CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

VALTAP HCT, 160 mg + 12,5 mg, tabletki powlekaneVALTAP HCT, 160 mg + 25 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Valtap HCT, 160 mg + 12,5 mg: Każda tabletka powlekana zawiera 160 mg walsartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu.

Valtap HCT, 160 mg + 25 mg: Każda tabletka powlekana zawiera 160 mg walsartanu i 25 mg hydrochlorotiazydu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Valtap HCT, 160 mg + 12,5 mg: sorbitol..........................18,50 mg laktoza jednowodna.......0,89 mg

sód................................. 0,63 mg (0,03 mmol)

Valtap HCT, 160 mg + 25 mg: sorbitol..........................18,50 mg laktoza jednowodna.......0,94 mg

sód................................. 0,63 mg (0,03 mmol)

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki powlekane.

Valtap HCT, 160 mg + 12,5 mg: Czerwone, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane.Valtap HCT, 160 mg + 25 mg: Brązowe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego u osób dorosłych.

Produkt złożony Valtap HCT jest wskazany do stosowania u pacjentów, u których ciśnienie tętniczenie jest wystarczająco kontrolowane podczas monoterapii walsartanem lub hydrochlorotiazydem.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu Valtap HCT to jedna tabletka powlekana raz na dobę. Zaleca sięindywidualne dostosowanie dawki poszczególnych składników produktu. W każdym przypadkunależy stopniowo zwiększać dawkę poszczególnych substancji, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienianiedociśnienia i innych działań niepożądanych.

Jeśli istnieje kliniczne uzasadnienie, można rozważyć bezpośrednią zmianę monoterapii na leczenieproduktem złożonym u pacjentów, których ciśnienie krwi nie jest wystarczająco kontrolowane zapomocą monoterapii walsartanem lub hydrochlorotiazydem, pod warunkiem, że produkt ten podaje sięw dawce, która została wcześniej określona dla każdego składnika indywidualnie.

Po rozpoczęciu leczenia należy ocenić reakcję kliniczną na podawanie produktu Valtap HCT, a jeśliciśnienie tętnicze pozostaje niekontrolowane, dawkę leku można zwiększyć poprzez zwiększeniedawki każdego ze składników do uzyskania dawki maksymalnej 320 mg walsartanu i 25 mghydrochlorotiazydu.

Działanie przeciwnadciśnieniowe jest wyraźnie zauważalne w ciągu 2 tygodni. U większościpacjentów maksymalne staje się w ciągu 4 tygodni. Jednak, u niektórych pacjentów wymagane jest od4 do 8 tygodni leczenia. Należy wziąć to pod uwagę podczas dostosowywania dawki.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniamiczynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego – GFR ≥30 ml/min). Ze względu nazawartość w produkcie hydrochlorotiazydu, Valtap HCT jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min) i bezmoczem. (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, przebiegającymi bezcholestazy, dawka walsartanu nie może być większa niż 80 mg (patrz punkt 4.4). Nie ma koniecznościdostosowywania dawki hydrochlorotiazydu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanychzaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na zawartość w produkcie walsartanu, Valtap HCT jestprzeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub marskością żółciowąwątroby i cholestazą (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania produktu Valtap HCT u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat,ponieważ brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.

Sposób podawania

Valtap HCT może być stosowany z posiłkiem lub niezależnie od posiłku; produkt należy popić wodą.

4.3 Przeciwwskazania

 Nadwrażliwość na substancje czynne lub inne leki będące pochodnymi sulfonamidów lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

 Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

 Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, marskość żółciowa wątroby i cholestaza. Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), bezmocz. Oporna na leczenie hipokaliemia, hiponatremia, hiperkalcemia i objawowa hiperurykemia. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Valtap HCT z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR< 60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkt 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zmiany stężenia elektrolitów w surowicy

Walsartan

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z suplementami potasu, lekami moczopędnymioszczędzającymi potas, substytutami soli kuchennej zawierającymi potas lub innymi lekami, któremogą powodować zwiększenie stężenia potasu (heparyna, itp.). Należy zapewnić odpowiedniekontrolowanie stężenia potasu.

Hydrochlorotiazyd

Opisywano przypadki hipokaliemii podczas stosowania tiazydowych leków moczopędnych, w tymhydrochlorotiazydu. Zaleca się częste monitorowanie stężenia potasu w surowicy.Leczenie tiazydowymi lekami moczopędnymi, w tym hydrochlorotiazydem, było związanez występowaniem hiponatremii i zasadowicy hipochloremicznej. Tiazydy, w tym hydrochlorotiazydzwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemii. Tiazydowe lekimoczopędne zmniejszają wydalanie wapnia. Może to być przyczyną hiperkalcemii.U wszystkich pacjentów przyjmujących leki moczopędne należy okresowo oznaczać stężenieelektrolitów w surowicy.

Pacjenci z niedoborem sodu i (lub) pacjenci odwodnieni

Należy obserwować pacjentów przyjmujących tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd,aby nie przeoczyć objawów klinicznych wskazujących na zaburzenia równowagi wodno -elektrolitowej.

W rzadkich przypadkach, na początku leczenia walsartanem z hydrochlorotiazydem u pacjentów zeznacznym niedoborem sodu i (lub) odwodnionych, np. z powodu przyjmowania dużych dawek lekówmoczopędnych, może wystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze. Przed rozpoczęciem leczeniaproduktem Valtap HCT należy wyrównać niedobór sodu i (lub) objętość krwi krążącej.

Pacjenci z ciężką przewlekłą niewydolnością serca lub innymi stanami z pobudzeniem układu renina-

angiotensyna-aldosteron

U pacjentów, u których czynność nerek może zależeć od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (np. pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca), leczenie inhibitorami konwertazyangiotensyny związane było z oligurią i (lub) postępującą azotemią oraz, w rzadkich przypadkach,z ostrą niewydolnością nerek i (lub) zgonem. Ocena stanu pacjentów z niewydolnością serca lub pozawale mięśnia sercowego powinna zawsze obejmować ocenę czynności nerek. Stosowanieskojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem u pacjentów z ciężką, przewlekłą niewydolnością sercanie zostało ustalone.

Dlatego nie można wykluczyć, że również stosowanie walsartanu z hydrochlorotiazydem może byćzwiązane z zaburzeniami czynności nerek z powodu hamowania układu renina-angiotensyna-aldosteron. Nie należy stosować produktu Valtap HCT u tych pacjentów.

Zwężenie tętnicy nerkowej

Produktu Valtap HCT nie należy stosować w leczeniu nadciśnienia u pacjentów z jednostronnym lubobustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej, bądź zwężeniem tętnicy zaopatrującej jedyną czynnąnerkę, ponieważ stężenie mocznika we krwi i stężenie kreatyniny w surowicy może być zwiększoneu tych pacjentów.

Hiperaldosteronizm pierwotny

Produktu Valtap HCT nie należy stosować u pacjentów z pierwotnym hiperaldosteronizmem z uwagina zahamowanie aktywności układu renina-angiotensyna u tych osób.

Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej, kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi

odpływu z lewej komory

Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, wskazana jestszczególna ostrożność u pacjentów, u których występuje zwężenie zastawki aorty lub zastawkidwudzielnej lub kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komory.

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z klirensemkreatyniny ≥ 30 ml/min (patrz punkt 4.2). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek przyjmującychValtap HCT zaleca się okresowe kontrolowanie stężenia potasu, kreatyniny i kwasu moczowegow surowicy.

Stan po przeszczepieniu nerki

Dotychczas nie zbadano bezpieczeństwa stosowania walsartanu z hydrochlorotiazydem u pacjentów,którym niedawno przeszczepiono nerkę.

Zaburzenia czynności wątroby

Produkt Valtap HCT należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanychzaburzeniami czynności wątroby przebiegającymi bez cholestazy (patrz punkty 4.2 i 5.2). Tiazydypowinny być stosowane z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lubpostępującą chorobą wątroby, gdyż niewielkie zmiany równowagi wodno - elektrolitowej mogąwywołać śpiączkę wątrobową.

Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie

Obrzęk naczynioruchowy, w tym obrzęk krtani i głośni, powodujący zwężenie dróg oddechowychi (lub) obrzęk twarzy, warg, gardła i (lub) języka zaobserwowano u pacjentów leczonych walsartanem;u niektórych z tych pacjentów już wcześniej występował obrzęk naczynioruchowy po zastosowaniuinnych leków, w tym inhibitorów ACE. Należy natychmiast przerwać leczenie produktem leczniczymValtap HCT u pacjentów, u których wystąpił obrzęk naczynioruchowy i nie należy ponownie podawaćproduktu leczniczego Valtap HCT u tych pacjentów (patrz punkt 4.8).

Toczeń rumieniowaty układowy

Zgłaszano przypadki nasilenia lub uaktywnienia układowego tocznia rumieniowatego pod wpływemtiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu.

Inne zaburzenia metaboliczne

Tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zmieniać tolerancję glukozy orazzwiększać stężenie cholesterolu, triglicerydów i kwasu moczowego w surowicy. Pacjenci z cukrzycąmogą wymagać dostosowania dawki insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych.Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem oraz powodować nieznaczne, przemijającezwiększenie stężenia wapnia w surowicy przy braku znanych zaburzeń metabolizmu wapnia. Znacznahiperkalcemia może świadczyć o współistniejącej nadczynności przytarczyc. Przed wykonaniembadań oceniających czynność przytarczyc należy przerwać stosowanie tiazydowych lekówmoczopędnych.

Nadwrażliwość na światło

Po zastosowaniu tiazydowych leków moczopędnych zgłaszano przypadki nadwrażliwości na światło(patrz punkt 4.8). Jeśli podczas leczenia wystąpi reakcja nadwrażliwości na światło, zaleca sięprzerwanie leczenia. Jeśli konieczne jest wznowienie terapii lekiem moczopędnym, zaleca się ochronęnarażonej powierzchni ciała przed działaniem promieni słonecznych lub przed sztucznympromieniowaniem UVA.

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

W dwóch badaniach epidemiologicznych z wykorzystaniem danych z duńskiego krajowego rejestrunowotworów złośliwych stwierdzono zwiększenie ryzyka nieczerniakowych nowotworów złośliwychskóry (NMSC, ang. non-melanoma skin cancer) [raka podstawnokomórkowego (BCC, ang. basal cellcarcinoma) i raka kolczystokomórkowego (SCC, ang. squamous cell carcinoma)] w warunkachzwiększającego się łącznego narażenia organizmu na hydrochlorotiazyd (HCTZ). W mechanizmierozwoju NMCS mogą odgrywać rolę właściwości fotouczulające HCTZ.

Pacjentów przyjmujących HCTZ należy poinformować o ryzyku NMSC i zalecić regularnesprawdzanie, czy na skórze nie pojawiły się nowe zmiany, i szybki kontakt z lekarzem w przypadkustwierdzenia jakichkolwiek podejrzanych zmian skórnych. Pacjentom należy zalecić podejmowaniemożliwych działań zapobiegawczych w celu minimalizacji ryzyka rozwoju nowotworów złośliwychskóry, jak ograniczanie narażania się na działanie światła słonecznego i promieniowania UV, a jeśli toniemożliwe - odpowiednią ochronę. Niepokojące zmiany skórne należy niezwłocznie badaćz możliwością wykonania biopsji z oceną histologiczną. U osób, u których w przeszłości występowałyNMSC, może być konieczne ponowne rozważenie stosowania HCTZ (patrz również punkt 4.8).

Ciąża

W okresie ciąży nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II (AIIRA).Jeśli dalsze leczenie AIIRA nie jest konieczne, u pacjentek planujących ciążę należy zastosowaćalternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania

w okresie ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży leczenie AIIRA należy natychmiast przerwać i, jeśli to właściwe, rozpocząć alternatywne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Ogólne

Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów, u których obserwowano wcześniejobjawy nadwrażliwości na inne leki z grupy antagonistów receptora angiotensyny II.Wystąpienie reakcji nadwrażliwości na hydrochlorotiazyd jest bardziej prawdopodobne u pacjentówz alergią i astmą.

Wtórna ostra jaskra z zamkniętym kątem przesączania i (lub) ostra krótkowzroczność

Hydrochlorotiazyd jest sulfonamidem. Sulfonamidy oraz leki będące pochodnymi sulfonamidówmogą powodować reakcje idiosynkrazji, które mogą prowadzić do wtórnej ostrej jaskry z zamkniętymkątem przesączania i (lub) ostrej przemijającej krótkowzroczności. Objawy obejmują nagłezmniejszenie ostrości widzenia lub ból oka i zazwyczaj występują w ciągu kilku godzin do tygodniapo rozpoczęciu leczenia. Nieleczona ostra jaskra z zamkniętym kątem przesączania może prowadzićdo trwałej utraty wzroku.

Leczenie w pierwszej kolejności polega na jak najszybszym przerwaniu stosowania leku. Jeśliciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane należy rozważyć pilne leczenie zachowawczelub chirurgiczne.

Do czynników ryzyka wystąpienia ostrej jaskry z zamkniętym kątem przesączania może należećalergia na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie (patrz punkt 4.8).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II(AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynnościnerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowaniaukładu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno byćprowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynnośćnerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

Substancje pomocnicze

Produkt zawiera sorbitol. Pacjenci z wrodzoną nietolerancją fruktozy nie powinni stosować tego produktu.

Produkt zawiera laktozę jednowodną. Pacjenci z wrodzoną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazylub zaburzonym wchłanianiem glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu.Produkt zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na jedną dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolnyod sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje związane ze stosowaniem walsartanu i hydrochlorotiazydu

Jednoczesne stosowanie, które nie jest zalecane

Lit

Zgłaszano przypadki odwracalnego zwiększenia stężenia litu w surowicy i nasilenia jego toksycznościpodczas jednoczesnego podawania litu z inhibitorami ACE, antagonistami receptora angiotensyny IIoraz tiazydami, w tym hydrochlorotiazydem. Ponieważ tiazydowe leki moczopędne zmniejszająklirens nerkowy litu, stosowanie skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem prawdopodobniedodatkowo zwiększa ryzyko wystąpienia działania toksycznego litu. Jeśli takie leczenie skojarzoneokaże się konieczne, zaleca się ścisłe kontrolowanie stężenia litu w surowicy.

Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności

Inne leki przeciwnadciśnieniowe

Valtap HCT może nasilać działanie innych leków o właściwościach przeciwnadciśnieniowych,np. guanetydyny, metylodopy, leków rozszerzających naczynia krwionośne, inhibitorów ACE,antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA), leków beta-adrenolitycznych, antagonistów wapniai bezpośrednich inhibitorów reniny (DRI).

Aminy presyjne (np. noradrenalina, adrenalina)

Możliwe jest osłabienie reakcji na aminy presyjne. Znaczenie kliniczne tego działania nie jest pewnei wystarczające do wykluczenia ich stosowania.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym wybiórcze inhibitory COX-2, kwasacetylosalicylowy w dawce >3 g na dobę i niewybiórcze NLPZ

NLPZ mogą osłabiać hipotensyjne działanie zarówno antagonistów receptora angiotensyny II, jaki hydrochlorotiazydu, gdy leki te podawane są jednocześnie. Ponadto, jednoczesne stosowanieproduktu Valtap HCT i NLPZ może prowadzić do pogorszenia czynności nerek i zwiększenia stężeniapotasu w surowicy. Z tego względu zaleca się kontrolę czynności nerek na początku leczenia, jakrównież zapewnienie odpowiedniego nawodnienia pacjenta.

Interakcje związane ze stosowaniem walsartanu

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) za pomocą antagonistów receptoraangiotensyny II (AIIRA), inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), lub aliskirenu.Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron(RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeńniepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tymostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem pojedynczego leku działającego na układRAA (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Jednoczesne stosowanie, które nie jest zalecane

Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu, substytuty soli kuchennej zawierające potas i inne substancje, które mogą zwiększać stężenie potasu

Jeśli zostanie stwierdzona konieczność zastosowania produktu leczniczego wpływającego na stężeniepotasu w skojarzeniu z walsartanem, zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w osoczu.

Białka transportujące

Wyniki badania metodą in vitro wskazują, że walsartan jest substratem transportera wychwytuwątrobowego OATP1B1/ OATP1B 3 i transportera wyrzutu wątrobowego MRP2. Znaczenie klinicznetych danych jest nieznane. Jednoczesne stosowanie inhibitorów transportera wychwytu (np.ryfampicyny, cyklosporyny) lub inhibitorów transportera wyrzutu (np. rytonawiru) może zwiększaćnarażenie ogólnoustrojowe na walsartan. Należy zachować odpowiednią ostrożność podczasrozpoczynania lub kończenia jednoczesnego leczenia tymi lekami.

Brak interakcji

W badaniach interakcji lekowych walsartanu nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcjiwalsartanu z żadną z następujących substancji: cymetydyna, warfaryna, furosemid, digoksyna,atenolol, indometacyna, hydrochlorotiazyd, amlodypina i glibenklamid. Digoksyna i indometacynamogą wchodzić w interakcje z hydrochlorotiazydem, będącym składnikiem produktu Valtap HCT(patrz interakcje związane ze stosowaniem hydrochlorotiazydu).

Interakcje związane ze stosowaniem hydrochlorotiazydu

Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności

Produkty lecznicze wpływające na stężenie potasu w surowicy krwi

Działanie hipokaliemiczne hydrochlorotiazydu mogą nasilać jednocześnie podawane leki moczopędnezwiększające wydalanie potasu z moczem, kortykosteroidy, leki przeczyszczające, ACTH,amfoterycyna, karbenoksolon, penicylina G, kwas salicylowy i jego pochodne.

W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków ze skojarzeniem walsartanu i hydrochlorotiazyduzaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu (patrz punkt 4.4).

Produkty lecznicze, które mogą wywołać częstoskurcz komorowy typu torsade de pointesZe względu na większe ryzyko wystąpienia hipokaliemii, hydrochlorotiazyd należy stosowaćostrożnie z lekami, które mogą wywołać częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes,w szczególności z lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia i klasy III oraz niektórymi lekamiprzeciwpsychotycznymi.

Produkty lecznicze wpływające na stężenie sodu w surowicy krwi

Działanie hiponatremiczne leków moczopędnych mogą nasilać jednocześnie podawane inne leki, takiejak leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpsychotyczne, leki przeciwpadaczkowe itp. W raziedługotrwałego podawania tych leków należy zachować ostrożność.

Glikozydy naparstnicy

Może wystąpić hipokaliemia lub hipomagnezemia wywołana przez tiazydowe leki moczopędne jakodziałanie niepożądane sprzyjające zaburzeniom rytmu serca spowodowanym stosowaniem glikozydównaparstnicy (patrz punkt 4.4).

Sole wapnia i witamina D

Jednoczesne stosowanie tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, z witaminą Dlub solami wapnia może nasilać zwiększenie stężenia wapnia w surowicy. Jednoczesne stosowanietiazydowych leków moczopędnych z solami wapnia może prowadzić do wystąpienia hiperkalcemiiu pacjentów z czynnikami predysponującymi do jej wystąpienia (np. w przypadku nadczynnościprzytarczyc, nowotworu złośliwego lub stanów zależnych od witaminy D) poprzez zwiększeniezwrotnego wchłaniania wapnia w kanalikach nerkowych.

Leki przeciwcukrzycowe (leki doustne i insulina)

Tiazydy mogą zmieniać tolerancję glukozy. Może być konieczne dostosowanie dawki leków przeciwcukrzycowych.

Należy zachować ostrożność podając metforminę z powodu ryzyka kwasicy mleczanowej wywołanej przez ewentualną czynnościową niewydolność nerek, związaną ze stosowaniem hydrochlorotiazydu.

Leki beta-adrenolityczne i diazoksyd

Jednoczesne stosowanie tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, z lekamibeta-adrenolitycznymi może zwiększać ryzyko hiperglikemii. Tiazydowe leki moczopędne, w tymhydrochlorotiazyd, mogą nasilać działanie zwiększające stężenie glukozy diazoksydu.

Produkty lecznicze stosowane w leczeniu dny moczanowej (probenecyd, sulfinpirazon i allopurynol)Hydrochlorotiazyd może zwiększać stężenie kwasu moczowego w surowicy i z tego względu możezajść konieczność dostosowania dawki leków nasilających wydalanie kwasu moczowego z moczem.Konieczne może okazać się zwiększenie dawki probenecydu lub sulfinpirazonu. Jednoczesnestosowanie tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, może zwiększać częstośćwystępowania reakcji nadwrażliwości na allopurynol.

Leki przeciwcholinergiczne i inne produkty lecznicze wpływające na motorykę żołądkaDostępność biologiczna tiazydowych leków moczopędnych może zostać zwiększona pod wpływemleków przeciwcholinergicznych (np. atropina, biperyden), najprawdopodobniej w wynikuspowolnienia perystaltyki przewodu pokarmowego i opóźnienia opróżniania żołądka z treścipokarmowej. Natomiast w przypadku leków prokinetycznych, takich jak, np. cyzapryd możnaoczekiwać zmniejszenia dostępności biologicznej leków moczopędnych z grupy tiazydów.

Amantadyna

Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych amantadyny.

Żywice jonowymienne

Kolestyramina lub kolestypol zmniejszają wchłanianie tiazydowych leków moczopędnych, w tymhydrochlorotiazydu, czego skutkiem może być niepełne działanie terapeutyczne tiazydowych lekówmoczopędnych. Jednak odpowiednie dawkowanie w czasie hydrochlorotiazydu i żywicy, np. poprzezpodanie hydrochlorotiazydu przynajmniej 4 godziny przed lub 4-6 godzin po podaniu żywicy,potencjalnie może zminimalizować interakcję.

Leki cytotoksyczne

Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zmniejszać wydalanie leków cytotoksycznych

(np. cyklofosfamidu, metotreksatu) przez nerki i nasilać ich działanie supresyjne na szpik kostny.

Niedepolaryzujące leki zwiotczające mięśnie szkieletowe (np. tubokuraryna)Tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, nasilają działanie leków zwiotczającychmięśnie szkieletowe z grupy pochodnych kurary.

Cyklosporyna

Jednoczesne leczenie cyklosporyną może zwiększyć ryzyko hiperurykemii i powikłań typu dny.

Alkohol, barbiturany lub opioidy

Stosowanie tiazydowych leków moczopędnych jednocześnie z substancjami, które również wywierajądziałanie obniżające ciśnienie tętnicze (np. poprzez zmniejszenie aktywności sympatykomimetycznejośrodkowego układu nerwowego lub poprzez bezpośrednie rozszerzenie naczyń krwionośnych) możenasilać niedociśnienie ortostatyczne.

Metylodopa

Zgłaszano pojedyncze przypadki niedokrwistości hemolitycznej u pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone metylodopą i hydrochlorotiazydem.

Środki kontrastujące z zawartością jodu

U pacjentów z odwodnieniem wywołanym lekami moczopędnymi istnieje zwiększone ryzykowystąpienia ostrej niewydolności nerek, zwłaszcza po podaniu dużych dawek produktówzawierających jod. Przed podaniem tych leków pacjenta należy ponownie nawodnić.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Walsartan

Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) w pierwszym trymestrzeciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie AIIRA jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży(patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności po podaniu inhibitorów ACE w trakciepierwszego trymestru ciąży nie są rozstrzygające, niemniej nie można wykluczyć niewielkiegozwiększenia ryzyka. Brak danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących ryzykastosowania AIIRA, niemniej podobne ryzyko może istnieć dla tej grupy leków. Jeśli dalsze leczenieAIIRA nie jest uważane za konieczne, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywneleczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w trakcie ciąży.W przypadku stwierdzenia ciąży leczenie AIIRA należy natychmiast przerwać i, jeśli to właściwe,rozpocząć alternatywne leczenie.

Stwierdzono, że narażenie na AIIRA w drugim i trzecim trymestrze wywiera toksyczny wpływna ludzki płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki)i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3). W przypadku

narażenia na AIIRA począwszy od drugiego trymestru ciąży zaleca się kontrolne badaniaultrasonograficzne czynności nerek i rozwoju czaszki.

Noworodki, których matki stosowały AIIRA, należy ściśle obserwować z powodu ryzyka wystąpienianiedociśnienia (patrz również punkty 4.3 i 4.4).

Hydrochlorotiazyd

Doświadczenie ze stosowaniem hydrochlorotiazydu w okresie ciąży, a zwłaszcza w pierwszym trymestrze, jest ograniczone. Brak wystarczających badań na zwierzętach.

Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko. Na podstawie farmakologicznego mechanizmu działaniahydrochlorotiazydu można stwierdzić, że jego stosowanie w drugim i trzecim trymestrze ciąży możeniekorzystnie wpływać na perfuzję płodowo-łożyskową oraz może powodować takie działania u płodui noworodka, jak żółtaczka, zaburzenia równowagi elektrolitowej i małopłytkowość.

Karmienie piersią

Walsartan

Brak informacji dotyczących stosowania walsartanu w okresie karmienia piersią.

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd przenika do mleka kobiet karmiących. Dlatego nie zaleca się stosowania produktuValtap HCT podczas karmienia piersią. Preferuje się alternatywne leczenie z lepiej ustalonymprofilem bezpieczeństwa stosowania podczas karmienia piersią, szczególnie w przypadku karmienianoworodka lub wcześniaka.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem walsartanu/hydrochlorotiazydu na zdolność prowadzeniapojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należywziąć pod uwagę możliwość sporadycznego występowania zawrotów głowy lub uczucia zmęczenia.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych i laboratoryjnych występujące częściejpodczas stosowania walsartanu z hydrochlorotiazydem niż po podaniu placebo oraz pojedynczezgłoszenia po wprowadzeniu produktu do obrotu zostały przedstawione niżej z uwzględnieniemklasyfikacji układów i narządów. Podczas leczenia skojarzonego walsartanem i hydrochlorotiazydemmogą wystąpić działania niepożądane związane z każdym ze składników podanych w monoterapii,których nie obserwowano w badaniach klinicznych.

Działania niepożądane zostały pogrupowane według częstości występowania, rozpoczynając odnajczęstszych, zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10);niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000),nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupyo określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającymsię nasileniem.

Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych związanych z walsartanem/ hydrochlorotiazydem

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Niezbyt często Odwodnienie

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo rzadko Zawroty głowy

Niezbyt często Parestezja

Nieznana Omdlenie

Zaburzenia oka

Niezbyt często Nieostre widzenie

Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często Szum uszny

Zaburzenia naczyniowe

Niezbyt często Niedociśnienie

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Niezbyt często Kaszel

Nieznana Niekardiogenny obrzęk płuc

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo rzadko Biegunka

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Niezbyt często Ból mięśni

Bardzo rzadko Ból stawów

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Nieznana Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często Uczucie zmęczenia

Badania diagnostyczne

Nieznana Zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy, zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy, hipokaliemia, hiponatremia, zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi, neutropenia

Informacje dodatkowe o poszczególnych składnikach

Działania niepożądane zgłaszane wcześniej po zastosowaniu każdego ze składników leku mogą byćpotencjalnymi działaniami niepożądanymi produktu złożonego zawierającego walsartan ihydrochlorotiazyd, nawet jeśli nie były obserwowane w badaniach klinicznych ani po wprowadzeniuleku do obrotu.

Tabela 2. Częstość występowania działań niepożądanych związanych z walsartanem

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Nieznana Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie wartości

hematokrytu, małopłytkowość

Zaburzenia układu immunologicznego

Nieznana Inne reakcje nadwrażliwości/reakcje alergiczne, w tym choroba

posurowicza

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Nieznana Zwiększenie stężenia potasu w surowicy, hiponatremia

Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego

Zaburzenia naczyniowe

Nieznana Zapalenie naczyń krwionośnych

Zaburzenia żołądka i jelit

Niezbyt często Ból brzucha

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieznana Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Nieznana Obrzęk naczynioruchowy, pęcherzowe zapalenie skóry, wysypka,

świąd

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Nieznana Niewydolność nerek

Tabela 3. Częstość występowania działań niepożądanych związanych z hydrochlorotiazydemHydrochlorotiazyd jest lekiem często przepisywanym od wielu lat, nierzadko w dawkach większychniż podawane w produkcie Valtap HCT. U pacjentów leczonych tiazydowymi lekami moczopędnymi,w tym hydrochlorotiazydem, w monoterapii, zgłaszano następujące działania niepożądane:

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Nieznana Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry (rak podstawnokomórkowy i rak

kolczystokomórkowy skóry) Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Rzadko Małopłytkowość, niekiedy z plamicą

Bardzo rzadko Agranulocytoza, leukopenia, niedokrwistość hemolityczna, niewydolność szpiku

kostnego

Nieznana Niedokrwistość aplastyczna

Zaburzenia układu immunologicznegoBardzo rzadko Reakcje nadwrażliwościZaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często Hipokaliemia, zwiększenie stężenia lipidów we krwi (zwłaszcza podczas

stosowania większych dawek)

Często Hiponatremia, hipomagnezemia, hiperurykemia

Rzadko Hiperkalcemia, hiperglikemia, cukromocz i nasilenie zaburzeń metabolicznych w

przebiegu cukrzycy

Bardzo rzadko Zasadowica hipochloremiczna

Zaburzenia psychiczne

Rzadko Depresja, zaburzenia snu

Zaburzenia układu nerwowego

Rzadko Ból głowy, zawroty głowy, parestezja

Zaburzenia oka

Rzadko Zaburzenia widzenia

Nieznana Wtórna ostra jaskra z zamkniętym kątem przesączania i (lub) ostra

krótkowzroczność

Zaburzenia serca

Rzadko Zaburzenia rytmu serca

Zaburzenia naczyniowe

Często Niedociśnienie ortostatyczne

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Bardzo rzadko Niewydolność oddechowa, w tym zapalenie i obrzęk płuc

Zaburzenia żołądka i jelit

Często Utrata apetytu, łagodne nudności i wymioty

Rzadko Zaparcie, uczucie dyskomfortu w przewodzie pokarmowym, biegunka

Bardzo rzadko Zapalenie trzustki

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Nieznana Zaburzenia czynności nerek, ostra niewydolność nerek

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Rzadko Cholestaza wewnątrzwątrobowa lub żółtaczka

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często Pokrzywka i inne postacie wysypkiRzadko Uczulenie na światło

Bardzo rzadko Martwicze zapalenie naczyń krwionośnych i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, skórne reakcje o typie tocznia rumieniowatego, uaktywnienie skórnej postaci tocznia rumieniowatego

Nieznana Rumień wielopostaciowy

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Nieznana Kurcze mięśni

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Często Impotencja

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Nieznana Gorączka, osłabienie

Opis wybranych działań niepożądanych

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry. Na podstawie danych dostępnych z badańepidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką HCTZ a występowaniem NMSC(patrz również punkty 4.4 i 5.1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa. Tel.:+ 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Przedawkowanie walsartanu może spowodować znaczne niedociśnienie tętnicze, co możedoprowadzić do zaburzeń świadomości, zapaści krążeniowej i (lub) wstrząsu. Ponadto, na skutekprzedawkowania hydrochlorotiazydu mogą wystąpić takie objawy przedmiotowe i podmiotowe jak:nudności, senność, hipowolemia i zaburzenia elektrolitowe związane z zaburzeniami rytmu sercai kurczami mięśni.

Leczenie

Sposób leczenia zależy od czasu jaki minął od przedawkowania oraz rodzaju i nasilenia objawów;najistotniejsze jest ustabilizowanie krążenia.

W przypadku wystąpienia niedociśnienia, należy ułożyć pacjenta na plecach i szybko uzupełnić solei płyny.

Usunięcie walsartanu z krążenia za pomocą hemodializy nie jest możliwe z uwagi na silne wiązanie z białkami osocza, natomiast hydrochlorotiazyd może być usuwany tą drogą.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Preparaty złożone zawierające antagonistów receptorów angiotensyny II i diuretyki, kod ATC: C09D A03

Walsartan/hydrochlorotiazyd

W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu z aktywną grupą kontrolną z udziałempacjentów nie reagujących wystarczająco na leczenie hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg,znamiennie większe średnie obniżenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi obserwowano popodaniu leczenia skojarzonego walsartanem/hydrochlorotiazydem w dawce 160/12,5 mg(12,4/7,5 mmHg) w porównaniu z leczeniem hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (5,6/2,1 mmHg).Ponadto, u znamiennie większego odsetka pacjentów odnotowano reakcję na leczenie (ciśnieniekrwi <140/90 mmHg lub obniżenie ciśnienia skurczowego o ≥20 mmHg lub obniżenie ciśnieniarozkurczowego o ≥10 mmHg) po zastosowaniu skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydemw dawce 160/12,5 mg (50%) w porównaniu z samym hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (25%).

W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu z aktywną grupą kontrolną z udziałempacjentów nie reagujących wystarczająco na leczenie walsartanem w dawce 160 mg, znamienniewiększe średnie obniżenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi obserwowano po podaniuzarówno leczenia skojarzonego walsartanem/hydrochlorotiazydem w dawce 160/25 mg(14,6/11,9 mmHg), jak i leczenia skojarzonego walsartanem/hydrochlorotiazydem w dawce160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) w porównaniu z leczeniem walsartanem w dawce 160 mg(8,7/8,8 mmHg). Różnica w obniżeniu ciśnienia krwi pomiędzy dawkami 160/25 mg a 160/12,5 mgrównież osiągnęła znamienność statystyczną. Ponadto, u znamiennie większego odsetka pacjentówodnotowano reakcję na leczenie (rozkurczowe ciśnienie krwi <90 mmHg lub obniżenie o ≥10 mmHg)po zastosowaniu skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem w dawce 160/25 mg (68%) i160/12,5 mg (62%) w porównaniu z walsartanem w dawce 160 mg (49%).

W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, ze schematem oceny czynnikowej, porównującym leczenie skojarzone różnymi dawkami walsartanu

z hydrochlorotiazydem z leczeniem poszczególnymi składnikami w monoterapii, znamiennie więksześrednie obniżenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi obserwowano po podaniu leczeniaskojarzonego walsartanem/hydrochlorotiazydem w dawce 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg)i 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) w porównaniu z placebo (1,9/4,1 mmHg) i odpowiadającą immonoterapią, tzn. hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), hydrochlorotiazydemw dawce 25 mg (12,7/9,3 mmHg) oraz walsartanem w dawce 160 mg (12,1/9,4 mmHg). Ponadto,u znamiennie większego odsetka pacjentów odnotowano reakcję na leczenie (rozkurczowe ciśnieniekrwi <90 mmHg lub obniżenie o ≥10 mmHg) po zastosowaniu skojarzenia walsartanuz hydrochlorotiazydem w dawce 160/25 mg (81%) i skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydemw dawce 160/12,5 mg (76%) w porównaniu z placebo (29%) i odpowiadającą im monoterapią,tzn. hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg (41%), hydrochlorotiazydem w dawce 25 mg (54%)i walsartanem w dawce 160 mg (59%).

W badaniach klinicznych, w których podawano walsartan z hydrochlorotiazydem obserwowano,zależne od dawki, zmniejszenie stężenia potasu w surowicy. Zmniejszenie stężenia potasu w surowicywystępowało częściej u pacjentów otrzymujących 25 mg hydrochlorotiazydu niż u pacjentówleczonych 12,5 mg hydrochlorotiazydu. W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniemleczenia skojarzonego walsartanem z hydrochlorotiazydem, działanie hydrochlorotiazydu polegającena zmniejszaniu stężenia potasu było osłabione pod wpływem oszczędzającego potas działaniawalsartanu.

Korzystny wpływ walsartanu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem na zachorowalność lubśmiertelność z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego nie jest obecnie znany.Badania epidemiologiczne wykazały, że długotrwałe leczenie hydrochlorotiazydem zmniejsza ryzykowystąpienia chorób i zgonu z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego.

Walsartan

Walsartan jest aktywnym po podaniu doustnym i specyficznym antagonistą receptora angiotensyny II(Ang II). Działa wybiórczo na podtyp receptora AT1, który jest odpowiedzialny za znane działaniaangiotensyny II. Zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu po zablokowaniu receptora AT1 przezwalsartan może stymulować odblokowany receptor AT2, który wydaje się działać antagonistyczniew stosunku do działania receptora AT1. Walsartan nie wykazuje nawet częściowej aktywnościagonistycznej w stosunku do receptora AT1 i ma dużo większe (około 20 000 razy) powinowactwodo receptora AT1 niż do receptora AT2. Nie stwierdzono, aby walsartan wiązał się lub blokował innereceptory hormonów lub kanały jonowe, o których wiadomo, że są istotne w regulacji układukrążenia.

Walsartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (ACE, nazywanej również kininazą II),która przekształca Ang I w Ang II i powoduje rozpad bradykininy. Z uwagi na brak wpływu na ACEi brak nasilania działania bradykininy lub substancji P, prawdopodobieństwo wystąpienia kaszlupodczas stosowania antagonistów receptora angiotensyny II jest niewielkie. W badaniach klinicznych,w których walsartan był porównywany z inhibitorem ACE, częstość występowania suchego kaszlubyła znamiennie mniejsza (p <0,05) u pacjentów leczonych walsartanem niż u pacjentów, którzyotrzymywali inhibitor ACE (odpowiednio 2,6% i 7,9%). W badaniu klinicznym pacjentów z suchymkaszlem w trakcie leczenia inhibitorami ACE w wywiadzie, 19,5% osób otrzymujących walsartani 19,0% przyjmujących tiazydowe leki moczopędne skarżyło się na występowanie kaszluw porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorami ACE (p <0,05).

Podawanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje zmniejszenie ciśnieniatętniczego bez wpływu na częstość tętna. U większości pacjentów po podaniu pojedynczej dawkidoustnej początek działania przeciwnadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalneobniżenie ciśnienia tętniczego jest osiągane w ciągu 4-6 godzin. Działanie przeciwnadciśnienioweutrzymuje się przez 24 godziny od przyjęcia dawki. Podczas wielokrotnego podawania, maksymalneobniżenie ciśnienia tętniczego po zastosowaniu którejkolwiek z dawek jest na ogół osiągane w ciągu2-4 tygodni i utrzymuje się w czasie długotrwałego leczenia. Leczenie skojarzone z hydrochlorotiazydem znacząco nasila działanie przeciwnadciśnieniowe produktu.

Nagłe odstawienie walsartanu nie było związane z występowaniem tzw. nadciśnienia z odbicia aniinnymi klinicznymi zdarzeniami niepożądanymi.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 oraz mikroalbuminurią wykazano, żewalsartan zmniejsza wydalanie albumin w moczu. W badaniu MARVAL (ang. Micro AlbuminuriaReduction with Valsartan) oceniono zmniejszanie wydalania albumin w moczu (UAE) podczasleczenia walsartanem (80-160 mg na dobę) w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg na dobę)u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średnia wieku: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią(walsartan: 58 μg/min; amlodypina: 55,4 μg/min), prawidłowym lub wysokim ciśnieniem tętniczymoraz z zachowaną czynnością nerek (stężenie kreatyniny we krwi <120 μmol/l). Po 24 tygodniachUAE zmniejszyło się (p <0,001) o 42% (-24,2 μg/min; 95% przedział ufności: –40,4 do –19,1) upacjentów leczonych walsartanem i o około 3% (-1,7 μg/min; 95% przedział ufności: –5,6 do 14,9)u pacjentów leczonych amlodypiną, pomimo podobnych wskaźników zmniejszenia ciśnienia krwiw obu grupach. W badaniu DROP (ang. Diovan Reduction of Proteinuria) dokonano dalszej ocenyskuteczności walsartanu w zakresie zmniejszania UAE u 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym(ciśnienie krwi =150/88 mmHg), z cukrzycą typu 2, albuminurią (średnia = 102 μg/min; 20-700 μg/min) i zachowaną czynnością nerek (średnie stężenie kreatyniny w surowicy = 80 μmol/l).Przeprowadzono randomizację pacjentów do jednej z 3 dawek walsartanu (160, 320 i 640 mg/dobę),a następnie prowadzono leczenie przez 30 tygodni. Celem badania było ustalenie optymalnej dawkiwalsartanu w zakresie zmniejszania UAE u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2.Po 30 tygodniach nastąpiło znamienne zmniejszenie procentowe UAE o 36% w stosunku do wartościwyjściowych w przypadku leczenia walsartanem w dawce 160 mg (95% przedział ufności: 22% do47%) i o 44% w przypadku leczenia walsartanem w dawce 320 mg (95% przedział ufności: 31% do54%). Stwierdzono, że dawka 160- 320 mg walsartanu powodowała klinicznie istotne zmniejszenieUAE u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2.

W dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET (ang.ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VANEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniano jednoczesne zastosowanieinhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D byłoprzeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wynikiw zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowanozwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniuz monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tychleków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACEoraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu dostandardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentówz cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego.Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskirenw odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstszewystępowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia,niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

Hydrochlorotiazyd

Tiazydowe leki moczopędne działają głównie w dystalnych nerkowych kanalikach krętych.Wykazano, że w korze nerki znajduje się receptor o dużym powinowactwie będący głównymmiejscem wiązania dla moczopędnego działania tiazydów oraz hamowania transportu NaClw dystalnych nerkowych kanalikach krętych. Mechanizm działania tiazydowych lekówmoczopędnych polega na hamowaniu transportu błonowego Na+Cl-, prawdopodobnie w drodzekonkurowania o miejsca Cl-, wpływając na proces wchłaniania zwrotnego elektrolitów; działaniebezpośrednie polega na zwiększeniu wydalania sodu i chlorków w przybliżeniu w równym stopniu,a działanie pośrednie to działanie moczopędne, zmniejszające objętość osocza, a w rezultaciezwiększające aktywność reninową osocza, zwiększające wydzielanie aldosteronu, zwiększającewydalanie potasu z moczem i zmniejszające stężenie potasu w surowicy. Mediatorem układurenina-aldosteron jest angiotensyna II, a więc podczas jednoczesnego podawania walsartanuzmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest mniej wyraźne niż po zastosowaniu monoterapiihydrochlorotiazydem.

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry. Na podstawie danych dostępnych z badańepidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką HCTZ a występowaniem NMSC.W jednym z badań uczestniczyło 71 533 osób z BCC i 8 629 osób z SCC, które porównywanoz grupami kontrolnymi z tej samej populacji obejmującymi odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osoby.Duży stopień narażenia na HCTZ (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym OR dlaBCC rzędu 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35), a dla SCC rzędu 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31). Stwierdzonowyraźną zależność między łączną dawką a skutkiem zarówno w przypadku BCC, jak i SCC. W innymbadaniu wykazano możliwy związek stopnia narażenia na HCTZ z występowaniem nowotworówzłośliwych warg (SCC): w badaniu porównywano 633 przypadki nowotworów złośliwych warg i63 067 osób z tej samej populacji tworzących grupę kontrolną z zastosowaniem strategiijednoczesnego zbioru ryzyka. Stwierdzono zależność między łączną dawką a odpowiedzią zeskorygowanym OR rzędu 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), które wzrastało do OR 3,9 (3,0-4,9) w przypadkudużego stopnia narażenia (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) dla największych łącznych dawek(~100 000 mg) (patrz również punkt 4.4).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Walsartan/hydrochlorotiazyd

Dostępność układowa hydrochlorotiazydu jest zmniejszona o około 30% podczas jednoczesnegopodawania walsartanu. Kinetyka walsartanu nie ulega znacznym zmianom pod wpływemjednoczesnego podawania hydrochlorotiazydu. Wspomniana interakcja nie ma wpływu na stosowaniewalsartanu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem, ponieważ w kontrolowanych badaniach klinicznychwykazano wyraźne działanie przeciwnadciśnieniowe leczenia skojarzonego, większe niżpo zastosowaniu każdego ze składników w monoterapii lub placebo.

Walsartan

Wchłanianie

Po podaniu doustnym samego walsartanu maksymalne stężenie walsartanu w osoczu występujepo 2-4 godzinach. Średnia bezwzględna biodostępność leku wynosi 23%. W przypadku podaniawalsartanu z pokarmem pole powierzchni pod krzywą (AUC) dla walsartanu jest zmniejszone o około40%, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%, chociaż od około 8. godziny po podaniudawki stężenia walsartanu w osoczu są podobne w grupie przyjmującej lek z posiłkiem i w grupieprzyjmującej lek na czczo. Wraz ze zmniejszeniem AUC nie następuje jednak klinicznie znamienneosłabienie działania terapeutycznego, dlatego walsartan można podawać z posiłkiem lub bez posiłku.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów,co wskazuje na brak rozległej dystrybucji walsartanu w tkankach. Walsartan w dużym stopniu wiążesię z białkami osocza (94–97%), głównie z albuminami.

Metabolizm

Walsartan nie ulega biotransformacji w większym stopniu, ponieważ jedynie około 20% dawki jestwykrywane w postaci metabolitów. Hydroksymetabolit został wykryty w osoczu w małych stężeniach(poniżej 10% pola powierzchni pod krzywą (AUC) dla walsartanu). Metabolit ten jestfarmakologicznie nieczynny.

Eliminacja

Walsartan wykazuje wielowykładniczą kinetykę procesu eliminacji (t½α <1 h i t½ß około 9 h).Walsartan jest wydalany przede wszystkim z kałem (około 83% dawki) i z moczem (około 13%dawki), głównie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym klirens walsartanu z osocza wynosiokoło 2 l/h, a klirens nerkowy około 0,62 l/h (około 30% całkowitego klirensu). Okres półtrwaniawalsartanu wynosi 6 godzin.

Hydrochlorotiazyd

Wchłanianie

Wchłanianie hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym przebiega szybko (tmax około 2 h). Zwiększenieśredniej powierzchni pola pod krzywą (AUC) przebiega liniowo i jest proporcjonalne do dawkiw zakresie dawek terapeutycznych. Wpływ pokarmu na wchłanianie hydrochlorotiazydu, o ile istnieje,ma niewielkie znaczenie kliniczne. Bezwzględna dostępność biologiczna hydrochlorotiazydu wynosi70% po podaniu doustnym.

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji wynosi 4–8 l/kg.

Hydrochlorotiazyd znajdujący się w układzie krążenia wiąże się z białkami osocza (40–70%), główniez albuminami. Hydrochlorotiazyd ulega również kumulacji w erytrocytach w ilości stanowiącej około1,8-krotność kumulacji w osoczu.

Eliminacja

Hydrochlorotiazyd jest wydalany głównie w postaci niezmienionej. Hydrochlorotiazyd jest wydalanyz osocza z okresem półtrwania wynoszącym w końcowej fazie eliminacji 6-15 godzin. Wielokrotnepodawanie hydrochlorotiazydu nie powoduje zmian jego właściwości kinetycznych, a dawkowanie razna dobę skutkuje minimalną kumulacją leku. Ponad 95% wchłoniętej dawki jest wydalane w postaci

niezmienionej z moczem. Klirens nerkowy polega na biernej filtracji i czynnym wydalaniu do kanalików nerkowych.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U niektórych pacjentów w wieku podeszłym obserwowano nieco zwiększone narażenieogólnoustrojowe na walsartan w porównaniu z osobami młodymi, jednakże nie wykazano, aby miałoto jakiekolwiek znaczenie kliniczne. Ograniczone dane sugerują, że układowy klirenshydrochlorotiazydu jest zmniejszony u pacjentów w podeszłym wieku, zarówno zdrowych jaki z nadciśnieniem tętniczym, w porównaniu ze zdrowymi młodymi ochotnikami.

Zaburzenia czynności nerek

W przypadku stosowania zalecanych dawek walsartanu/hydrochlorotiazydu nie ma koniecznościdostosowywania dawki leku u pacjentów z współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (GFR)wynoszącym 30-70 ml/min.

Brak danych dotyczących stosowania walsartanu/hydrochlorotiazydu u pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min) oraz u pacjentów poddawanych dializoterapii.Walsartan wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza i nie można go usunąć za pomocą dializy,natomiast hydrochlorotiazyd może być usunięty z ustroju podczas dializy.

W przypadku występowania zaburzeń czynności nerek zwiększa się średnie maksymalne stężeniehydrochlorotiazydu w osoczu oraz pole powierzchni pod krzywą, natomiast zmniejsza się tempowydalania z moczem. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek,obserwowano 3-krotne zwiększenie pola powierzchni pod krzywą (AUC), natomiast u pacjentówz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, obserwowano 8-krotne zwiększenie pola powierzchni podkrzywą (AUC). Stosowanie hydrochlorotiazydu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniach farmakokinetyki u pacjentów z łagodnymi (n=6) i umiarkowanymi (n=5) zaburzeniamiczynności wątroby, narażenie na walsartan była około dwukrotnie większe w porównaniuze zdrowymi ochotnikami (patrz punkt 4.2 i 4.3).

Brak danych dotyczących stosowania walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynnościwątroby (patrz punkt 4.3). Choroba wątroby nie ma znamiennego wpływu na farmakokinetykęhydrochlorotiazydu.

5.3 Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa

Potencjalna toksyczność po doustnym podaniu walsartanu z hydrochlorotiazydem była ocenianau szczurów i marmozet w badaniach trwających do 6 miesięcy. Nie odkryto żadnych danychwykluczających stosowanie terapeutycznych dawek u ludzi.

Zmiany wywołane stosowaniem produktu złożonego w badaniach toksyczności przewlekłej sąnajprawdopodobniej spowodowane przez walsartan wchodzący w skład produktu. Narządemdocelowym, w którym objawiała się toksyczność były nerki, a reakcja była bardziej wyraźnau marmozet niż u szczurów. Stosowanie produktu złożonego było przyczyną uszkodzenia nerek(nefropatii z naciekami bazofilowymi w kanalikach nerkowych, zwiększenia stężenia mocznikai kreatyniny w osoczu, zwiększenia stężenia potasu w surowicy, zwiększenia objętości moczui stężenia elektrolitów w moczu od dawki 30 mg/kg mc./dobę walsartanu w skojarzeniu z 9 mg/kgmc./dobę hydrochlorotiazydu u szczurów oraz 10 + 3 mg/kg mc. na dobę u marmozet),prawdopodobnie w wyniku zmian hemodynamicznych w nerkach. Dawki te stosowane u szczurówstanowią równoważnik odpowiednio 0,9 i 3,5-krotności maksymalnych dawek walsartanui hydrochlorotiazydu zalecanych u ludzi w przeliczeniu na mg/m2 pc. U marmozet dawki teodpowiadają 0,3 i 1,2-krotności maksymalnych dawek walsartanu i hydrochlorotiazydu zalecanychu ludzi w przeliczeniu na mg/m2 pc. (W obliczeniach przyjęto stosowanie doustnej dawki 320 mg

walsartanu na dobę w skojarzeniu z 25 mg hydrochlorotiazydu na dobę u pacjenta o masie ciała 60 kg).

Duże dawki skojarzone walsartanu z hydrochlorotiazydem zmniejszały parametryczerwonokrwinkowe (liczbę erytrocytów, stężenie hemoglobiny, wartość hematokrytu, od dawki 100+ 31 mg/kg mc. na dobę u szczurów oraz 30 + 9 mg/kg mc. na dobę u marmozet). Dawki te stosowaneu szczurów stanowią równoważnik odpowiednio 3,0 i 12-krotności maksymalnych dawek walsartanui hydrochlorotiazydu zalecanych u ludzi w przeliczeniu na mg/m2 pc. U marmozet dawki teodpowiadają 0,9 i 3,5-krotności maksymalnych dawek walsartanu i hydrochlorotiazydu zalecanychu ludzi w przeliczeniu na mg/m2 pc. (W obliczeniach przyjęto stosowanie doustnej dawki 320 mgwalsartanu na dobę w skojarzeniu z 25 mg hydrochlorotiazydu na dobę u pacjenta o masie ciała 60kg).

U marmozet obserwowano również uszkodzenia błony śluzowej żołądka (od dawki 30 + 9 mg/kg mc.na dobę).

Skojarzenie walsartanu z hydrochlorotiazydem prowadziło również do rozrostu tętniczekdoprowadzających w nerkach (dla dawki 600 + 188 mg/kg mc. na dobę u szczurów i od dawki30 + 9 mg/kg mc. na dobę u marmozet). Dawki te stosowane u marmozet stanowią równoważnikodpowiednio 0,9 i 3,5-krotności maksymalnych dawek walsartanu i hydrochlorotiazydu zalecanychu ludzi w przeliczeniu na mg/m2 pc. U szczurów dawki te odpowiadają 18 i 73-krotnościmaksymalnych dawek walsartanu i hydrochlorotiazydu zalecanych u ludzi w przeliczeniu na mg/m2pc. (W obliczeniach przyjęto stosowanie doustnej dawki 320 mg walsartanu na dobę w skojarzeniu z25 mg hydrochlorotiazydu na dobę u pacjenta o masie ciała 60 kg).

Wymienione wyżej działania wydają się wynikać z farmakologicznych działań dużych dawekwalsartanu (blokowanie wywoływanego przez angiotensynę II hamowania uwalniania reniny,z pobudzaniem komórek wytwarzających reninę) i występują również po podaniu inhibitorów ACE.Wydaje się, że dane te nie mają znaczenia dla zastosowania walsartanu w dawkach terapeutycznychu ludzi.

Skojarzenie walsartanu z hydrochlorotiazydem nie było badane pod kątem ewentualnego działaniamutagennego, klastogennego lub rakotwórczego, ponieważ nie stwierdzono dowodów nawystępowanie interakcji pomiędzy tymi dwiema substancjami. Jednak badania takie były prowadzoneoddzielnie dla walsartanu i hydrochlorotiazydu, nie wykazując dowodów na mutagenne, klastogennelub rakotwórcze działanie tych substancji.

U szczurów toksyczne dla matki dawki walsartanu(600 mg/kg mc. na dobę) podawane w trakcieostatnich dni ciąży i laktacji prowadziły do zmniejszenia wskaźnika przeżywalności, mniejszegoprzyrostu masy ciała i opóźnienia rozwoju (oddzielnie małżowiny usznej i otwór w kanalesłuchowym) u potomstwa (patrz punkt 4.6). Takie dawki u szczurów (600 mg/kg mc. na dobę) sąokoło 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m2 pc. (wobliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg na dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg). Podobne wynikiobserwowano po podaniu walsartanu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem szczurom i królikom. Wbadaniach rozwoju zarodka i płodu (segment II) z zastosowaniem walsartanu z hydrochlorotiazydem uszczurów i królików nie stwierdzono dowodów na teratogenne działanie leku, obserwowano jednakdziałanie toksyczne na płód po podaniu dawek toksycznych dla matki.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Celuloza mikrokrystaliczna krzemowanaSorbitol (E 420)

Magnezu węglan ciężki 90

Skrobia żelowana, kukurydziana Powidon K-25

Sodu stearylofumaran Sodu laurylosiarczan Krospowidon (typ A) Krzemionka koloidalna bezwodna

Otoczka tabletki: Laktoza jednowodna Hypromeloza Talk

Makrogol 6000 Indygotyna (E 132)

Valtap HCT, 160 mg + 12,5 mg: żelaza tlenek czerwony (E 172)Valtap HCT, 160 mg + 25 mg: żelaza tlenek żółty i brązowy (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30ºC. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celuochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister PVC/PE/PVDC/Aluminium.

Wielkość opakowania: 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego

do stosowania

Bez specjalnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE

NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Zentiva k.s., U kabelovny 130, Dolni Měcholupy, 102 37 Praga 10, Republika Czeska.

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 17184Pozwolenie nr 17185