ANEKS I

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Xeplion 25 mg, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiuXeplion 50 mg, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiuXeplion 75 mg, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiuXeplion 100 mg, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiuXeplion 150 mg, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

25 mg zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu

Każda ampułkostrzykawka zawiera 39 mg palmitynianu paliperydonu stanowiącego równoważnik25 mg paliperydonu.

50 mg zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu

Każda ampułkostrzykawka zawiera 78 mg palmitynianu paliperydonu stanowiącego równoważnik50 mg paliperydonu.

75 mg zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu

Każda ampułkostrzykawka zawiera 117 mg palmitynianu paliperydonu stanowiącego równoważnik75 mg paliperydonu.

100 mg zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu

Każda ampułkostrzykawka zawiera 156 mg palmitynianu paliperydonu stanowiącego równoważnik100 mg paliperydonu.

150 mg zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu

Każda ampułkostrzykawka zawiera 234 mg palmitynianu paliperydonu stanowiącego równoważnik150 mg paliperydonu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu.Zawiesina ma kolor biały do białawego (kolor złamanej bieli). Odczyn pH zawiesiny jest obojętny(około 7,0).

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Xeplion jest wskazany w leczeniu podtrzymującym schizofrenii u stabilnychdorosłych pacjentów leczonych paliperydonem lub rysperydonem.

U wybranych dorosłych pacjentów ze schizofrenią, którzy reagowali wcześniej na doustnypaliperydon lub rysperydon, można stosować produkt leczniczy Xeplion bez uprzedniej stabilizacji zapomocą terapii doustnej, jeśli objawy psychotyczne są łagodne do umiarkowanych i wskazana jestterapia w postaci długodziałających iniekcji.

2

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zaleca się rozpoczęcie stosowania produktu leczniczego Xeplion od dawki 150 mg w 1. dniu leczeniai 100 mg tydzień później (8. dzień). W obu przypadkach produkt leczniczy należy podawać domięśnia naramiennego, aby szybko uzyskać stężenie terapeutyczne (patrz punkt 5.2). Trzecią dawkęnależy podać miesiąc po podaniu drugiej dawki inicjującej. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi75 mg, podawane co miesiąc; u niektórych pacjentów korzystne może być stosowanie mniejszej lubwiększej dawki w zalecanym zakresie od 25 do 150 mg, zależnie od indywidualnej tolerancji lekui (lub) skuteczności. Pacjenci z nadwagą lub otyli mogą wymagać dawek z górnego zakresu (patrzpunkt 5.2). Po podaniu drugiej dawki inicjującej comiesięczne dawki podtrzymujące możnawstrzykiwać do mięśnia naramiennego lub pośladkowego.

Dostosowanie dawki podtrzymującej można przeprowadzać co miesiąc. Podczas dostosowywaniadawki należy uwzględnić charakterystykę przedłużonego uwalniania produktu leczniczego Xeplion(patrz punkt 5.2), ponieważ całkowity efekt leczniczy podawania dawek podtrzymujących może niebyć widoczny przez kilka miesięcy.

Zamiana z doustnego paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu lub doustnego rysperydonu na produktleczniczy Xeplion

Stosowanie produktu leczniczego Xeplion należy rozpocząć, jak opisano powyżej, na początkupunktu 4.2. U pacjentów uprzednio ustabilizowanych przy użyciu różnych dawek paliperydonu wpostaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, można uzyskać podobną ekspozycję na paliperydon wstanie stacjonarnym stosując terapię podtrzymującą produktem leczniczym Xeplion podawanym comiesiąc w postaci wstrzyknięć. Dawki podtrzymujące produktu leczniczego Xeplion konieczne douzyskania podobnych ekspozycji w stanie stacjonarnym przedstawiono poniżej:

Dawki paliperydonu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu i produktu leczniczego Xeplion konieczne do uzyskania podobnych ekspozycji w stanie stacjonarnym na paliperydon w czasie terapii podtrzymującej

Poprzednia dawka paliperydonu w postaci Wstrzyknięcie produktu leczniczego Xeplion tabletek o przedłużonym uwalnianiu

3 mg na dobę 25-50 mg co miesiąc 6 mg na dobę 75 mg co miesiąc 9 mg na dobę 100 mg co miesiąc12 mg na dobę 150 mg co miesiąc

W momencie rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Xeplion, można przerwać podawaniestosowanego wcześniej doustnego paliperydonu lub doustnego rysperydonu. U niektórych pacjentówkorzystne może być stopniowe wycofywanie wcześniej stosowanego leku. Niektórzy pacjenciprzestawieni z większych doustnych dawek paliperydonu (np. 9-12 mg na dobę) na produkt leczniczyXeplion wstrzykiwany do mięśnia pośladkowego, mogą przez pierwsze 6 miesięcy po zmnianiewykazywać mniejszą ekspozycję na paliperydon w osoczu. Dlatego przez pierwsze 6 miesięcy można,alternatywnie, rozważyć wstrzyknięcia do mięśnia naramiennego.

Zamiana z rysperydonu w postaci iniekcji o przedłużonym działaniu na produkt leczniczy XeplionPrzestawiając pacjenta z leczenia rysperydonem w postaci iniekcji o przedłużonym działaniu naleczenie produktem leczniczym Xeplion, należy zastąpić nim następne zaplanowane wstrzyknięcie.Następnie należy kontynuować stosowanie produktu leczniczego Xeplion w odstępach miesięcznych.Nie jest wymagany tygodniowy rozpoczynający schemat dawkowania, obejmujący wstrzyknięciadomięśniowe (odpowiednio w 1. dniu i 8. dniu), opisany powyżej w punkcie 4.2. Pacjenci, którychstan ustabilizowano wcześniej za pomocą różnych dawek rysperydonu w postaci iniekcji oprzedłużonym działaniu, mogą osiągnąć podobną ekspozycję na paliperydon w stanie stacjonarnympodczas leczenia podtrzymującego comiesięcznymi dawkami produktu leczniczego Xeplion, zgodnie

3

z poniższym:

Dawki rysperydonu w postaci iniekcji o przedłużonym działaniu i dawki produktu leczniczegoXeplion, wymagane do osiągnięcia podobnej ekspozycji na paliperydon w stanie stacjonarnym Poprzednia dawka rysperydonu w postaci iniekcji o Wstrzyknięcie produktu leczniczego przedłużonym działaniu Xeplion

25 mg co 2 tygodnie 50 mg co miesiąc

37,5 mg co 2 tygodnie 75 mg co miesiąc

50 mg co 2 tygodnie 100 mg co miesiąc

Leki przeciwpsychotyczne należy odstawiać zgodnie z odpowiednimi informacjami dotyczącymiprzepisywania produktu. Przerywając stosowanie produktu leczniczego Xeplion, należy wziąć poduwagę przedłużony charakter jego uwalniania. Należy okresowo oceniać potrzebę kontynuacjistosowania leku zwalczającego objawy pozapiramidowe (ang. extrapyramidal symptoms, EPS).

Pominięte dawki

Unikanie pominiętych dawek

Zaleca się podanie drugiej dawki początkowej produktu leczniczego Xeplion tydzień po podaniupierwszej dawki. Aby uniknąć pominięcia dawki, pacjentom można podać drugą dawkę 4 dni przedlub po wyznaczonym terminie jednego tygodnia (8. dnia). Podobnie, trzecią i kolejne dawki poschemacie dawkowania wstępnego, zaleca się podawać w odstępach comiesięcznych. Aby uniknąćpominięcia comiesięcznej dawki, pacjentom można podać wstrzyknięcie do 7 dni przed lub poupłynięciu miesięcznego terminu.

Jeśli opuszczono ustalony termin drugiego wstrzyknięcia produktu leczniczego Xeplion (8. dzień ±4 dni), zalecane ponowne rozpoczęcie dawkowania zależy od tego, ile czasu upłynęło od pierwszegowstrzyknięcia.

Pominięcie drugiej dawki początkowej (< 4 tygodnie od pierwszego wstrzyknięcia)Jeśli od pierwszego wstrzyknięcia upłynęło mniej niż 4 tygodnie, pacjentowi należy jak najszybciejpodać drugą dawkę wynoszącą 100 mg do mięśnia naramiennego. Po 5 tygodniach od pierwszegowstrzyknięcia (niezależnie od terminu drugiego wstrzyknięcia) pacjentowi należy podać trzecią dawkęproduktu leczniczego Xeplion, wynoszącą 75 mg, do mięśnia naramiennego lub pośladkowego.Następnie należy przestrzegać zwykłego comiesięcznego cyklu wstrzyknięć do mięśnia naramiennegolub pośladkowego dawki od 25 mg do 150 mg ustalonej na podstawie indywidualnej tolerancjipacjenta i (lub) skuteczności.

Pominięcie drugiej dawki początkowej (4-7 tygodni od pierwszego wstrzyknięcia)Jeśli od pierwszego wstrzyknięcia produktu leczniczego Xeplion upłynęło od 4 do 7 tygodni, należywznowić dawkowanie, rozpoczynając od dwóch wstrzyknięć po 100 mg w następujący sposób:

1. wstrzyknięcie do mięśnia naramiennego najszybciej, jak to możliwe

2. kolejne wstrzyknięcie do mięśnia naramiennego tydzień później

3. wznowienie zwykłego comiesięcznego cyklu wstrzyknięć do mięśnia naramiennego lub pośladkowego dawki od 25 mg do 150 mg ustalonej na podstawie indywidualnej tolerancji pacjenta i (lub) skuteczności.

Pominięcie drugiej dawki początkowej (> 7 tygodni od pierwszego wstrzyknięcia)Jeśli od pierwszego wstrzyknięcia produktu leczniczego Xeplion upłynęło ponad 7 tygodni, należyrozpocząć dawkowanie zgodnie z zamieszczonym powyżej opisem zalecanego rozpoczęciadawkowania produktu leczniczego Xeplion.

Pominięcie comiesięcznej dawki podtrzymującej (od 1 miesiąca do 6 tygodni)

Po rozpoczęciu leczenia zaleca się comiesięczny cykl stosowania produktu leczniczego Xeplion. Jeśliod ostatniego wstrzyknięcia upłynęło mniej niż 6 tygodni, należy możliwie jak najszybciej podaćustaloną poprzednio dawkę stabilizującą. Następnie podawać dawkę w miesięcznych odstępach.

4

Pominięcie comiesięcznej dawki podtrzymującej (>6 tygodni do 6 miesięcy)Jeśli od ostatniego wstrzyknięcia produktu leczniczego Xeplion upłynęło więcej niż 6 tygodni,zalecenia są następujące:

U pacjentów stabilnych po dawce od 25 do 100 mg

1. możliwie jak najszybsze wstrzyknięcie do mięśnia naramiennego takiej samej dawki, na jakiej poprzednio utrzymywał się stabilny stan pacjenta

2. kolejne wstrzyknięcie do mięśnia naramiennego (takiej samej dawki) tydzień później (8. dzień)

3. wznowienie zwykłego comiesięcznego cyklu wstrzyknięć do mięśnia naramiennego lub pośladkowego dawki od 25 mg do 150 mg ustalonej na podstawie indywidualnej tolerancji pacjenta i (lub) skuteczności.

U pacjentów stabilnych po dawce 150 mg

1. możliwie jak najszybsze wstrzyknięcie dawki 100 mg do mięśnia naramiennego

2. kolejne wstrzyknięcie dawki 100 mg do mięśnia naramiennego tydzień później (8. dzień)

3. wznowienie zwykłego comiesięcznego cyklu wstrzyknięć do mięśnia naramiennego lub pośladkowego dawki od 25 mg do 150 mg ustalonej na podstawie indywidualnej tolerancji pacjenta i (lub) skuteczności.

Pominięcie comiesięcznej dawki podtrzymującej (> 6 miesięcy)

Jeśli od ostatniego wstrzyknięcia produktu leczniczego Xeplion upłynęło ponad 6 miesięcy, należyrozpocząć dawkowanie zgodnie z zamieszczonym powyżej opisem zalecanego rozpoczęciadawkowania produktu leczniczego Xeplion.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego u osób w wieku >65 lat.

Ogólnie, zalecane dawkowanie produktu leczniczego Xeplion u pacjentów w podeszłym wieku zprawidłową czynnością nerek jest takie samo, jak u młodszych dorosłych pacjentów z prawidłowączynnością nerek. Ponieważ jednak u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek może byćupośledzona, konieczne może być dostosowanie dawki (zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentówz zaburzeniami czynności nerek patrz: Zaburzenia czynności nerek).

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono systematycznych badań dotyczących stosowania produktu leczniczego Xeplion upacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). U pacjentów z łagodnymi zaburzeniamiczynności nerek (klirens kreatyniny od ≥50 do <80 ml/min) zaleca się rozpoczęcie stosowaniaproduktu leczniczego Xeplion od dawki wynoszącej 100 mg w 1. dniu leczenia i 75 mg tydzieńpóźniej. Obie dawki należy podawać do mięśnia naramiennego. Zalecana comiesięczna dawkapodtrzymująca wynosi 50 mg, a możliwy zakres to 25 do 100 mg, w zależności od tolerancji pacjentana lek i (lub) skuteczności.

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Xeplion u pacjentów z zaburzeniami czynności nerekw stopniu umiarkowanym lub ciężkim (klirens kreatyniny <50 ml/min) (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby

Jak wskazuje doświadczenie zebrane podczas stosowania doustnego paliperydonu u pacjentów złagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, nie jest wymagane dostosowaniedawki. Nie badano skutków przyjmowania paliperydonu przez pacjentów z ciężkimi zaburzeniamiczynności wątroby, dlatego zaleca się ostrożność w przypadku leczenia tych pacjentów (patrzpunkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Xeplion u dzieci i

5

młodzieży w wieku <18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Xeplion jest przeznaczony wyłącznie do stosowania domięśniowego. Nie wolno gopodawać żadną inną drogą. Należy go wstrzykiwać powoli, głęboko do mięśnia naramiennego lubpośladkowego. Każde wstrzyknięcie powinien wykonać pracownik personelu medycznego. Dawkęnależy podawać w pojedynczym wstrzyknięciu. Nie należy jej podawać w podzielonychwstrzyknięciach.

Dawki początkowe w dniach: 1. i 8. należy podawać do mięśnia naramiennego w celu szybkiegouzyskania stężenia terapeutycznego (patrz punkt 5.2). Po podaniu drugiej dawki inicjującej,comiesięczne dawki podtrzymujące można podawać do mięśnia naramiennego lub pośladkowego. Wrazie bólu w miejscu wstrzyknięcia, jeśli pacjent źle znosi związany z tym dyskomfort, należyrozważyć zamianę z wstrzyknięcia do mięśnia pośladkowego na wstrzyknięcie do mięśnianaramiennego, i odwrotnie (patrz punkt 4.8). Zaleca się także zmiany strony lewej i prawej (patrzponiżej).

W celu uzyskania informacji dotyczących przygotowania i stosowania produktu leczniczego Xeplionpatrz Ulotka dla Pacjenta (Informacje przeznaczone wyłącznie dla personelu medycznego lubpracowników ochrony zdrowia).

Wstrzyknięcie do mięśnia naramiennego

Zalecany rozmiar igły do wstrzyknięć początkowych i podtrzymujących produktu leczniczego Xepliondo mięśnia naramiennego zależy od masy ciała pacjenta. Dla osób o masie ciała 90 kg zaleca sięużywanie igły w rozmiarze 1½ cala, 22 G (38,1 mm x 0,72 mm). Dla osób o masie ciała <90 kg zalecasię używanie igły w rozmiarze 1 cal, 23 G (25,4 mm x 0,64 mm). Wstrzyknięcia należy wykonywaćnaprzemiennie do obu mięśni naramiennych.

Wstrzyknięcie do mięśnia pośladkowego

Zalecany rozmiar igły do wstrzyknięć podtrzymujących produktu leczniczego Xeplion do mięśniapośladkowego wynosi 1½ cala, 22 G (38,1 mm x 0,72 mm). Wstrzyknięcia należy wykonać w górnejzewnętrznej ćwiartce mięśnia pośladkowego. Wstrzyknięcia należy wykonywać naprzemiennie do obumięśni pośladkowych.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, rysperydon lub na którąkolwiek substancję pomocnicząwymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zastosowanie u pacjentów w stanie silnego pobudzenia lub w ostrym stanie psychotycznym

Produktu leczniczego Xeplion nie należy stosować do leczenia silnego pobudzenia ani ostrych stanówpsychotycznych, gdy wymagane jest natychmiastowe złagodzenie objawów.

Odstęp QT

Należy zachować ostrożność, gdy paliperydon przepisywany jest pacjentom z rozpoznaną chorobąukładu sercowo-naczyniowego lub z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym, a takżepodczas jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych, które wydłużają odstęp QT.

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Podczas przyjmowania paliperydonu zgłaszano występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego (ang. Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS), charakteryzującego się: podwyższeniem temperatury

6

ciała, sztywnością mięśni, niestabilnością układu autonomicznego, zaburzeniami świadomościi zwiększeniem aktywności fosfokinazy kreatynowej w surowicy. Ponadto może wystąpićmioglobinuria (rabdomioliza) i ostra niewydolność nerek. Jeśli u pacjenta rozwiną się objawyprzedmiotowe lub podmiotowe wskazujące na zespół NMS, należy przerwać stosowaniepaliperydonu.

Późne dyskinezy/objawy pozapiramidowe

Produkty lecznicze o właściwościach antagonistycznych w stosunku do receptorów dopaminy byłykojarzone z pojawianiem się późnych dyskinez, charakteryzujących się rytmicznymi ruchamimimowolnymi, głównie języka i (lub) twarzy. Jeśli wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawypóźnych dyskinez, należy rozważyć przerwanie stosowania wszystkich lekówprzeciwpsychotycznych, w tym paliperydonu.

Należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki psychostymulujące (np.metylofenidat) i paliperydon, gdyż mogą wystąpić objawy pozapiramidowe podczas dostosowywaniadawki jednego lub obu leków. Zaleca się stopniowe wycofywanie terapii stymulantem (patrz punkt

4.5)

Leukopenia, neutropenia i agranulocytoza

Podczas stosowania produktu leczniczego Xeplion stwierdzano wystąpienie leukopenii, neutropenii iagranulocytozy. Agranulocytozę po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano bardzo rzadko(< 1/10 000 pacjentów). Pacjentów z istotną klinicznie leukopenią lub polekową leukopenią/neutropenią w wywiadzie należy obserwować przez pierwsze kilka miesięcy leczenia.Należy rozważyć odstawienie produktu leczniczego Xeplion przy pierwszym objawie istotnegoklinicznie zmniejszenia liczby leukocytów, wobec braku innych czynników przyczynowych.Pacjentów ze znaczącą klinicznie neutropenią należy uważnie obserwować, czy nie występuje u nichgorączka lub inne objawy przedmiotowe lub podmiotowe infekcji, oraz podjąć natychmiastoweleczenie w razie wystąpienia takich objawów. U pacjentów z ciężką neutropenią (bezwzględna liczbaneutrofilów < 1 x 109/l) należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Xeplion i badać liczbęleukocytów do momentu powrotu wyniku do normy.

Reakcje nadwrażliwości

Po wprowadzeniu produktu do obrotu rzadko stwierdzano reakcje anafilaktyczne u pacjentów, którzywcześniej tolerowali doustny rysperydon lub doustny paliperydon (patrz punkty 4.1 i 4.8).

Jeśli wystąpią reakcje nadwrażliwości należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Xeplion,wdrożyć w razie potrzeby odpowiednie środki wspomagające i obserwować pacjenta do czasuustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych (patrz punkty 4.3 i 4.8).

Hiperglikemia i cukrzyca

Podczas leczenia paliperydonem stwierdzano wystąpienie hiperglikemii, cukrzycy i zaostrzeniaprzebiegu wcześniej występującej cukrzycy w tym śpiączkę cukrzycową i kwasicę ketonową. Zalecasię prowadzenie odpowiedniej obserwacji klinicznej zgodnie z wytycznymi terapiiprzeciwpsychotycznej. Pacjentów leczonych produktem leczniczym Xeplion, należy obserwować podkątem występowania objawów hiperglikemii (takie jak: polidypsja, poliuria, nadmierne łaknienie iosłabienie), a pacjentów z cukrzycą należy regularnie badać, czy nie pogarsza się u nich kontrolaglikemii.

Zwiększenie masy ciała

Podczas stosowania produktu Xeplion zgłaszano znaczne zwiększenie masy ciała. Należy regularniekontrolować masę ciała.

7

Stosowanie u pacjentów z nowotworami zależnymi od prolaktyny

Badania hodowli tkankowych sugerują, że prolaktyna może stymulować wzrost komóreknowotworów piersi u ludzi. Chociaż w badaniach klinicznych i epidemiologicznych nie wykazanodotychczas wyraźnego związku ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych, zaleca się zachowanieostrożności u pacjentek z wywiadem medycznym w tym kierunku. Paliperydon należy stosowaćostrożnie u pacjentów z wcześniej występującym nowotworem, który może być zależny odprolaktyny.

Hipotonia ortostatyczna

Ze względu na działanie blokujące receptory alfa-adrenergiczne paliperydon może wywoływaću niektórych pacjentów hipotonię ortostatyczną.

Na podstawie zebranych danych pochodzących z trzech sześciotygodniowych, kontrolowanychplacebo badań z użyciem podawanych doustnie tabletek paliperydonu o przedłużonym uwalnianiuw ustalonej dawce (3, 6, 9 i 12 mg) stwierdzono niedociśnienie ortostatyczne u 2,5% badanychprzyjmujących doustnie paliperydon i 0,8% badanych przyjmujących placebo. Produkt leczniczyXeplion należy stosować ostrożnie u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego(np. niewydolnością serca, zawałem lub niedokrwieniem serca albo zaburzeniami przewodnictwa),chorobą naczyń mózgowych lub stanami predysponującymi pacjenta do niedociśnienia(np. odwodnienie i hipowolemia).

Drgawki

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Xeplion u pacjentów,u których występowały wcześniej drgawki lub stany mogące obniżać próg drgawkowy.

Zaburzenia czynności nerek

Stężenia paliperydonu w osoczu są zwiększone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i dlategou pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie dawki. Nie zaleca sięstosowania produktu leczniczego Xeplion u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniamiczynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa Cwg Childa-Pugh). Zaleca się ostrożność podczas stosowania paliperydonu u takich pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku z otępieniem

Nie badano stosowania produktu leczniczego Xeplion u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem.U pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, u których występuje ryzyko udaru mózgu, należyzachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Xeplion.

Prezentowane poniżej informacje uzyskano dla rysperydonu, ale przyjmuje się je jako wiążącerównież dla paliperydonu.

Śmiertelność ogólna

W metaanalizie 17 badań klinicznych z grupą kontrolną, w grupie pacjentów w podeszłym wieku zotępieniem leczonych innymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym rysperydonem,arypiprazolem, olanzapiną i kwetiapiną, stwierdzono większe ryzyko zgonu niż w grupie placebo.Wśród pacjentów leczonych rysperydonem śmiertelność wyniosła 4% w porównaniu do 3,1% upacjentów przyjmujących placebo.

Zdarzenia niepożądane naczyniowo-mózgowe

W randomizowanych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo przeprowadzonych u

8

pacjentów z otępieniem stosujących niektóre atypowe leki przeciwpsychotyczne, w tym rysperydon,arypiprazol i olanzapinę, wystąpiło około 3-krotne zwiększenie ryzyka zdarzeń niepożądanychnaczyniowo-mózgowych. Mechanizm tego zwiększonego ryzyka nie jest znany.

Choroba Parkinsona i otępienie z obecnością ciał Lewy'ego

Lekarz przepisujący produkt leczniczy Xeplion pacjentowi z chorobą Parkinsona lub otępieniem zobecnością ciał Lewy'ego (ang. Dementia with Lewy Bodies, DLB) powinien rozważyć stosunekryzyka do korzyści, ze względu na podwyższone w tych grupach pacjentów ryzyko wystąpieniazłośliwego zespołu neuroleptycznego (ang. Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS), jak równieżzwiększoną wrażliwość na leki przeciwpsychotyczne. Zwiększona wrażliwość na lekiprzeciwpsychotyczne może manifestować się splątaniem, zaburzeniem świadomości, niestabilnościąpostawy z częstymi upadkami, co towarzyszy objawom pozapiramidowym.

Priapizm

Donoszono o przypadkach priapizmu wywołanych przez leki przeciwpsychotyczne (do których należyrysperydon) o działaniu blokującym receptory alfa-adrenergiczne. Podczas obserwacji powprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano również przypadki priapizmu wywołaneprzez paliperydon podawany doustnie, będący aktywnym metabolitem rysperydonu. Należypoinformować pacjentów, aby zgłosili się pilnie do lekarza, jeśli objawy priapizmu nie ustąpią w ciągu4 godzin.

Regulacja temperatury ciała

Lekom przeciwpsychotycznym przypisywano właściwość zakłócania zdolności organizmu doobniżania temperatury podstawowej ciała. Zaleca się zachowanie odpowiedniej ostrożności wprzypadku przypisywania produktu leczniczego Xeplion pacjentom, którzy mogą znaleźć się wsytuacjach sprzyjających podwyższeniu podstawowej temperatury ciała, np.: podejmującychintensywny wysiłek fizyczny, narażonych na działanie skrajnie wysokich temperatur, przyjmującychjednocześnie leki o działaniu przeciwcholinergicznym lub odwodnionych.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano incydenty żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (ang. venous thromboembolism, VTE). U pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka zakrzepicy z zatorami w układzieżylnym, z tego względu przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia produktem leczniczym Xeplionnależy rozpoznać wszystkie potencjalne czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia żylnej chorobyzakrzepowo-zatorowej oraz podjąć odpowiednie środki zapobiegawcze.

Działanie przeciwwymiotne

W badaniach przedklinicznych z użyciem paliperydonu obserwowano działanie przeciwwymiotne. Wprzypadku stosowania leku u ludzi działanie to może maskować objawy przedmiotowe i podmiotoweprzedawkowania niektórych leków lub stany, takie jak niedrożność jelit, zespół Reye’a i nowotwórmózgu.

Sposób podawania

Należy uważać, aby uniknąć nieumyślnego podania produktu leczniczego Xeplion do naczyniakrwionośnego.

Śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki

U pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o działaniu antagonistycznym na receptory alfa 1a-adrenergiczne, takie jak Xeplion, stwierdzano podczas operacji usunięcia zaćmy śródoperacyjny

9

zespół wiotkiej tęczówki (ang. intraoperative floppy iris syndrome, IFIS) (patrz punkt 4.8).

Zespół IFIS może zwiększać ryzyko powikłań ocznych w trakcie i po zabiegu. Przed zabiegiem trzebapoinformować wykonującego go okulistę o aktualnym lub wcześniejszym przyjmowaniu produktówleczniczych o działaniu antagonistycznym na receptory alfa 1a-adrenergiczne. Nie ustalonomożliwych korzyści z odstawienia leków blokujących receptory alfa 1 przed zabiegiem usunięciazaćmy i należy to rozważyć wobec ryzyka przerwania leczenia przeciwpsychotycznego.

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w dawce, jest więc zasadniczo „wolnyod sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku przepisywania produktu leczniczego Xeplion wraz zinnymi produktami leczniczymi wydłużającymi ostęp QT, np. lekami przeciwarytmicznymi klasy IA(np. chinidyna, dyzopyramid) oraz lekami przeciwarytmicznymi klasy III (np. amiodaron, sotalol),niektórymi lekami przeciwhistaminowymi, niektórymi innymi lekami przeciwpsychotycznymi, a takżeniektórymi lekami przeciwmalarycznymi (np. meflokina). Powyższa lista ma charakter informacyjny inie jest listą wyczerpującą.

Możliwość wpływu produktu leczniczego Xeplion na inne leki

Nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych paliperydonu z produktamileczniczymi, które są metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P-450.

Biorąc pod uwagę zasadniczy wpływ paliperydonu na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) (patrzpunkt 4.8), należy zachować ostrożność, stosując produkt leczniczy Xeplion w połączeniu z innymiproduktami leczniczymi działającymi ośrodkowo, np. anksjolitykami, większością lekówprzeciwpsychotycznych, lekami nasennymi, opioidami, itp. lub alkoholem.

Paliperydon może antagonizować działanie lewodopy i innych agonistów dopaminergicznych. Jeśli topołączenie leków wydaje się konieczne, szczególnie w schyłkowej fazie choroby Parkinsona, należyzastosować najmniejsze skuteczne dawki obu leków.

Z powodu możliwości wywoływania hipotonii ortostatycznej (patrz punkt 4.4), można zaobserwowaćefekt addytywny w przypadku stosowania produktu leczniczego Xeplion wraz z innymi produktamileczniczymi o takim samym potencjale, np. innymi lekami przeciwpsychotycznymi, lekamitrójpierścieniowymi.

Zaleca się ostrożność, jeśli paliperydon podawany jest z innymi produktami leczniczymi, któreobniżają próg drgawkowy (tj.: fenotiazyny lub butyrofenony, leki trójpierścieniowe lub selektywneinhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), tramadol, meflokina, itd.).

Jednoczesne doustne podawanie tabletek paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu w staniestacjonarnym (12 mg raz na dobę) wraz z tabletkami diwalproinianu sodu o przedłużonym uwalnianiu(od 500 mg do 2000 mg raz na dobę) nie wpływało na farmakokinetykę walproinianu w staniestacjonarnym.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu leczniczego Xeplion i litu, jednak jest onamało prawdopodobna.

Możliwość wpływu innych leków na produkt leczniczy Xeplion

Badania in vitro wykazały, że w metabolizmie paliperydonu w minimalnym stopniu mogąuczestniczyć enzymy CYP2D6 i CYP3A4, nie ma jednak wyników badań in vitro ani in vivo

10

wskazujących, że te izoenzymy odgrywają znaczącą rolę w metabolizmie paliperydonu.Jednoczesne podawanie doustne paliperydonu z paroksetyną, silnym inhibitorem enzymu CYP2D6,nie miało istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę paliperydonu.

Jednoczesne podawanie doustnego paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę wraz zkarbamazepiną w dawce 200 mg dwa razy na dobę spowodowało zmniejszenie średniej wartości Cmaxw stanie stacjonarnym oraz wartości AUC paliperydonu o około 37%. Jest to w znacznym stopniuspowodowane zwiększeniem o 35% klirensu nerkowego paliperydonu, prawdopodobnie w wynikupobudzenia przez karbamazepinę aktywności glikoproteiny P (P-gp) znajdującej się w nerkach.Niewielkie zmniejszenie ilości substancji czynnej wydalonej z moczem w postaci niezmienionejsugeruje niewielki wpływ na metabolizm zależny od enzymów CYP lub dostępność biologicznąpaliperydonu w przypadku skojarzonego stosowania z karbamazepiną. Większe spadki stężeniapaliperydonu w osoczu mogą nastąpić po większych dawkach karbamazepiny.

Rozpoczynając stosowanie karbamazepiny, dawkę produktu leczniczego Xeplion należy ponownieocenić i, w razie potrzeby, zwiększyć. I odwrotnie, w przypadku przerwania stosowaniakarbamazepiny, dawkę produktu leczniczego Xeplion należy ponownie ocenić i, w razie potrzeby,zmniejszyć.

Jednoczesne doustne podawanie pojedynczej dawki paliperydonu w postaci tabletek o przedłużonymuwalnianiu (12 mg) wraz z diwalproinianem sodu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu(dwie tabletki 500 mg raz dziennie) spowodowało zwiększenie o ok. 50% wartości Cmax i AUCpaliperydonu, prawdopodobnie w wyniku zwiększonego wchłaniania po podaniu doustnym.Ponieważ nie zaobserwowano wpływu na klirens ogólnoustrojowy, nie oczekuje się istotnej klinicznieinterakcji między diwalproinianem sodu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu i produktuleczniczego Xeplion podawanego domięśniowo. Nie zbadano tej interakcji w przypadku stosowaniaproduktu leczniczego Xeplion.

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Xeplion z rysperydonem lub paliperydonem

podawanym doustnie

Ponieważ paliperydon jest głównym aktywnym metabolitem rysperydonu, należy zachowaćostrożność w razie jednoczesnego stosowania przez dłuższy czas rysperydonu lub doustnegopaliperydonu z produktem leczniczym Xeplion. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktuXeplion jednocześnie z innymi lekami przeciwpsychotycznymi są ograniczone.

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Xeplion z lekami psychostymulującymi

Jednoczesne stosowanie leków psychostymulujących (np. metylofenidatu) z paliperydonem możeprowadzić do wystąpienia objawów pozapiramidowych po zmianie jednego lub obu leków (patrzpunkt 4.4).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania paliperydonu podczas ciąży. Podawanydomięśniowo palmitynian paliperydonu i podawany doustnie paliperydon nie wywoływały wadrozwojowych w badaniach przeprowadzonych na zwierzętach, jednak zaobserwowano inne rodzajeszkodliwego wpływu na rozród (patrz punkt 5.3). Noworodki narażone na działanie paliperydonu wczasie trzeciego trymestru ciąży są w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić działania niepożądane, wtym zaburzenia pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienne o różnym nasileniu i czasie trwania poporodzie. Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zespółzaburzeń oddechowych lub zaburzenia związane z karmieniem. W związku z powyższym noworodkipowinny być uważnie monitorowane. Produktu leczniczego Xeplion nie należy stosować w czasieciąży, jeśli nie jest to konieczne.

11

Karmienie piersią

Paliperydon przenika do mleka ludzkiego w takiej ilości, że może wpływać na organizm dzieckakarmionego piersią, jeśli kobieta karmiąca przyjmuje dawki terapeutyczne leku. Produkt leczniczyXeplion nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią.

Płodność

W badaniach nieklinicznych nie zaobserwowano istotnego wpływu na płodność.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Paliperydon może wywierać niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn ze względu na potencjalne działanie na układ nerwowy i wzrok, wiążące się zobjawami takimi jak sedacja, senność, omdlenia, niewyraźne widzenie (patrz punkt 4.8).Dlatego należy poinformować pacjentów, aby nie prowadzili pojazdów mechanicznych ani nieobsługiwali maszyn, aż do ustalenia indywidualnej podatności na działanie produktu leczniczegoXeplion.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszano następujące działania niepożądane leku: bezsenność,ból głowy, lęk, infekcję górnych dróg oddechowych, reakcje w miejscu wstrzyknięć, parkinsonizm,zwiększenie masy ciała, akatyzję, pobudzenie, sedację/senność, nudności, zaparcia, zawroty głowy,ból mięśniowo-szkieletowy, częstoskurcz, drżenie, ból w jamie brzusznej, wymioty, biegunkę,zmęczenie i dystonię. Akatyzja i sedacja/senność były zależne od wielkości dawki.

Tabelaryczna lista działań niepożądanych

Poniżej wymieniono wszystkie działania niepożądane zgłoszone podczas stosowania paliperydonuzgodnie z kategoriami częstości występowania w badaniach klinicznych palmitynianu paliperydonu .Przyjęto następujące określenia odnoszące się do częstości występowania działań niepożądanych:bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko(≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może byćokreślona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja

układów

i narządów

Bardzo

często

Działania niepożądane leku

Częstość

Często Niezbyt często Rzadko Nieznanaa

Zakażenia

i zarażenia

pasożytnicze

Zaburzenia krwi

i układu chłonnego

zakażenie górnych

dróg oddechowych,

zakażenie dróg

moczowych, grypa

zapalenie płuc,

zapalenie oskrzeli,

zakażenie dróg

oddechowych,

zapalenie zatok,

zapalenie pęcherza

moczowego,

zakażenie ucha,

zapalenie

migdałków,

grzybica paznokci,

zapalenie tkanki

łącznej

zmniejszenie

liczby leukocytów,

trombocytopenia,

niedokrwistość

zakażenie oka,

zapalenie skóry

wywołane

przez roztocza,

ropień

podskórny

neutropenia,

zwiększenie

liczby

eozynofilów

agranulo-cytoza

12

Zaburzenia układu nadwrażliwość reakcjaimmunologicznego anafilak- tyczna

hiperprolaktynemiab nieprawidłowe Zaburzenia

endokrynologiczne wydzielanie

hormonu anty- diuretycznego, obecność glukozy w moczu

Zaburzenia cukrzycad, cukrzycowa

hiperglikemia, zatrucie metabolizmu zwiększenie masy hiperinsulinemia, kwasica wodne

i odżywiania ciała, zmniejszenie zwiększenie ketonowa,

masy ciała, apetytu, hipoglikemia, zmniejszenie jadłowstręt, polidypsja

apetytu zwiększenie stężenia

triglicerydów wekrwi, zwiększonestężenie cholesterolu wekrwi

Zaburzenia zaburzenia snu, katatonia, stan zaburzenia

bezsennośće pobudzenie,

psychiczne depresja, lęk mania, splątania, odżywiania

zmniejszone libido, somnambulizm, związane nerwowość, przytępiony ze snem koszmary senne afekt,

anorgazmia

Zaburzenia układu parkinsonizmc, późne dyskinezy, złośliwy zespół śpiączka nerwowego akatyzjac, omdlenia,

neuroleptyczny, cukrzy- sedacja/senność, hiperaktywność niedokrwienie cowa, dystoniac, zawroty

psychomotoryczna, mózgu, brak kiwanie głowy, dyskinezac,

zawroty głowy reakcji na głową drżenie, ból głowy związane z pozycją bodźce, utrata

ciała, zaburzenia świadomości, koncentracji, zmniejszony dyzartria, poziom zaburzenia smaku, świadomości, niedoczulica, napady parestezje

drgawkowee, zaburzenia równowagi, nieprawidłowa koordynacja,

Zaburzenia oka niewyraźne jaskra, zespół

widzenie, zaburzenia wiotkiej zapalenie ruchów gałki tęczówki spojówek, suche ocznej, (śródope- oko rotacyjne ruchy racyjny)

gałek ocznych, światłowstręt, zwiększone łzawienie, przekrwienie

oczuZaburzenia ucha zawroty głowy,i błędnika szum w uszach, ból ucha

13

Zaburzenia serca tachykardia blok

przedsionkowo-

komorowy,

zaburzenia

przewodnictwa,

wydłużenie

odstępu QT w

EKG, zespół

tachykardii

postawno-

ortostatycznej,

bradykardia,

nieprawidłowy

zapis EKG,

kołatanie serca

Zaburzenia nadciśnienie niedociśnienie,

naczyniowe niedociśnienie

ortostatyczne

Zaburzenia układu

oddechowego,

klatki piersiowej

i śródpiersia

kaszel, przekrwienie

błony śluzowej nosa

duszność,

przekrwienie dróg

oddechowych,

sapanie, ból gardła

i krtani,

krwawienie z nosa

Zaburzenia

żołądka i jelit

ból w jamie

brzusznej, wymioty,

nudności, zaparcia,

biegunka,

niestrawność, ból

zęba

dyskomfort w

jamie brzusznej,

zapalenie żołądka i

jelit, dysfagia,

suchość śluzówki

jamy ustnej,

wzdęcia

zwiększenie

aktywności

gamma-glutamylo-

transferazy,

zwiększenie

aktywności

enzymów

wątrobowych

pokrzywka, świąd,

wysypka, łysienie,

wyprysk, sucha

skóra, rumień,

trądzik

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

zwiększenie

aktywności

aminotransferaz

Zaburzenia skóry

i tkanki podskórnej

migotanie

przedsionków,

niemiarowość

zatokowa

zakrzepica żył

głębokich,

napady

zaczerwienienia

zespół

bezdechu

śródsennego,

zastój krwi w

płucach,

rzężenie

zapalenie

trzustki, obrzęk

języka,

nietrzymanie

stolca, kamienie

kałowe,

zapalenie warg

wysypka

polekowa,

hiperkeratoza,

łupież

rabdomioliza,

obrzęk stawów

zastój moczu

zatorowość

płucna,

niedo-

krwienie

hiperwen-

tylacja,

zachły-

stowe

zapalenie

płuc,

dysfonia

niedroż-

ność jelit,

ileus

żółtaczka

obrzęk

naczy-

niowy,

odbarwie-

nie skóry,

łojotokowe

zapalenie

skóry

nieprawi-

dłowa

postawa

ciała

Zaburzenia

mięśniowo-szkiele-

towe i tkanki

łącznej

ból mięśniowo-

szkieletowy, bóle

pleców, ból stawów

zwiększone

stężenie kinazy

fosfokreatynowej

we krwi, skurcze

mięśni, sztywność

stawów, osłabienie

mięśni, ból szyi

nietrzymanie

moczu,

częstomocz,

dysuria

Zaburzenia nerek

i dróg moczowych

14

Ciąża, połóg i okres

okołoporodowy

Zaburzenia układu

rozrodczego i piersi

brak miesiączki,

mlekotok

zaburzenia erekcji,

zaburzenia

ejakulacji,

zaburzenia

miesiączkowaniae

ginekomastia,

zaburzenia

seksualne, ból

piersi

dyskomfort

piersi,

obrzmienie,

piersi,

powiększenie

piersi,

wydzielina z

pochwy

noworod-

kowy

zespół

odsta-

wienny

(patrz

punkt 4.6)

priapizm

Zaburzenia ogólne gorączka, astenia, obrzęk twarzy, hipotermia, zmniejsze- i stany w miejscu zmęczenie, reakcja obrzęke,

dreszcze, nie podania w miejscu zwiększenie pragnienie, tempera-

wstrzyknięcia temperatury ciała, zespół tury ciała,

nieprawidłowy odstawienia martwica w sposób chodzenia, leku, ropień w miejscu ból w klatce miejscu wstrzyk- piersiowej, wstrzyknięcia, nięcia, dyskomfort w zapalenie wrzód w klatce piersiowej, tkanki łącznej miejscu złe samopoczucie, w miejscu wstrzyk- stwardnienie wstrzyknięcia, nięcia

torbiel w miejscu wstrzyknięcia, krwiak w miejscu wstrzyknięcia

Urazy, zatrucia upadek

i powikłania pozabiegach

a Częstość występowania tych działań niepożądanych została zakwalifikowana jako „nieznana”, gdyż nie stwierdzano ich w badaniach klinicznych palmitynianu paliperydonu. Pochodziły one albo ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu, których częstości nie da się określić, albo z danych z badań klinicznych i (lub) zgłoszeń po wprowadzeniu do obrotu rysperydonu (jakiejkolwiek postaci) lub doustnego paliperydonu.

b Patrz poniżej „Hiperprolaktynemia”

c Patrz poniżej „Objawy pozapiramidowe”.

d W badaniach z kontrolą placebo cukrzycę zgłaszano u 0,32% osób leczonych produktem leczniczym Xeplion w porównaniu do 0,39% w grupie placebo. Całkowita częstość występowania cukrzycy we wszystkich badaniach klinicznych wyniosła 0,65% u wszystkich osób leczonych palmitynianem paliperydonu.

e Bezsenność obejmuje: trudności z zasypianiem, bezsenność śródnocną; Napady drgawkowe obejmują: uogólniony napad toniczno-kloniczny; Obrzęk obejmuje: obrzęk uogólniony, obrzęk obwodowy, obrzęk ciastowaty. Zaburzenia miesiączkowania obejmują: opóźnienia miesiączki, nieregularne miesiączkowanie, skąpe miesiączkowanie.

Działania niepożądane stwierdzone podczas stosowania postaci farmaceutycznych rysperydonu

Paliperydon jest czynnym metabolitem rysperydonu, dlatego profile działań niepożądanych tychsubstancji (w tym zarówno postaci doustnych, jak i postaci we wstrzyknięciach) odpowiadają sobiewzajemnie.

15

Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcja anafilaktyczna

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki reakcji anafilaktycznej powstrzyknięciu produktu leczniczego Xeplion u pacjentów, którzy wcześniej tolerowali doustnepostacie rysperydonu lub paliperydonu (patrz punkt 4.4).

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym związanym z miejscem wstrzyknięcia był ból.Nasilenie większości zgłaszanych reakcji określano jako łagodne do umiarkowanego. We wszystkichbadaniach fazy 2 i 3 produktu leczniczego Xeplion w ocenie bólu w miejscu wstrzyknięcia przezbadanych opartej na skali wzrokowo-analogowej wykazano tendencję do zmniejszania częstościwystępowania i natężenia odczucia z czasem. Wstrzyknięcia do mięśnia naramiennego byłypostrzegane jako nieznacznie bardziej bolesne od analogicznego wstrzyknięcia do mięśniapośladkowego. Pozostałe reakcje w miejscu wstrzyknięcia charakteryzowały się przeważnie łagodnymnasileniem i obejmowały stwardnienie (często), świąd (niezbyt często) i guzki (rzadko).

Objawy pozapiramidowe (EPS)

Objawy pozapiramidowe uwzględniały łącznie następujące zespoły objawów: parkinsonizm (w tymzwiększone wydzielanie śliny, sztywność mięśni szkieletowych, parkinsonizm, ślinienie się,sztywność typu koła zębatego, bradykinezja, hipokinezja, maskowata twarz, napięcie mięśni, akinezja,sztywność karku, sztywność mięśni, chód parkinsonowski, nieprawidłowy odruch gładziznowy orazdrżenie spoczynkowe w parkinsonizmie), akatyzja (w tym akatyzja, niepokój psychoruchowy,hiperkinezja, zespół niespokojnych nóg), dyskineza (dyskineza, drganie mięśni, choreoatetoza, atetozai mioklonia), dystonia (w tym dystonia, wzmożone napięcie mięśni, kręcz szyi, mimowolne skurczemięśni, przykurcze mięśni, kurcz powiek, rotacja gałek ocznych, porażenie języka, skurcz mięśnitwarzy, skurcz mięśni krtani, miotonia, opistotonus, skurcz części ustnej gardła, pleurototonus, skurczjęzyka i szczękościsk) oraz drżenie. Należy zauważyć, że uwzględniono szersze spektrum objawów,które niekoniecznie mają pochodzenie pozapiramidowe.

Zwiększenie masy ciała

W trwającym 13 tygodni badaniu u pacjentów przyjmujących dawkę początkową 150 mg, częstośćwystępowania nieprawidłowego zwiększenia masy ciała ≥7% była zależna od dawki i wynosiła 5% ubadanych z grupy przyjmującej placebo oraz 6%, 8% i 13% w grupach stosujących produkt leczniczyXeplion w dawkach odpowiednio 25 mg, 100 mg i 150 mg.

W trwającej 33 tygodnie otwartej fazie przejściowej/podtrzymującej długoterminowego badaniadotyczącego zapobiegania nawrotom, 12% badanych przyjmujących produkt leczniczy Xeplionspełniło to kryterium (zwiększenie masy ciała 7% od fazy podwójnie ślepej próby aż do punktukońcowego badania); średnia (SD) zmiana masy ciała od punktu wyjścia fazy otwartej wyniosła +0,7(4,79) kg.

Hiperprolaktynemia

W badaniach klinicznych zaobserwowano wzrost mediany stężenia prolaktyny w surowicy ubadanych obu płci przyjmujących produkt leczniczy Xeplion. Działania niepożądane, które mogąwskazywać na zwiększone stężenie prolaktyny (np. brak miesiączki, mlekotok, zaburzeniamenstruacji, ginekomastia) wystąpiły ogółem u <1% badanych.

Efekt klasy terapeutycznej

W związku z przyjmowaniem leków przeciwpsychotycznych mogą wystąpić następujące działanianiepożądane: wydłużenie odstępu QT, niemiarowości komorowe (migotanie komór, tachykardiakomorowa), nagły zgon z niewyjaśnionych przyczyn, zatrzymanie krążenia oraz częstoskurczkomorowy typu torsade de pointes.

Zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zatorowości płucnej orazzakrzepicy żył głębokich, związane ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych (częstość

16

występowania nieznana).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszaniawymienionego w

załączniku V

.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Na ogół spodziewane objawy przedmiotowe i podmiotowe są takie same, jak znane skutkifarmakologiczne związane z przedawkowaniem paliperydonu, tj. senność i sedacja, częstoskurczi niedociśnienie, wydłużenie odstępu QT oraz objawy pozapiramidowe. U pacjentów, którzyprzedawkowali przyjmowany doustnie paliperydon zgłaszano przypadki częstoskurczu komorowegotypu torsade de pointes oraz migotanie komór. W razie ostrego stanu związanego z przedawkowaniemnależy rozważyć możliwość jednoczesnego wpływu różnych leków.

Postępowanie

Oceniając potrzeby terapeutyczne oraz powrót do zdrowia należy uwzględnić przedłużone uwalnianieproduktu leczniczego i długi okres półtrwania paliperydonu. Nie ma określonego antidotum napaliperydon. Należy zastosować doraźne środki zaradcze. Należy zapewnić i podtrzymywać drożnośćdróg oddechowych oraz zapewnić właściwe natlenienie i wentylację.

Należy natychmiast rozpocząć obserwację układu sercowo-naczyniowego, w tym stałe monitorowanieEKG pod kątem potencjalnych niemiarowości. W razie niedociśnienia i zapaści krążeniowej należypodjąć odpowiednie środki zaradcze, takie jak dożylne podawanie płynu i (lub) środków sympatykomimetycznych. W przypadku ciężkich objawów pozapiramidowych należy podać środkiprzeciwcholinergiczne. Należy kontynuować ścisły nadzór i obserwację, aż do wyzdrowienia pacjenta.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki psycholeptyczne, inne leki przeciwpsychotyczne, kod ATC:N05AX13

Xeplion zawiera mieszaninę racemiczną (+)- i (-)-paliperydonu.

Mechanizm działania

Paliperydon jest selektywnym czynnikiem blokującym działanie monoamin, którego właściwościfarmakologiczne różnią się od właściwości neuroleptyków klasycznych. Paliperydon silnie wiąże sięz receptorami serotoninergicznymi 5-HT2 i dopaminergicznymi D2. Blokuje także receptoryalfa 1-adrenergiczne i nieznacznie słabiej receptory H1-histaminergiczne i alfa 2-adrenergiczne.Aktywność farmakologiczna enancjomerów (+)- i (-)-paliperydonu jest podobna pod względemjakościowym i ilościowym.

Paliperydon nie wiąże się z receptorami cholinergicznymi. Chociaż paliperydon jest silnymantagonistą receptorów D2, co, jak się uważa, łagodzi objawy wytwórcze schizofrenii, powodujerzadziej stany kataleptyczne i w mniejszym stopniu hamuje funkcje motoryczne niż klasyczneneuroleptyki. Dominujący ośrodkowy antagonizm serotoniny może zmniejszać tendencję

17

paliperydonu do powodowania pozapiramidowych działań niepożądanych.

Skuteczność kliniczna

Leczenie nawrotu schizofrenii

Skuteczność produktu leczniczego Xeplion w leczeniu nawrotu schizofrenii oceniono w czterechpodwójnie zaślepionych, randomizowanych, kontrolowanych placebo krótkoterminowych badaniach(jedno trwające 9 tygodni i trzy trwające 13 tygodni), polegających na podawaniu stałej dawkidorosłym, hospitalizowanym pacjentom z nawrotem, spełniających kryteria klasyfikacji schizofreniiDSM-IV. W badaniach tych stałą dawkę produktu leczniczego Xeplion podawano w dniach: 1., 8.i 36. badania trwającego 9 tygodni oraz dodatkowo w 64. dniu badania trwającego 13 tygodni.Podczas leczenia nawrotu schizofrenii produktem leczniczym Xeplion nie było potrzebne doustnepodawanie dodatkowych leków przeciwpsychotycznych. Pierwszorzędowym punktem końcowymbyło zmniejszenie całkowitej punktacji skali objawów pozytywnych i negatywnych (ang. Positive andNegative Syndrome Scale, PANSS), co przedstawiono w poniższej tabeli. Skala PANSS jest uznanymzestawem wielu pozycji, złożonym z pięciu czynników służących ocenie objawów pozytywnych,negatywnych, dezorganizacji myślenia, niekontrolowanej wrogości/podniecenia oraz lęku/depresji.Funkcjonowanie oceniono za pomocą skali funkcjonowania indywidualnego i społecznego(ang. Personal and Social Performance, PSP). Skala PSP jest uznaną skalą, używaną przez lekarzyklinicystów, służącą do określania funkcjonowania indywidualnego i społecznego w czterechobszarach: aktywności użytecznych społecznie (praca i nauka), związków osobistych i społecznych,dbałości o higienę osobistą oraz zachowań agresywnych i zakłócających porządek.

W badaniu trwającym 13 tygodni (n = 636), porównującym działanie trzech stałych dawek produktuleczniczego Xeplion (początkowe wstrzyknięcie do mięśnia naramiennego 150 mg, a następnie3 dawki podane do mięśnia pośladkowego lub naramiennego: 25 mg/4 tygodnie, 100 mg/4 tygodnielub 150 mg/4 tygodnie) do placebo, wszystkie trzy dawki produktu leczniczego Xeplion wykazałydziałanie lepsze od placebo pod względem poprawy całkowitej punktacji w skali PANSS. W tymbadaniu w grupach leczonych dawkami 100 mg/4 tygodnie oraz 150 mg/4 tygodnie wykazanostatystyczną przewagę nad placebo pod względem punktacji w skali PSP. Nie dotyczyło to dawki25 mg/4 tygodnie. Wyniki te potwierdzają skuteczność produktu w ciągu całego okresu leczeniai poprawę punktacji w skali PANSS. Zaobserwowano je już w 4. dniu, natomiast do 8. dnia nastąpiłowyraźne rozróżnienie wyników w grupach przyjmujących produkt leczniczy Xeplion w dawkach25 mg i 150 mg w porównaniu do grupy przyjmującej placebo.

Inne badania dostarczyły statystycznie istotnych wyników przemawiających na korzyść produktuleczniczego Xeplion, oprócz dawki 50 mg w jednym badaniu (patrz tabela poniżej).

Całkowita punktacja skali objawów pozytywnych i negatywnych w schizofrenii (PANSS) — zmiana z punktu wyjścia do punktu końcowego — ekstrapolacja ostatniej obserwacji (ang. Last Observation Carried Forward, LOCF) dla badań R092670-SCH-201, R092670-PSY-3003, R092670-PSY-3004 i R092670-PSY-3007: Zestaw analiz skuteczności podstawowej

Placebo 25 mg 50 mg 100 mg 150 mg R092670-PSY-3007* n = 160 n = 155 n = 161 n = 160 Średnia wyjściowa (SD) 86,8 (10,31) 86,9 (11,99) 86,2 (10,77) 88,4 (11,70) Średnia zmiana (SD) -2,9 (19,26) -8,0 (19,90) -- -11,6 (17,63) -13,2 (18,48) Wartość p (vs. placebo) -- 0,034 < 0,001 < 0,001

R092670-PSY-3003

Średnia wyjściowa (SD)

Średnia zmiana (SD)

Wartość p (vs. placebo)

n = 132

92,4 (12,55)

-4,1 (21,01)

--

n = 93

89,9 (10,78)

-7,9 (18,71)

0,193

n = 94

90,1 (11,66)

-11,0 (19,06)

0,019

n = 30

92,2 (11,72)

-5,5 (19,78)

--

R092670-PSY-3004

Średnia wyjściowa (SD)

Średnia zmiana (SD)

Wartość p (vs. placebo)

n = 125

90,7 (12,22)

-7,0 (20,07)

--

n = 129

90,7 (12,25)

-13,6 (21,45)

0,015

n = 128

91,2 (12,02)

-13,2 (20,14)

0,017

n = 131

90,8 (11,70)

-16,1 (20,36)

< 0,001

--

18

R092670-SCH-201

Średnia wyjściowa (SD)

Średnia zmiana (SD)

Wartość p (vs. placebo)

n = 66

87,8 (13,90)

6,2 (18,25)

--

n = 63

88,0 (12,39)

-5,2 (21,52)

0,001

n = 68

85,2 (11,09)

-7,8 (19,40)

< 0,0001

--

* W przypadku badania R092670-PSY-3007 dawkę początkową wynoszącą 150 mg podano wszystkim pacjentom przyjmującym produkt leczniczy Xeplion w 1. dniu, a następnie podawano im później przydzieloną dawkę.

Uwaga: ujemna zmiana punktacji oznacza poprawę.

Utrzymywanie kontroli objawów i opóźnianie nawrotu schizofrenii

Skuteczność produktu leczniczego Xeplion w utrzymywaniu kontroli objawów i opóźnianiu nawrotuschizofrenii ustalono w długoterminowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniuprzy użyciu zmiennych dawek, przeprowadzonym z udziałem 849 osób dorosłych, niebędących wpodeszłym wieku i spełniających kryteria klasyfikacji schizofrenii DSM-IV. Badanie to składało się zotwartego trwającego 33 tygodnie etapu leczenia fazy ostrej i stabilizacji, randomizowanegopodwójnie zaślepionego kontrolowanego placebo etapu obserwacji pod kątem nawrotu choroby oraztrwającego 52 tygodnie otwartego okresu dodatkowego. W tym badaniu dawki produktu leczniczegoXeplion wynosiły 25, 50, 75 i 100 mg i były podawane co miesiąc; dawka 75 mg była dozwolonawyłącznie w trwającym 52 tygodnie otwartym okresie dodatkowym. Badane osoby początkowootrzymywały elastycznie dobierane dawki (25-100 mg) produktu leczniczego Xeplion w9-tygodniowym okresie przejściowym, po czym nastąpił trwający 24 tygodnie okres podtrzymujący,w którym wymagano, aby punktacja w skali PANSS wyniosła dla badanych ≤ 75. Dostosowaniedawki było dozwolone jedynie w ciągu pierwszych 12 tygodni okresu podtrzymującego. Łącznie410 stabilnych pacjentów przydzielono losowo do grupy przyjmującej produkt leczniczy Xeplion[mediana czasu trwania wynosiła 171 dni (zakres: od 1 do 407 dni)] lub grupy przyjmującej placebo[mediana czasu trwania wynosiła 105 dni (zakres: od 8 do 441 dni)] aż do nawrotu objawówschizofrenii w trakcie podwójnie zaślepionego etapu badania o różnym czasie trwania. Badanieprzerwano wcześniej ze względu na skuteczność, gdyż zaobserwowano znacznie dłuższy czas donawrotu choroby (p < 0,0001, Rys. 1) u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Xeplionw porównaniu do placebo (współczynnik ryzyka = 4,32; 95% przedział ufności (CI): 2,4-7,7).

19

100

80

60

40

20

Placebo N=156 (3)

XEPLION N=156 (4)

Log-rank test, P-value<0.0001 (5)

0

20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300

Days since Randomisation (2)

Rysunek 1: Wykres Kaplan-Meier'a przedstawiający czas do nawrotu — analiza pośrednia (zestaw analiz pośrednich intencji leczenia ITT)

(1) Szacowany procent badanych bez nawrotu choroby(2) Dni od randomizacji

(3) Placebo N = 156 (4) Xeplion N = 156

(5) logarytmiczny test rang, wartość p <0,0001

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczegoXeplion we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży ze schizofrenią (stosowanie u dzieci imłodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie i dystrybucja

Palmitynian paliperydonu jest estrem palmitynowym, prolekiem paliperydonu. Z powodu bardzomałej rozpuszczalności w wodzie, palmitynian paliperydonu po wstrzyknięciu domięśnioworozpuszcza się powoli, zanim zostanie zhydrolizowany do paliperydonu i wchłonięty do krążeniaustrojowego. Po podaniu domięśniowym pojedynczej dawki stężenie paliperydonu w osoczustopniowo wzrasta, osiągając wartość maksymalną przy medianie czasu Tmax wynoszącej 13 dni.Uwalnianie substancji czynnej rozpoczyna się już w 1. dniu i trwa przez co najmniej 4 miesiące.

Po wstrzyknięciu domięśniowo pojedynczych dawek (25-150 mg) do mięśnia naramiennegozaobserwowano stężenie Cmax większe o ok. 28% w porównaniu do wstrzyknięcia do mięśniapośladkowego. Dwa początkowe wstrzyknięcia do mięśnia naramiennego dawki 150 mg w 1. dniui dawki 100 mg w 8. dniu ułatwiają szybkie uzyskanie stężeń terapeutycznych. Profil uwalnianiai schemat dawkowania produktu leczniczego Xeplion umożliwia utrzymanie tych stężeń.Całkowita ekspozycja na paliperydon po podaniu produktu leczniczego Xeplion była proporcjonalna

20

do dawki w zakresie 25-150 mg i mniejsza niż proporcjonalna do dawki pod względem Cmax dladawek przekraczających 50 mg. Średnia proporcja stężenia maksymalnego do stężenia minimalnego wstanie stacjonarnym w przypadku dawki 100 mg produktu leczniczego Xeplion wyniosła 1,8 popodaniu do mięśnia pośladkowego i 2,2 po podaniu do mięśnia naramiennego. Mediana pozornegookresu półtrwania paliperydonu po podaniu produktu leczniczego Xeplion w dawce z zakresu25-150 mg wynosiła od 25 do 49 dni.

Całkowita dostępność biologiczna palmitynianu paliperydonu po podaniu produktu leczniczegoXeplion wynosi 100%.

Po podaniu palmitynianu paliperydonu enancjomery (+) i (-) paliperydonu przechodzą przemianęwzajemną, osiągając stosunek (+) do (-) wartości AUC wynoszący około 1,6-1,8.

Wiązanie mieszaniny racemicznej paliperydonu przez białka osocza wynosi 74%.

Metabolizm i eliminacja

Tydzień po podaniu doustnym pojedynczej dawki 1 mg natychmiast uwalnianego 14C-paliperydonu59% dawki było wydalane w postaci niezmienionej z moczem, co oznacza, że paliperydon nie jestw znacznym stopniu metabolizowany przez wątrobę. Około 80% podanej dawki znakowanejradioaktywnie wykryto w moczu, a 11% w kale. Zidentyfikowano in vivo cztery szlaki metaboliczne,z których żaden nie odpowiadał za metabolizm więcej niż 6,5% dawki: dealkilację, hydroksylację,odwodornienie i odłączenie benzizoksazolu. Chociaż wyniki badań in vitro sugerowały, żew metabolizmie paliperydonu mogą uczestniczyć izoenzymy CYP2D6 i CYP3A4, w badaniach invivo nie uzyskano dowodów na to, że odgrywają one istotną rolę w metabolizmie paliperydonu.Analizy farmakokinetyki przeprowadzone w populacji wskazują na brak dostrzegalnej różnicyklirensu paliperydonu po podaniu doustnym tego leku między osobami metabolizującymi substratyCYP2D6 w stopniu znacznym i niewielkim. Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowychwykazały, że paliperydon nie hamuje w znaczącym stopniu metabolizmu produktów leczniczychmetabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450, w tym CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10,CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP3A5.

Badania in vitro wykazały, że paliperydon jest substratem P-gp i w dużych stężeniach hamujew nieznacznym stopniu P-gp. Znaczenie kliniczne tego faktu nie jest znane; brak danych in vivo.

Porównanie iniekcji długodziałającego palmitynianu paliperydonu do doustnego paliperydonu

o przedłużonym uwalnianiu

Produkt leczniczy Xeplionopracowano w taki sposób, że dostarcza paliperydon przez miesiąc,podczas gdy paliperydon doustny o przedłużonym uwalnianiu jest podawany codziennie. Początkowyschemat dawkowania produktu leczniczego Xeplion (150 mg/100 mg do mięśnia naramiennego w

1. dniu/8. dniu) ma na celu szybkie osiągnięcie stanu stacjonarnego stężenia paliperydonu podczasrozpoczynania terapii bez dodatkowego stosowania leku doustnie.

Ogólnie, całkowite stężenia początkowe produktu leczniczego Xeplion znajdują się w zakresieekspozycji obserwowanym po podaniu doustnym dawki 6-12 mg paliperydonu o przedłużonymuwalnianiu. Zastosowanie schematu początkowego dawkowania produktu leczniczego Xeplionumożliwiło pacjentom zachowanie zakresu ekspozycji odpowiadającego doustnej dawce 6-12 mgpaliperydonu o przedłużonym uwalnianiu, nawet w dniach przed podaniem dawki (8. dzień i 36.dzień). Z powodu różnic między średnimi profilami farmakokinetycznymi tych dwóch produktówleczniczych, należy zachować ostrożność podczas bezpośredniego porównywania ich właściwościfarmakokinetycznych.

Zaburzenia czynności wątroby

Paliperydon nie jest w znacznym stopniu metabolizowany przez wątrobę. Chociaż nie zbadanoskutków stosowania produktu leczniczego Xeplion u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby,

21

dostosowanie dawki nie jest wymagane u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniamiczynności wątroby. W badaniu pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa Bwg Child-Pugh), którym podawano doustnie paliperydon, stężenia wolnego paliperydonu w osoczubyły podobne do stężeń u osób z prawidłową czynnością wątroby. Nie przeprowadzono badańdotyczących podawania paliperydonu pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek

Zbadano skutki podawania doustnego pojedynczej dawki paliperydonu wynoszącej 3 mg w postacitabletek o przedłużonym uwalnianiu pacjentom z różną czynnością nerek. Eliminacja paliperydonuzmniejszała się wraz ze zmniejszaniem szacunkowego klirensu kreatyniny. Całkowity klirenspaliperydonu był zmniejszony o średnio 32% u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek(CrCl = 50 do < 80 ml/min), o 64% w przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności nerek(CrCl = 30 do < 50 ml/min) i 71% w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek (CrCl = 10 do< 30 ml/min), co odpowiada odpowiednio 1,5; 2,6 i 4,8-krotnemu średniemu wzrostowi ekspozycji(AUCinf) w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. Na podstawie ograniczonej liczbyobserwacji pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek, u których stosowano produktleczniczy Xeplion, oraz symulacji farmakokinetycznych, zaleca się zmniejszenie dawki (patrzpunkt 4.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Analiza farmakokinetyki w populacji nie wykazała różnic farmakokinetyki związanych z wiekiem.

Wskaźnik masy ciała (ang. Body Mass Index, BMI)/masa ciała

Badania farmakokinetyki palmitynianu paliperydonu wykazały nieznacznie niższe stężeniapaliperydonu w osoczu (10-20%) u pacjentów z nadwagą lub otyłych w porównaniu do pacjentówo prawidłowej masie ciała (patrz punkt 4.2).

Rasa

Analiza farmakokinetyki w populacji danych z badań dotyczących doustnego przyjmowaniapaliperydonu nie ujawniła zależnej od rasy różnicy w farmakokinetyce paliperydonu po podaniuproduktu leczniczego Xeplion.

Płeć

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic pomiędzy mężczyznami i kobietami.

Palenie tytoniu

Na podstawie wyników badań in vitro przeprowadzonych z wykorzystaniem ludzkich enzymówwątrobowych stwierdzono, że paliperydon nie jest substratem dla izoenzymu CYP1A2; palenie tytoniunie powinno mieć zatem wpływu na farmakokinetykę paliperydonu. Nie badano wpływu paleniatytoniu na farmakokinetykę produktu leczniczego Xeplion. Analiza farmakokinetyki w populacji napodstawie danych z badań dotyczących doustnego przyjmowania paliperydonu w postaci tabletek oprzedłużonym uwalnianiu ujawniła nieznacznie mniejszą ekspozycję na paliperydon u osób palącychw porównaniu do osób niepalących. Jednak jest mało prawdopodobne, aby ta różnica miała znaczeniekliniczne.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu domięśniowym palmitynianu paliperydonu (postaćpodawana co miesiąc) oraz doustnym paliperydonu u szczurów i psów wykazały skutki główniefarmakologiczne, takie jak sedacja i efekty związane z działaniem prolaktyny na gruczoły sutkowe

22

i narządy płciowe. U zwierząt, którym podawano palmitynian paliperydonu, zaobserwowano reakcjęzapalną w miejscu wstrzyknięcia domięśniowego. Sporadycznie tworzył się ropień.

W badaniach reprodukcji u szczurów z zastosowaniem rysperydonu podawanego doustnie, który jestw znacznym stopniu przekształcany do paliperydonu u szczurów i ludzi, obserwowano niepożądanedziałania na masę urodzeniową i przeżywalność potomstwa. Po domięśniowym podaniu palmitynianupaliperydonu ciężarnym samicom szczurów w dawkach do 160 mg/kg/dobę włącznie, co odpowiada4,1-krotności poziomu ekspozycji u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce wynoszącej 150 mg, niezaobserwowano embriotoksyczności ani wad rozwojowych. Po podaniu ciężarnym zwierzętom innychantagonistów dopaminy wystąpił negatywny wpływ na zdolność uczenia się i rozwój motorycznypotomstwa.

Palmitynian paliperydonu oraz paliperydon nie wykazują działania genotoksycznego. W badaniachdziałania rakotwórczego doustnie podanego rysperydonu u szczurów i myszy obserwowanozwiększenie częstości występowania gruczolaków przysadki mózgowej (myszy), hormonalnieczynnych gruczolaków trzustki (szczury) i gruczolaków gruczołu sutkowego (u obu gatunków).Potencjał rakotwórczy podawanego domięśniowo palmitynianu paliperydonu oceniono u szczurów.Badania wykazały statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania gruczolakoraka gruczołusutkowego u samic szczurów po dawkach 10, 30 i 60 mg/kg/miesiąc. U samców szczurów wykazanostatystycznie istotne zwiększenie częstości występowania gruczolaków i nowotworów złośliwychgruczołu sutkowego po dawkach 30 i 60 mg/kg/miesiąc, co odpowiada 1,2- oraz 2,2-krotnościpoziomu ekspozycji po najwyższej zalecanej u ludzi dawce, wynoszącej 150 mg. Guzy te mogą byćzwiązane z przedłużonym antagonizmem receptorów D2 oraz hiperprolaktynemią. Znaczenie tychwyników badań dotyczących guzów u gryzoni w odniesieniu do ryzyka u ludzi jest nieznane.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Polisorbat 20

Glikol polietylenowy 4000 Kwas cytrynowy jednowodnyDisodu wodorofosforan bezwodnySodu diwodorofosforan jednowodnySodu wodorotlenek (do regulacji pH)Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30˚C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Ampułkostrzykawka (z kopolimeru cykloolefinowego) z ogranicznikiem tłoka, zabezpieczeniemi kapturkiem (z gumy bromobutylowej) oraz igły 22G 1,5 cala (0,72 mm x 38,1 mm) zzabezpieczeniem i igły 23G 1 cal (0,64 mm x 25,4 mm) z zabezpieczeniem.

23

Wielkość opakowania:

Opakowanie zawiera 1 ampułkostrzykawkę i 2 igły.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymiprzepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Janssen-Cilag International NVTurnhoutseweg 30

B-2340 Beerse Belgia

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/11/672/001 (25 mg)EU/1/11/672/002 (50 mg)EU/1/11/672/003 (75 mg)EU/1/11/672/004 (100 mg)EU/1/11/672/005 (150 mg)

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 4 marca 2011Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 16 grudnia 2015

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej EuropejskiejAgencji Leków

http://www.ema.europa.eu/

.

24

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Xeplion 150 mg i Xeplion 100 mg, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu.

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda ampułkostrzykawka zawiera 156 mg palmitynianu paliperydonu, stanowiącego równoważnik100 mg paliperydonu.

Każda ampułkostrzykawka zawiera 234 mg palmitynianu paliperydonu, stanowiącego równoważnik150 mg paliperydonu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu.Zawiesina ma kolor biały do białawego (kolor złamanej bieli). Odczyn pH zawiesiny jest obojętny(około 7,0).

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Xeplion jest wskazany w leczeniu podtrzymującym schizofrenii u stabilnychdorosłych pacjentów leczonych paliperydonem lub rysperydonem.

U wybranych dorosłych pacjentów ze schizofrenią, którzy reagowali wcześniej na doustnypaliperydon lub rysperydon, można stosować produkt leczniczy Xeplion bez uprzedniej stabilizacji zapomocą terapii doustnej, jeśli objawy psychotyczne są łagodne do umiarkowanych i wskazana jestterapia w postaci długodziałających iniekcji.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zaleca się rozpoczęcie stosowania produktu leczniczego Xeplion od dawki 150 mg w 1. dniu leczeniai 100 mg tydzień później (8. dzień). W obu przypadkach produkt leczniczy należy podawać domięśnia naramiennego, aby szybko uzyskać stężenie terapeutyczne (patrz punkt 5.2). Trzecią dawkęnależy podać miesiąc po podaniu drugiej dawki inicjującej. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi75 mg, podawane co miesiąc; u niektórych pacjentów korzystne może być stosowanie mniejszej lubwiększej dawki w zalecanym zakresie od 25 do 150 mg, zależnie od indywidualnej tolerancji leku i(lub) skuteczności. Pacjenci z nadwagą lub otyli mogą wymagać dawek z górnego zakresu (patrzpunkt 5.2). Po podaniu drugiej dawki inicjującej comiesięczne dawki podtrzymujące możnawstrzykiwać do mięśnia naramiennego lub pośladkowego.

Dostosowanie dawki podtrzymującej można przeprowadzać co miesiąc. Podczas dostosowywaniadawki należy uwzględnić charakterystykę przedłużonego uwalniania produktu leczniczego Xeplion(patrz punkt 5.2), ponieważ pełny efekt leczniczy podawania dawek podtrzymujących może nie byćwidoczny przez kilka miesięcy.

Zamiana z doustnego paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu lub doustnego rysperydonu na produktleczniczy Xeplion

Stosowanie produktu leczniczego Xeplion należy rozpocząć, jak opisano powyżej, na początkupunktu 4.2. U pacjentów uprzednio ustabilizowanych przy użyciu różnych dawek paliperydonu w

25

postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, można uzyskać podobną ekspozycję na paliperydon wstanie stacjonarnym stosując terapię podtrzymującą produktem leczniczym Xeplion podawanym comiesiąc w postaci wstrzyknięć. Dawki podtrzymujące produktu leczniczego Xeplion konieczne douzyskania podobnych ekspozycji w stanie stacjonarnym przedstawiono poniżej:

Dawki paliperydonu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu i produktu leczniczego Xeplion konieczne do uzyskania podobnych ekspozycji w stanie stacjonarnym na paliperydon w czasie terapii podtrzymującej

Poprzednia dawka paliperydonu w postaci Wstrzyknięcie produktu leczniczego Xeplion tabletek o przedłużonym uwalnianiu

3 mg na dobę 25-50 mg co miesiąc 6 mg na dobę 75 mg co miesiąc 9 mg na dobę 100 mg co miesiąc12 mg na dobę 150 mg co miesiąc

W momencie rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Xeplion, można przerwać podawaniestosowanego wcześniej doustnego paliperydonu lub doustnego rysperydonu. U niektórych pacjentówkorzystne może być stopniowe wycofywanie wcześniej stosowanego leku. Niektórzy pacjenciprzestawieni z większych doustnych dawek paliperydonu (np. 9-12 mg na dobę) na produkt leczniczyXeplion wstrzykiwany do mięśnia pośladkowego, mogą przez pierwsze 6 miesięcy po zmnianiewykazywać mniejszą ekspozycję na paliperydon w osoczu. Dlatego przez pierwsze 6 miesięcy można,alternatywnie, rozważyć wstrzyknięcia do mięśnia naramiennego.

Zamiana z rysperydonu w postaci iniekcji o przedłużonym działaniu na produkt leczniczy XeplionPrzestawiając pacjenta z leczenia rysperydonem w postaci iniekcji o przedłużonym działaniu naleczenie produktem leczniczym Xeplion, należy zastąpić nim następne zaplanowane wstrzyknięcie.Następnie należy kontynuować stosowanie produktu leczniczego Xeplion w odstępach miesięcznych.Nie jest wymagany tygodniowy rozpoczynający schemat dawkowania, obejmujący wstrzyknięciadomięśniowe (odpowiednio w 1. dniu i 8. dniu), opisany powyżej w punkcie 4.2. Pacjenci, którychstan ustabilizowano wcześniej za pomocą różnych dawek rysperydonu w postaci iniekcji oprzedłużonym działaniu, mogą osiągnąć podobną ekspozycję na paliperydon w stanie stacjonarnympodczas leczenia podtrzymującego comiesięcznymi dawkami produktu leczniczego Xeplion, zgodniez poniższym:

Dawki rysperydonu w postaci iniekcji o przedłużonym działaniu i dawki produktu leczniczegoXeplion, wymagane do osiągnięcia podobnej ekspozycji na paliperydon w stanie stacjonarnym Poprzednia dawka rysperydonu w postaci iniekcji o Wstrzyknięcie produkt leczniczego przedłużonym działaniu Xeplion

25 mg co 2 tygodnie 50 mg co miesiąc

37,5 mg co 2 tygodnie 75 mg co miesiąc

50 mg co 2 tygodnie 100 mg co miesiąc

Leki przeciwpsychotyczne należy odstawiać zgodnie z odpowiednimi informacjami dotyczącymiprzepisywania produktu. Przerywając stosowanie produktu leczniczego Xeplion, należy wziąć poduwagę przedłużony charakter jego uwalniania. Należy okresowo oceniać potrzebę kontynuacjistosowania leku zwalczającego objawy pozapiramidowe (ang. extrapyramidal symptoms, EPS).

Pominięte dawki

Unikanie pominiętych dawek

Zaleca się podanie drugiej dawki początkowej produktu leczniczego Xeplion tydzień po podaniupierwszej dawki. Aby uniknąć pominięcia dawki, pacjentom można podać drugą dawkę 4 dni przedlub po wyznaczonym terminie jednego tygodnia (8. dnia). Podobnie, trzecią i kolejne dawki poschemacie dawkowania wstępnego, zaleca się podawać w odstępach comiesięcznych. Aby uniknąćpominięcia comiesięcznej dawki, pacjentom można podać wstrzyknięcie do 7 dni przed lub po

26

upłynięciu miesięcznego terminu.