CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Sedival, 25 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg agomelatyny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Żółte, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie dużych epizodów depresyjnych.

Produkt leczniczy Sedival jest wskazany do stosowania u dorosłych.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecana dawka to 25 mg raz na dobę, zażywana doustnie wieczorem przed snem.Po dwóch tygodniach leczenia, jeżeli nie ma poprawy, dawka może być zwiększona do 50 mg raz nadobę, tj. do dwóch tabletek po 25 mg przyjmowanych przed snem.

Decydując o zwiększeniu dawki należy wziąć pod uwagę wyższe ryzyko zwiększenia aktywnościaminotransferaz. Każde zwiększenie dawki do 50 mg powinno być oparte na ocenie korzyści i ryzykau konkretnego pacjenta oraz na ścisłym przestrzeganiu monitorowania wyników testówczynnościowych wątroby.

U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić badania czynności wątroby przed rozpoczęciemleczenia. Nie należy rozpoczynać terapii, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnieprzekracza górny zakres normy (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Podczas leczenia należy okresowo monitorować aktywność aminotransferaz: po około trzechtygodniach, sześciu tygodniach (koniec ostrej fazy), po dwunastu tygodniach i po dwudziestu czterechtygodniach leczenia (koniec fazy podtrzymującej) oraz później, kiedy jest to klinicznie wskazane(patrz także punkt 4.4). Terapię należy przerwać, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przekracza górny zakres normy (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Zwiększając dawkowanie, należy znowu przeprowadzić badania czynności wątroby z tą samączęstością, jak podczas rozpoczynania leczenia.

Czas trwania leczenia

Aby zapewnić ustąpienie objawów, pacjenci z depresją powinni być leczeni wystarczająco długo,przynajmniej 6 miesięcy.

Zmiana leczenia z leku przeciwdepresyjnego z grupy SSRI/SNRI na leczenie agomelatynąPo przerwaniu stosowania leku przeciwdepresyjnego z grupy SSRI (ang. Selective Serotonin ReuptakeInhibitors – Selektywne Inhibitory Wychwytu Zwrotnego Serotoniny) lub SNRI (ang. SerotoninNorepinephrine Reuptake Inhibitors – Inhibitory Wychwytu Zwrotnego Serotoniny i Noradrenaliny)u pacjentów mogą wystąpić objawy odstawienia. Aby ich uniknąć, należy sprawdzićw Charakterystyce Produktu Leczniczego aktualnie stosowanego produktu leczniczego z grupySSRI/SNRI, jak należy go odstawiać. Podawanie agomelatyny można rozpocząć od razu w trakciezmniejszania dawkowania leku z grupy SSRI/SNRI (patrz punkt 5.1).

Przerwanie leczenia

Nie jest wymagane stopniowe zmniejszanie dawki w celu przerwania leczenia.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Ustalono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania agomelatyny (25 do 50 mg/dobę) u pacjentóww podeszłym wieku (<75 lat) z depresją. Działanie leku nie jest udokumentowane u pacjentów ≥75 lat.Z tego względu agomelatyny nie należy stosować u pacjentów z tej grupy wiekowej (patrz punkty 4.4i 5.1). Nie wymaga się dostosowania dawki w zależności od wieku (patrz punkt 5.2).

Zaburzenie czynności nerek

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek nie obserwowano istotnej zmiany parametrówfarmakokinetycznych agomelatyny. Jednak dostępne są tylko ograniczone kliniczne dane dotyczącestosowania produktu Sedival u chorujących na depresję pacjentów z ciężkim lub umiarkowanymzaburzeniem czynności nerek i z dużymi epizodami depresyjnymi. Z tego względu należy zachowaćostrożność przepisując produkt Sedival tym pacjentom.

Zaburzenie czynności wątroby

Produkt leczniczy Sedival jest przeciwwskazany u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Sedival u dzieci powyżej 2 lat w leczeniu dużych epizodów depresyjnych. Brak dostępnych danych (patrz punkt 4.4).

Nie stosuje się produktu Sedival u dzieci do 2 roku życia w leczeniu dużych epizodów depresyjnych.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Tabletki powlekane produktu Sedival mogą być przyjmowane z pokarmem lub bez pokarmu.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Zaburzenie czynności wątroby (tj. marskość lub czynna choroba wątroby) lub aktywnośćaminotransferaz w surowicy 3-krotnie przekraczająca górny zakres normy (patrz punkty 4.2 i 4.4).Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksamina, cyprofloksacyna) (patrzpunkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Monitorowanie czynności wątroby

U pacjentów leczonych produktem Sedival, po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadkiuszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby (wyjątkowo zgłoszono kilka przypadkówzakończonych zgonem lub wymagających przeszczepienia wątroby u pacjentów z czynnikami ryzykauszkodzenia wątroby), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych powyżej 10- krotnej wartościgórnej granicy prawidłowego zakresu, zapalenie wątroby i żółtaczkę (patrz punkt 4.8). Większość tychprzypadków wystąpiła w pierwszych miesiącach leczenia. Uszkodzenie wątroby następuje głównie napoziomie hepatocytów, przy czym aktywności aminotransferaz w surowicy zwykle powracają dopoziomów prawidłowych po przerwaniu stosowania produktu Sedival.

Przed rozpoczęciem leczenia należy zachować ostrożność, a przez cały okres terapii dokładniemonitorować wszystkich pacjentów, zwłaszcza jeśli występują czynniki ryzyka uszkodzeniawątroby lub są jednocześnie stosowane produkty lecznicze związane z ryzykiem uszkodzeniawątroby.

• Przed rozpoczęciem leczenia

U pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby, np.: - z otyłością, nadwagą,

- niealkoholową chorobą stłuszczeniową wątroby, - cukrzycą,

- z zaburzeniem spowodowanym spożywaniem alkoholu i (lub) spożywających znaczne ilości alkoholu oraz jednocześnie leczonych produktami leczniczymi, których stosowanie niesie ryzyko uszkodzenia wątroby,

leczenie produktem Sedival można zalecać tylko po ostrożnym rozważeniu korzyści i ryzyka.U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić badania czynności wątroby, a leczenia nie należyrozpoczynać u pacjentów z wartościami AlAT i (lub) AspAT >3-krotnej wartości górnej granicyprawidłowego zakresu (patrz punkt 4.3).

Należy zachować ostrożność, podając produkt Sedival pacjentom, u których przed leczeniemaktywność aminotransferaz była zwiększona (>wartości górnej granicy prawidłowego zakresu i ≤3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu).

• Jak często badać czynność wątroby

- przed rozpoczęciem leczenia - następnie:

- po około 3 tygodniach,

- po około 6 tygodniach (koniec ostrej fazy),

- po około 12 i 24 tygodniach (koniec fazy podtrzymującej)- oraz później, kiedy jest to klinicznie wskazane.

- Zwiększając dawkowanie należy znowu przeprowadzić badania czynności wątroby z tą

samą częstością, jak podczas rozpoczynania leczenia.

U każdego pacjenta, u którego wystąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, należy w ciągu 48 godzin powtórzyć badania czynności wątroby.

• W czasie leczenia

Leczenie produktem Sedival należy natychmiast przerwać, jeśli:

- u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe potencjalnego uszkodzenia wątroby (takie jak ciemno zabarwiony mocz, jasny kał, zażółcenie skóry lub oczu, ból w prawej górnej części brzucha, wystąpienie utrzymującego się i niewyjaśnionego zmęczenia).

- aktywność aminotransferaz w surowicy 3-krotnie przekracza górny zakres normy.

Po przerwaniu leczenia produktem Sedival należy powtarzać badania czynności wątroby, dopóki aktywność aminotransferaz w surowicy nie powróci do normy.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie zaleca się produktu Sedival w leczeniu depresji u pacjentów w wieku poniżej 18 lat, ponieważ nieustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu Sedival w tej grupie wiekowej. W badaniachklinicznych dzieci i młodzieży leczonych innymi lekami przeciwdepresyjnymi częściej obserwowanozachowania związane z samobójstwem (próby samobójcze i myśli samobójcze) oraz wrogość(głównie agresja, sprzeciw i gniew) niż u pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie udokumentowano działania u pacjentów ≥75 lat, z tego względu agomelatyna nie powinna być stosowana przez pacjentów z tej grupy wiekowej (patrz także punkty 4.2 i 5.1).

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem

Produkt Sedival nie powinien być stosowany w leczeniu dużych epizodów depresyjnych u pacjentóww podeszłym wieku z otępieniem, ponieważ nie ustalono u nich bezpieczeństwa i skuteczności tegoproduktu.

Choroba afektywna dwubiegunowa/mania/hipomania

Produkt Sedival powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów z chorobą afektywnądwubiegunową, manią lub hipomanią w wywiadzie, a leczenie należy przerwać, jeżeli u pacjentawystąpią objawy manii (patrz punkt 4.8).

Samobójstwo/myśli samobójcze

Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstwa(zdarzenia związane z samobójstwem). Ryzyko utrzymuje się do czasu uzyskania znaczącej remisji.Poprawa może nie wystąpić w ciągu pierwszych tygodni leczenia a nawet dłużej, dlatego pacjentównależy ściśle obserwować, aż do uzyskania znaczącej poprawy. Z doświadczeń klinicznych wynika, żeryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnych etapach powrotu do zdrowia.Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub przejawiający przed rozpoczęciem leczeniaznacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myślisamobójczych lub prób samobójczych i powinni być uważnie obserwowani podczas leczenia.Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych, dotyczących leków przeciwdepresyjnychstosowanych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała u pacjentów w wiekuponiżej 25 lat zwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych.W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianach dawki, należy ściśle obserwowaćpacjentów, szczególnie z grupy wysokiego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należypowiadomić o konieczności obserwowania jakiegokolwiek klinicznego pogorszenia stanu, zachowańlub myśli samobójczych i nietypowych zmian w zachowaniu oraz natychmiastowego zwrócenia sięo poradę lekarską, jeśli te objawy wystąpią.

Jednoczesne leczenie inhibitorami CYP1A2 (patrz punkty 4.3 i 4.5)

Należy zachować ostrożność, stosując produkt Sedival z umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. propranololem, enoksacyną), ponieważ może to powodować zwiększoną ekspozycję na agomelatynę.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Możliwe interakcje wpływające na agomelatynę

Agomelatyna jest metabolizowana głównie przez cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) (90%) i przezCYP2C9/19 (10%). Produkty lecznicze, które oddziałują na te izoenzymy, mogą zmniejszać lubzwiększać biodostępność agomelatyny.

Fluwoksamina, silny inhibitor CYP1A2 i umiarkowany inhibitor CYP2C9, znacząco hamujemetabolizm agomelatyny, powodując 60-krotne (zakres 12-412 razy) zwiększenie ekspozycji naagomelatynę.

Dlatego jednoczesne stosowanie produktu Sedival z silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksaminai cyprofloksacyna) jest przeciwwskazane.

Jednoczesne stosowanie agomelatyny z estrogenami (umiarkowane inhibitory CYP1A2) powodujekilkakrotne zwiększenie ekspozycji na agomelatynę. Choć nie otrzymano specyficznych sygnałówdotyczących bezpieczeństwa od 800 pacjentek stosujących leczenie skojarzone z estrogenami, należyzachować ostrożność przepisując agomelatynę z innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np.propranololem, enoksacyną) do czasu uzyskania większego doświadczenia (patrz punkt 4.4).

Ryfampicyna – środek indukujący wszystkie trzy cytochromy biorące udział w metabolizmie agomelatyny, może zmniejszać jej biodostępność.

Palenie tytoniu indukuje CYP1A2, co jak wykazano, zmniejsza biodostępność agomelatyny,zwłaszcza u osób palących duże ilości papierosów (≥15 papierosów/dobę) (patrz punkt 5.2).

Możliwy wpływ agomelatyny na inne produkty lecznicze

In vivo agomelatyna nie pobudza izoenzymów CYP450. Agomelatyna nie hamuje CYP1A2 in vivo aniinnego izoenzymu CYP450 in vitro. Z tego względu agomelatyna nie powinna zmieniać ekspozycji naprodukty lecznicze metabolizowane przez CYP450.

Produkty lecznicze silnie wiążące się z białkami osocza

Agomelatyna nie zmienia wolnego stężenia produktów leczniczych silnie wiążących się z białkamiosocza ani vice versa.

Inne produkty lecznicze

W I fazie badań klinicznych nie znaleziono dowodów na występowanie interakcjifarmakokinetycznych ani farmakodynamicznych z produktami leczniczymi, które mogłyby być wpopulacji docelowej przepisywane jednocześnie z produktem Sedival: pochodnymi benzodiazepiny,litem, paroksetyną, flukonazolem i teofiliną.

Alkohol

Skojarzenie produktu Sedival z alkoholem nie jest wskazane.

Terapia elektrowstrząsami (TE)

Brak doświadczenia dotyczącego jednoczesnego stosowania agomelatyny i TE. Badania nazwierzętach nie wykazały właściwości prodrgawkowych (patrz punkt 5.3). Dlatego konsekwencjekliniczne jednoczesnego leczenia za pomocą TE i produktu Sedival są uważane za małoprawdopodobne.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak danych lub istnieje ograniczona ich liczba (dotyczących mniej niż 300 ciąż) odnośnie stosowaniaagomelatyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredniszkodliwy wpływ na ciążę, rozwój zarodka i płodu, poród czy na rozwój pourodzeniowy (patrz punkt

5.3). Ze względów bezpieczeństwa zaleca się unikać stosowania produktu Sedival podczas ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy agomelatyna lub jej metabolity są wydzielane do kobiecego mleka. Dostępne danefarmakodynamiczne i toksykologiczne pochodzące od zwierząt wykazały wydzielanie agomelatynyi jej metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków lubniemowląt. Należy zdecydować, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać terapię lub nie

zastosować produktu Sedival, biorąc pod uwagę korzyść z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyść z leczenia dla kobiety.

Płodność

Badania dotyczące rozmnażania u szczurów i królików nie wykazały wpływu agomelatyny napłodność (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwaniamaszyn. Niemniej jednak, biorąc pod uwagę zawroty głowy i senność, jako częste działanianiepożądane, należy ostrzec pacjentów przed ograniczeniem ich zdolności prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniach klinicznych ponad 8 000 pacjentów z depresją otrzymywało agomelatynę.Działania niepożądane zazwyczaj były łagodne lub umiarkowane i występowały w pierwszych dwóchtygodniach leczenia.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: ból głowy, nudności i zawroty głowy.Zazwyczaj były to przemijające działania niepożądane i na ogół nie prowadziły do przerwanialeczenia.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznychkontrolowanych placebo oraz kontrolowanych substancją czynną.

Działania niepożądane wymieniono poniżej zgodnie z następującą konwencją: bardzo częste (≥1/10);częste (≥1/100 do <1/10); niezbyt częste (≥1/1 000 do <1/100); rzadkie (≥1/10 000 do <1/1 000);bardzo rzadkie (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być oceniona na podstawie dostępnychdanych). Częstości występowania nie były korygowane względem placebo.

Klasyfikacja układów Częstość występowania Preferowane określenie i narządów

Zaburzenia psychiczne Często Lęk

Nietypowe sny* Niezbyt często Myśli lub zachowania

samobójcze (patrz punkt 4.4) Pobudzenie oraz powiązane objawy* (takie jak drażliwość iniepokój) Agresja* Koszmary senne* Mania/hipomania* Objawy te mogą być także spowodowane przez chorobępodstawową (patrz punkt 4.4).Stan splątania*

Rzadko Omamy*Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy Często Zawroty głowy Senność

Bezsenność Niezbyt często Migrena

Parestezje

Zespół niespokojnych nóg* Rzadko Akatyzja*

Zaburzenia oka Niezbyt często Niewyraźne widzenie Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Szumy uszne* Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności

Biegunka Zaparcie Ból brzucha Wymioty*

Zaburzenia wątroby i dróg Często Zwiększone wartości AlAT i żółciowych (lub) AspAT [w badaniach

klinicznych, zwiększenie >3- krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu dla AlAT i (lub) AspAT stwierdzono u 1,2% pacjentów stosujących agomelatynę w dawce 25 mg na dobę oraz u 2,6% pacjentów stosujących dawkę 50 mg na dobę wobec 0,5% po placebo].

Niezbyt często Zwiększona aktywność

gamma- glutamylotransferazy* (GGT) (>3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu)

Rzadko Zapalenie wątroby

Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej*

(>3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu) Niewydolność wątroby* (1)Żółtaczka*

Zaburzenia skóry i tkanki Niezbyt często Wzmożone poceniepodskórnej Egzema Świąd*

Pokrzywka*

Rzadko Wysypka rumieniowata

Obrzęk twarzy i obrzęk naczynioruchowy*

Zaburzenia mięśniowo- Często Ból pleców szkieletowe i tkanki łącznej

Zaburzenia nerek i dróg Rzadko Zatrzymanie moczu* moczowych

Zaburzenia ogólne i stany w Często Zmęczenie miejscu podania

Badania diagnostyczne Często Zwiększenie masy ciała* Niezbyt często Zmniejszenie masy ciała**Częstość działań niepożądanych określona w badaniach klinicznych na podstawie spontanicznychraportów.

(1) Wyjątkowo zgłoszono kilka przypadków zakończonych zgonem lub wymagającychprzeszczepienia wątroby dotyczących pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Doświadczenie związane z przedawkowaniem agomelatyny jest ograniczone. Po przedawkowaniuagomelatyny zgłaszano objawy: ból nadbrzusza, senność, zmęczenie, pobudzenie, lęk, napięcie,zawroty głowy, sinicę lub złe samopoczucie.

Jedna osoba, która przyjęła 2450 mg agomelatyny, wyzdrowiała samoistnie, nie wystąpiły u niej nieprawidłowości sercowo-naczyniowe ani biologiczne.

Leczenie

Nie jest znane swoiste antidotum na agomelatynę. Postępowanie w przedawkowaniu powinno polegaćna leczeniu objawów klinicznych i rutynowej kontroli. Zaleca się kontrolne badania lekarskiew specjalistycznym ośrodku.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: psychoanaleptyki, inne leki przeciwdepresyjne, kod ATC: N06AX22.

Mechanizm działania

Agomelatyna jest agonistą melatonergicznym (receptorów MT1 i MT2) i antagonistą receptorów5-HT2C. Badania wykazują, że agomelatyna nie ma wpływu na wychwyt monoamin i nie mapowinowactwa do receptorów α- i β-adrenergicznych, histaminergicznych, cholinergicznych,dopaminergicznych ani benzodiazepinowych.

Agomelatyna przywraca rytm okołodobowy w modelach zwierzęcych zakłóconego rytmuokołodobowego.

Agomelatyna zwiększa uwalnianie noradrenaliny i dopaminy, szczególnie w korze czołowej i nie ma wpływu na zewnątrzkomórkowe stężenia serotoniny.

Działanie farmakodynamiczne

Wykazano wpływ agomelatyny podobny do działania przeciwdepresyjnego w zwierzęcych modelachdepresji (wyuczony test bezradności, test rozpaczy, przewlekły umiarkowany stres), jak równieżw modelach desynchronizacji rytmu okołodobowego i w modelach związanych ze stresem i lękiem.U ludzi agomelatyna wykazuje właściwości pozytywnego przesunięcia faz, wywołuje przyspieszonąfazę snu, spadek temperatury ciała oraz rozpoczęcie działania melatoniny.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania agomelatyny w dużych epizodach depresyjnych badano wprogramie klinicznym, w którym uczestniczyło 7 900 pacjentów leczonych agomelatyną.

Przeprowadzono dziesięć kontrolowanych placebo badań w celu sprawdzenia krótkoterminowejskuteczności agomelatyny w dużym zaburzeniu depresyjnym u dorosłych, z ustaloną i (lub)zwiększaną dawką. Pod koniec leczenia (po ponad 6 lub 8 tygodniach) wykazano znaczącą skuteczność agomelatyny w dawce 25-50 mg w 6 z dziesięciu krótkoterminowych, podwójniezaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach. Pierwszorzędowym punktem końcowym byłazmiana punktacji w skali HAM-D-17 w stosunku do wartości wyjściowych. W dwóch badaniach,których czułość potwierdzono za pomocą paroksetyny lub fluoksetyny, będących aktywnymikontrolami, nie udało się wykazać różnic między stosowaniem agomelatyny a placebo. Agomelatynynie porównywano bezpośrednio z paroksetyną czy fluoksetyną, ponieważ te substancje porównawczezostały dodane w celu zapewnienia czułości badań. W dwóch innych badaniach nie można byłowyciągnąć jakichkolwiek wniosków, ponieważ nie udało się wykazać różnic między paroksetyną lubfluoksetyną, będących aktywnymi kontrolami, a placebo. Jednakże, w tych badaniach nie byłodozwolone zwiększanie dawki początkowej ani agomelatyny, ani paroksetyny czy fluoksetyny, nawetgdy odpowiedź na leczenie nie była odpowiednia.

Skuteczność obserwowano także u pacjentów z cięższą depresją (wyjściowa ocena w skali HAM-D ≥25) we wszystkich pozytywnych badaniach kontrolowanych placebo.

Wskaźniki odpowiedzi były statystycznie istotnie większe w przypadku agomelatyny w porównaniu do placebo.

Większą skuteczność (2 badania) lub nie mniejszą skuteczność (4 badania) wykazano w sześciuz siedmiu badań w zróżnicowanych populacjach dorosłych pacjentów z depresją, w porównaniuz lekami z grup selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. SSRI) i inhibitorówwychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. SNRI) (sertralina, escytalopram, fluoksetyna,wenlafaksyna lub duloksetyna). Działanie przeciwdepresyjne oceniano za pomocą punktacji skaliHAM-D-17 jako pierwszorzędowy lub drugorzędowy punkt końcowy.

Utrzymywanie się skuteczności przeciwdepresyjnej wykazano w badaniu zapobiegania nawrotom.Pacjenci odpowiadający na leczenie (metodą otwartej próby) przez 8/10 tygodni agomelatyną wdawce 25-50 mg raz na dobę, zostali przydzieleni losowo na dalsze 6 miesięcy do grupy otrzymującejagomelatynę w dawce 25-50 mg raz na dobę albo do grupy otrzymującej placebo.

Wykazano statystycznie istotną (p = 0,0001) przewagę agomelatyny w dawce 25-50 mg raz na dobęnad placebo odnośnie pierwotnego punktu końcowego (zapobiegania nawrotom depresji), mierzonegojako czas do wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów podczas podwójnie zaślepionego 6-miesięcznego okresu obserwacji wynosiła 22% i 47%, odpowiednio dla agomelatyny oraz placebo.

Agomelatyna nie zmienia czuwania w ciągu dnia ani pamięci u zdrowych ochotników.U pacjentów z depresją leczenie agomelatyną w dawce 25 mg wydłużało sen wolnofalowy, niemodyfikując czasu trwania fazy REM (Rapid Eye Movement) ani nie opóźniając jej wystąpienia.Agomelatyna w dawce 25 mg skracała także czas zapadania w sen oraz czas do zmniejszenia częstościakcji serca. W ocenie pacjentów od pierwszego tygodnia leczenia znacznie poprawił się czaszasypiania i jakość snu, bez zaburzenia sprawności w ciągu dnia.

W specyficznym badaniu porównawczym dotyczącym zaburzeń funkcji seksualnych u zdrowiejącychpacjentów z depresją zauważono u stosujących agomelatynę liczbową tendencję (statystycznienieistotną) do mniej licznych zaburzeń funkcji seksualnych niż u leczonych wenlafaksyną, w skali SexEffects Scale (SEXFX), dotyczących osiągania podniecenia lub orgazmu. Zebrana analiza badańwykorzystująca Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) wykazała, że stosowaniu agomelatyny nietowarzyszyły zaburzenia funkcji seksualnych. U zdrowych ochotników agomelatyna zachowywałafunkcje seksualne w porównaniu z paroksetyną.

W badaniach klinicznych agomelatyna wykazywała neutralny wpływ na częstość akcji serca iciśnienie krwi.

W badaniu zaprojektowanym w celu oceny objawów odstawienia za pomocą listy kontrolnejDiscontinuation Emergent Signs and Symptoms (DESS) u zdrowiejących pacjentów z depresją, nagłezaprzestanie leczenia agomelatyną nie indukowało zespołu odstawienia.

Agomelatyna nie ma potencjału uzależniającego, jak wykazano w badaniach u zdrowych ochotnikówza pomocą specyficznej wizualnej skali analogowej lub 49 punktowej listy kontrolnej AddictionResearch Center Inventory (ARCI).

W trwającym 8 tygodni badaniu kontrolowanym placebo, z zastosowaniem agomelatyny w dawce 25-50 mg/dobę u pacjentów w podeszłym wieku z depresją (≥65 lat, N=222, w tym 151 osóbprzyjmujących agomelatynę) wykazano statystycznie istotną różnicę wynoszącą 2,67 punktów w skaliHAM-D, będącej pierwotnym punktem końcowym. Analiza odsetka osób reagujących na leczeniewykazała przewagę agomelatyny. U pacjentów w bardzo podeszłym wieku nie obserwowano poprawy(≥75 lat, N=69, w tym 48 osób przyjmujących agomelatynę). Tolerancja agomelatyny u pacjentóww podeszłym wieku była porównywalna do obserwowanej u młodszych osób dorosłych.

Przeprowadzono specyficznie kontrolowane, trwające 3 tygodnie badanie u pacjentów z ciężkimiepizodami depresyjnymi, których leczenie za pomocą paroksetyny (lek z grupy SSRI) lubwenlafaksyny (lek z grupy SNRI) było niewystarczające. Zmianie dotychczas stosowanego lekuprzeciwdepresyjnego na agomelatynę towarzyszyły objawy odstawienia, zarówno po nagłymprzerwaniu terapii lekiem z grupy SSRI lub SNRI, jak i podczas stopniowego zmniejszania dawki. Teobjawy odstawienia mogą być mylone z brakiem wczesnych korzyści ze stosowania agomelatyny.

Odsetek pacjentów, u których wystąpił przynajmniej jeden objaw odstawienia tydzień po zaprzestaniuleczenia lekiem z grupy SSRI/SNRI, był mniejszy w grupie o długim okresie zmniejszaniadawkowania (stopniowe zaprzestawanie terapii lekiem z grupy SSRI/SNRI przez 2 tygodnie) niż wgrupie o krótkim okresie zmniejszania dawkowania (stopniowe zaprzestawanie terapii lekiem z grupySSRI/SNRI przez 1 tydzień) oraz w grupie, u której dokonano nagłej substytucji (nagłe przerwaniestosowania leku) i wynosił, odpowiednio: 56,1%, 62,6% i 79,8%.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań agomelatyny w jednejlub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu dużych epizodów depresyjnych (patrzpunkt 4.2 – informacja dotycząca stosowania u dzieci i młodzieży).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Agomelatyna jest szybko i dobrze (≥80%) wchłaniana po podaniu doustnym. Całkowita dostępnośćbiologiczna jest mała (<5% doustnej dawki terapeutycznej), a zmienność międzyosobnicza - znaczna.Dostępność biologiczna jest zwiększona u kobiet w porównaniu do mężczyzn. Dostępność biologicznązwiększa przyjmowanie doustnych środków antykoncepcyjnych, a zmniejsza palenie tytoniu.Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w ciągu 1 do 2 godzin.

W zakresie dawek terapeutycznych ogólna ekspozycja na agomelatynę zwiększa się proporcjonalniedo dawki. Po większych dawkach występuje efekt nasycenia pierwszego przejścia. Spożycie pokarmu(posiłek standardowy lub bogatotłuszczowy) nie zmienia dostępności biologicznej ani szybkościwchłaniania. Zmienność jest zwiększona po posiłku bogatotłuszczowym.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 35 l, a stopień wiązania z białkami osocza95% niezależnie od stężenia i nie ulega modyfikacji wraz z wiekiem ani u pacjentów z zaburzeniemczynności nerek, ale wielkość wolnej frakcji jest podwojona u pacjentów z zaburzeniem czynnościwątroby.

Metabolizm

Po podaniu doustnym agomelatyna jest szybko metabolizowana głównie przez wątrobowy izoenzymCYP1A2; izoenzymy CYP2C9 i CYP2C19 biorą także udział w metabolizmie, ale w mniejszymstopniu. Główne metabolity, hydroksylowane i demetylowe pochodne agomelatyny, są nieaktywne izostają szybko sprzęgane oraz wydalane w moczu.

Eliminacja

Eliminacja jest szybka, średni okres półtrwania w osoczu wynosi od 1 do 2 godzin, klirens jest duży (około 1 100 ml/min) i głównie metaboliczny.

Wydalanie zachodzi głównie z moczem (80%) i w postaci metabolitów, niezmieniony związek występuje w moczu w ilościach pomijalnych. Wielokrotne podanie nie zmienia kinetyki.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (n = 8, pojedyncza dawka 25 mg) nieobserwowano istotnej zmiany parametrów farmakokinetycznych, ale należy zachować ostrożność upacjentów z ciężkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, ponieważ dostępne są tylkoograniczone kliniczne dane ich dotyczące (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby

W specyficznym badaniu ekspozycja na agomelatynę w dawce 25 mg u pacjentów z marskościąwątroby, z przewlekłym łagodnym (typ A w klasyfikacji Child-Pugh) lub umiarkowanym (typ B wklasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby, była znacznie zwiększona (odpowiednio 70i 140 razy) w porównaniu do dobranych grup ochotników (wiek, masa ciała i nawyk palenia tytoniu)bez niewydolności wątroby (patrz punkt 4.2, 4.3 i 4.4).

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniu dotyczącym farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) wykazano, że popodaniu dawki 25 mg mediana wartości AUC i mediana wartości Cmax były około 4 razy i 13 razywiększe u pacjentów ≥75 lat w porównaniu do pacjentów <75 lat. Całkowita liczba pacjentówotrzymujących dawkę 50 mg była za mała, aby móc wyciągnąć jakieś wnioski. Nie wymaga siędostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

Grupy etniczne

Brak danych dotyczących wpływu rasy na farmakokinetykę agomelatyny.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działanie sedatywne obserwowano u myszy, szczurów i małp po pojedynczym i wielokrotnym podaniu dużych dawek.

U gryzoni stwierdzono znaczną indukcję CYP2B i umiarkowaną indukcję CYP1A i CYP3A podawkach powyżej 125 mg/kg mc./dobę, podczas gdy u małp indukcja CYP2B i CYP3A po dawkach375 mg/kg mc./dobę była niewielka. U gryzoni i małp nie obserwowano hepatotoksyczności wbadaniach toksykologicznych z użyciem dawki wielokrotnej. Agomelatyna przenika przez łożysko i do płodu u ciężarnych szczurów.Badania rozrodczości u szczurów i królików wykazały brak wpływu agomelatyny na płodność, rozwójzarodkowo-płodowy, a także rozwój przed- i pourodzeniowy.

Seria standardowych prób in vitro i in vivo dotyczących genotoksyczności wykazała brak potencjału mutagennego lub klastogennego agomelatyny.

W badaniach dotyczących rakotwórczości agomelatyna zwiększała częstość występowanianowotworów wątroby u szczurów i myszy po dawce przynajmniej 110 razy większej od dawkiterapeutycznej. Nowotwory wątroby są najprawdopodobniej związane z indukcją enzymów swoistądla gryzoni. Częstość występowania łagodnych gruczolakowłókniaków gruczołu sutkowegou szczurów była zwiększona po dużej ekspozycji (ekspozycja 60 razy większa niż dawkaterapeutyczna), ale pozostawała w zakresie takim, jak dla kontroli.

Badania bezpieczeństwa farmakologicznego nie wykazały wpływu agomelatyny na prąd hERG (human Ether à-go-go Related Gene), ani na potencjał czynnościowy komórek Purkinjego u psów.

Agomelatyna nie wykazała właściwości prodrgawkowych u myszy i szczurów po dawkach do 128 mg/kg mc. podanych dootrzewnowo.

Nie obserwowano wpływu agomelatyny na zachowanie młodych zwierząt, widzenie czy czynności rozrodcze. Obserwowano niewielkie, niezależne od dawki zmniejszenie masy ciała, związanez właściwościami farmakologicznymi oraz pewne mniejsze oddziaływania na układ rozrodczyu samców bez jakiegokolwiek zaburzenia czynności rozrodczych.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Celluloza mikrokrystaliczna krzemowana Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodnaMannitol Powidon K-30

Krzemionka koloidalna bezwodnaKrospowidon (typ A) Sodu stearylofumaranMagnezu stearynian Kwas stearynowy 50

Otoczka tabletki:Hypromeloza 2910/5Makrogol 6000

Tytanu dwutlenek (E 171)Talk

Żelaza tlenek żółty (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera:

14, 28, 56 lub 84 tabletki powlekane

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania