CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Trexan Neo, 2,5 mg, tabletkiTrexan Neo, 10 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Trexan Neo, 2,5 mg, tabletki:

Każda tabletka zawiera 2,5 mg metotreksatu (Methotrexatum) w postaci metotreksatu disodowego.Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 77,8 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Trexan Neo, 10 mg, tabletki:

Każda tabletka zawiera 10 mg metotreksatu (Methotrexatum) w postaci metotreksatu disodowego.Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 311,2 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Trexan Neo, 2,5 mg, tabletki:

Żółte, okrągłe, niepowlekane, płaskie tabletki z linią podziału i oznakowaniem „ORN 57”wytłoczonym po jednej stronie, o średnicy 6 mm. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jejprzełamanie w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki.

Trexan Neo, 10 mg, tabletki:

Żółte, w kształcie kapsułki, niepowlekane, wypukłe tabletki z oznakowaniem „ORN 59” wytłoczonympo jednej stronie i linią podziału po drugiej stronie, o długości 14,0 mm i szerokości 6,0 mm.Tabletkę można podzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

- Działanie przeciwreumatyczne: czynna postać reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych.- Działanie przeciwłuszczycowe: ciężka, odporna na leczenie i zaburzająca funkcjonowanie łuszczyca, która nie reaguje odpowiednio na inne sposoby leczenia, takie jak fototerapia, PUVA i retinoidy, a także ciężkie łuszczycowe zapalenie stawów u dorosłych.

- Działanie cytostatyczne: podtrzymująco w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu leczniczego Trexan Neo (metotreksat):W leczeniu chorób reumatycznych, łuszczycy lub ciężkiego łuszczycowego zapalenia stawów produktleczniczy Trexan Neo (metotreksat) należy przyjmować tylko raz na tydzień. Błędy dawkowaniapodczas stosowania produktu leczniczego Trexan Neo (metotreksat) mogą spowodować wystąpienieciężkich działań niepożądanych, w tym zgonu. Należy bardzo uważnie zapoznać się z treścią tegopunktu Charakterystyki Produktu Leczniczego.

Metotreksat powinien być przepisywany wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie związanez różnymi właściwościami produktu leczniczego oraz jego sposobem działania.

Należy wyraźnie poinformować pacjenta, że w leczeniu chorób reumatycznych, łuszczycy lubciężkiego łuszczycowego zapalenia stawów metotreksat podawany jest tylko raz w tygodniu.Lekarz przepisujący lek powinien określić na recepcie dzień jego przyjmowania.

U pacjentów, u których występuje utrata płynów do trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysiękopłucnowy), eliminacja metotreksatu jest zmniejszona. W przypadku tych pacjentów konieczna jestuważna obserwacja w celu wykrycia objawów toksyczności, oraz zmniejszenie dawki lub wniektórych przypadkach przerwanie podawania metoteksatu (patrz punkty 5.2 i 4.4).

Reumatoidalne zapalenie stawów

Standardowa dawka to 7,5 do 15 mg przyjmowanych raz w tygodniu. Planowana dawka tygodniowamoże być podawana w trzech dawkach podzielonych w ciągu 24 godzin (co 12 godzin). Schemat tenmożna stopniowo dostosowywać w celu osiągnięcia optymalnej odpowiedzi na leczenie, jednak nienależy przekraczać całkowitej dawki 25 mg na tydzień. Następnie należy ją zmniejszać do najniższejskutecznej, zazwyczaj osiąganej w ciągu 6 tygodni.

Łuszczyca

Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się podanie pacjentowi dawki próbnej 2,5 do 5,0 mg w celuwykluczenia niespodziewanego działania toksycznego. Jeżeli po upływie tygodnia wynikiodpowiednich badań laboratoryjnych będą w normie, można rozpocząć leczenie. Standardowa dawkato 7,5 do 15 mg przyjmowanych raz w tygodniu. Planowaną dawkę tygodniową podaje się w trzechdawkach podzielonych w ciągu 24 godzin. W razie konieczności można zwiększyć całkowitą dawkętygodniową do 25 mg. Następnie należy ją zmniejszyć do najniższej skutecznej, zgodnie zodpowiedzią na leczenie, co następuje w większości przypadków w okresie od 4 do 8 tygodni.

Pacjenta należy poinformować o wszystkich zagrożeniach związanych z terapią, a lekarz powinienzwrócić szczególną uwagę na wystąpienie objawów toksyczności wobec wątroby, przeprowadzającpróby czynnościowe wątroby przed rozpoczęciem leczenia z wykorzystaniem metotreksatu,a następnie powtarzając je co 2–4 miesiące w trakcie trwania terapii. Celem leczenia powinno byćzmniejszenie dawki produktu leczniczego do jak najniższego poziomu, przy zachowaniu możliwiedługich przerw w stosowaniu leku. Stosowanie metotreksatu umożliwia powrót do konwencjonalnejterapii miejscowej, do czego należy zachęcać.

Działanie cytostatyczne

Dawkowanie w ostrej białaczce limfoblastycznej

Małe dawki metotreksatu stosowane są w leczeniu podtrzymującym ALL u dzieci w wieku 3 lati starszych, młodzieży i dorosłych w ramach złożonych protokołów w połączeniu z innymi lekamicytostatycznymi. Leczenie powinno być zgodne z zatwierdzonymi protokołami terapeutycznymi.Pojedyncza dawka mieści się w zakresie 20-40 mg/m2 pc.

Jeśli metotreksat jest podawany w schemacie z lekami w chemioterapii, dawka powinna uwzględniaćtoksyczność pozostałych leków stosowanych w schemacie.

Dawki większe należy podawać pozajelitowo.

Dzieci i młodzież

Należy zachować ostrożność podczas stosowania metotreksatu u dzieci i młodzieży. Leczeniepowinno być zgodne z aktualnymi protokołami terapeutycznymi u dzieci (patrz punkt 4.4).

Dawki są zwykle wyliczane na podstawie powierzchni ciała pacjenta; leczenie podtrzymujące jest leczenie długotrwałym.

Nie zaleca się stosowania u dzieci w wieku poniżej 3 lat, ze względu na brak wystarczających danychdotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego w tej populacji (patrzpunkt 4.4).

Specjalne grupy pacjentów

Stosowanie leku u pacjentów w podeszłym wieku

Należy zachować wyjątkową ostrożność stosując metotreksat u pacjentów w podeszłym wieku,i rozważyć zmniejszenie dawki ze względu na obniżoną czynność wątroby oraz nerek, jak równieżmniejsze zapasy kwasu foliowego związane z wiekiem.

Pacjenci z niewydolnością nerek:

Należy zachować ostrożność stosując metotreksat u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dawkę należy dostosować w następujący sposób:

Zalecenia dotyczące dawkowania

Klirens kreatyniny (ml/min) Dawka ≥ 60 100% 30–59 50% < 30 Nie należy stosować metotreksatuPatrz punkty 4.3 i 4.4.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby:

Należy zachować szczególną ostrożność bądź wykluczyć stosowanie metotreksatu u pacjentówz istotną chorobą wątroby, obecną lub w wywiadzie, zwłaszcza spowodowaną spożyciem alkoholu.Stosowanie metotreksatu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrzpunkty 4.3 i 4.4).

Stosowanie produktu leczniczego u pacjentów, u których występuje utrata płynów do trzeciej

przestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłucnowy)

W przypadku pacjentów, u których występuje utrata płynów do trzeciej przestrzeni, okres półtrwaniametotreksatu może być wydłużony czterokrotnie, zatem konieczne może być zmniejszenie dawki,a u niektórych pacjentów przerwanie leczenia za pomocą metotreksatu (patrz punkt 5.2 i 4.4).

Informacja specjalna

W przypadku zmiany drogi podania produktu leczniczego z doustnej na pozajelitową, może byćkonieczne zmniejszenie dawki ze względu na różną biodostępność metotreksatu po podaniu doustnym.

Można rozważyć suplementację kwasu foliowego lub folinowego, zgodnie z obowiązującymiwytycznymi dotyczącymi terapii.

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na metotreksat lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych

w punkcie 6.1

- Istotne zaburzenia czynności wątroby - Choroba alkoholowa

- Istotne zaburzenia czynności nerek

- Istniejące schorzenia krwi, takie jak hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, małopłytkowość lub istotna niedokrwistość

- Ciężkie ostre lub przewlekłe zakażenia bądź zespół niedoboru odporności- Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej oraz stwierdzona czynna choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy

- Karmienie piersią (patrz punkt 4.6)

- Nie należy stosować żywych szczepionek podczas leczenia metotreksatem.

Dodatkowo we wskazaniach nieonkologicznych - Ciąża (patrz punkt 4.6).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ostrzeżenia

Metotreksat może być podawany jedynie pod nadzorem lekarza specjalisty doświadczonego w prowadzeniu chemioterapii z wykorzystaniem antymetabolitów.

Lekarz przepisujący lek powinien określić na recepcie dzień jego przyjmowania.Lekarz przepisujący lek powinien się upewnić, że pacjent rozumie, że metotreksat stosowany wleczeniu chorób reumatycznych, łuszczycy lub ciężkiego łuszczycowego zapalenia stawów należyprzyjmować tylko raz w tygodniu.

Pacjenta należy pouczyć, że bardzo ważne jest przestrzeganie zalecenia przyjmowania leku raz natydzień.

Nie zaleca się równoczesnego stosowania z lekami DMARDS (leki modyfikujące przebieg choroby, np. leflunomid) o działaniu hepatotoksycznym lub hematotoksycznym.

Ze względu na możliwe śmiertelne lub ciężkie reakcje toksyczne lekarz powinien szczegółowopoinformować pacjenta o zagrożeniach związanych z przyjmowaniem produktu leczniczego orazprowadzić stałą obserwację pacjenta. W trakcie leczenia należy odpowiednio monitorować pacjentówtak, aby możliwe było wykrycie potencjalnych skutków toksycznych lub działań niepożądanych i ichocena z minimalnym opóźnieniem.

Ścisłe monitorowanie pacjentów jest szczególnie wskazane po wcześniejszej radioterapii (zwłaszczanarządów miednicy), w przypadku stwierdzenia zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (np. powcześniejszej radio- lub chemioterapii) albo pogorszenia ogólnego stanu zdrowia, a także u osób wzaawansowanym wieku i u bardzo małych dzieci.

Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich lub nawet śmiertelnych działań toksycznych lekarzprowadzący powinien szczegółowo poinformować pacjentów o ryzyku związanym z leczeniem(włącznie z określeniem wczesnych przedmiotowych i podmiotowych objawów toksyczności)i zalecanych środkach ostrożności. Należy poinformować pacjentów o konieczności niezwłocznegopowiadomienia lekarza w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów przedawkowania orazo konieczności monitorowania objawów przedawkowania (w tym wykonywania badańlaboratoryjnych w regularnych odstępach).

Dawki większe niż 20 mg na tydzień mogą wiązać się ze znaczącym zwiększeniem toksyczności, a zwłaszcza z zahamowaniem czynności szpiku kostnego.

Ze względu na wydłużenie czasu wydalania metotreksatu u pacjentów z zaburzeniem czynności nereknależy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia tych pacjentów i stosować u nichmetotreksat wyłącznie w małych dawkach (patrz punkt 4.2).

Metotreksat należy stosować z największą ostrożnością, o ile w ogóle, u pacjentów z poważną chorobą wątroby, zwłaszcza gdy choroba jest lub była - związana z zażywaniem alkoholu (patrz punkty 4.2 i

4.3).

Wpływ na płodność i reprodukcję

Płodność

Zgłaszano, że metotreksat powoduje u ludzi zaburzenia płodności, oligospermię, zaburzenia cyklu

miesiączkowego i brak miesiączkowania podczas leczenia i przez krótki czas po jego zakończeniu,wpływając w okresie podawania na spermatogenezę i oogenezę – wydaje się, że objawy te ustępują pozakończeniu leczenia.

Działanie teratogenne - ryzyko zaburzeń rozrodczości

U ludzi metotreksat działa toksycznie na zarodek, powoduje poronienie i występowanie wadwrodzonych płodu. Dlatego, należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym o możliwym ryzyku,związanym z wpływem produktu leczniczego na rozród, utraty ciąży i wad wrodzonych (patrz punkt

4.6). Przed zastosowaniem metotreksatu we wskazaniach nieonkologicznych należy potwierdzić, żepacjentka nie jest w ciąży. Jeśli kobieta jest dojrzała płciowo, w czasie leczenia i przez co najmniej 6miesięcy po jego zakończeniu powinna bezwzględnie stosować skuteczną antykoncepcję.

Porady dotyczące antykoncepcji u mężczyzn - patrz punkt 4.6.

Zalecane badania i środki ostrożności

Przed rozpoczęciem leczenia lub ponownym włączeniem metotreksatu po przerwie w leczeniu

Należy wykonać pełną morfologię krwi wraz z rozmazem i oznaczeniem liczby płytek krwi, badanieaktywności enzymów wątrobowych, stężenia bilirubiny, albuminy w surowicy, zdjęcie RTG klatkipiersiowej i badania czynności nerek. Jeżeli istnieją wskazania kliniczne, należy wykluczyć gruźlicę iwirusowe zapalenie wątroby typu B i C.

Podczas leczenia

Poniższe badania należy wykonywać co tydzień przez pierwsze dwa tygodnie, następnie co dwatygodnie przez kolejny miesiąc, potem, w zależności od liczby leukocytów i stabilności stanu pacjenta,co najmniej raz w miesiącu przez następnych sześć miesięcy, a następnie przynajmniej co trzymiesiące.

Częstsze badania kontrolne należy także rozważyć podczas zwiększania dawki. Szczególnie upacjentów w podeszłym wieku badania kontrolne należy wykonywać w krótszych odstępach czasu,w celu wykrycia wczesnych objawów toksyczności (patrz punkt 4.2).

- Badanie jamy ustnej i gardła w celu wykluczenia zmian na błonach śluzowych.

- Pełna morfologia krwi wraz z rozmazem i oznaczeniem liczby płytek krwi. Nawet dawki

metotreksatu uważane za bezpieczne mogą nagle wywołać zahamowanie hematopoezy. W razie znacznego zmniejszenia liczby białych krwinek lub płytek krwi należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego i włączyć odpowiednie leczenie wspomagające. Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania wszystkich objawów i dolegliwości sugerujących możliwość zakażenia. U pacjentów jednocześnie przyjmujących produkty lecznicze o działaniu hematotoksycznym (np. leflunomid) należy ściśle kontrolować morfologię krwi i liczbę płytki krwi.

- Badania czynności wątroby - należy zwrócić szczególną uwagę na wystąpienie objawów

sugerujących hepatotoksyczność. Należy unikać rozpoczęcia leczenia lub przerwać leczenie, jeśli przed rozpoczęciem lub w trakcie terapii stwierdzono jakiekolwiek nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby lub biopsji wątroby. Nieprawidłowe objawy powinny ustąpić w ciągu dwóch tygodni. Po tym okresie, według uznania lekarza, można wznowić leczenie.

Badanie aktywności enzymów wątrobowych. U 13-20% pacjentów opisywano przejściowe

zwiększenie aktywności aminotransferaz do wartości dwu- lub trzykrotnie przekraczającegogórną granicę normy. Stałe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub)zmniejszenie stężenia albumin w surowicy krwi może wskazywać na ciężką hepatotoksyczność.Nie dowiedziono przydatności biopsji wątroby do monitorowania działania hepatotoksycznegometotreksatu w przypadku stosowania produktu leczniczego we wskazaniach

reumatologicznych. U pacjentów z łuszczycą konieczność wykonywania biopsji wątroby przed i podczas leczenia budzi kontrowersje.

Konieczne są dalsze badania, które pozwolą ustalić, czy seryjne badania czynności wątroby lubanaliza propeptydu kolagenu typu III są wystarczającym narzędziem do wykrycia toksycznegodziałania na wątrobę. Ocena powinna uwzględniać różnice między pacjentami bez czynnikówryzyka, a pacjentami z takimi czynnikami ryzyka, jak wcześniejsze nadmierne spożywaniealkoholu, utrzymujące się zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, choroba wątrobyw wywiadzie, obciążony wywiad rodzinny w kierunku dziedzicznych zaburzeń wątroby,cukrzyca, otyłość, wcześniejsza ekspozycja na leki lub substancje chemiczne o toksycznymdziałaniu na wątrobę oraz długotrwałe leczenie metotreksatem lub stosowanie dawekskumulowanych, wynoszących co najmniej 1,5 g.

Jeśli utrzymuje się duża aktywność enzymów wątrobowych w surowicy, należy rozważyć zmniejszenie dawki metotreksatu lub przerwanie leczenia.

Ze względu na możliwość uszkodzenia wątroby, podczas leczenia metotreksatem nie należystosować innych produktów leczniczych działających hepatotoksycznie, chyba, że jest tobezwzględnie konieczne. Należy zaniechać lub ograniczyć spożywanie alkoholu (patrz punkt

4.5). Należy dokładnie kontrolować aktywność enzymów wątrobowych u pacjentówjednocześnie przyjmujących inne hepatotoksyczne produkty lecznicze (np. leflunomid). Należyto również wziąć pod uwagę w przypadku jednoczesnego podawania hematotoksycznychproduktów leczniczych.

Najwyższą ostrożność należy zachować u pacjentów z cukrzycą insulinozależną, ponieważ wtrakcie leczenia metotreksatem w pojedynczych przypadkach wystąpiło zwłóknienie wątroby,bez okresowego zwiększenia aktywności transaminaz.

- Należy wykonywać badania czynności nerek i badanie ogólne moczu, aby monitorować czynność nerek. Jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest zwiększone, należy zmniejszyć dawkę

metotreksatu. Jeśli klirens kreatyniny jest mniejszy, niż 30 ml/min, nie należy stosować metotreksatu (patrz punkty 4.2 i 4.2).

Nie należy rozpoczynać leczenia metotreksatem w umiarkowanie dużych i dużych dawkach wprzypadku, gdy wartość pH moczu jest mniejsza niż 7,0. Co najmniej przez pierwsze 24godziny po rozpoczęciu podawania metotreksatu należy sprawdzić zasadowość moczu,kontrolując wielokrotnie wartość pH (wartość wynosząca co najmniej 6,8).

- Ocena układu oddechowego. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia występowania

objawów zaburzeń czynności płuc i w razie potrzeby wykonać badania czynności płuc. Objawy ze strony układu oddechowego (a zwłaszcza suchy, nieproduktywny kaszel) lub nieswoiste zapalenie płuc występujące w trakcie leczenia metotreksatem mogą być oznaką potencjalnie niebezpiecznego uszkodzenia i wymagać zaprzestania leczenia oraz starannego monitorowania. Chociaż obraz kliniczny jest zróżnicowany, u pacjentów z chorobami płuc wywołanymi przez metotreksat, zazwyczaj występuje gorączka, kaszel, duszność lub hipoksemia. Należy wykonać RTG klatki piersiowej, w celu wykluczenia zakażenia. Może wystąpić ostre lub przewlekłe śródmiąższowe zapalenie płuc, często połączone z eozynofilią, zgłaszane były wypadki zgonów. Należy poinformować pacjentów o ryzyku zapalenia płuc i pouczyć o konieczności skontaktowania się z lekarzem natychmiast po wystąpieniu uporczywego kaszlu lub utrzymującej się duszności.

Dodatkowo, zgłaszano przypadki krwawienia pęcherzykowego podczas stosowaniametotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach. Tozdarzenie może być również związane z zapaleniem naczyń krwionośnych oraz innymiwspółistniejącymi chorobami. Jeśli podejrzewa się krwawienie pęcherzykowe, należy rozważyćniezwłoczne przeprowadzenie badań diagnostycznych w celu potwierdzenia rozpoznania.

U pacjentów z objawami ze strony układu oddechowego należy przerwać leczeniemetotreksatem i wykonać gruntowne badania (w tym RTG klatki piersiowej), aby wykluczyćzakażenie i zmiany nowotworowe. W razie podejrzenia, że choroba płuc jest spowodowanaprzez metotreksat, należy rozpocząć stosowanie kortykosteroidów i nie wolno ponownierozpoczynać leczenia metotreksatem.

Objawy ze strony układu oddechowego wymagają szybkiej diagnostyki i przerwania leczeniametotreksatem. Choroby płuc wywołane przez metotreksat, takie jak zapalenie płuc, mogąpojawić się nagle w dowolnym momencie w trakcie leczenia, nie zawsze są całkowicieodwracalne i obserwowano ich występowanie w przypadku przyjmowania wszystkich dawek(w tym także małych dawek wynoszących 7,5 mg na tydzień).

Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić zakażenia oportunistyczne, w tym zapaleniepłuc, wywołane zakażeniem Pneumocystis jiroveci, które może prowadzić do zgonu.U pacjentów z zaburzeniami oddechowymi, należy wziąć pod uwagę możliwość zakażeniaPneumocystis jiroveci.

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności płuc.

Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku nieaktywnych, przewlekłych zakażeń(np. półpasiec, gruźlica, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C), ze względu na możliwośćuaktywnienia się choroby.

Zaburzenie czynności nerek i pacjenci z czynnikami ryzyka zaburzenie czynności nerek

Metotreksat jest usuwany głównie przez nerki, dlatego u pacjentów z zaburzeniem czynności nerekmożna oczekiwać zwiększenia stężenia produktu leczniczego w surowicy i możliwości wystąpieniaciężkich działań niepożądanych.

Jeśli istnieje możliwość zaburzenia czynności nerek (np. u osób w podeszłym wieku) konieczne jestmonitorowanie w krótszych odstępach czasu. Jest to szczególnie istotne w przypadku jednoczesnegostosowania innych produktów leczniczych, wpływających na wydalanie metotreksatu, powodującychuszkodzenie nerek (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne) lub potencjalnie prowadzących dozaburzeń hematopoezy (patrz punkt 4.5)

Jeśli występują czynniki ryzyka, takie, jak zaburzenia czynności nerek, w tym łagodne zaburzenieczynności nerek, nie zaleca się jednoczesnego stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych.Również odwodnienie może zwiększać działanie toksyczne metotreksatu (patrz: monitorowanieczynności nerek).

Układ odpornościowy

Ze względu na działanie na układ odpornościowy metotreksat może osłabiać odpowiedź naszczepienie i zaburzać wyniki badań immunologicznych. Podczas leczenia metotreksatem nie wolnopodawać żywych szczepionek.

Chłoniaki złośliwe

U pacjentów otrzymujących małe dawki metotreksatu mogą ujawniać się chłoniaki złośliwe. W takimprzypadku leczenie należy przerwać. Jeżeli chłoniak nie wykazuje cech samoistnej regresji, koniecznejest wdrożenie leczenia lekami cytotoksycznymi.

Wysięk opłucnowy lub wodobrzusze

U pacjentów z wysiękiem opłucnowym i wodobrzuszem należy dokonać drenażu przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem (patrz punkt 4.2).

Stany prowadzące do odwodnienia, takie, jak wymioty, biegunka lub zapalenie błony śluzowej jamy

ustnej

Stany prowadzące do odwodnienia, takie jak wymioty, biegunka, zapalenie błony śluzowej jamyustnej, mogą zwiększać stężenie metotreksatu i w konsekwencji nasilić jego toksyczność. W takichprzypadkach należy przerwać leczenie metotreksatem do czasu ustąpienia objawów.

Ważne jest, aby zidentyfikować pacjentów, u których stężenie metotreksatu mogło zwiększyć się w ciągu 48 godzin od podania, w przeciwnym razie jego toksyczne działanie może być nieodwracalne.

Biegunka i wrzodziejące zapalenie jamy ustnej mogą być objawami toksycznego działaniametotreksatu i wymagają przerwania leczenia. W przeciwnym razie może wystąpić krwotocznezapalenie jelita i zgon z powodu perforacji jelita. Leczenie należy przerwać, jeśli wystąpią krwawewymioty, czarne zabarwienie stolca lub krew w stolcu.

Suplementacja kwasu foliowego

Jeśli wystąpią objawy ostrej toksyczności metotreksatu, konieczne może być podanie pacjentowikwasu foliowego. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub łuszczycą suplementacjakwasu foliowego lub folinowego może ograniczyć toksyczne działania metotreksatu, takie jak objawyżołądkowo-jelitowe, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, łysienie i zwiększenie aktywnościenzymów wątrobowych.

Przed rozpoczęciem suplementacji kwasu foliowego zaleca się sprawdzenie stężenia witaminy B12,zwłaszcza u dorosłych w wieku powyżej 50 lat, ponieważ przyjmowanie kwasu foliowego możemaskować niedobór witaminy B12.

Preparaty witaminowe

Preparaty witaminowe lub inne leki zawierające kwas foliowy, kwas folinowy lub ich pochodne mogą zmniejszyć skuteczność metotreksatu (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Zapalenie skóry i oparzenie słoneczne

Podczas leczenia metotreksatem może wystąpić nawrót zapalenia skóry spowodowanegonapromienianiem lub oparzeniem słonecznym (reakcje z przypomnienia). Podczas napromienianiapromieniami UV i jednoczesnego podawania metotreksatu zmiany łuszczycowe mogą nasilić się.

Toksyczne działanie na skórę

Zgłaszano występowanie ciężkich, reakcji skórnych czasami zakończonych zgonem, w tymtoksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (zespół Lyella) lub zespołu Stevensa-Johnsona popodaniu metotreksatu w dawce pojedynczej lub w dawkach wielokrotnych.

Encefalopatia/leukoencefalopatia

Encefalopatię/leukoencefalopatię zgłaszano u pacjentów onkologicznych otrzymujących leczeniemetotreksatem i nie można wykluczać ich występowania w przypadku leczenia metotreksatem wewskazaniach innych niż onkologiczne.

Tabletki te zawierają laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazylub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakodynamiczne

Produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym

Ze względu na potencjalnie toksyczny wpływ na wątrobę, w trakcie terapii metotreksatem nie należy

stosować innych produktów leczniczych o działaniu hepatotoksycznym. Jeśli nie można uniknąćjednoczesnego podawania, należy starannie monitorować pacjentów, w celu wykrycia objawówprzedmiotowych i podmiotowych działania hepatotoksycznego, w tym ściśle kontrolować aktywnośćenzymów wątrobowych. Należy też powstrzymać się od spożycia alkoholu bądź znacząco jeograniczyć (patrz punkt 4.4).

Do produktów o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym należą np. retinoidy (np. acytretyna, etretynat), azatiopryna i leflunomid.

Produkty lecznicze o działaniu hematotoksycznym

W trakcie terapii metotreksatem nie należy stosować innych produktów leczniczych o działaniuhematotoksycznym. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy starannie monitorowaćpacjentów, w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych działania hematotoksycznego,w tym ściśle kontrolować parametry morfologii krwi i liczbę płytek krwi (patrz punkt 4.4).

Podawanie dodatkowych hematotoksycznych produktów leczniczych (np. metamizolu) zwiększaprawdopodobieństwo wystąpienia ciężkich hematotoksycznych działań niepożądanych metotreksatu.Jednoczesne stosowanie leflunomidu zwiększa ryzyko pancytopenii.

W przypadku (wcześniejszego) stosowania produktów leczniczych, które mogą powodować działanianiepożądane dotyczące szpiku kostnego (np. sulfonamidy, trimetoprym/sulfametoksazol,chloramfenikol, pirymetamina), należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia wyraźnych zaburzeńhematopoezy.

Zgłaszano, że jednoczesne podawanie antagonistów kwasu foliowego, takich jaktrimetoprym/sulfametoksazol, powodowało w rzadkich przypadkach występowanie ostrejpancytopenii megaloblastycznej.

Produkty lecznicze wpływające na stężenie kwasu foliowego i produkty witaminowe zawierające kwas foliowy

Jednoczesne stosowanie produktów powodujących niedobór kwasu foliowego (np. sulfonamidy,trimetoprim-sulfametoksazol) może zwiększać toksyczność metotreksatu. Zaleca się zatemzachowanie szczególnej ostrożności w przypadku występowania niedoboru kwasu foliowego.

Zastosowanie podtlenku azotu wzmacnia wpływ metotreksatu na metabolizm folianów, zwiększającjego toksyczność i powodując np. ciężką nieprzewidywalną mielosupresję, zapalenie jamy ustnej ineurotoksyczność przy podaniu dooponowym. Pomimo że działanie to można osłabić podając folinianwapnia, należy unikać ich jednoczesnego stosowania.

Wprawdzie jednoczesne stosowanie metotreksatu i sulfasalazyny może nasilić działanie metotreksatui spowodować w ten sposób zwiększenie działań niepożądanych w wyniku hamowania syntezy kwasufoliowego przez sulfasalazynę, ale działania takie notowano jedynie u pojedynczych pacjentóww kilku badaniach.

Preparaty witaminowe lub inne produkty zawierające kwas foliowy, folinowy lub ich pochodne mogązmniejszać skuteczność metotreksatu (patrz punkt 4.4)..

Cyklosporyna

Cyklosporyna może nasilać skuteczność i toksyczność metotreksatu. Istnieje ryzyko nadmiernej immunosupresji oraz ryzyko limfoproliferacji w przypadku jednoczesnego zastosowania tego leku.

Interakcje farmakokinetyczne

Interakcje, które mogą prowadzić do zwiększenia stężenia metotreksatu

Należy regularnie kontrolowanie pacjentów, zwłaszcza podczas jednoczesnego stosowania dużychdawek metotreksatu z produktami leczniczymi, które zmniejszają wiązanie z białkami osocza,zmniejszają wydalanie metotreksatu lub powodują uszkodzenie nerek. Jeśli nie można uniknąćjednoczesnego podawania, należy rozważyć dostosowanie dawki metotreksatu. Przydatne może byćmonitorowanie stężenia metotreksatu w surowicy krwi.

Probenecyd, słabe kwasy organiczne, takie jak pętlowe leki moczopędne, a także pirazole(fenylbutazon) również mogą zmniejszyć wydalanie metotreksatu, zatem mogą wystąpić większestężenia w surowicy, zwiększające toksyczność hematologiczną..

Metotreksat wiąże się z białkami osocza. Niektóre leki, takie, jak doustne leki hipoglikemizujące,tiazydowe leki moczopędne, sulfonamidy, fenytoina, barbiturany, leki uspokajające, doustne lekiantykoncepcyjne, pochodne amidopiryny, doksorubicyna, kwas p-aminobenzoesowy, niektóreantybiotyki, jak penicylina, tertracykliny, chloramfenikol, zmniejszają jego wiązanie z białkamiosocza, co może prowadzić do nasilenia działania toksycznego podczas jednoczesnego stosowania.

Istnieje również prawdopodobieństwo wystąpienia zwiększonej toksyczności w przypadku małychdawek metotreksatu, stosowanych w skojarzeniu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ)lub salicylanami. NLPZ mogą powodować uszkodzenie nerek.

Zgłaszano, że jednoczesne podawanie lewetyracetamu i metrotreksatu zmniejsza klirens metotreksatu,powodując zwiększenie stężenia metotreksatu we krwi i przedłużenie ekspozycji do poziomupotencjalnie toksycznego. U pacjentów otrzymujących jednocześnie te leki należy staranniemonitorować stężenie metotreksatu i lewetyracetamu.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej, takich jak omeprazol lub pantoprazol, możeprowadzić do interakcji. Jednoczesne stosowanie metotreksatu oraz omeprazolu skutkowałoopóźnieniem w eliminacji metotreksatu. W jednym przypadku zgłoszono, że stosowanie metotreksatuw skojarzeniu z pantoprazolem zahamowało eliminację nerkową metabolitu, 7-hydroksymetotreksatu,co wywołało ból oraz drżenie mięśni.

Penicyliny, glikopeptydy, sulfonamidy, cyprofloksacyna oraz cefalotyna mogą, w odosobnionychprzypadkach, zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu, co może skutkować zwiększeniem stężeniametotreksatu w surowicy krwi oraz jednoczesnym wpływem toksycznym na układ krwiotwórczyi pokarmowy.

Podanie prokarbazyny podczas leczenia metotreksatem w dużych dawkach powoduje zwiększenieryzyka zaburzenia czynności nerek. Również w przypadku stosowania w skojarzeniu z innymicytostatycznymi produktami leczniczymi należy wziąć pod uwagę możliwość wydłużenia klirensumetotreksatu.

Interakcje, które mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia metotreksatu

Jednoczesne stosowanie leków przeciwdrgawkowych, indukujących enzymy (karbamazepina,fenytoina, fenobarbital, prymidon) może zmniejszać ekspozycję na metotreksat i zmniejszać jegoskuteczność. W przypadku leczenia skojarzonego należy rozważyć dostosowanie dawki metotreksatu.Przydatne może być monitorowanie stężenia metotreksatu w surowicy krwi.

Cholestyramina może zwiększyć pozanerkową eliminację metotreksatu, zakłócając krążeniewątrobowo-jelitowe. Jeśli nie można uniknąć podawania cholestyraminy, w miarę możliwości należyrozdzielić w czasie podanie dawki cholestyraminy i metotreksatu.

Doustne antybiotyki, takie jak tetracykliny, chloramfenikol i niewchłanialne antybiotyki o szerokim

spektrum działania, mogą zmniejszać jelitowe wchłanianie metotreksatu lub mogą zaburzać jelitowo-wątrobowe krążenie metotreksatu, ze względu na hamowanie rozwoju fauny jelitowej i metabolizmumetotreksatu przez bakterie.

Wpływ metotreksatu na inne produkty lecznicze

Metotreksat zwiększa stężenia merkaptopuryny w osoczu. W przypadku skojarzonego leczeniametotreksatem i merkaptopuryną konieczne może być zatem dostosowanie dawki.

Należy mieć świadomość zachodzenia interakcji farmakokinetycznych pomiędzy metotreksatem,lekami przeciwdrgawkowymi (zmniejszone stężenie metotreksatu we krwi) oraz 5-fluorouracylem(podwyższony t½ 5-fluorouracylu).

Teofilina i kofeina

Podczas leczenia metotreksatem należy unikać nadmiernego spożycia napojów zawierających kofeinęlub teofilinę (kawy, napojów gazowanych zawierających kofeinę, czarnej herbaty), ponieważskuteczność metotreksatu może być zmniejszona na skutek możliwej interakcji metotreksatu imetyloksantyn na poziomie receptorów adenozynowych.

Metotreksat może zmniejszać klirens teofiliny; należy monitorować stężenie teofiliny podczas jednoczesnego stosowania z metotreksatem.

Ryzyko zakażenia i szczepienia

Stosowanie żywych szczepionek u pacjentów otrzymujących chemioterapię może prowadzić dociężkich, skutkujących zgonem zakażeń (patrz punkt 4.3). Z uwagi na możliwy wpływ na układodpornościowy, metotreksat może osłabić skuteczność szczepień i powodować fałszywe wyniki badańoceniających odpowiedź immunologiczną (zabiegów immunologicznych rejestrujących reakcjęimmunologiczną). Podczas leczenia metotreksatem nie należy szczepić pacjenta żywymiszczepionkami (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Należy zachować ostrożność podczas leczenia skojarzonego metotreksatem i immunomodulującymiproduktami leczniczymi, szczególnie w przypadku operacji ortopedycznych, gdy ryzyko zakażeniajest wysokie.

Radioterapia

Radioterapia stosowana podczas leczenia metotreksatem może zwiększyć ryzyko martwicy tkanekmiękkich lub kości (patrz punkt 4.8).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet

Kobietom nie wolno zajść w ciążę w czasie leczenia metotreksatem, więc muszą stosować skutecznąantykoncepcję w trakcie leczenia metotreksatem i co najmniej przez 6 miesięcy po jego zakończeniu(patrz punkt 4.4).

Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, należy przed rozpoczęciem leczenia poinformować ją oryzyku wad rozwojowych, związanych z metotreksatem i definitywnie potwierdzić, że nie jest ona wciąży, podejmując odpowiednie działania, np. wykonując test ciążowy. W czasie leczenia należypowtarzać wykonywanie testów ciążowych, jeśli jest to uzasadnione klinicznie (np. po przerwie wstosowaniu antykoncepcji). Pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić w sprawie zapobieganiai planowania ciąży.

Antykoncepcja u mężczyzn

Nie wiadomo, czy metotreksat występuje w nasieniu. W badaniach na zwierzętach wykazano, żemetotreksat ma działanie genotoksyczne, a więc nie można całkowicie wykluczyć genotoksycznegodziałania na plemniki. Ograniczone dowody kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wadrozwojowych lub poronień po narażeniu ojca na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień). Wprzypadku większych dawek nie ma wystarczających danych do oszacowania ryzyka wadrozwojowych lub poronienia po narażeniu ojca na lek.

W ramach środków ostrożności zalecane jest, aby pacjenci aktywni seksualnie lub ich partnerkistosowali niezawodne metody antykoncepcji w czasie leczenia pacjenta i przez co najmniej 6 miesięcyod zakończenia przyjmowania metotreksatu. Mężczyzna nie powinien być dawcą nasienia w czasieprzyjmowania metotreksatu i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu.

Ciąża

Stosowanie metotreksatu w okresie ciąży jest przeciwwskazane w przypadku wskazańnieonkologicznych (patrz punkt 4.3). Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia metotreksatemlub w ciągu sześciu miesięcy po jego zakończeniu, należy udzielić jej porad medycznych dotyczącychryzyka szkodliwego wpływu leczenia na dziecko i wykonywać badania ultrasonograficzne w celupotwierdzenia prawidłowego rozwoju płodu.

W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ metotreksatu na reprodukcję, zwłaszcza wpierwszym trymestrze (patrz punkt 5.3). Wykazano, że metotreksat ma działanie teratogenne u ludzi;zgłaszano przypadki śmierci płodu, poronienia i (lub) wad wrodzonych (np. dotyczącychtwarzoczaszki, układu krążenia, ośrodkowego układu nerwowego lub kończyn).

U ludzi metotreksat ma silne działanie teratogenne i narażenie na jego wpływ w czasie ciążypowoduje zwiększenie ryzyka poronień samoistnych, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostupłodu i wad wrodzonych.

• Poronienia samoistne notowano u 42,5% kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu ze wskaźnikiem 22,5%, notowanym u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne, niż metotreksat.

• Poważne wady wrodzone występowały u 6,6% żywych urodzeń u kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu z około 4% żywych urodzeń u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne, niż metotreksat.

Nie ma wystarczających danych dotyczących narażenia w okresie ciąży na metotreksat w dawkachpowyżej 30 mg/tydzień, ale przewiduje się większy wskaźnik poronień samoistnych i wadwrodzonych, zwłaszcza w przypadku typowych dawek stosowanych we wskazaniach onkologicznych.

Opisywano prawidłowy przebieg ciąży, jeśli podawanie metotreksatu przerwano przed zapłodnieniem.

W przypadku stosowania ze wskazań onkologicznych, metotreksatu nie należy podawać w ciąży,zwłaszcza w pierwszym trymestrze ciąży. W każdym indywidualnym przypadku należy rozważyćkorzyści z leczenia wobec potencjalnego ryzyka dla płodu. Jeżeli produkt jest stosowany podczasciąży lub jeżeli pacjentka zachodzi w ciążę podczas przyjmowania metotreksatu, należypoinformować pacjentkę o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

Karmienie piersią

Ponieważ metotreksat przenika do mleka kobiecego i może powodować wystąpienie objawówtoksyczności u niemowląt karmionych piersią, leczenie w trakcie laktacji jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3). Należy zatem przerwać karmienie piersią przed rozpoczęciem terapii.

Płodność

Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może zmniejszać płodność. Informowano, że uludzi metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. Wydaje się,że w większości przypadków objawy te ustępują po przerwaniu leczenia. Przed zastosowaniem wewskazaniach onkologicznych kobietom planującym zajście w ciążę zaleca się w miarę możliwościzgłoszenie się przed rozpoczęciem leczenia na konsultację do poradni genetycznej, a mężczyźnipowinni skorzystać z porady dotyczącej możliwości przechowania nasienia pobranego przedrozpoczęciem terapii, ponieważ metotreksat w większych dawkach może mieć działaniegenotoksyczne (patrz punkt 4.4).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

W trakcie leczenia metotreksatem mogą wystąpić zaburzenia ze strony ośrodkowego układunerwowego, takie jak zmęczenie i zawroty głowy, które mogą wywrzeć niewielki lub umiarkowanywpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Na ogół częstość występowania i nasilenie reakcji niepożądanych zależą od wielkości dawki, częstości dawkowania, sposobu podawania i okresu wywierania przez lek wpływu na organizm.

W leczeniu przeciwnowotworowym dominującymi toksycznymi działaniami metotreksatuograniczającymi wielkość dawki, są supresja szpiku kostnego i zapalenie błon śluzowych. Nasilenietych działań zależy od dawki, sposobu podawania i czasu stosowania metotreksatu. Zapalenie błonśluzowych pojawia się na ogół około 3 do 7 dni po zastosowaniu metotreksatu, a leukopeniai trombocytopenia kilka dni później. U pacjentów, u których mechanizmy eliminacji nie są zaburzone,supresja szpiku kostnego i zapalenie błon śluzowych ustępują na ogół w ciągu 14 do 28 dni.

Do najcięższych działań niepożądanych metotreksatu zalicza się supresję szpiku kostnego, toksycznywpływ na płuca, hepatotoksyczność, nefrotoksyczność, neurotoksyczność, incydenty zakrzepowo-zatorowe, wstrząs anafilaktyczny i zespół Stevensa-Johnsona.

Do najczęściej występujących (bardzo częstych) działań niepożądanych metotreksatu zalicza sięzaburzenia żołądka i jelit (np. zapalenie jamy ustnej, niestrawność, ból brzucha, nudności, brakłaknienia) i nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby [np. zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej (AlAT), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej(AspAT), zwiększenie stężenia bilirubiny i fosfatazy zasadowej]. Do innych często występujących(częstych) działań niepożądanych zalicza się leukopenię, niedokrwistość, trombocytopenię, ból głowy,zmęczenie, senność, zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych lub zapaleniepłuc często z towarzyszącą eozynofilią, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunkę, wysypkę,rumień i świąd.

Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych zależą od wielkości dawki oraz częstościpodawania metotreksatu. Ponieważ jednak ciężkie działania niepożądane mogą wystąpić nawetw przypadku podawania małych dawek, podstawowe znaczenie ma ścisłe monitorowanie pacjentówprzez lekarza prowadzącego (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstości występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często(≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzorzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia

i zarażenia

pasożytnicze

Nowotwory

łagodne,

złośliwe

i nieokreślone

(w tym torbiele

i polipy)

Zaburzenia

krwi i układu

chłonnego

Zaburzenia

układu

immunologiczn

ego

Zaburzenia

metabolizmu i

odżywiania

Zaburzenia

psychiczne

Zaburzenia

układu

nerwowego

Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Nieznana

Zakażenia Zakażenia Półpasiec Zapalenie płuc Posocznica

oportunistyczne Posocznica wywołane przez prowadząca do

Reaktywacja Pneumocystis śmierci

nieczynnego, jirovecii

przewlekłego

zapalenia

Chłoniak1

Leukopenia

Małopłytko-

wość

Niedokrwi-

stość

Depresja szpiku

kostnego

Pancytopenia

Agranulocytoza

Zaburzenia

hematopoezy

Reakcje

anafilaktyczne

Reakcje

alergiczne

Wstrząs

anafilaktyczny

Cukrzyca

Niedokrwistość

megaloblastyczna

Hipogamma-

globulinemia

Niedokrwistość

aplastyczna

Zaburzenia

limfoprolifera-

cyjne

Neutropenia

Powiększenie

węzłów

chłonnych

Zahamowanie

czynności układu

immunologicz-

nego

Eozynofilia

Ból głowy

Zawroty

głowy

Zmęczenie

Senność

Depresja

Dezorientacja

Drgawki

Zawroty głowy

pochodzenia

błędnikowego

Wahania nastroju Bezsenność

Niedowład

połowiczy

Porażenie

Obrzęk mózgu

Ostre aseptyczne

zapalenie opon

mózgowo-

rdzeniowych z

odczynem

oponowym

(porażenie,

wymioty).

Podrażnienie

Dyzartria

Afazja

Letarg

Przemijające

nieznaczne

zaburzenia

funkcji

poznawczych

Nietypowe

odczucia w

obrębie głowie

Ból, osłabienie

mięśni lub

parestezje w

kończynach

cefalopatia/

Leukoencefalopatia

Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Nieznana

Zmiana smaku (metaliczny posmak)

Zaburzenia oka Ciężkie zaburzenia Zapalenie

widzenia spojówek

Niewyraźne widzenie Retinopatia

Zaburzenia Płyn w worku serca osierdziowym

Zapalenie osierdzia Tamponada serca

Zaburzenia Krwawienia Niedociśnienie Zapalenie naczyń naczyniowe z nosa tętnicze krwionośnych

Zakrzepicaz zatorami

Zaburzenia

układu

oddechowego,

klatki

piersiowej

i śródpiersia

Zaburzenia

żołądka i jelit4

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

Zaburzenia

skóry i tkanki

podskórnej

Zapalenie jamy

ustnej

Jadłowstręt

Nudności

Wymioty

Niestrawność

Ból brzucha

Zwiększenie

aktywności

fosfatazy

zasadowej i

stężenia

bilirubiny

Zwiększenie

aktywności

aminotransferaz

(AlAT, AspAT)

Śródmiąż-

szowe

zapalenie

pęcherzyków

płucnych/

zapalenie

płuc (może

być

zakończone

zgonem)

Owrzodzenia

jamy ustne

Biegunka

Wysypki

rumieniowate

Wysypka

Świąd

Łysienie

Włóknienie

śródmiąższowe

Owrzodzenia

w przewodzie

pokarmowym

i krwawienie

z przewodu

pokarmowego

Marskość

wątroby

Włóknienie

wątroby i

zwyrodnienie

tłuszczowe

wątroby

Zmniejszenie

stężenia albumin

w surowicy krwi

Alergiczne

zapalenie naczyń

Opryszczkowate

zmiany skórne

Zespół Stevensa-

Johnsona

Toksyczne

martwicze

oddzielanie się

naskórka

Powiększenie

guzków

reumatycznych

Nasilone zmiany

pigmentacyjne

skóry

Zaburzenia

Porażenie

oddychania

Duszność

Zapalenie gardła2

Astma oskrzelowa

Zapalenie trzustki

Zapalenie dziąseł

Zapalenie jelit

Smoliste stolce

Hepatotoksyczność

Ostre zapalenie

wątroby

Nasilone

przebarwienia

paznokci

Nadwrażliwość na

światło

Trądzik

Wybroczyny

Depigmentacja

Pokrzywka

Rumień

wielopostaciowy

Bolesne

uszkodzenie

zmiany

łuszczycowej

Owrzodzenie skóry

Oddzielenie się

Przewlekła,

śródmiąższowa,

obturacyjna

choroba płuc

Zapalenie

opłucnej

Suchy kaszel

Wysięk w

opłucnej

Toksyczne

rozdęcie

okrężnicy

Krwawe

wymioty

Reaktywacja

przewlekłego

zapalenia

wątroby

Niewydolność

wątroby

Ostra zanokcica

Teleangiektazje

Czyraczność

Wylewy

podskórne

Zapalenie

gruczołów

potowych

Zapalenie

pęcherzyków

płucnych

Krwawienie

pęcherzykowe3

Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Nieznana

gojenia się ran płytki

paznokciowej

Zaburzenia Osteoporoza Złamanie kości Martwica mięśniowo- Ból stawów przeciążeniowe kości szczęki szkieletowe Bóle mięśni (wtórna do

i tkanki łącznej zaburzeń

limfoprolifera- cyjnych)

Zaburzenia Trudności w Skąpomocz, Dyzuria nerek i dróg oddawaniu Bezmocz Azotemia moczowych moczu Zaburzenia Zapalenie

Owrzodzenie elektrolitowe pęcherza pęcherza (może moczowego przebiegać z Krwiomocz krwiomoczem) Białkomocz Niewydolność

nerek Nefropatia

Zaburzenia Zapalenie Impotencja Brak popędu układu i owrzodzenie Zaburzenia płciowego rozrodczego pochwy miesiączkowania Powstawanie i piersi wadliwych

komórek jajowych lub plemników Przemijająca oligospermia, bezpłodność Wydzielina z pochwy Krwawienie

z pochwy Ginekomastia

Zaburzenia Dreszcze Gorączka Astenia ogólne i stany

w miejscu podania

Urazy, zatrucia Zwiększone

i powikłania ryzyko reakcji po zabiegach toksycznych

(martwica tkanek miękkich, martwica kości) w trakcie radioterapii

Zmiany łuszczycowe mogą ulec nasileniu podczas jednoczesnego narażenia na metotreksat

i promieniowanieultrafioletowe

1 Może być odwracalny (patrz punkt 4.4). 2 Patrz punkt 4.4.

3 Notowane podczas stosowania metotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych i w

powiązanych wskazaniach.

4 Ciężkie żołądkowo-jelitowe działania niepożądane często wymagają zmniejszenia dawkowania.

Wrzodziejące zapalenie jamy ustnej i biegunka wymagają przerwania leczenia metotreksatem ze względu

na ryzyko wrzodziejącego zapalenia jelit i śmiertelnej perforacji jelit.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotuma istotne znaczenie. Umożliwia ciągłe monitorowanie bilansu korzyści względem ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego proszone są o zgłaszaniewszelkich podejrzewanych działań niepożądanych za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Objawy

Toksyczność metotreksatu wpływa przede wszystkim na narządy krwiotwórcze oraz układpokarmowy. Objawy obejmują leukopenię, małopłytkowość, niedokrwistość, pancytopenię,neutropenię, depresję szpiku kostnego, zapalenie błony śluzowej, zapalenie jamy ustnej, owrzodzeniejamy ustnej, nudności, wymioty, owrzodzenia w układzie pokarmowym oraz krwawienie z przewodupokarmowego. U niektórych pacjentów objawy przedawkowania nie były widoczne.Istnieją zgłoszenia przypadków zgonów z powodu posocznicy, wstrząsu septycznego, niewydolnościnerek oraz niedokrwistości aplastycznej.

Zgłoszono przypadki przedawkowania, w tym śmiertelnego, wskutek błędnego codziennegoprzyjmowania metotreksatu doustnie, zamiast stosowania raz w tygodniu. W tych przypadkach zwyklezgłaszanymi objawami były reakcje hematologiczne i ze strony przewodu pokarmowego.

Leczenie:

Folinian wapnia jest swoistym antidotum neutralizującym toksyczne działanie niepożądane metotreksatu.

W przypadku przypadkowego przedawkowania, pacjentowi należy w ciągu godziny podać dożylnielub domięśniowo dawkę folinianu wapnia co najmniej równie dużą, jak otrzymana dawkametotreksatu.

Dla ustalenia odpowiedniej dawki folinianu wapnia i czasu trwania leczenia istotne znaczenie ma obserwacja zmian stężenia metotreksatu w surowicy.

Znaczne przedawkowanie wymaga nawodnienia pacjenta i alkalizacji moczu, aby zapobiec wytrącaniusię metotreksatu i (lub) jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Stwierdzono, że ani hemodializa,ani dializa otrzewnowa nie wpływają na eliminację metotreksatu. Uzyskano natomiast skutecznyklirens metotreksatu w badaniu, w którym zastosowano przerywaną hemodializę z użyciem dializatorawysokoprzepływowego.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki immunosupresyjne; kod ATC: L04AX03

Metotreksat (kwas 4-amino-10-metylofoliowy) jest antagonistą kwasu foliowego, który hamujeredukcję kwasu foliowego i namnażanie komórek. Metotreksat przedostaje się do komórki wmechanizmie transportu czynnego. Poliglutaminacja metotreksatu przez enzym syntetazęfolilopoliglutaminanu prowadzi do wydłużenia czasu trwania działania cytotoksycznego środka

leczniczego w komórce. Metotreksat jest substancją swoistą fazowo, której główne działanie jestukierunkowane na fazę S mitozy komórkowej. Działa zasadniczo najskuteczniej na czynnie dzielącesię tkanki, takie jak komórki nowotworów złośliwych, szpik kostny, komórki płodu, nabłonek skóry,śluzówka jamy ustnej i jelit oraz komórki pęcherza moczowego. Ponieważ proliferacja komóreknowotworów złośliwych jest większa niż większości prawidłowych komórek, metotreksat możespowalniać proliferację komórek złośliwych, nie powodując nieodwracalnego uszkodzeniaprawidłowych tkanek.

Folinian wapnia jest solą kwasu folinowego stosowaną do ochrony prawidłowych komórek przeddziałaniami toksycznymi metotreksatu. Folinian wapnia przedostaje się do komórek w swoistymmechanizmie transportowym, jest przekształcany w komórce do czynnych folianów i odwracazahamowanie syntezy prekursorów DNA i RNA.

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Działanie doustnie podawanego metotreksatu zależy od wielkości dawki. Maksymalne stężenie wsurowicy osiągane jest w ciągu 1–2 godzin. Na ogół dawki metotreksatu 30 mg/m2 lub mniejsze sąwchłaniane szybko i całkowicie. Biodostępność metotreksatu podawanego doustnie jest wysoka (80–100%) przy dawkach 30 mg/m2 lub mniejszych. W przypadku dawek powyżej 30 mg/m2 wchłanianiestaje się nieliniowe, a w przypadku dawek powyżej 80 mg/m2 jest niecałkowite.

Dystrybucja

Wiązanie metotreksatu z białkami osocza wynosi około 50%. Po rozprowadzeniu do tkanekw organizmie, wysokie dawki w postaci poliglutaminianów znajdują się zwłaszcza w wątrobie,nerkach oraz śledzionie, gdzie mogą pozostawać przez tygodnie lub miesiące. Metotreksat podawanyw małych dawkach przenika do płynów w minimalnych ilościach.

Metabolizm

Około 10% przyjmowanego metotreksatu jest metabolizowane w wątrobie. Głównym metabolitem jest 7-hydroksymetotreksat.

Eliminacja

Wydalanie następuje głównie w niezmienionej formie, na drodze filtracji kłębuszkowej i aktywnego wydzielania w kanalikach bliższych.

Około 5–20% metotreksatu oraz 1–5% 7-hydroksymetotreksatu ulega eliminacji z żółcią w krążeniujelitowo-żółciowym.

Okres połowicznej eliminacji w fazie końcowej wynosi około 6–7 godzin, chociaż obserwuje sięznaczne zróżnicowanie (od 3 do 17 godzin). Okres półtrwania może wzrosnąć czterokrotnieu pacjentów, u których występuje utrata płynów do trzeciej przestrzeni (wysięk opłucnowy,wodobrzusze).

Specjalne grupy pacjentów

W przypadku niewydolności nerek eliminacja jest znacznie opóźniona.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania przewlekłej toksyczności przeprowadzone na myszach, szczurach i psach wykazały działaniatoksyczne w postaci zmian w obrębie przewodu pokarmowego, zahamowania czynności szpikui hepatotoksyczności. Badania na zwierzętach wykazały, że metotreksat obniża płodność oraz jestembrio- i fetotoksyczny. Zidentyfikowano działania teratogenne u czterech gatunków (szczury,myszy, króliki, koty). U małp rezusów nie stwierdzono występowania wad wrodzonych. Metotreksatdziała mutagennie w warunkach in vivo i in vitro. Istnieją dowody świadczące, że metotreksatpowoduje aberracje chromosomowe w komórkach zwierzęcych i w ludzkich komórkach szpikukostnego, jednak nie ustalono, na ile wyniki te są istotne klinicznie. Badania rakotwórczości na

gryzoniach nie wskazują na zwiększenie częstości występowania guzów.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodnaCeluloza mikrokrystalicznaMagnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących temperatury przechowywania produktuleczniczego. Pojemnik z tabletkami/blistry należy przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celuochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Pojemnik z HDPE z zakrętką propylenową (PP) z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci. 2,5 mg: 10, 12, 24, 28, 30, 50 i 100 tabletek.

10 mg: 10, 15, 25, 50 i 100 tabletek.

Blistry z PVC/Aluminium

2,5 mg: 24, 50 i 100 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Należy przestrzegać odpowiednich procedur dotyczących bezpiecznego obchodzenia się ze środkamicytotoksycznymi. Każda osoba mająca styczność z metotreksatem powinna umyć ręce przed i popodaniu dawki. Podczas kontaktu z tabletkami metotreksatu należy używać jednorazowychrękawiczek. O ile to możliwe, kobiety w ciąży, planujące ciążę lub karmiące piersią powinny unikaćkontaktu z tabletkami metotreksatu.

Należy bezwzględnie unikać kontaktu ze skórą i błonami śluzowymi. W przypadku kontaktumetotreksatu ze skórą lub błoną śluzową należy niezwłocznie umyć dokładnie skażone miejsce wodą zmydłem.

Należy zalecić rodzicom, opiekunom i pacjentom, aby przechowywali metotreksat w miejscu niedostępnym dla dzieci, najlepiej w zamkniętej szafce.

Przypadkowe spożycie przez dziecko może prowadzić do zgonu.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodniez miejscowymi przepisami dotyczącymi środków cytotoksycznych.