CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Valtricom, 5 mg + 160 mg + 12,5 mg, tabletki powlekaneValtricom, 5 mg + 160 mg + 25 mg, tabletki powlekaneValtricom, 10 mg + 160 mg + 12,5 mg, tabletki powlekaneValtricom, 10 mg + 160 mg + 25 mg, tabletki powlekaneValtricom, 10 mg + 320 mg + 25 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

5 mg + 160 mg + 12,5 mg:

Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu), 160 mg walsartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu.

5 mg + 160 mg + 25 mg:

Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu), 160 mg walsartanu i 25 mg hydrochlorotiazydu.

10 mg + 160 mg + 12,5 mg:

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu), 160 mg walsartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu.

10 mg + 160 mg + 25 mg:

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu), 160 mg walsartanu i 25 mg hydrochlorotiazydu.

10 mg + 320 mg + 25 mg:

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu), 320 mg walsartanu i 25 mg hydrochlorotiazydu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt. 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka)

5 mg + 160 mg + 12,5 mg:

Białe lub prawie białe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym oznaczeniem „K1” po jednej stronie tabletki. Wymiary: około 13 x 8 mm.

5 mg + 160 mg + 25 mg:

Jasnożółte, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym oznaczeniem „K3” po jednej stronie tabletki. Wymiary: około 13 x 8 mm.

10 mg + 160 mg + 12,5 mg:

Różowe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym oznaczeniem „K2” po jednej stronie tabletki. Wymiary: około 13 x 8 mm.

10 mg + 160 mg + 25 mg:

Brązowożółte, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym oznaczeniem „K4” po jednej stronie tabletki. Wymiary: około 13 x 8 mm.

10 mg + 320 mg + 25 mg:

Brązowoczerwone, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane. Wymiary: około 18 x 9 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego u dorosłych pacjentów, u których uzyskanoodpowiednią kontrolę ciśnienia tętniczego podczas leczenia skojarzonego amlodypiną, walsartanem ihydrochlorotiazydem (HCTZ), jako leczenie zastępujące przyjmowanie tych substancji czynnych wtrzech oddzielnych preparatach lub w dwóch preparatach, z których jeden zawiera dwie substancjeczynne, a drugi pozostałą substancję czynną.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego Valtricom to 1 tabletka na dobę, przyjmowana najlepiej rano.

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Valtricom, należy uzyskać kontrolę stanupacjentów podczas podawania ustalonych dawek poszczególnych substancji czynnych, stosowanychjednocześnie. Dawkę produktu Valtricom należy określić na podstawie dawek poszczególnychsubstancji czynnych przyjmowanych przed zmianą leczenia.

Maksymalna zalecana dawka produktu leczniczego Valtricom wynosi 10 mg + 320 mg + 25 mg.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Ze względu na zawartość hydrochlorotiazydu, stosowanie produktu leczniczego Valtricom jestprzeciwwskazane u pacjentów, u których występuje bezmocz (patrz punkt 4.3) oraz u pacjentów zciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR)<30 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi doumiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Ze względu na składnik - walsartan, stosowanie produktu leczniczego Valtricom jest przeciwwskazaneu pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). U pacjentów z łagodnymido umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby przebiegającymi bez cholestazy maksymalnazalecana dawka wynosi 80 mg walsartanu, dlatego nie należy stosować produktu leczniczegoValtricom w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Nie ustalono schematu dawkowaniaamlodypiny u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Upacjentów z nadciśnieniem tętniczym i współtowarzyszącymi zaburzeniami czynności wątroby (patrzpunkt 4.1), u których rozważana jest zmiana leczenia na produkt leczniczy Valtricom, należyzastosować najmniejszą dostępną dawkę amlodypiny jako składnika leku złożonego.

Niewydolność serca i choroba niedokrwienna serca

Doświadczenie dotyczące stosowania produktu leczniczego Valtricom, szczególnie w maksymalnejdawce, u pacjentów z niewydolnością serca i chorobą niedokrwienną serca jest ograniczone. Należyzachować ostrożność u pacjentów z niewydolnością serca i chorobą niedokrwienną serca, szczególniestosując maksymalną dawkę produktu Valtricom, wynoszącą 10 mg + 320 mg + 25 mg.

Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i powyżej)

U pacjentów w podeszłym wieku zalecana jest ostrożność, w tym częstsze monitorowanie ciśnieniatętniczego, szczególnie podczas stosowania maksymalnej dawki produktu leczniczego Valtricom,wynoszącej 10 mg + 320 mg + 25 mg, ze względu na ograniczoną ilość danych odnośnie tej grupypacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym (patrz punkt 4.1), u którychrozważana jest zmiana leczenia na produkt leczniczy Valtricom, należy zastosować najmniejsządostępną dawkę amlodypiny jako składnika leku złożonego.

Dzieci i młodzież

Stosowanie produktu leczniczego Valtricom u dzieci i młodzieży (pacjenci w wieku poniżej 18 lat) nie jest właściwe w leczeniu samoistnego nadciśnienia tętniczego.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Produkt leczniczy Valtricom można przyjmować niezależnie od posiłków.

Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą, o tej samej porze w ciągu dnia, najlepiej rano.

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na substancje czynne, inne pochodne sulfonamidowe, pochodne dihydropirydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.- Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

- Zaburzenia czynności wątroby, marskość żółciowa wątroby lub cholestaza.- Ciężkie zaburzenia czynności nerek (GFR <30 ml/min/1,73 m2), bezmocz oraz pacjenci poddawani dializoterapii.

- Jednoczesne stosowanie produktu złożonego zawierającego amlodypinę, walsartan i hydrochlorotiazyd z produktami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR <60 ml/min/1,73m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

- Oporna na leczenie hipokaliemia, hiponatremia, hiperkalcemia i objawowa hiperurykemia. - Ciężkie niedociśnienie.

- Wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny).

- Zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem

drogi odpływu, zwężenie zastawki aorty dużego stopnia).

- Hemodynamicznie niestabilna niewydolność serca po przebyciu ostrej fazy zawału serca.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania amlodypiny w przełomie nadciśnieniowym.

Pacjenci z niedoborem sodu i (lub) odwodnieni

Znaczne niedociśnienie, w tym niedociśnienie ortostatyczne obserwowano u 1,7% pacjentówleczonych maksymalną dawką amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem (10 mg+ 320 mg +25 mg) w porównaniu do 1,8% pacjentów leczonych walsartanem i hydrochlorotiazydem (320 mg +25 mg), 0,4% pacjentów leczonych amlodypiną i walsartanem (10 mg + 320 mg), oraz 0,2%pacjentów leczonych hydrochlorotiazydem i amlodypiną (25 mg + 10 mg) w kontrolowanym badaniu

klinicznym z udziałem pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego nadciśnieniem tętniczym bezpowikłań.

U pacjentów z niedoborem sodu i (lub) odwodnionych, takich jak pacjenci otrzymujący duże dawkileków moczopędnych, po rozpoczęciu leczenia skojarzeniem amlodypina+walsartan+hydrochlorotiazyd może wystąpić objawowe niedociśnienie. Amlodypinę zwalsartanem i hydrochlorotiazydem można stosować jedynie po wyrównaniu wcześniejwystępującego niedoboru sodu i (lub) niedoboru płynów.

Jeśli wystąpi znaczne niedociśnienie związane z leczeniem produktem złożonym zawierającymamlodypinę, walsartan i hydrochlorotiazyd, pacjenta należy ułożyć w pozycji leżącej na plecach i, wrazie potrzeby, podać dożylnie fizjologiczny roztwór soli (0,9% NaCl). Leczenie można kontynuowaćpo ustabilizowaniu ciśnienia tętniczego.

Zmiany w stężeniu elektrolitów w surowicy krwi

Amlodypina+walsartan+hydrochlorotiazyd

W kontrolowanym badaniu klinicznym z użyciem amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem,u wielu pacjentów walsartan w dawce 320 mg i hydrochlorotiazyd w dawce 25 mg w przybliżeniurównoważyły swoje przeciwstawne działanie na stężenie potasu w surowicy krwi. U pozostałychpacjentów, jedno lub drugie działanie może być dominujące. Okresowo należy oznaczać stężenieelektrolitów w surowicy krwi w celu wykrycia potencjalnych zaburzeń równowagi elektrolitowej.

Okresowo należy oznaczać stężenie elektrolitów, a zwłaszcza potasu w surowicy krwi, w celuwykrycia potencjalnych zaburzeń równowagi elektrolitowej, szczególnie u pacjentów z innymiczynnikami ryzyka, takimi jak zaburzenia czynności nerek, leczenie innymi produktami leczniczymilub zaburzenia równowagi elektrolitowej w wywiadzie.

Walsartan

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z suplementami potasu, lekami moczopędnymioszczędzającymi potas, substytutami soli kuchennej zawierających potas lub innymi produktamileczniczymi, które mogą powodować zwiększenie stężenia potasu (heparyna itp.). Należyodpowiednio kontrolować stężenie potasu.

Hydrochlorotiazyd

Leczenie skojarzeniem amlodypina+walsartan+hydrochlorotiazyd można rozpocząć dopiero powyrównaniu hipokaliemii i jakiejkolwiek występującej jednocześnie hipomagnezemii. Tiazydowe lekimoczopędne mogą doprowadzić do wystąpienia hipokaliemii lub nasilić wcześniej występującąhipokaliemię. Tiazydowe leki moczopędne należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobami,którym towarzyszy zwiększona utrata potasu, na przykład w przypadku nefropatii z utratą elektrolitówlub przednerkowym (kardiogennym) zaburzeniem czynności nerek. Jeśli podczas stosowaniahydrochlorotiazydu rozwinie się hipokaliemia, należy przerwać stosowanie produktu złożonegozawierającego amlodypinę, walsartan i hydrochlorotiazyd do czasu uzyskania równowagi stężeniapotasu w osoczu.

Tiazydowe leki moczopędne mogą doprowadzić do wystąpienia hiponatremii i zasadowicyhipochloremicznej lub nasilić wcześniej występującą hiponatremię. Obserwowano hiponatremię,której towarzyszyły objawy neurologiczne (nudności, postępująca dezorientacja, apatia). Stosowaniehydrochlorotiazydu można rozpocząć dopiero po wyrównaniu występującej wcześniej hiponatremii.Jeśli podczas stosowania skojarzenia amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem rozwinie sięciężka lub nagła hiponatremia, należy przerwać jego stosowanie do czasu normalizacji stężenia soduwe krwi.

U wszystkich pacjentów otrzymujących tiazydowe leki moczopędne należy okresowo oznaczaćstężenie elektrolitów, szczególnie potasu, sodu i magnezu we krwi, celem wykrycia ewentualnychzaburzeń równowagi elektrolitowej.

Zaburzenia czynności nerek

Tiazydowe leki moczopędne mogą przyspieszać wystąpienie azotemii u pacjentów z przewlekłąchorobą nerek. W przypadku stosowania skojarzenia amlodypina+walsartan+hydrochlorotiazydu pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zaleca się okresowe monitorowanie stężenia elektrolitóww surowicy krwi (w tym potasu), kreatyniny i kwasu moczowego. Stosowanie amlodypiny zwalsartanem i hydrochlorotiazydem jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniamiczynności nerek, anurią lub poddawanych dializoterapii (patrz punkt 4.3).

Nie ma konieczności dostosowania dawkowania produktu złożonego zawierającego amlodypinę,walsartan i hydrochlorotiazyd u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynnościnerek (GFR ≥30 ml/min/1,73 m2).

Zwężenie tętnicy nerkowej

Amlodypinę z walsartanem i hydrochlorotiazydem należy stosować ostrożnie w leczeniu nadciśnieniau pacjentów z jednostronnym lub obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicyjedynej czynnej nerki, gdyż u takich pacjentów może się zwiększyć stężenie mocznika we krwi ikreatyniny w surowicy.

Przeszczepienie nerki

Do chwili obecnej brak doświadczenia związanego z bezpieczeństwem stosowania skojarzeniaamlodypiny z walsartanem i hydorchlorotiazydem u pacjentów po niedawno przeprowadzonymprzeszczepieniu nerki.

Zaburzenia czynności wątroby

Walsartan jest głównie wydalany w postaci niezmienionej z żółcią. U pacjentów z zaburzeniamiczynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest przedłużony, a wartości AUC są większe. Nieopracowano dotychczas zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny. U pacjentów z łagodnymi doumiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby bez cholestazy, maksymalna zalecana dawkawalsartanu wynosi 80 mg, dlatego też produkt Valtricom nie jest odpowiedni dla tej grupy pacjentów(patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

Obrzęk naczynioruchowy

U pacjentów, u których stosowano walsartan, zgłaszano obrzęk naczynioruchowy, w tym obrzękkrtani i głośni powodujący niedrożność dróg oddechowych i (lub) obrzęk twarzy, warg, gardła i (lub)języka. U niektórych spośród tych pacjentów obrzęk naczynioruchowy występował wcześniej pozastosowaniu innych produktów leczniczych, w tym inhibitorów ACE. U pacjentów, u którychwystąpi obrzęk naczynioruchowy, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Valtricom i nienależy go podawać ponownie.

Niewydolność serca i choroba niedokrwienna serca/stan po zawale mięśnia sercowego

W wyniku zahamowania układu renina-angiotensyna-aldosteron, można oczekiwać zmian czynnościnerek u osób podatnych. U pacjentów z ciężką niewydolnością serca, u których czynność nerek możezależeć od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, leczenie inhibitorami ACE iantagonistami receptora angiotensyny II było związane z występowaniem skąpomoczu i (lub)postępującej azotemii oraz (rzadko) z ostrą niewydolnością nerek i (lub) zgonem. Podobne wynikizgłaszano odnośnie walsartanu. Ocena pacjentów z niewydolnością serca lub po przebytym zawalemięśnia sercowego powinna zawsze uwzględniać ocenę czynności nerek.

W długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE-2) z amlodypiną podawaną pacjentom z niewydolnością serca klasy III i IV według skali NYHA (New York Heart Association

Classification) o etiologii innej niż niedokrwienna, stosowanie amlodypiny było związane zczęstszymi doniesieniami o obrzęku płuc, pomimo braku istotnych różnic w częstości występowaniapogorszenia niewydolności serca w porównaniu z grupą placebo.

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, leki z grupy antagonistów wapnia, w tymamlodypinę, należy stosować z zachowaniem ostrożności, ponieważ mogą one zwiększać ryzykowystępowania zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz zgonu.

U pacjentów z niewydolnością serca i chorobą niedokrwienną serca należy zachować ostrożność,szczególnie w przypadku stosowania maksymalnej dawki amlodypiny z walsartanem ihydrochlorotiazydem, wynoszącej 10 mg + 320 mg + 25 mg, ze względu na ograniczoną ilość danychdotyczących stosowania produktu leczniczego w tych populacjach pacjentów.

Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej

Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, wskazana jestszczególna ostrożność u pacjentów ze zwężeniem zastawki dwudzielnej lub znaczącym (ale niedużego stopnia) zwężeniem zastawki aorty.

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II u pacjentek w ciąży. Zwyjątkiem konieczności kontynuowania leczenia antagonistą receptora angiotensyny II, u pacjentekplanujących ciążę należy zastosować inne leki przeciwnadciśnieniowe, które mają ustalony profilbezpieczeństwa stosowania w ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie antagonistami receptoraangiotensyny II należy natychmiast przerwać i, w razie potrzeby, rozpocząć inne leczenie (patrzpunkty 4.3 i 4.6).

Hiperaldosteronizm pierwotny

Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem nie powinni być leczeni antagonistą angiotensyny II,walsartanem, ponieważ ich układ renina-angiotensyna nie jest aktywny. Dlatego też nie zaleca sięstosowania produktu Valtricom w tej populacji pacjentów.

Toczeń rumieniowaty układowy

Zgłaszano przypadki nasilenia lub uaktywnienia tocznia rumieniowatego układowego pod wpływemtiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu.

Inne zaburzenia metaboliczne

Tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zmieniać tolerancję glukozy orazzwiększać stężenie cholesterolu, triglicerydów i kwasu moczowego w surowicy. Pacjenci z cukrzycąmogą wymagać dostosowania dawki insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych.

Ze względu na zawartość hydrochlorotiazydu, stosowanie skojarzenia amlodypina+walsartan+hydrochlorotiazyd jest przeciwwskazane w przypadku występowania objawowej hiperurykemii.Hydrochlorotiazyd może zwiększać stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi, ze względu nazmniejszony klirens kwasu moczowego, oraz powodować lub nasilać hiperurykemię, jak równieżprowadzić do wystąpienia dny moczanowej u podatnych pacjentów.

Tiazydy zmniejszają wydalanie wapnia z moczem oraz mogą spowodować okresowe i nieznacznezwiększenie stężenia wapnia w surowicy krwi przy braku stwierdzonych zaburzeń w metabolizmiewapnia. Produkt złożony amlodypina+walsartan+hydrochlorotiazyd jest przeciwwskazany dostosowania u pacjentów z hiperkalcemią i można go stosować jedynie po wyrównaniu występującejwcześniej hiperkalcemii. Jeśli podczas stosowania amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydemwystąpi hiperkalcemia, należy przerwać leczenie. Podczas stosowania tiazydów należy okresowooznaczać stężenie wapnia w surowicy krwi. Znaczna hiperkalcemia może być objawem ukrytej

nadczynności przytarczyc. Przed przystąpieniem do badań sprawdzających czynność przytarczycnależy przerwać stosowanie tiazydów.

Nadwrażliwość na światło

Po zastosowaniu tiazydowych leków moczopędnych zgłaszano przypadki nadwrażliwości na światło(patrz punkt 4.8). Jeśli podczas leczenia amlodypiną z walsartanem i hydrochlorotiazydem wystąpireakcja nadwrażliwości na światło, zaleca się przerwanie leczenia. Jeśli konieczne jest wznowienieterapii lekiem moczopędnym, zaleca się ochronę narażonej powierzchni ciała przed działaniempromieni słonecznych lub przed sztucznym promieniowaniem UVA.

Ostra jaskra z zamkniętym kątem przesączania

Hydrochlorotiazyd, będący sulfonamidem, kojarzono z reakcją idiosynkrazji, powodującą ostrąprzemijającą krótkowzroczność oraz ostrą jaskrę z zamkniętym kątem przesączania. Do objawównależą: nagłe zmniejszenie ostrości widzenia lub ból oka. Objawy te występują zazwyczaj w ciągugodzin do tygodnia po rozpoczęciu leczenia. Nieleczona ostra jaskra z zamkniętym kątemprzesączania może prowadzić do trwałej utraty wzroku.

Głównym sposobem leczenia jest przerwanie stosowania hydrochlorotiazydu, tak szybko, jak to tylkojest możliwe. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niewyrównane należy rozważyć szybkieleczenie zachowawcze lub interwencję chirurgiczną. Do czynników ryzyka sprzyjających wystąpieniuostrej jaskry z zamkniętym kątem przesączania może należeć alergia na sulfonamidy lub penicylinę wwywiadzie.

Ogólne

Należy zachować ostrożność u pacjentów, u którzy wcześniej wystąpiła reakcja nadwrażliwości nainnych antagonistów receptora angiotensyny II. Wystąpienie reakcji nadwrażliwości nahydrochlorotiazyd jest bardziej prawdopodobne u pacjentów z alergią i astmą.

Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i powyżej)

U pacjentów w podeszłym wieku zalecana jest ostrożność, w tym częstsze monitorowanie ciśnieniatętniczego, szczególnie podczas stosowania maksymalnej dawki amlodypiny z walsartanem ihydrochlorotiazydem, wynoszącej 10 mg + 320 mg + 25 mg, ze względu na ograniczoną ilość danychodnośnie tej grupy pacjentów.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II(AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek(w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układuRAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, AIIRA lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i

5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno byćprowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynnośćnerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane. U pacjentów znefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz AIIRA.

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

W dwóch badaniach epidemiologicznych z wykorzystaniem danych z duńskiego krajowego rejestrunowotworów złośliwych stwierdzono zwiększenie ryzyka nieczerniakowych nowotworów złośliwychskóry (NMSC, ang. non-melanoma skin cancer) - raka podstawnokomórkowego (BCC, ang. basal cellcarcinoma) i raka kolczystokomórkowego (SCC, ang. squamous cell carcinoma), w warunkachzwiększającego się narażenia organizmu na łączną dawkę hydrochlorotiazydu (HCTZ). Wmechanizmie rozwoju NMCS mogą odgrywać rolę właściwości fotouczulające HCTZ.

Pacjentów przyjmujących HCTZ należy poinformować o ryzyku NMSC i zalecić regularnesprawdzanie, czy na skórze nie pojawiły się nowe zmiany i szybki kontakt z lekarzem w przypadkustwierdzenia jakichkolwiek podejrzanych zmian skórnych. Pacjentom należy zalecić podejmowaniemożliwych działań zapobiegawczych w celu minimalizacji ryzyka rozwoju nowotworów złośliwychskóry, takich jak ograniczanie narażenia na działanie światła słonecznego i promieniowania UV, a jeślito niemożliwe - odpowiednią ochronę. Niepokojące zmiany skórne należy niezwłocznie badać zmożliwością wykonania biopsji z oceną histologiczną. U osób, u których w przeszłości występowałyNMSC, może być konieczne ponowne rozważenie stosowania HCTZ (patrz również punkt 4.8)

Sód

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce powlekanej, to znaczy, żeprodukt uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących interakcji z innymi produktami leczniczymi dlaskojarzenia amlodypina+walsartan+hydrochlorotiazyd. Dlatego w punkcie tym przedstawiono jedynieinformacje dotyczące interakcji z innymi produktami leczniczymi, które znane są dla każdej zsubstancji czynnych z osobna.

Istotne jest jednak, aby wziąć pod uwagę, że amlodypina z walsartanem i hydrochlorotiazydem możenasilać działanie hipotensyjne innych leków przeciwnadciśnieniowych.

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Poszczególny Znane interakcje z Skutek interakcji z innymi produktamiskładnik następującymi leczniczymiproduktu środkami/ złożonego substancjami

zawierającego amlodypinę, walsartan i HCTZ

Walsartan i Lit Odnotowano odwracalne zwiększenie stężenia litu whydrochlorotiazyd surowicy i jego toksyczności podczas jednoczesnego podawania litu z inhibitorami ACE, antagonistami

receptora angiotensyny II, w tym walsartanem, lub tiazydami. Ponieważ tiazydowe leki moczopędne zmniejszają klirens nerkowy litu, stosowanie skojarzenia amlodypina+walsartan+HCTZ możeprawdopodobnie zwiększyć ryzyko wystąpieniadziałania toksycznego litu. W związku z tym, podczas jednoczesnego stosowania leków zaleca sięstaranne monitorowanie stężenia litu w surowicy.

Walsartan Leki moczopędne Jeżeli konieczne jest zastosowanie produktu oszczędzające potas, leczniczego wpływającego na stężenie potasu w suplementy potasu, skojarzeniu z walsartanem, zaleca się częste substytuty soli monitorowanie stężenia potasu w osoczu. kuchennej zawierające

potas i inne substancje, które mogą zwiększać stężenie potasu

Amlodypina Grejpfrut lub sok Nie zaleca się przyjmowania amlodypiny z grejpfrutowy grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym, gdyż u niektórych pacjentów może zwiększyć się

biodostępność, czego skutkiem może być nasilone działanie obniżające ciśnienie tętnicze.

Jednoczesne stosowanie wymagające ostrożności

Poszczególny Znane interakcje z Wynik interakcji z innymi produktamiskładnik następującymi leczniczymiproduktu środkami/ złożonego substancjami

zawierającego amlodypinę, walsartan i HCTZ

Amlodypina Inhibitory CYP3A4 - Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub tj. ketokonazol, umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory itrakonazol, rytonawir proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, makrolidy takie jak erytromycyna, klarytromycyna; werapamil

lub diltiazem) może powodować znaczne zwiększenie narażenia na amlodypinę. Znaczenie kliniczne tych zmian w farmakokinetyce może być większe u pacjentów w podeszłym wieku. Konieczne może być monitorowanie stanu klinicznego oraz dostosowanie dawki.

Induktory CYP3A4 - Stosowanie amlodypiny jednocześnie ze znanymileki przeciwdrgawkowe, induktorami CYP3A4 może zmieniać jej stężenienp. karbamazepina, w osoczu. Dlatego też, zarówno podczas stosowaniafenobarbital, fenytoina, amlodypiny razem z induktorami CYP3A4,fosfenytoina, a szczególnie z silnymi induktorami CYP3A4 (np.prymidon;ryfampicyna, ryfampicyna, ziele dziurawca), jak i po jegoHypericum perforatum zakończeniu, należy kontrolować ciśnienie tętnicze(ziele dziurawca i rozważyć konieczność modyfikacji dawki.zwyczajnego)

Symwastatyna Jednoczesne, wielokrotne stosowanie amlodypiny w

dawce 10 mg z symwastatyną w dawce 80 mg powodowało zwiększenie narażenia na symwastatynę o 77%, w porównaniu z symwastatynąstosowaną w monoterapii. U pacjentów przyjmujących amlodypinę zaleca się zmniejszenie dawki symwastatyny do 20 mg na dobę.

Dantrolen (w infuzji) U zwierząt po podaniu werapamilu i dożylnym

podaniu dantrolenu obserwowano prowadzące do śmierci migotanie komór i zapaść sercowo- naczyniową powiązaną z hiperkaliemią. Ze względuna ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów wapnia, takich jak amlodypina, u pacjentów podatnych na hipertermię złośliwą oraz podczas leczenia hipertermii złośliwej.

Walsartan i Niesteroidowe leki Niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą osłabiaćhydrochlorotiazyd przeciwzapalne (NLPZ), działanie przeciwnadciśnieniowe zarówno w tym wybiórcze antagonistów angiotensyny II, jak i

inhibitory hydrochlorotiazydu, jeśli są przyjmowane cyklooksygenazy-2 jednocześnie. Ponadto, jednoczesne stosowanie(inhibitory COX-2), skojarzenia amlodypina+walsartan+HCTZ i NLPZkwas acetylosalicylowy może prowadzić do pogorszenia czynności nerek

(>3 g/dobę) i i zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Dlategoniewybiórcze NLPZ zaleca się monitorowanie czynności nerek na początku leczenia, jak również odpowiednie

nawodnienie pacjenta.

Walsartan Inhibitory białek Wyniki badania metodą in vitro na komórkach wychwytujących wątroby ludzkiej wskazują, że walsartan jest (ryfampicyna, substratem wątrobowego nośnika wychwytu cyklosporyna) lub białek OATP1B1 i wątrobowego nośnika wyrzutu MRP2. wypierających Jednoczesne stosowanie inhibitorów nośnika (rytonawir) wychwytu (ryfampicyny, cyklosporyny) lub nośnika wyrzutu (rytonawir) może zwiększać wpływ

walsartanu na organizm.

Hydrochlorotiazyd Alkohol, barbiturany lub Stosowanie tiazydowych leków moczopędnych leki opioidowe jednocześnie z substancjami, które również wywierają działanie obniżające ciśnienie tętnicze

(np. poprzez zmniejszenie aktywności sympatykomimetycznej ośrodkowego układu nerwowego lub poprzez bezpośrednie rozszerzenie

naczyń) może nasilać niedociśnienie ortostatyczne.Amantadyna Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych amantadyny.

Leki Dostępność biologiczna tiazydowych lekówprzeciwcholinergiczne i moczopędnych może się zwiększyć pod wpływeminne produkty lecznicze, leków przeciwcholinergicznych (np. atropina,które mogą wpływać na biperyden), najprawdopodobniej w wynikumotorykę przewodu spowolnienia perystaltyki przewodu pokarmowego ipokarmowego opóźnienia opróżniania żołądka z treści pokarmowej. Odwrotnie, można oczekiwać, że substancje

prokinetyczne, takie jak cyzapryd mogą zmniejszaćdostępność biologiczną leków moczopędnych z grupy tiazydów.

Środki o działaniu Tiazydy mogą zmieniać tolerancję glukozy. Możeprzeciwcukrzycowym być konieczne dostosowanie dawki leków(np. insulina i doustne przeciwcukrzycowych.

leki przeciwcukrzycowe)

Metformina Należy zachować ostrożność podczas stosowania metforminy ze względu na ryzyko kwasicy

mleczanowej wywołanej przez ewentualną czynnościową niewydolność nerek, związaną ze stosowaniem hydrochlorotiazydu.

Leki beta-adrenolityczne Jednoczesne stosowanie tiazydowych lekówi diazoksyd moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, z lekami beta-adrenolitycznymi może zwiększać ryzyko

hiperglikemii. Tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, mogą nasilać działanie diazoksydu.

Cyklosporyna Jednoczesne leczenie cyklosporyną może zwiększyć

ryzyko hiperurykemii i powikłań typu dny.

Leki cytotoksyczne Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zmniejszać

wydalanie leków cytotoksycznych (np. cyklofosfamidu, metotreksatu) przez nerki i nasilać

ich działanie supresyjne na szpik kostny.

Glikozydy naparstnicy Może wystąpić hipokaliemia lub hipomagnezemia

wywołana przez tiazydowe leki moczopędne jako działanie niepożądane sprzyjające zaburzeniom rytmu serca spowodowanym stosowaniem glikozydów naparstnicy.

Jodowe środki U pacjentów z odwodnieniem wywołanym lekamikontrastujące moczopędnymi istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek, zwłaszcza po podaniu dużych dawek produktów zawierających jod. Przed podaniem tych leków pacjentów należy ponownie nawodnić.

Żywice jonowymienne Kolestyramina lub kolestypol zmniejszają wchłanienie tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, czego skutkiem może być niepełne działanie terapeutyczne tiazydowych leków moczopędnych. Jednak rozłożenie w czasie

dawkowania hydrochlorotiazydu i żywicy, np. poprzez podanie hydrochlorotiazydu przynajmniej 4 godziny przed lub 4-6 godzin po podaniu żywicy, mogłoby potencjalnie zminimalizować interakcję.

Produkty lecznicze Działanie hydrochlorotiazydu zmniejszające stężeniewpływające na stężenie potasu w surowicy krwi mogą nasilać jednocześniepotasu w surowicy krwi podawane leki moczopędne zwiększające wydalanie potasu z moczem, kortykosteroidy, leki

przeczyszczające, hormon adrenokortykotropowy (ACTH), amfoterycyna, karbenoksolon, penicylinaG i pochodne kwasu salicylowego lub leki przeciwarytmiczne. W przypadku konieczności podawania wymienionych produktów leczniczychrazem z amlodypiną, walsartanem i hydrochlorotiazydem stosowanymi w skojarzeniu, zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu.

Produkty lecznicze Działanie leków moczopędnych polegające nawpływające na stężenie zmniejszaniu stężenia sodu mogą nasilać następującesodu w surowicy krwi jednocześnie podawane produkty lecznicze: leki przeciwdepresyjne, przeciwpsychotyczne,

przeciwpadaczkowe itp. W razie długotrwałego podawania tych produktów leczniczych należy zachować ostrożność.

Produkty lecznicze, Ze względu na ryzyko wystąpienia hipokaliemii,które mogą wywołać należy zachować ostrożność stosująctorsade de pointes hydrochlorotiazyd w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które mogą wywołać torsade de

pointes, szczególnie z lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia i III oraz z niektórymi lekami przeciwpsychotycznymi.

Leki stosowane w Hydrochlorotiazyd może zwiększać stężenie kwasuleczeniu dny moczowego w surowicy i z tego powodu możemoczanowej wystąpić konieczność dostosowania dawki(probenecyd, produktów leczniczych nasilających wydalaniesulfinpirazon i kwasu moczowego z moczem. Konieczne możeallopurynol) okazać się zwiększenie dawki probenecydu lub sulfinpirazonu.

Jednoczesne stosowanie tiazydowych lekówmoczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, możezwiększać częstość występowania reakcji nadwrażliwości na allopurynol.

Metylodopa Zgłaszano pojedyncze przypadki niedokrwistości hemolitycznej występującej podczas jednoczesnego

stosowania hydrochlorotiazydu i metylodopy. Niedepolaryzujące leki Tiazydowe leki moczopędne, w tymzwiotczające mięśnie hydrochlorotiazyd, nasilają działanie pochodnychszkieletowe (np. kurary.

tubokuraryna)

Inne leki Tiazydowe leki moczopędne nasilają działanieprzeciwnadciśnieniowe hipotensyjne innych leków przeciwnadciśnieniowych (np. guanetydyny,

metylodopy, leków beta- adrenolitycznych, lekówrozszerzających naczynia, antagonistów wapnia,inhibitorów konwertazy angiotensyny, antagonistówreceptorów angiotensyny II i bezpośrednich inhibitorów reniny).

Aminy presyjne (np. Hydrochlorotiazyd może osłabiać reakcję na aminynoradrenalina, presyjne, takie jak noradrenalina. Znaczenieadrenalina) kliniczne tego działania jest wątpliwe i nie jest wystarczające do wykluczenia ich stosowania.

Witamina D i sole Podawanie tiazydowych leków moczopędnych, wwapnia tym hydrochlorotiazydu, z witaminą D lub solami wapnia może nasilić zwiększenie stężenia wapnia w

surowicy. Jednoczesne stosowanie tiazydowych leków moczopędnych może prowadzić do wystąpienia hiperkalcemii u pacjentów z czynnikamipredysponującymi do jej wystąpienia (np.

nadczynnością przytarczyc, guzami o charakterzenowotworowym lub stanami zależnymi od witaminyD) poprzez zwiększenie zwrotnego wchłaniania wapnia w kanalikach nerkowych.

Podwójna blokada układu RAA z zastosowaniem AIIRA, inhibitorów ACE lub aliskirenu

Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron(RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, AIIRA lub aliskirenu jest związana zwiększą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemiaoraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniemleku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Amlodypina

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętachwykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po zastosowaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3).Stosowanie amlodypiny w ciąży zaleca się tylko w przypadkach, gdy nie ma bezpieczniejszego lekuoraz gdy choroba jest związana z większym ryzykiem dla matki i płodu.

Walsartan

Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRAs) w pierwszymtrymestrze ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie AIIRAs jest przeciwwskazane w drugim i trzecimtrymestrze ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia nainhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są ostateczne; nie można jednak wykluczyćniewielkiego zwiększenia ryzyka. Mimo że nie ma danych z kontrolowanych badańepidemiologicznych dotyczących ryzyka związanego z antagonistami receptora angiotensyny II, z tągrupą leków mogą wiązać się podobne zagrożenia. Jeśli kontynuacja leczenia antagonistą receptoraangiotensyny II nie jest konieczna, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować inne lekiprzeciwnadciśnieniowe, które mają ustalony profil bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Postwierdzeniu ciąży leczenie antagonistami receptora angiotensyny II należy natychmiast przerwać i wrazie potrzeby rozpocząć inne leczenie.

Wiadomo, że narażenie na działanie antagonistów receptora angiotensyny II w drugim i trzecimtrymestrze ciąży powoduje działanie toksyczne na płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie,opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze,hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3).

Jeżeli do narażenia na działanie antagonistów receptora angiotensyny II doszło od drugiego trymestruciąży, zaleca się badanie ultrasonograficzne nerek i czaszki.

Należy ściśle obserwować noworodki, których matki przyjmowały antagonistów receptora angiotensyny II, za względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrz punkty 4.3 i

4.4).

Hydrochlorotiazyd

Doświadczenie ze stosowaniem hydrochlorotiazydu podczas ciąży, zwłaszcza w pierwszymtrymestrze, jest ograniczone. Brak wystarczających badań na zwierzętach.

Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko. Na podstawie mechanizmu działania farmakologicznegohydrochlorotiazydu można stwierdzić, że jego stosowanie w drugim i trzecim trymestrze ciąży możeniekorzystnie wpływać na perfuzję płodowo-łożyskową oraz może powodować takie działania u płodui noworodka, jak żółtaczka, zaburzenia równowagi elektrolitowej oraz małopłytkowość.

Amlodypina+walsartan+hydrochlorotiazyd

Brak doświadczenia odnośnie stosowania amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem u kobietw ciąży. Na podstawie dostępnych danych dotyczących poszczególnych składników, nie zaleca sięstosowania produktu złożonego zawierającego amlodypinę, walsartan i hydrochlorotiazyd w czasiepierwszego trymestru ciąży, a jego stosowanie w czasie drugiego i trzeciego trymestru ciąży jestprzeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Karmienie piersią

Amlodypina przenika do mleka ludzkiego. Oszacowano, że odsetek dawki, jaki przyjmuje niemowlęod karmiącej go piersią matki, mieści się w przedziale międzykwartylowym od 3% do 7%, przy czymwartość maksymalna wynosi 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowląt jest nieznany. Brakinformacji dotyczących stosowania walsartanu w trakcie karmienia piersią. Hydrochlorotiazydprzenika do mleka kobiecego w niewielkich ilościach. Tiazydy stosowane w dużych dawkach,powodując znaczną diurezę, mogą hamować laktację. Nie zaleca się stosowania produktu Valtricomw czasie karmienia piersią. W przypadku stosowania amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem w czasie karmienia piersią, należy stosować jak najmniejsze dawki. Zaleca się

podawanie innych preparatów, o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania podczas karmienia piersią, zwłaszcza noworodka lub wcześniaka.

Płodność

Brak badań klinicznych dotyczących płodności podczas stosowania amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem.

Walsartan

Walsartan nie wpływał niekorzystnie na sprawność reprodukcyjną samców i samic szczura po podaniudoustnym dawek do 200 mg/kg mc./dobę. Dawka ta stanowi 6-krotność maksymalnej dawki zalecaneju ludzi, podanej w mg/m2 pc. (obliczenia zakładają doustną dawkę 320 mg/dobę i pacjenta o masieciała 60 kg).

Amlodypina

U niektórych pacjentów leczonych antagonistami wapnia obserwowano odwracalne zmianybiochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego działania amlodypinyna płodność są niewystarczające. W jednym badaniu na szczurach obserwowano wystąpienie działańniepożądanych związanych z płodnością u samców (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Pacjenci stosujący amlodypinę z walsartanem i hydrochlorotiazydem powinni wziąć pod uwagęmożliwość sporadycznego wystąpienia zawrotów głowy lub znużenia podczas prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn.

Amlodypina wywiera mały lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn. Zdolność reagowania może ulec osłabieniu, jeśli pacjent przyjmujący produktzłożony zawierający amlodypinę, walsartan i hydrochlorotiazyd odczuwa zawroty głowy, bóle głowy,zmęczenie lub nudności.

4.8 Działania niepożądane

- Bardzo często ( 1/10)

- Często ( 1/100 do < 1/10)

- Niezbyt często ( 1/1 000 do < 1/100)- Rzadko ( 1/10 000 do < 1/1 000)- Bardzo rzadko (< 1/10 000)

- Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Profil bezpieczeństwa stosowania amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem przedstawionyponiżej powstał na podstawie badań klinicznych z zastosowaniem skojarzenia amlodypina+walsartan+hydrochlorotiazyd i znanego profilu bezpieczeństwa stosowania poszczególnych składników:amlodypiny, walsartanu i hydrochlorotiazydu.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania skojarzenia amlodypina+walsartan+hydrochlorotiazyd oceniano stosującmaksymalną dawkę wynoszącą 10 mg + 320 mg + 25 mg w jednym kontrolowanym, krótkotrwającym (8 tygodni) badaniu klinicznym z udziałem 2 271 pacjentów, spośród których 582otrzymywało walsartan w skojarzeniu z amlodypiną i hydrochlorotiazydem. Działania niepożądanebyły z reguły łagodne i przemijające i tylko w nielicznych przypadkach wymagały przerwania terapii.W tym badaniu klinicznym z grupą kontrolną poddawaną aktywnemu leczeniu, najczęstszą przyczynąprzerwania leczenia produktem złożonym zawierającym amlodypinę, walsartan i hydrochlorotiazydbyły zawroty głowy i niedociśnienie (0,7%).

W trwającym 8 tygodni kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym stosowano skojarzoną terapiętrzema lekami nie zaobserwowano znaczących, nowych lub niespodziewanych działań niepożądanychw porównaniu z działaniami niepożądanymi znanymi dla monoterapii lub terapii skojarzonej dwomalekami.

Zmiany zaobserwowane w wynikach badań laboratoryjnych, w trwającym 8 tygodni kontrolowanymbadaniu klinicznym z użyciem produktu złożonego zawierającego amlodypinę, walsartani hydrochlorotiazyd, były łagodne i zgodne z mechanizmem farmakologicznym leków stosowanych wmonoterapii. Obecność walsartanu w leczeniu skojarzonym trzema lekami osłabiła hipokaliemicznedziałanie hydrochlorotiazydu.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Następujące działania niepożądane, wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRAoraz konwencją MedDRA dotyczącą częstości występowania, dotyczą produktu złożonegozawierającego amlodypinę, walsartan i hydrochlorotiazyd oraz amlodypiny, walsartanui hydrochlorotiazydu stosowanych osobno.

Klasyfikacja

układów i

narządów

MedDRA

Nowotwory

łagodne,

złośliwe i

nieokreślone

(w tym

torbiele i

polipy)

Zaburzenia

krwi i układu

chłonnego

Zaburzenia

układu

immunologicz

nego

Zaburzenia

metabolizmu i

odżywiania

Działania niepożądane Częstość występowania

Amlodypina Amlodypina Walsartan HCTZ

+walsartan+

HCTZ

Nieczerniakowe – – – Nieznana

nowotwory złośliwe

skóry (rak

podstawnokomórkowy

i rak

kolczystokomórkowy

skóry)

Agranulocytoza, – – – Bardzo

niewydolność szpiku rzadko

kostnego

Zmniejszenie stężenia – – Nieznana –

hemoglobiny i wartości

hematokrytu

Niedokrwistość – – – Bardzo

hemolityczna rzadko

Leukopenia – Bardzo – Bardzo

rzadko rzadko

Neutropenia – – Nieznana –

Małopłytkowość, – Bardzo Nieznana Rzadko

występująca niekiedy z rzadko

plamicą

Niedokrwistość – – – Nieznana

aplastyczna

Nadwrażliwość – Bardzo Nieznana Bardzo

rzadko rzadko

Jadłowstręt Niezbyt – – –

często

Hiperkalcemia Niezbyt – – Rzadko

często

Hiperglikemia – Bardzo – Rzadko

Zaburzenia

psychiczne

Zaburzenia

układu

nerwowego

Zaburzenia

oka

rzadko

Hiperlipidemia Niezbyt – – –

często

Hiperurykemia Niezbyt – – Często

często

Zasadowica – – – Bardzo

hipochloremiczna rzadko

Hipokaliemia Często – – Bardzo

często

Hipomagnezemia – – – Często

Hiponatremia Niezbyt Często

często

Pogorszenie równowagi – – – Rzadko

metabolicznej w

przebiegu cukrzycy

Depresja – Niezbyt – Rzadko

często

Bezsenność/ zaburzenia Niezbyt Niezbyt – Rzadko

snu często często

Zmiany nastroju – Niezbyt –

często

Splątanie – Rzadko – –

Zaburzona koordynacja Niezbyt – – –

ruchów często

Zawroty głowy Często Często – Rzadko

Zawroty głowy Niezbyt – – –

związane ze zmianą często

pozycji ciała, zawroty

głowy związane z

wysiłkiem

Zaburzenia smaku Niezbyt Niezbyt – –

często często

Zespół pozapiramidowy – Nieznana – –

Ból głowy Często Często – Rzadko

Wzmożone napięcie – Bardzo – –

rzadko

Letarg Niezbyt – – –

często

Parestezja Niezbyt Niezbyt – Rzadko

często często

Neuropatia obwodowa, Niezbyt Bardzo – –

neuropatia często rzadko

Senność Niezbyt Często – –

często

Omdlenie Niezbyt Niezbyt – –

często często

Drżenie – Niezbyt – –

często

Niedoczulica – Niezbyt – –

często

Ostra jaskra z – – – Nieznana

zamkniętym kątem

przesączania

Zaburzenia

ucha i

błędnika

Zaburzenia

serca

Zaburzenia

naczyniowe

Zaburzenia

układu

oddechowego,

klatki

piersiowej i

śródpiersia

Zaburzenia

żołądka i jelit

Zaburzenia widzenia – Niezbyt – –

często

Pogorszenie widzenia Niezbyt Niezbyt – Rzadko

często często

Szumy uszne – Niezbyt – –

często

Zawroty głowy Niezbyt – Niezbyt –

pochodzenia często często

błędnikowego

Kołatanie serca – Często – –

Tachykardia Niezbyt – – –

często

Zaburzenia rytmu serca – Bardzo – Rzadko

(w tym bradykardia, rzadko

tachykardia komorowa

i migotanie

przedsionków)

Zawał mięśnia – Bardzo – –

sercowego rzadko

Nagłe zaczerwienienie, – Często – –

zwłaszcza twarzy i szyi

Niedociśnienie Często Niezbyt – –

często

Niedociśnienie Niezbyt – – Często

ortostatyczne często

Zapalenie żył, Niezbyt – – –

zakrzepowe zapalenie często

żył

Zapalenie naczyń – Bardzo Nieznana –

rzadko

Kaszel Niezbyt Bardzo Niezbyt –

często rzadko często

Duszność Niezbyt Niezbyt – –

często często

Zaburzenia oddechowe, – – – Bardzo

obrzęk płuc, zapalenie rzadko

płuc

Zapalenie błony – Niezbyt

śluzowej nosa często

Podrażnienie gardła Niezbyt – – –

często

Uczucie dyskomfortu w Niezbyt Często Niezbyt Rzadko

jamie brzusznej, ból w często często

nadbrzuszu

Nieprzyjemny zapach z Niezbyt – – –

ust często

Zmiana rytmu – Niezbyt – –

wypróżnień często

Zaparcie – – – Rzadko

Zmniejszony apetyt – – – Często

Biegunka Niezbyt Niezbyt – Rzadko

często często

Suchość błony śluzowej Niezbyt Niezbyt – –

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

Zaburzenia

skóry i tkanki

podskórnej

jamy ustnej często często

Niestrawność Często Niezbyt – –

często

Zapalenie błony – Bardzo – –

śluzowej żołądka rzadko

Rozrost dziąseł – Bardzo – –

rzadko

Nudności Niezbyt Często – Często

często

Zapalenie trzustki – Bardzo – Bardzo

rzadko rzadko

Wymioty Niezbyt Niezbyt – Często

często często

Nieprawidłowe wyniki – Bardzo Nieznana –

badań czynności rzadko**

wątroby, w tym

zwiększenie stężenia

bilirubiny we krwi

Zapalenie wątroby – Bardzo – –

rzadko

Cholestaza – Bardzo – Rzadko

wewnątrzwątrobowa, rzadko

żółtaczka

Łysienie – Niezbyt –

często

Obrzęk – Bardzo Nieznana –

naczynioruchowy rzadko

Pęcherzowe zapalenie – – Nieznana –

skóry

Reakcje o typie tocznia – – – Bardzo

rumieniowatego rzadko

skórnego, uaktywnienie

tocznia rumieniowatego

skórnego

Rumień – Bardzo – Nieznana

wielopostaciowy rzadko

Wykwit – Niezbyt – –

często

Nadmierna potliwość Niezbyt Niezbyt – –

często często

Reakcje nadwrażliwości Bardzo – Rzadko

na światło* rzadko

Świąd Niezbyt Niezbyt Nieznana –

często często

Plamica – Niezbyt – Rzadko

często

Wysypka – Niezbyt Nieznana Często

często

Odbarwienie skóry – Niezbyt – –

często

Pokrzywka i inne formy – Bardzo – Często

wysypki rzadko

Martwicze zapalenie – Nieznana – Bardzo

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i

tkanki łącznej

Zaburzenia

nerek i dróg

moczowych

Zaburzenia

układu

rozrodczego i

piersi

Zaburzenia

ogólne i stany

w miejscu

podania

naczyń krwionośnych i rzadko

toksyczne martwicze

oddzielanie się naskórka

Złuszczające zapalenie – Bardzo – –

skóry rzadko

Zespół Stevensa- – Bardzo – –

Johnsona rzadko

Obrzęk Quinckego – Bardzo – –

rzadko

Ból stawów – Niezbyt – –

często

Ból pleców Niezbyt Niezbyt – –

często często

Obrzęk stawów Niezbyt – – –

często

Kurcze mięśni Niezbyt Niezbyt – Nieznana

często często

Osłabienie mięśni Niezbyt – – –

często

Ból mięśni Niezbyt Niezbyt Nieznana –

często często

Ból kończyn Niezbyt – – –

często

Obrzęk okolicy kostek – Często – –

Zwiększenie stężenia Niezbyt – Nieznana –

kreatyniny we krwi często

Zaburzenia mikcji Niezbyt

często

Oddawanie moczu w – Niezbyt – –

nocy często

Częstomocz Często Niezbyt

często

Zaburzenia czynności – – – Nieznana

nerek

Ostra niewydolność Niezbyt – – Nieznana

nerek często

Niewydolność nerek i – – Nieznana Rzadko

zaburzenie czynności

nerek

Impotencja Niezbyt Niezbyt – Często

często często

Ginekomastia Niezbyt – –

często

Abazja, zaburzenia Niezbyt – – –

chodu często

Osłabienie Niezbyt Niezbyt – Nieznana

często często

Dyskomfort, złe Niezbyt Niezbyt – –

samopoczucie często często

Zmęczenie Często Często Niezbyt –

często

Ból w klatce piersiowej Niezbyt Niezbyt – –

Badania

diagnostyczne

niezwiązany z sercem często często

Obrzęk Często Często – –

Ból – Niezbyt – –

często

Gorączka – – – Nieznana

Zwiększenie stężenia – Bardzo

lipidów często

Zwiększenie stężenia Niezbyt – –

azotu mocznikowego we często

krwi

Zwiększenie stężenia Niezbyt – –

kwasu moczowego we często

krwi

Cukromocz Rzadko

Zmniejszenie stężenia Niezbyt – – –

potasu we krwi często

Zwiększenie stężenia – – Nieznana –

potasu we krwi

Zwiększenie masy ciała Niezbyt Niezbyt – –

często często

Zmniejszenie masy ciała – Niezbyt – –

często

* Patrz punkt 4.4 Nadwrażliwość na światło

** W większości przypadków odpowiadające cholestazie

Opis wybranych działań niepożądanych

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry: Na podstawie danych dostępnych z badańepidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką HCTZ a występowaniem NMSC(patrz również punkty 4.4 i 5.1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem

Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów LeczniczychUrzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów BiobójczychAl. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Objawy

Brak doświadczeń z przedawkowaniem skojarzenia amlodypina+walsartan+hydrochlorotiazyd.Głównym objawem przedawkowania walsartanu jest prawdopodobnie znaczne niedociśnienie zzawrotami głowy. Przedawkowanie amlodypiny może objawiać się nadmiernym rozszerzeniemnaczyń obwodowych i, ewentualnie, częstoskurczem odruchowym. Opisywano znaczne i potencjalnieprzedłużające się niedociśnienie układowe, w tym wstrząs, zakończony zgonem.

Leczenie

Amlodypina+Walsartan+Hydrochlorotiazyd

Klinicznie istotne niedociśnienie spowodowane przedawkowaniem skojarzenia amlodypina+walsartan+hydrochlorotiazyd wymaga aktywnego leczenia wspomagającego układ sercowo-naczyniowy, w tym częstego monitorowania czynności serca i układu oddechowego, uniesieniakończyn oraz kontroli objętości wewnątrznaczyniowej i ilości oddawanego moczu. W celuprzywrócenia napięcia naczyń krwionośnych i ciśnienia tętniczego, można zastosować lek zwężającynaczynia krwionośne, pod warunkiem, że nie ma dla niego przeciwwskazań. Glukonian wapniapodany dożylnie może być korzystny dla odwrócenia skutków blokady kanału wapniowego.

Amlodypina

Jeśli spożycie nastąpiło niedawno, można wywołać wymioty lub przeprowadzić płukanie żołądka.Podanie węgla aktywnego zdrowym ochotnikom bezpośrednio lub 2 godziny po zażyciu amlodypinywykazało znaczne zmniejszenie absorpcji tej substancji.

Usunięcie amlodypiny za pomocą hemodializy jest mało prawdopodobne.

Walsartan

Usunięcie walsartanu za pomocą hemodializy jest mało prawdopodobne.

Hydrochlorotiazyd

Przedawkowanie hydrochlorotiazydu związane jest z niedoborem elektrolitów (hipokaliemią,hipochloremią) oraz odwodnieniem spowodowanym wzmożoną diurezą. Do najczęściejwystępujących objawów przedmiotowych i podmiotowych przedawkowania należą nudności isenność. Hipokaliemia może spowodować kurcze mięśni i (lub) zaburzenia rytmu serca związane zjednoczesnym przyjmowaniem glikozydów naparstnicy lub pewnych leków przeciwarytmicznych.

Nie ustalono stopnia, w jakim hydrochlorotiazyd jest usuwany za pomocą hemodializy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające na układ renina-angiotensyna, antagoniści angiotensyny II, inne leki złożone; kod ATC: C09DX01.

Mechanizm działania

Produkt leczniczy Valtricom zawiera trzy składniki przeciwnadciśnieniowe o uzupełniających sięmechanizmach kontrolowania ciśnienia krwi u pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym:amlodypina należy do grupy antagonistów wapnia, walsartan do grupy leków będącychantagonistami angiotensyny II, a hydrochlorotiazyd należy do grupy tiazydowych lekówmoczopędnych. Skojarzenie tych substancji powoduje addytywne działanieprzeciwnadciśnieniowe.

Amlodypina+Walsartan+Hydrochlorotiazyd

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skojarzenie amlodypina+walsartan+hydrochlorotiazyd było analizowane w podwójniezaślepionym badaniu kontrolowanym substancją czynną z udziałem pacjentów z nadciśnieniem.W sumie w badaniu wzięło udział 2 271 pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim nadciśnieniem(średnie wyjściowe skurczowe/rozkurczowe ciśnienie krwi wynosiło 170/107 mmHg), którympodawano amlodypinę z walsartanem i hydrochlorotiazydem w dawce 10 mg + 320 mg + 25 mg;walsartan z hydrochlorotiazydem w dawce 320 mg + 25 mg; amlodypinę z walsartanem w dawce

10 mg + 320 mg lub hydrochlorotiazyd i amlodypinę w dawce 25 mg + 10 mg. W chwilirozpoczęcia badania pacjentom zalecano mniejsze dawki w leczeniu skojarzonym, a następniedawki stopniowo zwiększano, tak, by w tygodniu 2 uzyskać największe dawki.

W tygodniu 8. średnie zmniejszenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi wyniosło39,7/24,7 mmHg po zastosowaniu skojarzenia amlodypina+walsartan+hydrochlorotiazyd;32,0/19,7 mmHg w grupie walsartanu+hydrochlorotiazydu; 33,5/21,5 mmHg w grupieamlodypiny+walsartanu oraz 31,5/19,5 mmHg w grupie amlodypiny+hydrochlorotiazydu.Potrójna terapia skojarzona była statystycznie bardziej skuteczna od każdej z trzech podwójnychterapii skojarzonych w obniżaniu rozkurczowego i skurczowego ciśnienia krwi. Obniżenieskurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi pod wpływem amlodypiny z walsartanem ihydrochlorotiazydem było o 7,6/5,0 mmHg większe niż po zastosowaniu walsartanu zhydrochlorotiazydem, o 6,2/3,3 mmHg większe w porównaniu z leczeniem amlodypiną zwalsartanem oraz o 8,2/5,3 mmHg większe niż po zastosowaniu amlodypiny z hydrochlorotiazydem. Pełne działanie przeciwnadciśnieniowe uzyskiwano po 2 tygodniachleczenia maksymalnymi dawkami produktu złożonego zawierającego amlodypinę, walsartan ihydrochlorotiazyd. U statystycznie większego odsetka pacjentów uzyskano kontrolę ciśnieniakrwi (<140/90 mmHg) w grupie leczonej amlodypiną z walsartanem i hydrochlorotiazydem(71%) w porównaniu z każdą z trzech podwójnych terapii skojarzonych (45-54%) (p<0,0001).

W podgrupie 283 pacjentów, w której dokonano całodobowego ambulatoryjnego pomiaruciśnienia krwi, klinicznie i statystycznie większe obniżenie skurczowego i rozkurczowegociśnienia krwi w ciągu 24 godzin obserwowano w przypadku potrójnej terapii skojarzonej wporównaniu z leczeniem skojarzonym walsartanem z hydrochlorotiazydem, walsartanem zamlodypiną oraz hydrochlorotiazydem z amlodypiną.

Amlodypina

Mechanizm działania

Amlodypina, składnik produktu złożonego, hamuje napływ jonów wapnia przez błonykomórkowe do komórek mięśnia sercowego oraz mięśni gładkich naczyń krwionośnych.Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego amlodypiny wynika z bezpośredniego działaniarozkurczającego mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, powodującego zmniejszenieobwodowego oporu naczyniowego i ciśnienia tętniczego.

Działanie farmakodynamiczne

Dane doświadczalne sugerują, że amlodypina przyłącza się zarówno w miejscach wiązaniapochodnych dihydropirydyny, jak i pochodnych nie-dihydropirydynowych. Kurczliwość mięśniasercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych zależy od przemieszczania się zewnątrzkomórkowych jonów wapnia do komórek mięśni poprzez specjalne kanały jonowe.

Po podaniu dawek terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem, amlodypina powodujerozszerzenie naczyń krwionośnych, skutkujące zmniejszeniem ciśnienia tętniczego w pozycjileżącej i stojącej. Obniżeniu ciśnienia krwi podczas przedłużonego podawania nie towarzyszyistotna zmiana częstości skurczów serca ani stężeń katecholamin w osoczu.

Stężenia w osoczu korelują ze skutecznością zarówno u pacjentów młodych, jak i u pacjentów w podeszłym wieku.

U pacjentów z nadciśnieniem i z prawidłową czynnością nerek, dawki terapeutyczne amlodypinyskutkowały zmniejszeniem nerkowego oporu naczyniowego i zwiększeniem współczynnikaprzesączania kłębuszkowego oraz efektywnego nerkowego przepływu osocza, bez zmiany frakcjiprzesączania lub występowania białkomoczu.

Podobnie jak w przypadku innych antagonistów wapnia, pomiary hemodynamiczne czynnościserca w spoczynku i podczas ćwiczeń fizycznych (lub marszu) u pacjentów z prawidłowączynnością komór, leczonych amlodypiną, na ogół wykazywały niewielkie zwiększeniewskaźnika sercowego bez istotnego wpływu na dP/dt lub na ciśnienie końcoworozkurczowe ipojemność końcoworozkurczową lewej komory. W badaniach hemodynamicznych, amlodypinapodawana w zakresie dawek terapeutycznych zdrowym zwierzętom i ludziom, nie wykazywałaujemnego działania inotropowego u ludzi, nawet po podaniu w skojarzeniu z beta-adrenolitykami.

Amlodypina nie zmienia czynności węzła zatokowo-przedsionkowego ani przewodzeniaprzedsionkowo-komorowego u zdrowych zwierząt i ludzi. W badaniach klinicznych, w którychamlodypinę podawano w skojarzeniu z beta-adrenolitykami pacjentom z nadciśnieniem lubdusznicą bolesną, nie obserwowano działań niepożądanych w badaniachelektrokardiograficznych.

Amlodypinę badano u pacjentów z przewlekłą stabilną dusznicą bolesną, dusznicąnaczynioskurczową i udokumentowaną angiograficznie chorobą wieńcową.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Stosowanie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym

Podczas randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania chorobowości i śmiertelnościprowadzonego pod nazwą ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to preventHeart Attack Trial) dokonano porównania nowszych terapii: amlodypiną w dawce 2,5-10 mg/dobę(antagonista wapnia) lub lizynoprylem w dawce 10-40 mg/dobę (inhibitor ACE), jako leczeniapierwszego rzutu z podawaniem diuretyku tiazydowego, chlorotalidonu w dawce 12,5-25mg/dobę pacjentom z nadciśnieniem łagodnym do umiarkowanego.

Do badania zrandomizowano łącznie 33 357 pacjentów w wieku 55 lat i starszych znadciśnieniem, których następnie poddano obserwacji trwającej średnio 4,9 lat. U pacjentówwystępował co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca, w tym:przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem do badania) lubudokumentowane rozpoznanie innej sercowo-naczyniowej choroby miażdżycowej (łącznie51,5%), cukrzyca typu II (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub <0,906 mmol/l(11,6%), przerost lewej komory serca rozpoznany w badaniu EKG lub w badaniuechokardiograficznym (20,9%), czynne palenie tytoniu (21,9%).

Pierwszorzędowy punkt końcowy był złożony z choroby niedokrwiennej serca zakończonejzgonem lub zawału serca nie powodującego zgonu pacjenta. Nie stwierdzono istotnej różnicy wodniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy leczeniem amlodypiną achlorotalidonem: wskaźnik ryzyka (RR) 0,98 95% CI (0,90-1,07) p=0,65. Wśród drugorzędowychpunktów końcowych częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu zgrupą chlorotalidonu (10,2% w porównaniu z 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Nieobserwowano jednak istotnej różnicy w śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny pomiędzyleczeniem amlodypiną a chlorotalidonem RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20.

Walsartan

Mechanizm działania

Walsartan jest czynnym po podaniu doustnym, silnym, swoistym antagonistą receptoraangiotensyny II. Działa wybiórczo na odpowiedzialny za znane działanie angiotensyny II podtypreceptora AT1.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem prowadziło do obniżenia ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość tętna.

U większości pacjentów po podaniu pojedynczej dawki doustnej, początek działania przeciwnadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnieniatętniczego jest osiągane w ciągu 4-6 godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez24 godziny po podaniu leku. Podczas wielokrotnego podawania, maksymalne obniżenie ciśnieniatętniczego w przypadku stosowania dowolnej dawki jest na ogół osiągane w ciągu 2-4 tygodni.

Hydrochlorotiazyd

Mechanizm działania

Tiazydowe leki moczopędne działają głównie w dystalnych nerkowych kanalikach krętych.Wykazano, że w korze nerki znajduje się receptor o dużym powinowactwie będący głównymmiejscem wiązania dla moczopędnego działania tiazydów oraz hamowania transportu NaCl wdystalnych nerkowych kanalikach krętych. Mechanizm działania tiazydowych lekówmoczopędnych polega na hamowaniu transportu błonowego Na+Cl-, prawdopodobnie w drodzekonkurowania o miejsca Cl-, wpływając na proces wchłaniania zwrotnego elektrolitów: działaniebezpośrednie polega na zwiększeniu wydalania sodu i chlorków w przybliżeniu w równymstopniu, a działanie pośrednie to działanie moczopędne, zmniejszające objętość osocza, a wrezultacie zwiększające aktywność reninową osocza, zwiększające wydzielanie aldosteronu,zwiększające wydalanie potasu z moczem i zmniejszające stężenie potasu w surowicy.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu złożonegozawierającego amlodypinę, walsartan i hydrochlorotiazyd we wszystkich podgrupach populacjidzieci i młodzieży w samoistnym nadciśnieniu tętniczym (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrzpunkt 4.2).

Inne: podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

W dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET (ang.ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VANEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniano jednoczesnezastosowanie inhibitora ACE i AIIRA.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 ztowarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VANEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatiącukrzycową.

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wynikiw zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowanozwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniuz monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tychleków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE orazAIIRA.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz AIIRA (patrz punkt 4.4).

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu dostandardowego leczenia inhibitorem ACE lub AIIRA u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą

chorobą nerek oraz (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostałoprzedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgonysercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren wodniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstszewystępowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia,niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

Na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek międzyłączną dawką HCTZ a występowaniem NMSC. W jednym z badań uczestniczyło 71 533 osób zBCC i 8 629 osób z SCC, które porównywano z grupami kontrolnymi z tej samej populacjiobejmującymi odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osoby. Duży stopień narażenia na HCTZ (łącznadawka ≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym ilorazem szans (OR) dla BCC rzędu 1,29 (95 %CI: 1,23-1,35), a dla SCC rzędu 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31). Stwierdzono wyraźną zależnośćmiędzy łączną dawką a skutkiem, zarówno w przypadku BCC, jak i SCC. W innym badaniuwykazano możliwy związek stopnia narażenia na HCTZ z występowaniem nowotworówzłośliwych warg (SCC): w badaniu porównywano 633 przypadki nowotworów złośliwych warg i63 067 osób z tej samej populacji tworzących grupę kontrolną z zastosowaniem strategiijednoczesnego zbioru ryzyka. Stwierdzono zależność między łączną dawką a skutkiem zeskorygowanym OR rzędu 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), który zwiększał się do OR 3,9 (3,0-4,9) wprzypadku narażenia dużego stopnia (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) dla największych łącznychdawek (~100 000 mg) (patrz również punkt 4.4).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość

Amlodypina, walsartan i hydrochlorotiazyd charakteryzują się farmakokinetyką liniową.

Amlodypina+walsartan+hydrochlorotiazyd

Po doustnym podaniu produktu złożonego zawierającego amlodypinę, walsartan

i hydrochlorotiazyd zdrowym osobom dorosłym maksymalne stężenia amlodypiny, walsartanu ihydrochlorotiazydu w osoczu osiągane są odpowiednio po 6-8 godzinach, 3 godzinach i 2godzinach. Szybkość i intensywność wchłaniania amlodypiny, walsartanu i hydrochlorotiazydu zproduktu złożonego są takie same, jak po podaniu w postaci pojedynczych substancji.

Amlodypina

Wchłanianie

Po podaniu doustnym dawek terapeutycznych samej amlodypiny, maksymalne stężenie w osoczuosiągane jest po 6-12 godzinach. Całkowita biodostępność wynosi od 64% do 80%. Przyjmowaniepokarmu nie ma wpływu na biodostępność amlodypiny.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro z amlodypiną wykazały, że około97,5% leku znajdującego się w krwiobiegu wiąże się z białkami osocza.

Metabolizm

Amlodypina jest w znacznym stopniu (około 90%) metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych metabolitów.

Eliminacja

Eliminacja amlodypiny z osocza przebiega dwufazowo, z okresem półtrwania w fazie eliminacjiwynoszącym około 30 do 50 godzin. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są postałym podawaniu przez 7-8 dni. Dziesięć procent wyjściowej amlodypiny i 60% jej metabolitów

zostaje wydalone z moczem.

Walsartan

Wchłanianie

Po podaniu doustnym samego walsartanu, maksymalne stężenia w osoczu osiągane są po2-4 godzinach. Średnia bezwzględna biodostępność wynosi 23%. Pokarm zmniejsza całkowitywpływ walsartanu na organizm (mierzony jako pole pod krzywą, AUC) o około 40%, amaksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%, chociaż od około 8 godzin po podaniustężenie walsartanu w osoczu jest podobne w grupie pacjentów po posiłku i w grupie pacjentówna czczo. Zmniejszeniu AUC nie towarzyszy jednak klinicznie istotne osłabienie działaniaterapeutycznego, dlatego walsartan może być podawany zarówno z pokarmem, jak i bez.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17litrów, co wskazuje, że walsartan nie przedostaje się w dużym stopniu do tkanek. Walsartan wznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (94-97%), głównie z albuminami surowicy.

Metabolizm

Walsartan nie ulega znacznym przekształceniom, tylko około 20% dawki jest wydalane w postacimetabolitów. W osoczu zidentyfikowano hydroksymetabolit w małych stężeniach (mniej niż 10%AUC walsartanu). Metabolit ten jest nieaktywny farmakologicznie.

Eliminacja

Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką rozpadu (t½α<1 h i t½ß około 9 h).Większość walsartanu jest wydalana z kałem (około 83% dawki) i w moczu (około 13% dawki),głównie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym, klirens osoczowy walsartanu wynosiokoło 2 l/h, a klirens nerkowy - 0,62 l/h (około 30% klirensu całkowitego). Okres półtrwaniawalsartanu wynosi 6 godzin.

Hydrochlorotiazyd

Wchłanianie

Wchłanianie hydrochlorotiazydu po podaniu dawki doustnej następuje szybko (tmax około 2godzin). Zwiększenie średniego pola powierzchni pod krzywą (AUC) jest liniowe iproporcjonalne do dawki w zakresie dawek terapeutycznych.

Wpływ pokarmu na wchłanianie hydrochlorotiazydu, jeśli istnieje, ma minimalne znaczenie kliniczne. Bezwzględna dostępność biologiczna hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym wynosi

70%.

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji wynosi 4–8 l/kg. Hydrochlorotiazyd znajdujący się w układziekrążenia wiąże się z białkami osocza (40–70%), głównie z albuminami. Hydrochlorotiazyd ulegarównież kumulacji w erytrocytach w ilości stanowiącej około 3-krotność stężenia w osoczu.

Metabolizm

Hydrochlorotiazyd jest wydalany głównie w postaci niezmienionej.

Eliminacja

Hydrochlorotiazyd jest usuwany z osocza ze średnim okresem półtrwania wynoszącym od 6 do 15godzin w końcowej fazie eliminacji. Wielokrotne podawanie hydrochlorotiazydu nie powodujezmian jego właściwości farmakokinetycznych, a dawkowanie raz na dobę skutkuje minimalnąkumulacją leku. Ponad 95% wchłoniętej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.

Klirens nerkowy polega na biernej filtracji i czynnym wydzielaniu do kanalików nerkowych.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież (poniżej18 lat)

Brak danych farmakokinetycznych w populacji dzieci i młodzieży.

Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i powyżej)

Czas do uzyskania maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny u młodychpacjentów i u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku, klirensamlodypiny ma tendencję do zmniejszania się, powodując zwiększenie pola pod krzywą (AUC) iwydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji. Średnie ogólnoustrojowe AUC dla walsartanujest większe o 70% u pacjentów w podeszłym wieku niż u młodych pacjentów, dlatego też wprzypadku zwiększania dawki zaleca się zachowanie ostrożności.

Pole pod krzywą AUC walsartanu jest nieznacznie zwiększone u pacjentów w podeszłym wieku wporównaniu z pacjentami młodymi, jednak nie wykazano, by różnice te miały jakiekolwiekznaczenie kliniczne.

Ograniczone dane sugerują, że układowy klirens hydrochlorotiazydu jest zmniejszony upacjentów w podeszłym wieku, zarówno zdrowych, jak i z nadciśnieniem tętniczym, wporównaniu ze zdrowymi młodymi ochotnikami.

Trzy składniki produktu są równie dobrze tolerowane przez pacjentów młodych, jak przez osoby w podeszłym wieku, dlatego zaleca się stosowanie zwykłego dawkowania (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek nie wpływają w sposób istotny na farmakokinetykę amlodypiny.Zgodnie z oczekiwaniami w przypadku produktu, którego klirens nerkowy wynosi tylko 30%całkowitego klirensu osoczowego, nie zauważono korelacji pomiędzy czynnością nerek acałkowitym wpływem walsartanu na organizm.

Pacjenci z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek mogą zatem otrzymywać zazwyczaj stosowaną dawkę początkową leku (patrz punkty 4.2 i 4.4).

W przypadku zaburzeń czynności nerek średnie maksymalne stężenia w osoczu i wartości AUChydrochlorotiazydu są zwiększone, a szybkość wydalania z moczem jest zmniejszona. Upacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek, obserwowano 3-krotnezwiększenie wartości AUC hydrochlorotiazydu. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynnościnerek, obserwowano 8-krotne zwiększenie wartości AUC. Stosowanie produktu złożonegozawierającego amlodypinę, walsartan i hydrochlorotiazyd jest przeciwwskazane u pacjentów zciężkimi zaburzeniami czynności nerek, anurią lub poddawanych dializoterapii (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia czynności wątroby

Dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów zzaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klirensamlodypiny jest zmniejszony, co powoduje zwiększenie AUC o około 40-60%. U pacjentów złagodną do umiarkowanej przewlekłą chorobą wątroby, całkowity wpływ walsartanu na organizm(mierzony wartością AUC) jest przeciętnie dwukrotnie większy niż u zdrowych ochotników(dobranych według wieku, płci i masy ciała). Ze względu na wchodzący w skład produktuskładnik - walsartan, skojarzenie amlodypina+walsartan+hydrochlorotiazyd jest przeciwwskazaneu pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.3).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Amlodypina+Walsartan+Hydrochlorotiazyd

W szeregu przedklinicznych badań dotyczących bezpieczeństwa prowadzonych na kilkugatunkach zwierząt, którym podawano amlodypinę, walsartan, hydrochlorotiazyd, a takżeskojarzenie walsartanu z hydrochlorotiazydem, amlodypiny z walsartanem oraz amlodypiny zwalsartanem i hydrochlorotiazydem nie stwierdzono toksycznego działania ogólnoustrojowegolub toksycznego wpływu na narządy docelowe, które mogłoby mieć niekorzystny wpływ nakliniczne zastosowanie skojarzenia amodypina+walsartan+hydrochlorotiazyd u ludzi.

Przedkliniczne badania nad bezpieczeństwem, trwające do 13 tygodni prowadzono na szczurach,którym podawano skojarzenie amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem. Stosowanieproduktu złożonego spowodowało przewidywane zmniejszenie masy czerwonokrwinkowej(erytrocytów, hemoglobiny, hematokrytu i retykulocytów), zwiększenie stężenia mocznika wsurowicy, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, zwiększenie stężenia potasu w surowicy,zwiększenie liczby komórek przykłębuszkowych w nerkach oraz miejscowe nadżerki w częścigruczołowej żołądka szczura. Wszystkie te zmiany były odwracalne po 4-tygodniowym okresiezdrowienia i są uważane za nasilenie działań farmakologicznych.

Leczenie skojarzone amlodypiną z walsartanem i hydrochlorotiazydem nie było badane wodniesieniu do ewentualnego działania genotoksycznego lub rakotwórczego, z powodu brakudowodów na występowanie jakichkolwiek interakcji pomiędzy tymi substancjami, które od dawnaznajdują się w obrocie. Amlodypinę, walsartan i hydrochlorotiazyd badano jednak osobno wodniesieniu do działania genotoksycznego i karcynogennego, uzyskując wynik negatywny.

Amlodypina

Toksyczny wpływ na płodność

Badania wpływu na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały opóźnienie datyporodu, wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa pozastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-kronie większych od maksymalnej zalecanejdawki dla ludzi, w mg/kg masy ciała.

Zaburzenia płodności

Nie stwierdzono wpływu amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg/dobę (w przeliczeniuna mg/m2 powierzchni ciała, ośmiokrotnie* większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi,wynoszącej 10 mg) na płodność u szczurów (u samców przez 64 dni i samic przez 14 dni przedparowaniem). W innym badaniu na szczurach, w którym samcom podawano amlodypiny bezylanw dawce porównywalnej do stosowanej u ludzi, w mg/kg, przez 30 dni, stwierdzono zarównozmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, jak i zmniejszeniegęstości nasienia, liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego.

Rakotwórczość, mutageneza

U szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata, w ilości tak dobranej,aby zapewnić dawkę dobową 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę, nie stwierdzono oznak działaniarakotwórczego. Największa dawka (u myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa odmaksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w mg/m2 powierzchni ciała*) byłazbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.

W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem na poziomie genów ani chromosomów.

*Na podstawie masy ciała pacjenta wynoszącej 50 kg.

Walsartan

Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznychdotyczących bezpieczeństwa stosowania, farmakologii, toksyczności po podaniu wielokrotnym,genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego, oraz toksycznego wpływu na rozród irozwój potomstwa nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.

U szczurów dawki toksyczne u matki (600 mg/kg mc./dobę) w trakcie ostatnich dni ciążyi laktacji prowadziły do mniejszego wskaźnika przeżywalności, mniejszego przyrostu masy ciała iopóźnienia rozwoju (oddzielnie małżowiny usznej i otwór w kanale słuchowym) u potomstwa(patrz punkt 4.6). Takie dawki u szczurów (600 mg/kg mc./dobę) są około 18-krotnie większe odmaksymalnej zalecanej dawki u ludzi, w mg/m2 pc. (w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320mg na dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).

W przedklinicznych badaniach bezpieczeństwa duże dawki walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc.)powodowały u szczurów zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych (liczby erytrocytów,stężenia hemoglobiny, wartości hematokrytu) i zmiany w hemodynamice nerek (nieznaczniezwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi, rozrost kanalików nerkowych i bazofilię usamców). Takie dawki u szczurów (200 do 600 mg/kg mc./dobę) są około 6-krotnie i 18-krotniewiększe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m2 pc. (w obliczeniachprzyjęto doustną dawkę 320 mg na dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).

U małp marmozet podczas stosowania porównywalnych dawek zmiany były zbliżone, choćcięższe, szczególnie w nerkach, gdzie rozwinęły się w nefropatię, obejmującą również zwiększonestężenie azotu mocznikowego i kreatyniny we krwi.

U obu gatunków zaobserwowano również przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Uznano,że wszystkie zmiany zostały spowodowane farmakologicznym działaniem walsartanu, którywywołuje długo utrzymujące się niedociśnienie tętnicze, szczególnie u marmozet. W przypadkustosowania walsartanu u ludzi w dawkach terapeutycznych wydaje się, że przerost komórekaparatu przykłębuszkowego nie ma odniesienia.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystalicznaPowidon K25 Kroskarmeloza sodowaSodu laurylosiarczanMannitol

Krzemionka koloidalna bezwodnaMagnezu stearynian

Otoczka

Alkohol poliwinylowy Makrogol 3350 Tytanu dwutlenek (E 171) Talk

Żelaza tlenek czerwony (E 172) – tylko dla dawek 10 mg + 160 mg + 12,5 mg oraz 10 mg + 320 mg + 25 mg

Żelaza tlenek żółty (E 172) – tylko dla dawek 5 mg + 160 mg + 25 mg oraz 10 mg + 160 mg + 25 mg

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium: 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 7 x 1, 10 x1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1 i 100 x 1 tabletka powlekana, w pudełkutekturowym.

Blister z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, w opakowaniach kalendarzowych: 7, 14, 28, 56, 84, 98, 7 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 56 x 1, 84 x 1 i 98 x 1 tabletka powlekana, w pudełku tekturowym.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Valtricom, 5 mg + 160 mg + 12,5 mg, tabletki powlekane

Pozwolenie nr

Valtricom, 5 mg + 160 mg + 25 mg, tabletki powlekane

Pozwolenie nr

Valtricom, 10 mg + 160 mg + 12,5 mg, tabletki powlekane

Pozwolenie nr

Valtricom, 10 mg + 160 mg + 25 mg, tabletki powlekane

Pozwolenie nr

Valtricom, 10 mg + 320 mg + 25 mg, tabletki powlekane

Pozwolenie nr