy wzrokowe. Iwabradyna może powodowaćprzemijające zaburzenia widzenia, głównie w postaci wrażenia widzenia silnego światła(patrz punkt 4.8). Należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia takich zaburzeń widzenia podczasprowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, w sytuacjach, gdy może dojść do nagłych zmiannatężenia światła, szczególnie podczas prowadzenia pojazdów w nocy. Iwabradyna nie ma wpływu na zdolność obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Przeprowadzono badania kliniczne nad działaniem iwabradyny z udziałem prawie 45 000 uczestników.Najczęściej występujące działania niepożądane iwabradyny, zaburzenia widzenia i bradykardia, zależąod dawki leku i są związane z działaniem farmakologicznym produktu leczniczego.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Następujące działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych są wymienione zgodniez następującą częstością: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do<1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może byćokreślona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów i

narządów

Częstość Preferowane określenie

Zaburzenia krwi i układu

chłonnego

Niezbyt często Eozynofilia

Zaburzenia metabolizmu i

odżywiania

Niezbyt często Zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi

Zaburzenia układu

nerwowego

Często Ból głowy, zazwyczaj podczas pierwszego miesiąca

leczenia

Zawroty głowy, prawdopodobnie związane zbradykardią

Niezbyt często* Omdlenie, prawdopodobnie związane z bradykardią

Zaburzenia oka Bardzo często Zaburzenia widzenia (wrażenie widzenia silnego

światła)

Często Niewyraźne widzenie

Niezbyt często* Podwójne widzenie

Osłabione widzenie

Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego

Zaburzenia serca Często Bradykardia

Blok przedsionkowo-komorowy I stopnia(wydłużony odstęp PQ w zapisieEKG)

Dodatkowe skurcze komorowe

8

Migotanie przedsionków

Niezbyt często Kołatanie serca, dodatkowe skurcze nadkomorowe

Bardzo rzadko Blok przedsionkowo-komorowy II stopnia, blok przedsionkowo-komorowy III stopnia

Zespół chorego węzła zatokowego

Zaburzenia naczyniowe Często Niekontrolowane ciśnienie tętnicze

Niezbyt często* Niedociśnienie, prawdopodobnie związane z bradykardią

Zaburzenia układu

oddechowego, klatki

piersiowej i śródpiersia

Niezbyt często Duszność

Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często Nudności

Zaparcia

Biegunka

Ból brzucha*

Zaburzenia skóry i tkanki

podskórnej

Niezbyt często* Obrzęk naczynioruchowy

Wysypka

Rzadko* Rumień

Świąd

Pokrzywka

Zaburzenia mięśniowo-

szkieletowe i tkanki łącznej

Niezbyt często Kurcze mięśni

Zaburzenia ogólne i stany

w miejscu podania

Niezbyt często* Astenia, prawdopodobnie związana z bradykardią

Zmęczenie, prawdopodobnie związane z

bradykardią

Rzadko* Złe samopoczucie, prawdopodobnie związane z bradykardią

Badania diagnostyczne Niezbyt często Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi

Wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG

* Częstość oceniona na podstawie spontanicznych zgłoszeń zdarzeń niepożądanych w badaniachklinicznych.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia widzenia, opisywane jako przemijające wrażenia widzenia silnego światła w ograniczonejczęści pola widzenia, zgłaszało 14,5% pacjentów. Zaburzenia te zazwyczaj są wywołane przez nagłezmiany natężenia światła. Zaburzenia widzenia mogą być także opisywane jako aureola, dekompozycjaobrazu (efekt stroboskopowy lub kalejdoskopowy), kolorowe jasne światła lub zwielokrotnione obrazy(przetrwałe wrażenie wzrokowe na siatkówce, ang. retinal persistency).

Zaburzenia widzenia na ogół występują w ciągu pierwszych dwóch miesięcy leczenia. W późniejszymokresie mogą się one powtarzać. Na ogół opisywano zaburzenia widzenia jako lekkie lubo umiarkowanym nasileniu. Wszystkie zaburzenia widzenia w postaci wrażenia widzenia silnego

9

światła ustępowały w czasie leczenia lub po jego zakończeniu, w większości przypadków w czasieleczenia (77,5%). Mniej niż 1% pacjentów zmieniło tryb zwykłych czynności życia codziennego alboprzerwało leczenie w związku z opisanymi zaburzeniami widzenia.

Bradykardię zgłaszano u 3,3% pacjentów, szczególnie w ciągu pierwszych 2 – 3 miesięcy leczenia.U 0,5% pacjentów występowała ciężka bradykardia, z częstością pracy serca wynoszącą 40 uderzeń naminutę lub mniej.

W badaniu SIGNIFY migotanie przedsionków obserwowano u 5,3% pacjentów przyjmującychiwabradynę, w porównaniu do 3,8% pacjentów w grupie placebo. W sumarycznej analizie wszystkichkontrolowanych badań klinicznych fazy II/III z podwójnie ślepą próbą, z czasem trwania co najmniej3 miesiące, obejmujących ponad 40 000 pacjentów, wskaźnik zapadalności na migotanieprzedsionków wyniósł 4,86% u pacjentów leczonych iwabradyną w porównaniu do 4,08% w grupiekontrolnej, czemu odpowiada współczynnik ryzyka: 1,26, 95% CI [1,15-1,39].

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail:[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Przedawkowanie może prowadzić do ciężkiej i przedłużającej się bradykardii (patrz punkt 4.8).

Leczenie

Ciężką bradykardię należy leczyć objawowo, w specjalistycznym oddziale. W razie wystąpieniabradykardii ze słabą tolerancją hemodynamiczną, należy rozważyć zastosowanie leczenia objawowego,w tym dożylne podanie produktów leczniczych o działaniu pobudzającym receptory beta, na przykładizoprenaliny. W razie konieczności należy zastosować okresowo sztuczną elektrostymulację serca.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki nasercowe, Inne leki nasercowe, kod ATC: C01EB17

Mechanizm działania

Iwabradyna jest lekiem o swoistym działaniu zmniejszającym częstość pracy serca poprzez wybiórczei swoiste działanie na prąd If rozrusznika serca, który kontroluje samoistną depolaryzację węzłazatokowego w okresie rozkurczu i reguluje częstość pracy serca. Lek działa wyłącznie na węzełzatokowy i nie ma wpływu na czas przewodnictwa w przedsionkach, węźle przedsionkowo-komorowym lub komorach serca ani na kurczliwość mięśnia sercowego lub repolaryzację komory.Iwabradyna może mieć wpływ na prąd Ih w siatkówce, który bardzo przypomina prąd If w sercu. Prądten uczestniczy w uzyskiwaniu rozdzielczości czasowej układu wzrokowego poprzez ograniczaniereakcji siatkówki na bodźce jasnego światła. W pewnych okolicznościach (np. przy nagłych zmianachnatężenia światła), częściowe zahamowanie prądu Ih przez iwabradynę stanowi przyczynę zaburzeńwidzenia, które mogą być w rzadkich przypadkach odczuwane przez pacjentów. Zaburzenia widzenia

10

są opisywane jako przemijające uczucie przejaśnienia w ograniczonym obszarze pola widzenia (patrzpunkt 4.8).

Działanie farmakodynamiczne

Główne działanie farmakodynamiczne iwabradyny u ludzi polega na swoistym, zależnym od dawkizmniejszeniu częstości pracy serca. Analiza zmniejszenia częstości pracy serca podczas podawaniaiwabradyny w dawce do 20 mg dwa razy na dobę wykazuje tendencję wystąpienia efektu plateau. Jestto zgodne ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia ciężkiej bradykardii z częstością pracy serca poniżej40 uderzeń na minutę (patrz punkt 4.8).

Podczas podawania leku w zazwyczaj zalecanych dawkach stwierdzono zmniejszenie częstości pracyserca o około 10 uderzeń na minutę w spoczynku i podczas wysiłku. Prowadzi to do zmniejszeniaobciążenia serca oraz zużycia tlenu przez mięsień sercowy. Iwabradyna nie ma wpływu naprzewodnictwo wewnątrzsercowe, kurczliwość (nie ma ujemnego działania inotropowego) lubrepolaryzację komór:

 w badaniach z zakresu elektrofizjologii klinicznej stwierdzono, że iwabradyna nie ma wpływu na czas przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, wewnątrzkomorowego lub skorygowany odstęp QT;

 u pacjentów z zaburzeniem czynności lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory od 30%

do 45%) iwabradyna nie miała niekorzystnego wpływu na ten parametr.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny wykazano w pięciurandomizowanych badaniach z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby (trzy badania z grupąkontrolną placebo, jedno badanie z grupą kontrolną przyjmującą atenolol i jedno badanie z grupąkontrolną przyjmującą amlodypinę). W badaniach wzięło udział ogółem 4 111 pacjentów z przewlekłąstabilną dławicą piersiową, spośród których 2 617 przyjmowało iwabradynę.

Wykazano, że iwabradyna w dawce 5 mg dwa razy na dobę była skuteczna pod względem wpływu nawszystkie parametry testu wysiłkowego, wykonywanego po 3 – 4 tygodniach leczenia. Potwierdzonotakże skuteczność leku w dawce 7,5 mg dwa razy na dobę. Dodatkową korzyść leku w dawce 5 mgdwa razy na dobę potwierdzono w szczególności w badaniu z grupą kontrolną przyjmującą atenolol.Po miesiącu podawania iwabradyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę wydłużenie ogólnego czasutrwania testu wysiłkowego w okresie minimalnego stężenia leku we krwi wynosiło w przybliżeniu1 minutę. Natomiast po trzech miesiącach obowiązkowego, stopniowego zwiększenia dawkiiwabradyny do 7,5 mg dwa razy na dobę, stwierdzono dalsze wydłużenie czasu trwania testuwysiłkowego o prawie 25 sekund. W tym badaniu potwierdzono korzystne działanie przeciwdławicowei przeciwniedokrwienne iwabradyny u pacjentów w wieku 65 lat lub powyżej. Podczas podawaniaiwabradyny w dawkach 5 lub 7,5 mg dwa razy na dobę we wszystkich badaniach stwierdzonoskuteczny wpływ leku na wszystkie parametry testu wysiłkowego (całkowity czas trwania wysiłku,czas do wystąpienia ograniczających wysiłek objawów dławicy piersiowej, czas do wystąpienia bóludławicowego oraz czas do wystąpienia obniżenia odcinka ST o 1 mm). Stwierdzono zmniejszenieczęstości występowania napadów dławicy piersiowej o około 70%. Podczas stosowania iwabradynydwa razy na dobę uzyskiwano jednolitą skuteczność działania leku przez okres 24 godzin.

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, przeprowadzonym z udziałem 889 pacjentówleczonych atenololem w dawce 50 mg raz na dobę, iwabradyna wykazała dodatkową skutecznośćw stosunku do wszystkich parametrów ETT (testu wysiłkowego na bieżni), kiedy aktywność leku byłanajmniejsza (12 godzin po doustnym przyjęciu leku).

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, przeprowadzonym w grupie 725 pacjentówleczonych amlodypiną w dawce 10 mg raz na dobę, nie wykazano dodatkowej skutecznościiwabradyny w czasie, kiedy jej stężenia były minimalne (12 godzin po doustnym przyjęciu leku),natomiast taką dodatkową skuteczność potwierdzono w czasie, kiedy stężenia iwabradyny byłymaksymalne (3-4 godziny po doustnym przyjęciu leku).

11

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym u 1 277 pacjentów, u którychzastosowano amlodypinę w dawce 5 mg raz na dobę lub nifedypinę GITS w dawce 30 mg raz na dobę,po 6 tygodniach leczenia, w okresie najmniejszej aktywności leku (12 godzin po doustnym przyjęciuiwabradyny) iwabradyna wykazała statystycznie znaczącą dodatkową skuteczność w zakresieodpowiedzi na leczenie (definiowanej jako zmniejszenie liczby napadów dławicy piersiowej o conajmniej 3 na tydzień i (lub) wydłużenie o co najmniej 60 s czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mmpodczas testu wysiłkowego na bieżni) (iloraz szans OR= 1,3, 95% CI [1,0–1,7]; p=0,012). Iwabradynanie wykazała dodatkowej skuteczności w zakresie drugorzędowych parametrów testu wysiłkowego wokresie najmniejszej aktywności leku, podczas gdy taka dodatkowa skuteczność została wykazana wokresie największej aktywności leku (3-4 godziny po doustnym przyjęciu iwabradyny).

Skuteczność iwabradyny utrzymywała się w pełni przez okresy stosowania leku, trwające 3 lub4 miesiące w ramach prób klinicznych nad jej skutecznością. Nie stwierdzono cech tolerancjifarmakologicznej (utraty skuteczności) rozwijającej się podczas leczenia, ani zjawiska ”z odbicia” ponagłym przerwaniu leczenia. Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny byłozwiązane z zależnym od dawki zmniejszeniem częstości pracy serca oraz znamiennym zmniejszeniemiloczynu częstości pracy serca i skurczowego ciśnienia tętniczego krwi w spoczynku oraz podczaswysiłku. Wpływ na ciśnienie tętnicze krwi i obwodowe opory naczyniowe był nieznaczny i klinicznienieistotny.

Utrzymujące się zmniejszenie częstości pracy serca wykazano u pacjentów leczonych iwabradynyprzez okres przynajmniej jednego roku (n=713). Nie obserwowano wpływu na stężenia glukozy czymetabolizm lipidów.

Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny występowało także u pacjentówz cukrzycą (n=457), a profil bezpieczeństwa w porównaniu z ogólną populacją był podobny.

U 10 917 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i zaburzeniami czynności lewej komory(LVEF<40%), u których stosowano optymalną dodatkową terapię, spośród których 86,9% pacjentówotrzymywało beta-adrenolityki, zostało przeprowadzone duże badanie BEAUTIFUL z punktamikońcowymi. Główne kryterium skuteczności stanowiło połączenie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu świeżego zawału serca lub hospitalizacji z powodu wystąpieniaalbo nasilenia niewydolności serca. Badanie nie wykazało różnicy w częstości występowaniapierwotnego złożonego punktu końcowego w grupie otrzymującej iwabradyny w porównaniu do grupyotrzymującej placebo (ryzyko względne iwabradyna: placebo wynosiło 1,00, p=0,945).W randomizowanej (n=1 507) podgrupie post-hoc pacjentów z objawową dławicą piersiową nierozpoznano oznak dotyczących bezpieczeństwa odnośnie zgonu sercowo-naczyniowego, hospitalizacjiz powodu świeżego zawału serca lub niewydolności serca (iwabradyna 12,0% versus placebo 15,5%,p=0,05).

Duże badane kliniczne SIGNIFY przeprowadzono u 19 102 pacjentów z chorobą wieńcową bezklinicznej niewydolności serca (LVEF> 40%), u których stosowano optymalną dodatkową terapię.Stosowane dawkowanie było większe niż dawkowanie zatwierdzone [początkowa dawka 7,5 mg dwarazy na dobę (5 mg dwa razy na dobę dla wieku ≥ 75 lat) i zwiększanie do 10 mg dwa razy na dobę].Głównym kryterium skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący zgon sercowo-naczyniowylub zawał serca niezakończony zgonem. W badaniu nie wykazano różnicy w częstości wystąpieniapierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w grupie iwabradyny w porównaniu do grupyplacebo (względne ryzyko iwabradyna/placebo: 1,08, p=0,197). Bradykardię odnotowano u 17,9%pacjentów w grupie iwabradyny (2,1% w grupie placebo). Werapamil, diltiazem lub silne inhibitoryCYP3A4 otrzymywało 7,1% pacjentów w trakcie badania.

Obserwowano niewielkie statystycznie istotne zwiększenie pierwszorzędowego złożonego punktukońcowego we wstępnie wyszczególnionej podgrupie pacjentów z dławicą piersiową klasy II lubwyższej wg CCS (n=12 049) (roczne częstości występowania 3,4% wobec 2,9%, względne ryzykoiwabradyna /placebo 1,18, p=0,018), ale nie w podgrupie całkowitej populacji z dławicą piersiowąklasy ≥ I wg CCS (n=14 286) (względne ryzyko iwabradyna /placebo 1,11, p=0,110).

12

Stosowane w badaniu dawkowanie większe niż zatwierdzone nie wyjaśnia w pełni tych ustaleń.

Badanie SHIFT było dużym, wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym badaniemz zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, przeprowadzonymz udziałem 6 505 dorosłych pacjentów ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca (przez ≥ 4tygodnie) od II do IV stopnia według klasyfikacji NYHA, ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewejkomory (LVEF ≤ 35%) oraz częstością akcji serca w spoczynku ≥ 70 uderzeń na minutę.U pacjentów stosowano standardowe leczenie, w tym beta-adrenolityki (89%), inhibitory ACE i (lub)antagonistów receptora angiotensyny II (91%), leki moczopędne (83%) i antagonistów aldosteronu(60%). W grupie otrzymującej iwabradynę 67% pacjentów było leczonych dawką 7,5 mg dwa razy nadobę. Średni czas obserwacji wynosił 22,9 miesiąca. Leczenie iwabradyną było związane ze średnimzmniejszeniem częstości akcji serca o 15 uderzeń na minutę, w przypadku wartości początkowej 80uderzeń na minutę. Różnica w częstości akcji serca między grupą otrzymującą iwabradynę i grupąotrzymującą placebo wynosiła 10,8 uderzeń na minutę podczas 28 dni, 9,1 uderzeń na minutę podczas12 miesięcy i 8,3 uderzeń na minutę podczas 24 miesięcy.

Badanie wykazało klinicznie i statystycznie znaczące względne zmniejszenie ryzyka o 18% odnośniepierwotnego złożonego punktu końcowego, na który składa się zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,82,95% CI [0,75; 0,90] – p<0,0001), mające miejsce w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia.Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wynosiło 4,2%. Na pierwotny punkt końcowy mają wpływ główniepunkty końcowe związane z niewydolnością serca, hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolnościserca (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 4,7%) oraz zgony z powodu niewydolności serca(bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 1,1%).

Wpływ leczenia na pierwotny złożony punkt końcowy, jego komponenty oraz wtórne punkty końcowe

Iwabradyna

(N=3241)

n (%)

Placebo

(N=3264)

n (%)

Współczynnik

ryzyka

[95% CI]

Wartość p

Pierwotny złożony punkt

końcowy 793 (24,47) 937 (28,71)

0,82 [0,75;

0,90] <0,0001

Komponenty:

- zgon z przyczyn

sercowo-naczyniowych;

- hospitalizacja z powodu

nasilenia niewydolności serca.

449 (13,85)

514 (15,86)

491 (15,04)

672 (20,59)

0,91 [0,80;

1,03]

0,74 [0,66;

0,83]

0,128

<0,0001

Inne wtórne punkty końcowe:

- zgon z wszystkich

przyczyn;

- zgon z powodu

niewydolności serca;

- hospitalizacja z

jakiejkolwiek przyczyny;

- hospitalizacja z przyczyn

sercowo-naczyniowych.

503 (15,52)

113 (3,49)

1231 (37,98)

977 (30,15)

552 (16,91)

151 (4,63)

1356 (41,54)

1122 (34,38)

0,90 [0,80;

1,02]

0,74

[0,58;0,94]

0,89

[0,82;0,96]

0,85 [0,78;

0,92]

0,092

0,014

0,003

0,0002

Redukcję odnośnie pierwotnego punktu końcowego obserwowano konsekwentnie niezależnie od płci,stopnia niewydolności według NYHA, etiologii niedokrwiennej lub nie-niedokrwiennej niewydolnościserca oraz występowania cukrzycy albo nadciśnienia w wywiadzie.

13

W podgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥ 75 uderzeń na minutę (n=4 150) obserwowanowiększą redukcję w pierwotnym złożonym punkcie końcowym o 24% (współczynnik ryzyka: 0,76,95% CI [0,68; 0,85] – p<0,0001) oraz dla innych wtórnych punktów końcowych, w tym zgonuz wszystkich przyczyn (współczynnik ryzyka: 0,83, 95% CI [0,72; 0,96] – p=0,0109) i zgonuz przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka: 0,83, 95% CI [0,71; 0,97] – p=0,0166).Profil bezpieczeństwa iwabradyny w tej podgrupie pacjentów jest zgodny z profilem dla populacjiogólnej.

Znaczący wpływ na pierwotny złożony punkt końcowy obserwowano w całej grupie pacjentówotrzymujących beta-adrenolityk (współczynnik ryzyka: 0,85, 95% CI [0,76; 0,94]). W podgrupiepacjentów z częstością akcji serca ≥ 75 uderzeń na minutę i otrzymujących zaleconą docelową dawkębeta-adrenolityku, obserwowano statystycznie nieistotną korzyść odnośnie pierwotnego złożonegopunktu końcowego (współczynnik ryzyka: 0,97, 95% CI [0,74; 1,28]) i innych wtórnych punktówkońcowych, w tym hospitalizacji z powodu nasilenia niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,79,95% CI [0,56; 1,10]) lub zgonu z powodu niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,69, 95% CI[0,31; 1,53]).

Obserwowano znaczącą poprawę stopnia niewydolności według NYHA, odnośnie ostatnio określonejwartości, u 887 (28%) pacjentów otrzymujących iwabradynę stopień poprawił się w porównaniu do776 (24%) pacjentów otrzymujących placebo (p=0,001).

W kontrolowanym placebo, randomizowanym badaniu z udziałem 97 pacjentów, dane zebrane podczasszczegółowych badań oftalmologicznych mających na celu dokumentowanie czynności systemuczopków i pręcików oraz wstępującej drogi wzrokowej (elektroretinogram, statyczna i kinetycznaocena pola widzenia, widzenie barwne, ostrość widzenia) u pacjentów leczonych iwabradyną przez 3lata z powodu przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej, nie wykazały jakiejkolwiek retinotoksyczności.

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie u 116pacjentów w wieku dziecięcym (17 pacjentów w wieku 6-12 miesięcy, 36 - w wieku 1-3 lata i 63 –w wieku 3-18 lat) z przewlekłą niewydolnością serca oraz kardiomiopatią rozstrzeniową, u którychstosowano optymalną dodatkową terapię; 74 pacjentów otrzymało iwabradynę (stosunek 2:1).Dawka początkowa wynosiła 0,02 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 6-12 miesięcy,0,05 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 1-3 lata i w wieku 3-18 lat z masą ciała< 40 kg oraz 2,5 mg dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 3-18 lat z masą ciała ≥ 40 kg. Dawki byłydostosowane do odpowiedzi terapeutycznej, dawki maksymalne wynosiły odpowiednio 0,2 mg/kg mc.dwa razy na dobę, 0,3 mg/kg mc. dwa razy na dobę i 15 mg dwa razy na dobę. W badaniu tymiwabradynę podawano w postaci roztworu doustnego lub tabletki dwa razy na dobę. Brak różnicfarmakokinetycznych między tymi postaciami wykazano w otwartym, randomizowanym badaniu wschemacie krzyżowym z dwoma okresami oceny u 24 zdrowych ochotników.

Zmniejszenie częstości akcji serca o 20%, bez bradykardii, osiągnięto u 69,9% pacjentów w grupieiwabradyny wobec 12,2% w grupie placebo w okresie dostosowywania dawki, trwającym od 2 do 8tygodni (iloraz szans: E = 17,24, 95% CI [5,91 ; 50,30]).

Średnie dawki iwabradyny pozwalające na zmniejszenie częstości akcji serca o 20% wyniosły 0,13 ±0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę, 0,10 ± 0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę i 4,1 ± 2,2 mg dwa razy nadobę, odpowiednio w podgrupach w wieku 1-3 lata, 3-18 lat z masą ciała < 40 kg i 3-18 lat z masą ciała≥ 40 kg.

Średnia frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) po 12 miesiącach zwiększyła się z 31,8% do 45,3%w grupie iwabradyny wobec zwiększenia z 35,4% do 42,3% w grupie placebo. Poprawa w zakresieklasy NYHA wystąpiła u 37,7% pacjentów w grupie iwabradyny wobec 25% w grupie placebo.Poprawy te nie były znamienne statystycznie.

Profil bezpieczeństwa w okresie roku był podobny do opisanego u dorosłych pacjentów z przewlekłąniewydolnością serca.

14

Nie badano długotrwałego wpływu iwabradyny na wzrost, okres dojrzewania i rozwój ogólny anidługookresowej skuteczności terapii iwabradyną w okresie dzieciństwa odnośnie zmniejszeniachorobowości i śmiertelności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego.

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań referencyjnegoproduktu leczniczego zawierającego iwabradynę we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznejw leczeniu dławicy piersiowej.

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań referencyjnegoproduktu leczniczego zawierającego iwabradynę u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy w leczeniuprzewlekłej niewydolności serca.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

W warunkach fizjologicznych iwabradyna jest szybko uwalniana z tabletek i jest dobrze rozpuszczalnaw wodzie (>10 mg/ml). Iwabradyna jest enancjomerem S. W badaniach in vivo nie stwierdzonobiokonwersji. Pochodna N-demetylowa iwabradyny została zidentyfikowana jako główny metabolitu ludzi.

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Iwabradyna jest szybko i prawie całkowicie wchłaniana po podaniu doustnym. Maksymalne stężeniew osoczu występuje po około 1 godzinie od przyjęcia leku na czczo. Bezwzględna dostępnośćbiologiczna tabletek powlekanych wynosi około 40% ze względu na efekt pierwszego przejściaw jelitach i wątrobie.

Pokarm opóźniał wchłanianie o około 1 godzinę oraz zwiększał ekspozycję na lek w osoczu o około20% do 30%. Zaleca się przyjmowanie tabletki podczas posiłków, w celu zmniejszeniamiędzyosobniczych różnic narażenia na lek (patrz punkt 4.2).

Dystrybucja

Iwabradyna jest w około 70% związana z białkami osocza a objętość dystrybucji w stanie równowagiwynosi u pacjentów około 100 litrów. Maksymalne stężenie leku w osoczu po długotrwałympodawaniu w zalecanej dawce 5 mg dwa razy na dobę wynosi 22 ng/ml (współczynnik zmiennościCV= 29%). Średnie stężenie leku w osoczu w stanie równowagi stacjonarnej wynosi 10 ng/ml(współczynnik zmienności CV= 38%).

Metabolizm

Iwabradyna jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie i w jelitach w procesie oksydacjiwyłącznie poprzez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Głównym czynnym metabolitem jest pochodnaN-demetylowa (S 18982). Ekspozycja na tę substancję odpowiada około 40% ekspozycji nasubstancję macierzystą. Metabolizm tego czynnego metabolitu również zachodzi z udziałem CYP3A4.Iwabradyna charakteryzuje się małym powinowactwem do CYP3A4, nie wykazuje ona klinicznieistotnego działania pobudzającego lub hamującego na CYP3A4, dlatego też jest mało prawdopodobne,aby iwabradyna miała wpływ na metabolizm substratów CYP3A4 lub stężenia tych substancjiw osoczu. Odwrotnie, substancje o silnym działaniu hamującym lub pobudzającym CYP3A4 mogąmieć znaczny wpływ na stężenia iwabradyny w osoczu (patrz punkt 4.5).

Eliminacja

Iwabradyna jest wydalana z głównym okresem półtrwania w fazie eliminacji w osoczu wynoszącym2 godziny (70% – 75% AUC). Efektywny okres półtrwania wynosi 11 godzin. Całkowity klirenswynosi około 400 ml/min a klirens nerkowy około 70 ml/min. Metabolity są wydalane w podobnymstopniu z kałem i w moczu. Około 4% dawki doustnej jest wydalane w moczu w postaciniezmienionej.

Liniowość lub nieliniowość

Farmakokinetyka iwabradyny jest liniowa w przypadku podawania doustnego w dawkach od 0,5do 24 mg.

15

Szczególne populacje

Pacjenci w wieku podeszłym

Nie stwierdzono różnic farmakokinetycznych (AUC i Cmax) w populacjach pacjentów w wieku podeszłym (≥65 lat) lub bardzo podeszłym (≥75 lat),w porównaniu do populacji ogólnej (patrz punkt

4.2).

Zaburzenie czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny od 15 do 60 ml/min) na farmakokinetykęiwabradyny jest minimalny w związku z małym udziałem klirensu nerkowego (około 20%)w całkowitym wydalaniu zarówno iwabradyny, jak i jej głównego metabolitu S 18982 (patrz punkt

4.2).

Zaburzenie czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (Child Pugh do 7) niezwiązane AUCiwabradyny i jej głównego, czynnego metabolitu były o około 20% większe niż u pacjentówz prawidłową czynnością wątroby. Dostępne są ograniczone dane, aby wyciągać wnioski dotyczącewpływu iwabradyny u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Brak jest danychdotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.2i 4.3).

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny iwabradyny u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat, z przewlekłąniewydolnością serca, jest podobny do właściwości farmakokinetycznych opisanych u dorosłych, gdystosowano schemat ustalania dawki w oparciu o wiek i masę ciała.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Analiza związku między właściwościami farmakokinetycznymi, a właściwościami farmakodynamicznymi wykazała, że częstość rytmu serca zmniejsza się prawie liniowo wrazze zwiększaniem się stężeń iwabradyny oraz S 18982 w osoczu, dla dawek do 15 – 20 mg dwa razyna dobę. Po większych dawkach, zmniejszenie częstości pracy serca nie jest dłużej proporcjonalne dostężeń iwabradyny w osoczu, obserwuje się tendencję do wystąpienia plateau. Większe narażenie naiwabradynę podczas jej podawania w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 może prowadzić donadmiernego spowolnienia częstości pracy serca, chociaż ryzyko to jest mniejsze po jednoczesnympodawaniu iwabradyny i inhibitorów CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu (patrz punkty 4.3,

4.4, 4.5). Związek między właściwościami farmakokinetycznymi a właściwościami farmakodynamicznymi iwabradyny u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat, z przewlekłąniewydolnością serca, jest podobny do związku między właściwościami farmakokinetycznymi,a właściwościami farmakodynamicznymi opisanymi u dorosłych.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla ludzi. Badania nad toksycznym wpływem na rozrodczość nie wykazały wpływu iwabradyny na płodność u szczurów płcimęskiej lub żeńskiej. Podając iwabradynę ciężarnym samicom różnych gatunków zwierząt w okresieorganogenezy, u których narażenie było podobne jak po podaniu dawek terapeutycznych, wykazanozwiększenie częstości występowania wad serca u płodów szczurów oraz małą liczbę płodówz wrodzonym brakiem jednego lub więcej palców u królików.

U psów, którym podawano iwabradynę (w dawkach 2, 7 lub 24 mg/kg masy ciała na dobę) przez okresjednego roku, stwierdzono przemijające zmiany w siatkówce, ale nie były one związanez wystąpieniem uszkodzenia struktur oka. Dane te są zgodne z działaniem farmakodynamicznym iwabradyny, związanym z jej wpływem na prądy Ih aktywowane hiperpolaryzacją w siatkówce, które z kolei wykazują duże podobieństwo do prądu If pełniącego rolę stymulatora serca.

16

Inne badania nad działaniem leku po długotrwałym podawaniu albo nad działaniem rakotwórczym niewykazały klinicznie istotnych zmian.

Ocena ryzyka dla środowiska

Ocena ryzyka dla środowiska dotyczącego iwabradyny została przeprowadzona zgodnie z europejskimi wytycznymi.

Wyniki tej oceny wskazują na brak ryzyka dla środowiska ze strony iwabradyny oraz na brakzagrożenia dla środowiska.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki Laktoza Mannitol (E421) Maltodekstryna Kroskarmeloza sodowa

Krzemionka koloidalna bezwodna (E551)Magnezu stearynian

Otoczka tabletki - Opadry 200F240001 Pink: Alkohol poliwinylowy (E1203) Talk (E553b)

Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 (E1521)

Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1)Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172)Sodu wodorowęglan (E500)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

56 lub 112 tabletek powlekanych pakowanych w blistry PA/Aluminium/PVC//Aluminiumw pudełku tekturowym.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

17

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

GEDEON RICHTER POLSKA Sp. z o.o.ul. Ks. J. Poniatowskiego 5 05-825 Grodzisk Mazowiecki

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Raenom, 5 mg, tabletki powlekane: 23624Raenom, 7,5 mg, tabletki powlekane: 23625

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 13.12.2016 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

21.07.2019

18