CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

VALTAP, 80 mg, tabletki powlekaneVALTAP, 160 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Valtap, 80 mg: Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg walsartanu.Valtap, 160 mg: Każda tabletka powlekana zawiera 160 mg walsartanu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Valtap, 80 mg:

sorbitol......................... 9,25 mg laktoza jednowodna.... 0,33 mg

sód................................ 0,32 mg (0,01 mmol)

Valtap, 160 mg:

sorbitol......................... 18,50 mg laktoza jednowodna.... 0,95 mg

sód................................ 0,63 mg (0,03 mmol)

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Valtap, 80 mg, tabletki powlekane: różowe, okrągłe tabletki powlekane, z rowkiem dzielącym po jednej stronie.

Valtap, 160 mg, tabletki powlekane: żółtobrunatne, okrągłe tabletki powlekane, z rowkiem dzielącym po jednej stronie.

Tabletkę można podzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Nadciśnienie tętnicze

Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego u dorosłych pacjentów oraz u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat.

Stan po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego

Leczenie dorosłych pacjentów w stabilnym stanie klinicznym z objawową niewydolnością serca lubbezobjawową dysfunkcją skurczową lewej komory po świeżo przebytym (12 godzin do 10 dni) zawalemięśnia sercowego (patrz punkty 4.4 i 5.1).

1

Niewydolność serca

Leczenie dorosłych pacjentów z objawową niewydolnością serca, jeśli inhibitory konwertazyangiotensyny (ACE) nie są tolerowane, lub u pacjentów nietolerujących beta-adrenolityków jako leczeniedodane do inhibitorów ACE, jeśli nie można zastosować antagonistów receptora mineralokortykoidowego(patrz punkty 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Nadciśnienie tętnicze

Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Valtap to 80 mg raz na dobę. Działanieprzeciwnadciśnieniowe jest wyraźnie zauważalne w ciągu 2 tygodni, a maksymalne staje się w ciągu 4tygodni. W przypadku niektórych pacjentów, u których nie uzyska się odpowiedniej kontroli ciśnieniatętniczego, dawkę można zwiększyć do 160 mg, a maksymalnie do 320 mg.

Produkt leczniczy Valtap może być stosowany jednocześnie z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi(patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1). Dodatkowe zastosowanie leku moczopędnego, takiego jakhydrochlorotiazyd, powoduje większe obniżenie ciśnienia tętniczego u tych pacjentów.

Stan po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego

U pacjentów w stanie klinicznym stabilnym leczenie może być rozpoczęte już po 12 godzinach odrozpoznania zawału mięśnia sercowego. Po zastosowaniu dawki początkowej 20 mg dwa razy na dobę,przez następnych kilka tygodni należy stopniowo zwiększać dawkę walsartanu do 40 mg, 80 mg i 160 mg,dwa razy na dobę. Dawkę początkową zapewnia podzielna tabletka o mocy 40 mg. Maksymalną dawką docelową jest 160 mg podawane dwa razy na dobę. Zwykle zaleca się, abypo rozpoczęciu leczenia pacjenci przez 2 tygodnie otrzymywali dawkę 80 mg dwa razy na dobę,a maksymalną dawkę docelową 160 mg podawaną dwa razy na dobę należy wprowadzić w ciągu3 miesięcy, w zależności od tolerancji leku przez pacjenta. Jeśli wystąpi objawowe niedociśnienie tętniczelub zaburzenie czynności nerek, należy rozważyć zmniejszenie dawki.

Walsartan może być stosowany u pacjentów przyjmujących inne leki stosowane w leczeniu zawałumięśnia sercowego, takie jak leki trombolityczne, kwas acetylosalicylowy, leki blokujące receptoryβ-adrenergiczne, statyny i leki moczopędne. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z inhibitorami ACE(patrz punkty 4.4 i 5.1).

Ocena stanu pacjenta po przebytym zawale mięśnia sercowego powinna zawsze uwzględniać ocenęczynności nerek.

Niewydolność serca

Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Valtap to 40 mg dwa razy na dobę. Zwiększanie dawkikolejno do 80 mg i 160 mg podawanych dwa razy na dobę powinno być przeprowadzane w odstępachco najmniej dwutygodniowych, do uzyskania największej dawki tolerowanej przez pacjenta. W przypadkujednoczesnego stosowania leku moczopędnego należy rozważyć zmniejszenie jego dawki. Maksymalnadawka dobowa zastosowana w badaniach klinicznych wynosiła 320 mg walsartanu w dawkachpodzielonych.

Walsartan może być podawany jednocześnie z innymi lekami stosowanymi w niewydolności serca.Jednakże nie zaleca się trójskładnikowego leczenia skojarzonego inhibitorem ACE, walsartanem i beta-adrenolitykiem lub lekiem moczopędnym oszczędzającym potas (patrz punkty 4.4 i 5.1). Ocena pacjentówz niewydolnością serca powinna zawsze uwzględniać ocenę czynności nerek.

2

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie ma konieczności zmiany dawkowania u osób w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawki u dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny >10 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Stosowanie produktu leczniczego Valtap jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniamiczynności wątroby, żółciową marskością wątroby oraz u pacjentów z cholestazą (patrz punkty 4.3, 4.4i 5.2). U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby bez cholestazynie należy stosować dawek większych niż 80 mg walsartanu na dobę.

Dzieci i młodzież

Nadciśnienie tętnicze u dzieci i młodzieży Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 18 lat

Dawka początkowa wynosi 40 mg raz na dobę w przypadku dzieci o masie ciała mniejszej niż 35 kg oraz80 mg raz na dobę w przypadku dzieci o masie ciała 35 kg lub większej. Dawkę produktu leczniczegonależy dostosować w zależności od uzyskanego działania przeciwnadciśnieniowego.Maksymalne dawki produktu leczniczego oceniane w badaniach klinicznych podano w poniższej tabeli.Dawki większe od wymienionych nie były oceniane w badaniach klinicznych i z tego względu nie sązalecane.

Masa ciała Maksymalna dawka oceniana

w badaniach klinicznych

18 kg do <35 kg 80 mg35 kg do <80 kg 160 mg80 kg do ≤160 kg 320 mg

Dzieci w wieku poniżej 6 lat

Dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 oraz 5.2. Jednak nie ustalono skutecznościi bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Valtap u dzieci w wieku od roku do 6. lat.

Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 18 lat z zaburzeniami czynności nerek

Nie badano stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny <30 ml/minoraz tych, u których stosowana jest dializoterapia, dlatego w tej grupie pacjentów nie zaleca sięstosowania walsartanu. Nie ma konieczności dostosowania dawki u dzieci i młodzieży z klirensemkreatyniny większym niż 30 ml/min. Należy ściśle kontrolować czynność nerek oraz stężenie potasuw surowicy (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 18 lat z zaburzeniami czynności wątroby

Podobnie jak u dorosłych pacjentów, produkt leczniczy Valtap jest przeciwwskazany do stosowaniau pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, żółciową marskością wątroby oraz u pacjentówz cholestazą (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Doświadczenie kliniczne dotyczące podawania produktuleczniczego Valtap dzieciom i młodzieży z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynnościwątroby jest ograniczone. U tych pacjentów dawka walsartanu nie może być większa niż 80 mg.

3

Niewydolność serca i stan po świeżym zawale mięśnia sercowego u dzieci i młodzieżyProdukt leczniczy Valtap nie jest zalecany w leczeniu niewydolności serca lub świeżego zawału mięśniasercowego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ze względu na brak danych dotyczącychbezpieczeństwa stosowania i skuteczności.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Valtap może być przyjmowany niezależnie od posiłków i powinien być przyjmowanywraz z wodą.

4.3 Przeciwwskazania

 Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

 Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, marskość żółciowa wątroby i cholestaza. Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

 Jednoczesne stosowanie walsartanu z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Hiperkaliemia

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z suplementami potasu, lekami moczopędnymi oszczędzającymipotas, zamiennikami soli kuchennej zawierającymi potas lub innymi lekami, które mogą powodowaćzwiększenie stężenia potasu (heparyna, itp.). Należy monitorować stężenie potasu.

Zaburzenia czynności nerek

Ponieważ jak dotąd brak doświadczeń odnośnie bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczegou pacjentów z klirensem kreatyniny <10 ml/min i pacjentów poddawanych dializoterapii, dlatego należyzachować ostrożność stosując walsartan w tej grupie. Nie ma konieczności dostosowania dawki udorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny >10 ml/min (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Walsartan należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniamiczynności wątroby, przebiegającymi bez cholestazy (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Pacjenci z niedoborem sodu i (lub) odwodnieni

W rzadkich przypadkach na początku leczenia walsartanem u pacjentów ze znacznym niedoborem sodui (lub) odwodnionych, np. z powodu przyjmowania dużych dawek leków moczopędnych, może wystąpićobjawowe niedociśnienie tętnicze. Przed rozpoczęciem leczenia walsartanem należy wyrównać niedobórsodu i (lub) objętość krwi krążącej, np. zmniejszając dawkę leku moczopędnego.

Zwężenie tętnicy nerkowej

W przypadku pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicy jedynej czynnej nerki bezpieczeństwo stosowania walsartanu nie zostało ustalone.

Krótkotrwałe podawanie walsartanu 12 pacjentom z wtórnym nadciśnieniem nerkowo-naczyniowymspowodowanym jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej nie wywołało istotnych zmianhemodynamicznych w nerkach ani nie wpłynęło na stężenie kreatyniny w surowicy lub azotumocznikowego (BUN) we krwi. Jednakże, w związku z tym, że inne leki działające na układrenina-angiotensyna mogą powodować zwiększenie stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy,u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej leczonych walsartanem zaleca się, jako środekostrożności, regularne kontrole czynności nerek.

4

Stan po przeszczepieniu nerki

Dotychczas brak doświadczeń w zakresie bezpieczeństwa stosowania walsartanu u pacjentów, którymniedawno przeszczepiono nerkę.

Hiperaldostenizm pierwotny

Walsartanu nie należy stosować u pacjentów z pierwotnym hiperaldosteronizmem, z powoduzahamowania aktywności układu renina-angiotensyna u tych osób.

Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej, kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi

odpływu z lewej komory

Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, wskazana jest szczególnaostrożność u pacjentów, u których występuje zwężenie zastawki aorty lub zastawki dwudzielnej, lubkardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komory.

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II (AIIRA) w trakcie ciąży. Jeślidalsze leczenie AIIRA nie jest konieczne, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywneleczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w trakcie ciąży.W przypadku stwierdzenia ciąży leczenie AIIRA należy natychmiast przerwać i, jeśli to właściwe,rozpocząć alternatywne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Stan po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego

Jednoczesne stosowanie kaptoprylu z walsartanem nie wykazało żadnej dodatkowej korzyści klinicznej,natomiast zwiększyło ryzyko wystąpienia działań niepożądanych w porównaniu z jednym lub drugimlekiem stosowanym w monoterapii (patrz punkty 4.2 i 5.1). Dlatego nie zaleca się jednoczesnegostosowania walsartanu i inhibitora ACE.

Należy zachować ostrożność na początku leczenia u pacjentów po zawale mięśnia sercowego. Ocenastanu pacjenta po przebytym zawale mięśnia sercowego powinna zawsze uwzględniać ocenę czynnościnerek (patrz punkt 4.2).

Stosowanie walsartanu u pacjentów po zawale mięśnia sercowego zwykle powoduje pewne obniżenieciśnienia tętniczego, ale przerwanie leczenia ze względu na utrzymujące się objawowe niedociśnienietętnicze nie jest zwykle konieczne, pod warunkiem, że pacjent przestrzega zaleceń dotyczącychdawkowania (patrz punkt 4.2).

Niewydolność serca

Ryzyko działań niepożądanych, zwłaszcza niedociśnienia, hiperkaliemii oraz pogorszenia czynności nerek(w tym ostrej niewydolności nerek) może się zwiększyć, gdy walsartan jest stosowany jednocześniez inhibitorem ACE. U pacjentów z niewydolnością serca, zastosowanie trójskładnikowego skojarzeniainhibitora ACE, leku beta adrenolitycznego oraz walsartanu nie wykazało żadnych korzyści klinicznych(patrz punkt 5.1). Takie skojarzenie znacznie zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych idlatego nie jest zalecane.

Również nie zaleca się trójskładnikowego skojarzenia inhibitora ACE, antagonisty receptoramineralokortykoidowego i walsartanu. Stosowanie takiego skojarzenia powinno odbywać się podnadzorem specjalisty, a czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi pacjenta powinny byćściśle monitorowane.

Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia u pacjentów z niewydolnością serca. Ocenapacjentów z niewydolnością serca powinna zawsze uwzględniać ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Stosowanie walsartanu u pacjentów z niewydolnością serca zwykle skutkuje obniżeniem ciśnieniatętniczego, ale przerwanie leczenia z powodu utrzymującego się objawowego niedociśnienia zwykle niejest konieczne, pod warunkiem, że pacjent przestrzega zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkt

4.2).

5

U pacjentów, których czynność nerek może zależeć od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron(np. pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca), leczenie inhibitorami ACE było związanez oligurią i (lub) postępującą azotemią oraz w rzadkich przypadkach z ostrą niewydolnością nerek i (lub)zgonem. Nie można wykluczyć, że zastosowanie walsartanu może być związane z zaburzeniem czynnościnerek, ponieważ walsartan blokuje receptor angiotensyny II.

Nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny IIu pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie

U pacjentów leczonych walsartanem zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego, w tym obrzękukrtani i głośni, powodującego zwężenie dróg oddechowych i (lub) obrzęku twarzy, warg, gardła i (lub)języka; u niektórych z tych pacjentów obrzęk naczynioruchowy wystąpił w przeszłości podczasstosowania innych leków, w tym inhibitorów ACE. U pacjentów, u których wystąpi obrzęknaczynioruchowy, należy natychmiast przerwać stosowanie walsartanu i nigdy nie stosować go ponownie.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II(AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (wtym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAApoprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lubaliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzonewyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenieelektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.

U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

Dzieci i młodzież

Zaburzenia czynności nerek

Nie badano stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny <30 ml/minoraz tych, u których stosowana jest dializoterapia, dlatego w tej grupie pacjentów nie zaleca sięstosowania walsartanu. Nie ma konieczności dostosowania dawki u dzieci i młodzieży z klirensemkreatyniny większym niż 30 ml/min (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy ściśle kontrolować czynność nerekoraz stężenie potasu w surowicy podczas leczenia walsartanem. Dotyczy to zwłaszcza sytuacji, gdywalsartan jest stosowany podczas występowania innych zaburzeń (gorączka, odwodnienie), które mogąwpływać na czynność nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Podobnie jak u dorosłych pacjentów, walsartan jest przeciwwskazany do stosowania u dzieci i młodzieżyz ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, żółciową marskością wątroby oraz u pacjentów z cholestazą(patrz punkty 4.3 i 5.2). Doświadczenie kliniczne z podawaniem walsartanu dzieciom i młodzieżyz łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby jest ograniczone. U tych pacjentówdawka walsartanu nie może być większa niż 80 mg.

6

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Valtap, 80 mg: Ten produkt zawiera 9,25 mg sorbitolu w każdej tabletce.Valtap, 160 mg: Ten produkt zawiera 18,50 mg sorbitolu w każdej tabletce.Produkt leczniczy Valtap nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedzicznąnietolerancją fruktozy.

Produkt zawiera laktozę jednowodną. Produkt leczniczy Valtap nie powinien być stosowany u pacjentówz rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złegowchłaniania glukozy-galaktozy.

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce, to znaczy uznaje się go za „wolny odsodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) za pomocą inhibitorów konwertazy

angiotensyny (ACE), antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu

Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron(RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny IIlub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak:niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) wporównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3,

4.4 i 5.1).

Jednoczesne stosowanie, które nie jest zalecane

Lit

Zgłaszano przypadki odwracalnego zwiększenia stężenia litu w surowicy i nasilenia jego toksycznościpodczas jednoczesnego stosowania litu z inhibitorami konwertazy angiotensyny lub antagonistamireceptora angiotensyny II, w tym z walsartanem. Jeśli takie leczenie skojarzone okaże się konieczne,zaleca się ścisłe kontrolowanie stężenia litu w surowicy krwi. W przypadku jednoczesnego stosowanialeku moczopędnego, ryzyko wystąpienia toksycznego działania litu może być dodatkowo zwiększone.

Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu, zamienniki soli kuchennej zawierające potasi inne substancje, które mogą zwiększać stężenie potasu

Jeśli konieczne jest stosowanie produktów wpływających na stężenie potasu jednocześnie z walsartanem, zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w osoczu.

Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym wybiórcze inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowyw dawce >3 g na dobę i niewybiórcze NLPZ

W przypadku jednoczesnego podawania antagonistów receptora angiotensyny II z NLPZ może nastąpićosłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Ponadto jednoczesne stosowanie antagonistów receptoraangiotensyny II i NLPZ może prowadzić do zwiększonego ryzyka pogorszenia czynności nereki zwiększenia stężenia potasu w surowicy krwi. Z tego względu zaleca się kontrolę czynności nerekna początku leczenia, jak również zapewnienie odpowiedniego nawodnienia pacjenta.

Białka transportujące

Wyniki badania metodą in vitro wskazują, że walsartan jest substratem transportera wychwytuwątrobowego OATP1B1/ OATP1B3 i transportera wyrzutu wątrobowego MRP2. Znaczenie klinicznetych danych jest nieznane. Jednoczesne stosowanie inhibitorów transportera wychwytu (np. ryfampicyny,cyklosporyny) lub transportera wyrzutu (np. rytonawiru) może zwiększać narażenie ogólnoustrojowe nawalsartan. Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania lub kończenia jednoczesnego leczeniatymi lekami.

7

Inne

W badaniach interakcji nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji walsartanu z żadną z następującychsubstancji: cymetydyna, warfaryna, furosemid, digoksyna, atenolol, indometacyna, hydrochlorotiazyd,amlodypina i glibenklamid.

Dzieci i młodzież

W nadciśnieniu tętniczym u dzieci i młodzieży, u których często współistnieją zaburzenia czynnościnerek, zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania walsartanu i innych substancjihamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron, mogących zwiększać stężenie potasu w surowicy.Należy ściśle kontrolować czynności nerek oraz stężenie potasu w surowicy.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) w trakcie pierwszegotrymestru ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie AIIRA jest przeciwwskazane w trakcie drugiego i trzeciegotrymestru ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności po podaniu inhibitorów ACE w trakciepierwszego trymestru ciąży nie są jednoznaczne, jednak nie można wykluczyć niewielkiego zwiększeniaryzyka. Brak danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących ryzyka związanegoze stosowaniem AIIRA, niemniej takie ryzyko może istnieć dla tej grupy leków. Jeśli dalsze leczenieAIIRA nie jest konieczne, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenieprzeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w trakcie ciąży. W przypadkustwierdzenia ciąży leczenie AIIRA należy natychmiast przerwać i, jeśli to właściwe, rozpocząćalternatywne leczenie.

Stwierdzono, że przyjmowanie AIIRA w drugim i trzecim trymestrze powoduje toksyczne działanie napłód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) oraz noworodka(niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia) (patrz również punkt 5.3).

W przypadku narażenia na AIIRA począwszy od drugiego trymestru ciąży zaleca się kontrolne badaniaultrasonograficzne czynności nerek i rozwoju czaszki płodu.

Noworodki, których matki stosowały AIIRA, należy uważnie obserwować z powodu możliwości wystąpienia niedociśnienia (patrz również punkty 4.3 i 4.4).

Karmienie piersią

Nie zaleca się stosowania walsartanu w okresie karmienia piersią, ponieważ brak informacji dotyczącychstosowania walsartanu w tym okresie. Zaleca się zastosowanie leków o lepiej ustalonym profilubezpieczeństwa stosowania w okresie karmienia piersią, szczególnie podczas karmienia noworodka lubwcześniaka.

Płodność

Walsartan nie wpływał niekorzystnie na sprawność reprodukcyjną samców i samic szczura po podaniudoustnym dawek do 200 mg/kg mc./dobę. Dawka ta stanowi 6-krotność maksymalnej dawki zalecanejdo stosowania u ludzi, w przeliczeniu na mg/m2 pc. (obliczenia zakładają podanie doustne dawki 320 mgna dobę pacjentowi o masie ciała 60 kg).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem walsartanu na zdolność prowadzenia pojazdów. W trakcieprowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę możliwość sporadycznegowystępowania zawrotów głowy lub uczucia zmęczenia.

8

4.8 Działania niepożądane

W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów z nadciśnieniem tętniczymogólna częstość występowania działań niepożądanych w grupie leczonej walsartanem była porównywalnaz częstością występującą w grupie otrzymującej placebo i odpowiadała jego właściwościom farmakologicznym. Wydaje się, że częstość występowania działań niepożądanych nie była związana

z dawką ani czasem trwania leczenia; nie wykazano również związku z płcią, wiekiem lub rasą pacjentów.

Działania niepożądane zgłaszane w trakcie badań klinicznych, po wprowadzeniu produktu leczniczego doobrotu i pochodzące z badań laboratoryjnych są wymienione w tabeli poniżej zgodnie z klasyfikacjąukładów i narządów.

Działania niepożądane zostały sklasyfikowane według częstości ich występowania (najczęstsze działaniawymieniono w pierwszej kolejności), w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do<1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000),nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy ookreślonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym sięnasileniem.

Nie dla wszystkich działań niepożądanych zgłoszonych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotui pochodzących z badań laboratoryjnych możliwe jest ustalenie częstości ich występowania, dlategowymienione są z określeniem częstości jako „nieznana”.

Nadciśnienie tętnicze

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Nieznana Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie wartości hematokrytu,

neutropenia, małopłytkowość Zaburzenia układu immunologicznego

Nieznana Nadwrażliwość, w tym choroba

posurowicza Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Nieznana Zwiększenie stężenia potasu w surowicy,

hiponatremia Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego

Zaburzenia naczyniowe

Nieznana Zapalenie naczyń krwionośnychZaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaNiezbyt często KaszelZaburzenia żołądka i jelit

Niezbyt często Ból brzucha

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieznana Zwiększenie aktywności enzymów

wątrobowych, zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Nieznana Obrzęk naczynioruchowy, pęcherzowe zapalenie skóry, wysypka, świąd

9

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejNieznana Ból mięśniZaburzenia nerek i dróg moczowych

Nieznana Niewydolność i zaburzenia czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny

w surowicy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często Uczucie zmęczenia

Dzieci i młodzież

Nadciśnienie tętnicze

Działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu oceniano w dwóch randomizowanych, podwójniezaślepionych badaniach klinicznych (każde z następującym okresem przedłużania lub badaniem) i jednymbadaniu otwartym. W badaniach tych brało udział 711 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do poniżej18 lat z przewlekłą chorobą nerek (ang. chronic kidney disease, CKD) lub bez. Wśród tych pacjentów 560otrzymywało walsartan. Za wyjątkiem pojedynczych przypadków zaburzeń żołądka i jelit (takich jak bólebrzucha, nudności, wymioty) oraz zawrotów głowy, nie stwierdzono istotnych różnic w odniesieniu dorodzaju, częstości i nasilenia działań niepożądanych pomiędzy profilem bezpieczeństwa w populacjipacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do poniżej 18 lat, a wcześniej zgłaszanym profilembezpieczeństwa u pacjentów dorosłych.

Ocena funkcji neuropoznawczych oraz rozwoju pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 16 latwykazała, że trwające do jednego roku leczenie walsartanem nie miało całościowego, istotnego klinicznie,niekorzystnego wpływu na te funkcje.

Przeprowadzono analizę zbiorczą 560 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym (w wieku 6-17 lat) otrzymujących walsartan w monoterapii [n=483] lub skojarzone leczenie przeciwnadciśnieniowezawierające walsartan [n=77]. Wśród tych 560 pacjentów, u 85 (15,2%) występowała przewlekła chorobanerek (wyjściowe GFR < 90 ml/min/1,73m2). Ogółem, 45 (8,0%) pacjentów przerwało badanie zewzględu na wystąpienie zdarzeń niepożądanych. Łącznie u 111 (19,8%) pacjentów wystąpiły działanianiepożądane. Najczęstsze z nich to: ból głowy (5,4%), zawroty głowy (2,3%) i hiperkaliemia (2,3%).U pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, najczęstszymi działaniami niepożądanymi były hiperkaliemia(12,9%), ból głowy (7,1%), wzrost stężenia kreatyniny we krwi (5,9%) i niedociśnienie (4,7%).U pacjentów bez przewlekłej choroby nerek, najczęstszymi działaniami niepożądanymi był ból głowy(5,1%) i zawroty głowy (2,7%). Działania niepożądane były obserwowane częściej u pacjentówotrzymujących walsartan w skojarzeniu z innym lekiem przeciwnadciśnieniowym niż otrzymującychwalsartan w monoterapii.

W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu z udziałem 90 dzieci w wieku 1-6 lat,kontynuowanym jako 12-miesięczne przedłużone badanie otwarte odnotowano dwa zgony i pojedynczeprzypadki znacznego zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych. Zdarzenia te wystąpiływ populacji pacjentów z istotnymi współistniejącymi chorobami. Związek przyczynowy z leczeniemwalsartanem nie został ustalony. W drugim badaniu, do którego włączono 75 dzieci w wieku 1-6 lat nieodnotowano żadnych przypadków znacznego zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych anizgonów związanych z leczeniem walsartanem.

U dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat ze współistniejącą przewlekłą chorobą nerek częściejobserwowano hiperkaliemię.

10

Profil bezpieczeństwa obserwowany w kontrolowanych badaniach klinicznych u dorosłych pacjentóww stanie po zawale mięśnia sercowego i (lub) z niewydolnością serca różni się od ogólnego profilubezpieczeństwa stwierdzanego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Może być to związane z chorobąpodstawową pacjenta. Działania niepożądane, które wystąpiły u dorosłych pacjentów w stanie po zawalemięśnia sercowego i (lub) z niewydolnością serca są wymienione poniżej:

Stan po zawale mięśnia sercowego i (lub) niewydolność serca (badane wyłącznie u dorosłych pacjentów)

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Nieznana Małopłytkowość

Zaburzenia układu immunologicznego

Nieznana Nadwrażliwość, w tym choroba

posurowicza Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Niezbyt często Hiperkaliemia

Nieznana Zwiększenie stężenia potasu w surowicy,

hiponatremia Zaburzenia układu nerwowego

Często Zawroty głowy, zawroty głowy związane

z pozycją ciała

Niezbyt często Omdlenie, ból głowy

Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często Zawroty głowy pochodzenia

błędnikowego Zaburzenia serca

Niezbyt często Niewydolność serca

Zaburzenia naczyniowe

Często Niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie

ortostatyczne

Nieznana Zapalenie naczyń krwionośnychZaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaNiezbyt często KaszelZaburzenia żołądka i jelit

Niezbyt często Nudności, biegunka

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieznana Zwiększenie aktywności enzymów

wątrobowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy

Nieznana Pęcherzowe zapalenie skóry, wysypka,

świąd Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Nieznana Ból mięśni

11

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Często Niewydolność i zaburzenia czynności

nerekNiezbyt często Ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy

Nieznana Zwiększenie stężenia azotu

mocznikowego we krwi

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często Osłabienie, uczucie zmęczenia

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania NiepożądanychDziałań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych iProduktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa.

Tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected].

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Przedawkowanie walsartanu może spowodować znaczne niedociśnienie tętnicze, co może doprowadzić do zaburzeń świadomości, zapaści krążeniowej i (lub) wstrząsu.

Leczenie

Postępowanie po przedawkowaniu zależy od czasu przyjęcia produktu leczniczego i rodzaju oraz ciężkości objawów; najistotniejsze jest ustabilizowanie krążenia.

W przypadku wystąpienia niedociśnienia tętniczego pacjenta należy ułożyć w pozycji na plecach i skorygować objętość krwi krążącej.

Zastosowanie hemodializy w celu usunięcia walsartanu z krążenia jest mało skuteczne.

5 WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Antagoniści receptora angiotensyny II, preparaty proste, kod ATC: C09CA03

Walsartan jest aktywnym po podaniu doustnym, silnym i specyficznym antagonistą receptoraangiotensyny II (Ang II). Działa wybiórczo na podtyp receptora AT1, który jest odpowiedzialny za znanedziałania angiotensyny II. Zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu po zablokowaniu receptora AT1przez walsartan może stymulować odblokowany receptor AT2, który wydaje się działać antagonistyczniew stosunku do działania receptora AT1. Walsartan nie wykazuje nawet częściowej aktywnościagonistycznej w stosunku do receptora AT1 i ma dużo większe (około 20 000 razy) powinowactwo doreceptora AT1 niż do receptora AT2. Nie stwierdzono, aby walsartan wiązał się lub blokował innereceptory hormonów lub kanały jonowe, o których wiadomo, że są istotne w regulacjisercowo-naczyniowej.

Walsartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (ACE, znanej również jako kinaza II), któraprzekształca Ang I w Ang II i powoduje rozpad bradykininy. Z uwagi na brak wpływu na ACE i braknasilania działania bradykininy lub substancji P, prawdopodobieństwo wystąpienia kaszlu podczas

12

stosowania antagonistów receptora angiotensyny II jest niewielkie. W badaniach klinicznych, w którychwalsartan był porównywany z inhibitorem ACE, częstość występowania suchego kaszlu była znamienniemniejsza (p<0,05) u pacjentów leczonych walsartanem niż u pacjentów, którzy otrzymywali inhibitorACE (odpowiednio 2,6% i 7,9%). W badaniu klinicznym pacjentów z suchym kaszlem w trakcie leczeniainhibitorami ACE w wywiadzie, 19,5% osób otrzymujących walsartan i 19,0% przyjmujących tiazydoweleki moczopędne skarżyło się na występowanie kaszlu w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonychinhibitorami ACE (p<0,05).

W dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET (ang.ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniano jednoczesne zastosowanie inhibitora ACEz antagonistami receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzonez udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresiechorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzykohiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względuna podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki równieżmają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal DiseaseEndpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczeniainhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłąchorobą nerek oraz (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnieprzerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udarymózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupieotrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tymciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupyplacebo.

Nadciśnienie tętnicze

Podawanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje zmniejszenie ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość tętna.

U większości pacjentów po podaniu pojedynczej dawki doustnej, początek działaniaprzeciwnadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego jestosiągane w ciągu 4-6 godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godzinyod przyjęcia dawki. Podczas wielokrotnego podawania działanie przeciwnadciśnieniowe jest wyraźniezauważalne w ciągu 2 tygodni, a maksymalny efekt osiągany jest w ciągu 4 tygodni i utrzymuje sięw czasie długotrwałego leczenia. Leczenie skojarzone z hydrochlorotiazydem znacząco zwiększadziałanie przeciwnadciśnieniowe produktu leczniczego.

Nagłe przerwanie leczenia walsartanem nie było związane z występowaniem tzw. nadciśnienia z odbiciaani zdarzeniami niepożądanymi o znaczeniu klinicznym.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 oraz mikroalbuminurią wykazano, że walsartanzmniejsza wydalanie albumin w moczu. W badaniu MARVAL (ang. Micro Albuminuria Reduction withValsartan) oceniono zmniejszanie wydalania albumin w moczu (UAE) podczas leczenia walsartanem(80-160 mg/dobę) w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg/dobę) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2(średnia wieku: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią (walsartan: 58 μg/min; amlodypina:55,4 μg/min), prawidłowym lub wysokim ciśnieniem tętniczym oraz z zachowaną czynnością nerek(stężenie kreatyniny we krwi <120 μmol/l). Po 24 tygodniach UAE zmniejszyło się (p<0,001) o 42%(-24,2 μg/min; 95% przedział ufności: -40,4 do -19,1) u pacjentów leczonych walsartanem i o około 3%

13

(-1,7 μg/min; 95% przedział ufności: -5,6 do 14,9) u pacjentów leczonych amlodypiną pomimopodobnych wskaźników zmniejszenia ciśnienia tętniczego w obu grupach.

W badaniu DROP (ang. Diovan Reduction of Proteinuria) dokonano dalszej oceny skutecznościwalsartanu w zakresie zmniejszania UAE u 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (ciśnienie tętnicze=150/88 mmHg) z cukrzycą typu 2, albuminurią (średnia = 102 μg/min; 20-700 μg/min) i zachowanączynnością nerek (średnie stężenie kreatyniny w surowicy = 80 μmol/l). Przeprowadzono randomizacjępacjentów do jednej z grup przyjmujących walsartan w 3 dawkach (160, 320 i 640 mg/dobę). Leczenieprowadzono przez 30 tygodni. Celem badania było ustalenie optymalnej dawki walsartanu w zakresiezmniejszania UAE u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2. Po 30 tygodniach nastąpiłoznamienne zmniejszenie procentowe UAE o 36% w stosunku do wartości początkowych w grupieleczonej walsartanem w dawce 160 mg (95% przedział ufności: 22% do 47%) i o 44% w grupie leczonejwalsartanem w dawce 320 mg (95% przedział ufności: 31% do 54%). Stwierdzono, że dawka 160-320 mgwalsartanu powodowała klinicznie istotne zmniejszenie UAE u pacjentów z nadciśnieniem tętniczymi cukrzycą typu 2.

Stan po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego

Badanie VALIANT (ang. VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion) było randomizowanym,kontrolowanym, międzynarodowym badaniem z zastosowaniem podwójnie ślepej próby,przeprowadzonym z udziałem 14 703 pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego oraz z objawamiprzedmiotowymi, objawami podmiotowymi lub potwierdzeniem radiologicznym zastoinowejniewydolności serca i (lub) potwierdzeniem lewokomorowej niewydolności skurczowej (objawiającej sięfrakcją wyrzutową serca ≤40% w wentrykulografii radioizotopowej lub ≤35% w echokardiografii lubangiografii kontrastowej). Pacjenci w czasie od 12 godzin do 10 dni po wystąpieniu objawów zawałumięśnia sercowego byli losowo przypisywani do jednej z trzech grup terapeutycznych: walsartanu,kaptoprylu lub walsartanu w skojarzeniu z kaptoprylem. Średni czas leczenia wynosił dwa lata.Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny.

Walsartan był równie skuteczny jak kaptopryl w zmniejszaniu śmiertelności z jakiejkolwiek przyczynypo zawale mięśnia sercowego. Procent zgonów z jakiejkolwiek przyczyny był podobny we wszystkichgrupach (walsartan: 19,9%, kaptopryl: 19,5% i walsartan + kaptopryl: 19,3%). Dodanie walsartanudo kaptoprylu nie przyniosło żadnych dodatkowych korzyści w porównaniu do podawania samegokaptoprylu. Nie stwierdzono żadnych różnic pomiędzy walsartanem a kaptoprylem w zakresieśmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny w zależności od wieku, płci, rasy, leczenia podstawowego czychoroby podstawowej. Walsartan zwiększał również czas przeżycia i zmniejszał śmiertelność z powoduzaburzeń sercowo-naczyniowych oraz skracał czas hospitalizacji z powodu niewydolności serca,powtórnego zawału mięśnia sercowego, resuscytacji krążeniowej i udaru niezakończonego zgonem(drugorzędowy złożony punkt końcowy).

U pacjentów leczonych po przebytym zawale mięśnia sercowego profil bezpieczeństwa walsartanuodpowiadał przebiegowi klinicznemu. W zakresie czynności nerek zaobserwowano dwukrotnezwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy u 4,2% pacjentów leczonych walsartanem, u 4,8% pacjentówotrzymujących leczenie skojarzone walsartanem i kaptoprylem oraz u 3,4% pacjentów leczonychkaptoprylem. Leczenie przerwano z powodu różnego typu zaburzeń czynności nerek u 1,1% pacjentówleczonych walsartanem, u 1,3% pacjentów leczonych walsartanem i kaptoprylem oraz u 0,8% pacjentówleczonych kaptoprylem. W ramach oceny pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego należyprzeprowadzić ocenę czynności nerek.

Nie stwierdzono różnic w śmiertelności całkowitej, śmiertelności z powodu zaburzeńsercowo-naczyniowych oraz chorobowości, podczas jednoczesnego podawania leków blokującychreceptory β-adrenergiczne z walsartanem i kaptoprylem, podawania wyłącznie walsartanu lub wyłączniekaptoprylu. Niezależnie od zastosowanego leku, śmiertelność była mniejsza w grupie pacjentówleczonych lekami blokującymi receptory β-adrenergiczne, co potwierdza znane korzyści ze stosowanialeków blokujących receptory β-adrenergiczne w tej populacji pacjentów.

14

Niewydolność serca

Badanie Val-HeFT było randomizowanym, kontrolowanym, międzynarodowym badaniem klinicznymporównującym walsartan do placebo pod względem chorobowości i śmiertelności u 5010 pacjentówz niewydolnością serca (62% klasa II, 36% klasa III i 2% klasa IV wg NYHA) otrzymującychstandardowe leczenie, z frakcją wyrzutową lewej komory LVEF <40% i średnicą wewnętrzną lewejkomory w czasie rozkurczu LVIDD >2,9 cm/m2. Podstawowa terapia składała się z inhibitorów ACE(93%), leków moczopędnych (86%), digoksyny (67%) i leków blokujących receptory β-adrenergiczne(36%). Średni okres obserwacji chorych wyniósł prawie dwa lata. Średnia dobowa dawka walsartanuw badaniu Val-HeFT wynosiła 254 mg. W badaniu oceniono dwa pierwszorzędowe punkty końcowe:śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny (czas przeżycia) oraz złożony punkt śmiertelności i chorobowościw związku z niewydolnością serca (czas do pierwszego incydentu chorobowego) zdefiniowany jako zgon,nagły zgon z resuscytacją, hospitalizacja z powodu niewydolności serca lub podawanie dożylne lekówinotropowych lub rozszerzających naczynia przez co najmniej 4 godziny bez hospitalizacji.Śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny była podobna (p=NS) w grupie leczonej walsartanem (19,7%)i otrzymującej placebo (19,4%). Podstawową korzyścią było zmniejszenie o 27,5% (95% przedziałufności: 17% do 37%) ryzyka dotyczącego czasu do pierwszej hospitalizacji w związku z niewydolnościąserca (odpowiednio 13,9% i 18,5%). Wyniki wskazujące wyższość placebo (złożony punkt końcowyśmiertelności i chorobowości wynosił 21,9% w grupie otrzymującej placebo i 25,4% w grupie leczonejwalsartanem) obserwowano u tych pacjentów, u których zastosowano leczenie skojarzone trzema lekami:inhibitorem ACE, lekiem blokującym receptory β-adrenergiczne i walsartanem.

Korzyści w zakresie chorobowości były największe w podgrupie pacjentów nieotrzymujących inhibitoraACE (n=366). W tej podgrupie pacjentów śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny była znaczącomniejsza, o 33%, podczas leczenia walsartanem w porównaniu z placebo (95% przedział ufności: -6% do58%) (odpowiednio 17,3% dla walsartanu i 27,1% dla placebo), a złożone ryzyko śmiertelności ichorobowości było mniejsze o 44% (odpowiednio 24,9% dla walsartanu i 42,5% dla placebo).Wśród pacjentów otrzymujących inhibitor ACE bez leku blokującego receptory β-adrenergiczneśmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny była podobna (p=NS) w grupie leczonej walsartanem (21,8%)i grupie otrzymującej placebo (22,5%). Złożone ryzyko śmiertelności i chorobowości był znaczącomniejsze o 18,3% (95% przedział ufności: 8% do 28%) dla walsartanu w porównaniu z placebo(odpowiednio 31,0% i 36,3%).

W całej populacji, która wzięła udział w badaniu Val-HeFT, u pacjentów leczonych walsartanemstwierdzono znaczącą poprawę wg kryteriów NYHA, a także objawów przedmiotowych i podmiotowychniewydolności serca, obejmujących duszność, zmęczenie, obrzęki i szmery oddechowe, w porównaniudo pacjentów przyjmujących placebo. Jakość życia pacjentów leczonych walsartanem była lepsza, jakwykazała w punkcie końcowym zmiana w punktacji wg Minnesota Living with Heart Failure Qualityof Life w stosunku do stanu początkowego, w porównaniu z placebo. Frakcja wyrzutowa w punkciekońcowym u pacjentów leczonych walsartanem znacząco zwiększyła się, a średnica wewnętrzna lewejkomory w czasie rozkurczu (LVIDD) znacząco zmalała w stosunku do stanu początkowego w porównaniuz placebo.

Dzieci i młodzież

Nadciśnienie tętnicze

Działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu oceniano w czterech randomizowanych, podwójniezaślepionych badaniach klinicznych z udziałem 561 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 18 latoraz u 165 dzieci w wieku od 1 do 6 lat. Do najczęstszych chorób współistniejących o potencjalnymwpływie na występowanie nadciśnienia tętniczego u uczestników badania należały zaburzenia nereki układu moczowego oraz otyłość.

Doświadczenie kliniczne u dzieci i młodzieży w wieku 6 lat lub powyżej

W badaniu klinicznym z udziałem 261 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 16 lat z nadciśnieniemtętniczym, pacjenci o masie ciała <35 kg otrzymywali tabletki walsartanu w dawce 10, 40 lub 80 mg na

15

dobę (dawki małe, średnie i duże), a pacjenci o masie ciała  35 kg otrzymywali tabletki walsartanuw dawce 20, 80 lub 160 mg na dobę (dawki małe, średnie i duże). Pod koniec 2-tygodniowego okresuleczenia walsartan spowodował zmniejszenie zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnieniatętniczego w sposób zależny od dawki. Podsumowując, trzy wielkości dawek walsartanu (małe, średniei duże) spowodowały istotne zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego względem wartościwyjściowych, odpowiednio o 8, 10 i 12 mmHg. Pacjentów ponownie zrandomizowano do grupykontynuującej leczenie tą samą dawką walsartanu lub do grupy placebo. U pacjentów kontynuującychleczenie średnimi lub dużymi dawkami walsartanu, najniższe wartości skurczowego cienienia tętniczegobyły o -4 i -7 mmHg mniejsze od wartości uzyskanych w grupie placebo. U pacjentów leczonych małymidawkami walsartanu najniższe skurczowe ciśnienie tętnicze było podobne do obserwowanego w grupieplacebo. Podsumowując, walsartan konsekwentnie wywierał zależne od dawki działanie przeciwnadciśnieniowe we wszystkich podgrupach zróżnicowanych demograficznie.

W innym badaniu klinicznym z udziałem 300 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 18 lat znadciśnieniem tętniczym, osoby spełniające kryteria włączenia zrandomizowano do grupy otrzymującejtabletki walsartanu lub enalaprylu przez 12 tygodni. Dzieci o masie ciała pomiędzy 18 kg a <35 kgotrzymywały 80 mg walsartanu lub 10 mg enalaprylu; dzieci o masie ciała od 35 kg do <80 kgotrzymywały 160 mg walsartanu lub 20 mg enalaprylu, a dzieciom o masie ciała 80 kg podawano320 mg walsartanu lub 40 mg enalaprylu. U pacjentów leczonych walsartanem zmniejszenie skurczowegociśnienia tętniczego było porównywalne do efektu uzyskanego u pacjentów leczonych enalaprylem(odpowiednio 15 mmHg i 14 mmHg) (wartość p <0,0001 w badaniu równoważności).Podobne wyniki uzyskano dla rozkurczowego ciśnienia tętniczego, ze zmniejszeniem o 9,1 mmHgw grupie walsartanu i 8,5 mmHg w grupie enalaprylu.

W trzecim, otwartym badaniu klinicznym z udziałem 150 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do17 lat z nadciśnieniem tętniczym, pacjenci spełniający kryteria włączenia (skurczowe ciśnienie krwi ≥ 95.percentyla względem wieku, płci i wzrostu) otrzymywali walsartan przez 18 miesięcy w celu ocenybezpieczeństwa i tolerancji leku. Spośród 150 pacjentów biorących udział w tym badaniu, 41otrzymywało jednocześnie inny lek przeciwnadciśnieniowy. Pacjenci otrzymywali dawki w zależności odkategorii wagowej dla dawek początkowych i podtrzymujących. Pacjenci ważący > 18 do < 35 kg, ≥ 35do < 80 kg i ≥ 80 do < 160 kg otrzymywali odpowiednio 40 mg, 80 mg i 160 mg. Po tygodniu dawkizwiększono odpowiednio do 80 mg, 160 mg i 320 mg. U połowy pacjentów włączonych do badania(50,0%, n=75) występowała przewlekła choroba nerek, w tym u 29,3% (44) pacjentów występowałaprzewlekła choroba nerek stopnia 2. (GFR 60 – 89 ml/min/1,73m2) lub stopnia 3. (GFR 30-59 ml/min/1,73m2). Średnie zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi wynosiło 14,9 mmHg u wszystkichpacjentów (względem wartości początkowej 133,5 mmHg), 18,4 mmHg u pacjentów z przewlekłąchorobą nerek (względem wartości początkowej 131,9 mmHg) i 11,5 mmHg u pacjentów bez przewlekłejchoroby nerek (względem wartości początkowej 135,1 mmHg). Procent pacjentów, którzy uzyskaliustabilizowane ciśnienie krwi (zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie krwi < 95. percentyla) byłnieznacznie wyższy w grupie pacjentów ze współistniejącą przewlekłą chorobą nerek (79,5%) wporównaniu z grupą pacjentów bez przewlekłej choroby nerek (72,2%).

Doświadczenie kliniczne u dzieci w wieku poniżej 6 lat

Pacjenci w wieku od 1 do 6 lat uczestniczyli w dwóch badaniach klinicznych (odpowiednio po 90i 75 pacjentów). Do badań tych nie włączono dzieci w wieku poniżej 1 roku. W pierwszym badaniuskuteczność walsartanu porównywano z placebo, jednak nie udało się wykazać zależności reakcjina leczenie od dawki. W drugim badaniu, podawanie większych dawek walsartanu było związanez większym obniżeniem ciśnienia tętniczego, jednak zależność reakcji na leczenie od dawki nie osiągnęłaznamienności statystycznej, a różnica pomiędzy grupą, w której podawano substancję czynną a grupąprzyjmującą placebo nie była istotna. Z powodu tych niezgodności nie zaleca się stosowania walsartanuw tej grupie wiekowej (patrz punkt 4.8).

16

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań z walsartanemwe wszystkich podgrupach pacjentów pediatrycznych z niewydolnością serca oraz z niewydolnością sercapo świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego. Patrz punkt 4.2, informacja dotycząca stosowania lekuu pacjentów pediatrycznych.

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym samego walsartanu maksymalne stężenie walsartanu w osoczu występujepo 2-4 godzinach. Średnia bezwzględna biodostępność leku wynosi 23%. W przypadku podaniawalsartanu z pokarmem pole pod krzywą (AUC) dla walsartanu jest zmniejszone o około 40%,a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%, chociaż od około 8. godziny po podaniu dawkistężenia walsartanu w osoczu są podobne w grupie przyjmującej lek z posiłkiem i w grupie przyjmującejlek na czczo. Wraz ze zmniejszeniem AUC nie następuje jednak klinicznie znamienne osłabienie działaniaterapeutycznego, dlatego walsartan można podawać z posiłkiem lub bez posiłku.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów,co wskazuje na brak rozległej dystrybucji walsartanu w tkankach. Walsartan w dużym stopniu wiąże sięz białkami osocza (94–97%), głównie z albuminami.

Metabolizm

Walsartan nie ulega biotransformacji w większym stopniu, ponieważ jedynie około 20% dawki jestwykrywane w postaci metabolitów. Hydroksymetabolit został wykryty w osoczu w małych stężeniach(poniżej 10% pola pod krzywą - AUC dla walsartanu). Metabolit ten jest farmakologicznie nieczynny.

Eliminacja

Walsartan wykazuje wielowykładniczą kinetykę procesu eliminacji (t1/2α <1 godziny i t1/2β około 9 godzin).Walsartan jest wydalany przede wszystkim z żółcią w kale (około 83% dawki) i przez nerki w moczu(około 13% dawki), głównie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym klirens walsartanu z osoczawynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy około 0,62 l/h (około 30% całkowitego klirensu). Okres półtrwaniawalsartanu wynosi 6 godzin.

Pacjenci z niewydolnością serca

Przeciętny czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia oraz okres półtrwania w fazie eliminacjiwalsartanu u pacjentów z niewydolnością serca i zdrowych ochotników są podobne. Wartości AUC i Cmaxwalsartanu są niemalże proporcjonalne do zwiększanej dawki w klinicznym zakresie dawkowania(40 mg do 160 mg walsartanu dwa razy na dobę). Średni współczynnik kumulacji wynosi około 1,7.Klirens walsartanu po podaniu doustnym wynosi około 4,5 l/h. Wiek nie wpływa na obserwowany klirensu pacjentów z niewydolnością serca.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U niektórych pacjentów w wieku podeszłym obserwowano nieco zwiększone narażenie ogólnoustrojowena walsartan w porównaniu z osobami młodymi, jednakże nie wykazano, aby miało to jakiekolwiekznaczenie kliniczne.

Zaburzenia czynności nerek

Zgodnie z oczekiwaniami w stosunku do substancji, której klirens nerkowy wynosi tylko

30% całkowitego klirensu osoczowego, nie zaobserwowano korelacji między czynnością nerek aogólnoustrojowym narażeniem na walsartan. Nie ma zatem konieczności modyfikacji dawkowania lekuu pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny >10 ml/min). Obecnie brak doświadczeń

17

dotyczących bezpiecznego stosowania leku u pacjentów z klirensem kreatyniny <10 ml/min i pacjentówpoddawanych dializoterapii, dlatego walsartan należy stosować ostrożnie w tych grupach pacjentów (patrzpunkty 4.2 i 4.4). Walsartan w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, dlatego zastosowanie dializyw celu usunięcia walsartanu z krążenia jest mało skuteczne.

Zaburzenia czynności wątroby

Około 70% wchłanianej dawki jest wydalane z żółcią, zasadniczo w niezmienionej postaci. Walsartannie ulega biotransformacji w istotnym stopniu. U pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnościąwątroby zaobserwowano podwojenie narażenia (AUC) w porównaniu ze zdrowymi osobami. Jednakże niezaobserwowano korelacji między stężeniem walsartanu w osoczu krwi a stopniem zaburzenia czynnościwątroby. Nie przeprowadzono badań walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby(patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

Dzieci i młodzież

W badaniu z udziałem 26 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 1 do 16 lat) z nadciśnieniem tętniczym,otrzymujących pojedynczą dawkę zawiesiny walsartanu (średnio 0,9 do 2 mg/kg mc., maksymalna dawka80 mg), klirens (l/h/kg) walsartanu był porównywalny w całym zakresie wieku od 1 do 16 lat i byłpodobny do klirensu obserwowanego u dorosłych pacjentów otrzymujących produkt leczniczy w tej samejpostaci.

Zaburzenia czynności nerek

Nie badano stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny <30 ml/minoraz tych, u których stosowana jest dializoterapia, dlatego w tej grupie pacjentów nie zaleca sięstosowania walsartanu. Nie ma konieczności dostosowania dawki u dzieci i młodzieży z klirensemkreatyniny >30 ml/min. Należy ściśle kontrolować czynność nerek oraz stężenie potasu w surowicypodczas leczenia walsartanem (patrz punkty 4.2 i 4.4).

5.3. Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa

Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań dotyczących bezpieczeństwafarmakologicznego, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działaniarakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.U szczurów toksyczne dawki u matki (600 mg/kg mc./dobę) w trakcie ostatnich dni ciąży i laktacjiprowadziły do mniejszego wskaźnika przeżywalności, mniejszego przyrostu masy ciała i opóźnieniarozwoju (oddzielnie małżowiny usznej i otwór w kanale słuchowym) u potomstwa (patrz punkt 4.6).Takie dawki u szczurów (600 mg/kg mc./dobę) są około 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanejdawki u ludzi, w przeliczeniu na mg/m2 pc. (w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg na dobę ipacjenta o masie ciała 60 kg).

W przedklinicznych badaniach bezpieczeństwa duże dawki walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc.)powodowały u szczurów zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych (erytrocyty, hemoglobina,hematokryt) i zmiany w hemodynamice nerek (nieznaczne zwiększenie stężenia mocznika w osoczu,rozrost kanalików nerkowych i bazofilię u samców). Dawki stosowane u szczurów (200 do600 mg/kg mc./dobę) są około 6-krotnie i 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi, wprzeliczeniu na mg/m2 pc. (w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg na dobę i pacjenta o masieciała 60 kg).

U małp szerokonosych podczas stosowania podobnych dawek zmiany były zbliżone, choć cięższe,szczególnie ze strony nerek, gdzie rozwinęły się w nefropatię, obejmującą również zwiększone stężeniemocznika i kreatyniny.

W przypadku obu gatunków zaobserwowano również przerost komórek aparatu przykłębuszkowego.Stwierdzono, że wszystkie zmiany zostały spowodowane farmakologicznym działaniem walsartanu, którypowoduje długo utrzymujące się niedociśnienie tętnicze, szczególnie u małp szerokonosych. W przypadkustosowania walsartanu u ludzi w dawkach terapeutycznych wydaje się, że przerost komórek aparatuprzykłębuszkowego raczej nie występuje.

18

Dzieci i młodzież

Codzienne doustne podawanie walsartanu w dawce 1 mg/kg mc./dobę (stanowiącej około 10 - 35%maksymalnej zalecanej dawki u pacjentów pediatrycznych, wynoszącej 4 mg/kg mc./dobę, obliczonejna podstawie narażenia ogólnoustrojowego) nowonarodzonym lub młodym szczurom (od 7 do 70 dniapo urodzeniu) spowodowało trwałe, nieodwracalne uszkodzenie nerek. Wyżej wymienione działaniastanowią przewidywane nasilenie działań farmakologicznych inhibitorów konwertazy angiotensyny orazantagonistów receptora typu 1 dla angiotensyny II; działania te obserwuje się w wyniku leczenia szczuróww pierwszych 13 dniach życia. Okres ten pokrywa się z 36 tygodniem ciąży u ludzi, a niekiedy możewydłużyć się do 44 tygodni od poczęcia. W badaniu z walsartanem na młodych osobnikach szczuryotrzymywały dawki maksymalnie do 70 dnia po urodzeniu i nie można wykluczyć wpływu leczeniawalsartanem na dojrzewanie nerek (4-6 tygodni po urodzeniu). Czynnościowe dojrzewanie nerek jestprocesem zachodzącym w pierwszym roku życia człowieka. Z tego względu nie można wykluczyć, żedane te mają znaczenie kliniczne dla dzieci w wieku <1 roku, podczas gdy dane przedkliniczne nie budzązastrzeżeń co do bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci w wieku powyżej 1 roku.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Celuloza mikrokrystalicznaKrzemionka koloidalna bezwodnaSorbitol (E 420) Magnezu węglan

Skrobia żelowana, kukurydziana Powidon K-25

Sodu stearylofumaranSodu laurylosiarczanKrospowidon (typ A)

Otoczka tabletki: Laktoza jednowodna Hypromeloza Talk

Makrogol 6000

Valtap, 80 mg, dodatkowo: żelaza tlenek czerwony (E 172).

Valtap, 160 mg, dodatkowo: żelaza tlenek żółty i brązowy (E 172) oraz indygotyna (E 132).

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30ºC. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

19

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister PVC/PE/PVDC/Aluminium.

Wielkość opakowania: 28, 30, 56, 84, 90 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego

do stosowania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Zentiva k.s., U kabelovny 130, Dolni Měcholupy, 102 37 Praga 10, Republika Czeska.

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Valtap, 80 mg: Pozwolenie nr: 17186Valtap, 160 mg: Pozwolenie nr: 17187

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 10 sierpnia 2010 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 26 października 2015

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

04/2018

20