CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Zafrilla, 2 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 2 mg dienogestu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 62,80 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletki

Białe lub prawie białe tabletki, okrągłe, obustronnie płaskie ze ściętymi krawędziami, z wytłoczonym oznakowaniem G93” po jednej stronie i ”RG” po drugiej stronie.

Średnica tabletki wynosi 7 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie endometriozy

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dawkowanie produktu leczniczego Zafrilla wynosi jedną tabletkę na dobę, bez jakichkolwiek przerw.Tabletkę najlepiej przyjmować o stałej porze, w razie potrzeby popijając niewielką ilością płynu.Tabletkę można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.

Tabletki należy zażywać ciągle, bez względu na krwawienie z pochwy. Po skończeniu jednegoopakowania następne należy rozpocząć od razu, bez przerwy w przyjmowaniu tabletek.

Brak jest doświadczenia w leczeniu produktem leczniczym Zafrilla dłuższym niż 15 miesięcy upacjentek z endometriozą.

Leczenie można rozpocząć w dowolnym dniu cyklu menstruacyjnego.

Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Zafrilla należy przerwać każdą hormonalną antykoncepcję, niezależnie od jej rodzaju. Jeżeli stosowanie antykoncepcji jest konieczne, należyużywać metod niehormonalnych (np. metody mechanicznej).

Postępowanie w przypadku pominięcia tabletek

Skuteczność produktu leczniczego Zafrilla może być zmniejszona w przypadku pominięcia tabletek oraz w przypadku wystąpienia wymiotów i (lub) biegunki (jeśli wystąpią one w ciągu 3-4 godzin po zażyciu tabletki). W przypadku pominięcia jednej lub więcej tabletek, kobieta powinna zażyć tylko jedną tabletkę zaraz po przypomnieniu sobie, a następnie kontynuować przyjmowanie kolejnego dniao zwykłej porze. Tabletkę niewchłonięta z powodu wymiotów lub biegunki należy podobnie zastąpićjedną tabletką.

Dzieci i młodzież

Produkt leczniczy Zafrilla nie jest wskazany do stosowania u dzieci przed pierwszą miesiączką.Bezpieczeństwo i skuteczność tabletek dienogestu 2 mg badano w niekontrolowanym badaniu klinicznym przez 12 miesięcy u 111 dorastających kobiet (12 - <18 lat) z klinicznym podejrzeniem lub potwierdzoną endometriozą (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Osoby w podeszłym wieku

Nie istnieją uzasadnione wskazania do stosowania produktu leczniczego Zafrilla w populacji wpodeszłym wieku.

Zaburzenia czynności wątroby

Produkt leczniczy Zafrilla jest przeciwwskazany u pacjentek z chorobą wątroby występującą obecnie lub w przeszłości (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia czynności nerek

Brak danych wskazujących na konieczność dostosowania dawkowania u pacjentek z zaburzeniamiczynności nerek.

Sposób podawania

Podanie doustne

4.3 Przeciwwskazania

Produktu leczniczego Zafrilla nie należy stosować w którymkolwiek z przypadków z wymienionych poniżej, które zostały częściowo zaczerpnięte z informacji dotyczących innych produktów leczniczych zawierających tylko progestagen. W razie wystąpienia którejkolwiek z tych chorób w czasiestosowania produktu leczniczego Zafrilla, należy niezwłocznie przerwać leczenie:ꞏ aktywna żylna choroba zakrzepowo-zatorowa;

ꞏ choroba tętnic i układu sercowo-naczyniowego, występująca w przeszłości lub obecnie (np. zawałmięśnia sercowego, udar naczyniowy mózgu, choroba niedokrwienna serca);ꞏ cukrzyca ze zmianami naczyniowymi;

ꞏ występująca obecnie lub w przeszłości ciężka choroba wątroby, do czasu powrotu parametrówczynności wątroby do normy;

ꞏ występujące obecnie lub w wywiadzie guzy wątroby (łagodne lub złośliwe); ꞏ stwierdzone lub podejrzewane zmiany złośliwe zależne od hormonów płciowych;ꞏ niezdiagnozowane krwawienie z pochwy;

ꞏ nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną wpunkcie 6.1.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ostrzeżenia

Ponieważ produkt leczniczy Zafrilla zawiera tylko progestagen, należy przyjąć, że specjalneostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące preparatów zawierających tylko progestagen dotyczą również produktu leczniczego Zafrilla, choć nie wszystkie z ostrzeżeń i środków ostrożności są oparte na odpowiednich wynikach badań klinicznych tabletek dienogestu 2 mg.

Jeśli występuje lub nasili się którakolwiek z chorób i (lub) czynników ryzyka wymienionych poniżej,przed rozpoczęciem lub kontynuacją leczenia produktem leczniczym Zafrilla należy przeprowadzićindywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka.

Ciężkie krwawienie z macicy

Krwawienie z macicy, na przykład u kobiet z gruczolistością macicy lub mięśniakami macicy, może się nasilić w czasie stosowania produktu leczniczego Zafrilla. Jeśli krwawienie jest obfite i utrzymuje się przez dłuższy czas, może prowadzić do niedokrwistości (ciężkiej w niektórych przypadkach). W przypadku wystąpienia niedokrwistości należy rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego Zafrilla.

Zmiany profil u krwawienia

U większości pacjentek leczonych tabletkami dienogestu 2 mg wystąpiły zmiany profilu krwawieniamenstruacyjnego (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia krążenia krwi

Jest mało dowodów z badań epidemiologicznych na związek preparatów zawierających tylkoprogestagen ze zwiększonym ryzykiem zawału mięśnia sercowego lub udaru naczyniowego mózgu.Ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i mózgowych jest raczej powiązane z wiekiem,nadciśnieniem tętniczym i paleniem tytoniu. U kobiet z nadciśnieniem tętniczym ryzyko wystąpienia udaru może być nieznacznie zwiększone przez preparaty zawierające tylko progestagen.

Chociaż nie jest to istotne statystycznie, niektóre badania wskazują, że może występować nieznaczniezwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (zakrzepica żył głębokich, zatorowośćpłucna) związane ze stosowaniem preparatów zawierających tylko progestagen. Powszechnieuznawane czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ang. venous thromboembolism,VTE) obejmują pozytywny wywiad osobisty lub rodzinny (VTE u rodzeństwa lub u rodziców wewzględnie wczesnym wieku), wiek, otyłość, długotrwałe unieruchomienie, duży zabieg chirurgicznylub duży uraz. W przypadku długotrwałego unieruchomienia zalecane jest przerwanie stosowania produktu leczniczego Zafrilla (co najmniej cztery tygodnie przed planowaną operacją) i nie wznawianie leczenia przez dwa tygodnie od całkowitego ponownego uruchomienia.

Należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej w okresiepołogu.

Leczenie należy natychmiast przerwać w przypadku wystąpienia objawów tętniczych lub żylnychzaburzeń zakrzepowych lub ich podejrzenia.

Nowotwory

Metaanaliza danych pochodzących z 54 badań epidemiologicznych wykazała nieznacznie zwiększone ryzyko względne (RR = 1,24) zdiagnozowania raka piersi wśród kobiet aktualnie stosujących doustne środki antykoncepcyjne, zwłaszcza przyjmujących preparaty estrogenowo-progestagenowe. Dodatkowe ryzyko stopniowo zanika w ciągu 10 lat po przerwaniu stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Ponieważ rak piersi występuje rzadko u kobiet w wieku poniżej 40 lat, dodatkowa liczba diagnoz raka piersi u kobiet stosujących obecnie i w przeszłości złożone doustne środki antykoncepcyjne jest mała w stosunku do ogólnego ryzyka zapadalności na raka piersi. Ryzyko zachorowania na raka piersi u kobiet zażywających preparaty zawierające tylko progestagen jest prawdopodobnie podobnego rzędu wielkości co ryzyko związane ze stosowaniem złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Jednak wyniki dotyczące preparatów zawierających tylko progestagen są oparte na o wiele mniejszej grupie osób stosujących i są tym samym mniej jednoznaczne niż w przypadku złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Badania te nie dostarczają dowodów na istnienie związków przyczynowych. Obserwowany profil zwiększonego ryzyka może być związany z wcześniejszą diagnozą raka piersi u kobiet stosujących doustne środki antykoncepcyjne, biologicznymi działaniami doustnych środków antykoncepcyjnych lub współdziałaniem obu tych czynników. Rak piersi wykrywany u kobiet stosujących doustne środki antykoncepcyjne jest zazwyczaj mniej zaawansowany klinicznie niż rak wykrywany u kobiet, którenigdy nie stosowały doustnych środków antykoncepcyjnych.

U kobiet stosujących substancje hormonalne takie jak zawarta w produkcie leczniczym Zafrilla, wrzadkich przypadkach zgłaszano łagodne guzy wątroby a jeszcze rzadziej złośliwe guzy wątroby. W

pojedynczych przypadkach guzy te prowadziły do wystąpienia zagrażających życiu krwawień do jamy brzusznej. W rozpoznaniu różnicowym należy wziąć pod uwagę guz wątroby, jeśli u kobiet przyjmujących tabletki dienogestu 2 mg występują ciężkie bóle w obrębie nadbrzusza, powiększenie wątroby lub objawy krwawienia do jamy brzusznej.

Osteoporoza

Zmiany gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density, BMD)

Stosowanie dienogestu u młodzieży (12 do <18 lat) podczas leczenia trwającego 12 miesięcy było związane ze zmniejszeniem gęstości mineralnej kości (BMD) w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (L2 – L4). Średnia względna zmiana BMD od wartości wyjściowej do końca leczenia (ang. end of treatment, EOT) wynosiła -1,2%, w zakresie pomiędzy -6% i 5% (IC 95%: -1,7% i -0,78%, n=103). Pomiary powtórzone po 6 miesiącach od EOT w podgrupie ze zmniejszonymi wartościami BMD wskazywały na tendencję do wyzdrowienia. Średnia względna zmiana od wartości wyjściowej: -2,3% w EOT i -0,6% w 6. miesiącu po EOT, w zakresie pomiędzy -9% i 6% (IC 95%: -1,20% i 0,06%, n=60).

Zmniejszenie BMD jest szczególnie istotne w okresie dojrzewania i wczesnej dorosłości, krytycznymokresie akrecji kości. Nie wiadomo, czy zmniejszenie BMD w tej populacji zmniejsza maksymalnąmasę kostną i zwiększa ryzyko złamań w późniejszych latach (patrz punkty 4.2 i 5.1).

U pacjentek ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia osteoporozy przed rozpoczęciem stosowaniaproduktu leczniczego Zafrilla należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzykastosowania produktu leczniczego, ponieważ stężenia estrogenów endogennych są umiarkowaniezmniejszone podczas leczenia produktem leczniczym Zafrilla (patrz punkt 5.1).

Odpowiednie spożycie wapnia i witaminy D z dietą lub w postaci suplementów jest ważne dla zdrowia kości u kobiet w każdym wieku.

Inne choroby

Pacjentki z depresją w wywiadzie należy dokładnie obserwować i przerwać stosowanie produktuleczniczego w przypadku nawrotu depresji o ciężkim stopniu.

Nie wydaje się, aby dienogest ogólnie wpływał na ciśnienie tętnicze krwi u kobiet z prawidłowym ciśnieniem tętniczym. Jednak w przypadku rozwoju przewlekłego, istotnego klinicznie nadciśnienia tętniczego podczas stosowania produktu leczniczego Zafrilla, zalecane jest odstawienie produktuZafrilla i leczenie nadciśnienia tętniczego.

Powtórne wystąpienie żółtaczki zastoinowej i (lub) świądu, które po raz pierwszy wystąpiły w czasieciąży lub poprzedniego epizodu stosowania steroidów płciowych, wymaga przerwania stosowaniaproduktu leczniczego Zafrilla.

Dienogest może mieć nieznaczny wpływ na obwodową insulinooporność i tolerancję glukozy.Kobiety z cukrzycą, zwłaszcza cukrzycą ciążową, należy dokładnie obserwować podczas zażywaniaproduktu leczniczego Zafrilla.

Sporadycznie może wystąpić ostuda, zwłaszcza u kobiet z ostudą ciążową w wywiadzie. Kobiety zeskłonnością do ostudy powinny unikać ekspozycji na słońce lub promieniowanie ultrafioletowepodczas przyjmowania produktu leczniczego Zafrilla.

U kobiet stosujących preparaty zawierające tylko progestagen jako środki antykoncepcyjne istnieje większe prawdopodobieństwo, że występujące ciąże będą ciążami pozamacicznymi, niż w przypadkuciąż u kobiet stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne. Z tego powodu decyzję ostosowaniu produktu leczniczego Zafrilla u kobiet z ciążą pozamaciczną lub zaburzeniami czynności

jajowodów w wywiadzie należy podjąć wyłącznie po dokładnym rozważeniu stosunku korzyści doryzyka.

Podczas stosowania produktu leczniczego Zafrilla mogą wystąpić przetrwałe pęcherzyki jajnikowe(często nazywane torbielami czynnościowymi jajnika). Większość takich pęcherzyków jestbezobjawowa, chociaż niektórym może towarzyszyć ból w obrębie miednicy.

Każda tabletka produktu leczniczego Zafrilla zawiera 62,80 mg laktozy jednowodnej. Pacjenci zrzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złegowchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Uwaga: należy zapoznać się z informacją o stosowanym równocześnie produkcie leczniczym w celuzidentyfikowania możliwych interakcji.

Oddziaływanie innych produktów leczniczych na produkt leczniczy Zafrilla

Progestageny, w tym dienogest, są metabolizowane głównie przez układ enzymatyczny cytochromuP450 3A4 (CYP3A4), zlokalizowany w błonie śluzowej jelit i wątrobie. Z tego powodu induktory lubinhibitory CYP3A4 mogą oddziaływać na metabolizm progestagenu.

Zwiększony klirens hormonów płciowych z powodu indukcji enzymów może zmniejszyć działanie terapeutyczne produktu leczniczego Zafrilla i może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych,np. zmian profilu krwawienia z macicy.

Zmniejszony klirens hormonów płciowych z powodu inhibicji enzymów może zwiększać ekspozycjęna dienogest i może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych.

Substancje zwiększające klirens hormonów płciowych (zmniejszające skuteczność przez indukcjęenzymów, np.: fenytoina, barbiturany, primidon, karbamazepina, ryfampicyna i prawdopodobnie również okskarbazepina, topiramat, felbamat, gryzeofulwina i produkty lecznicze roślinne zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Indukcję enzymów obserwuje się już po kilkudniach leczenia. Maksymalna indukcja enzymów jest zazwyczaj obserwowana w ciągu kilku tygodni.Po przerwaniu leczenia indukcja enzymów może utrzymywać się przez około 4 tygodni.

Działanie induktora CYP 3A4 – ryfampicyny – badano u zdrowych kobiet po menopauzie.Równoczesne podawanie ryfampicyny z tabletkami zawierającymi walerianian estradiolu + dienogestprowadziło do istotnego zmniejszenia stężenia w stanie stacjonarnym i ekspozycji układowej nadienogest i estradiol. Ekspozycja układowa na dienogest i estradiol w stanie równowagi dynamicznej,mierzona za pomocą AUC(0-24h), była zmniejszona odpowiednio o 83% i 44%.

Substancje wywierające zmienny wpływ na klirens hormonów płciowych

Równoczesne stosowanie hormonów płciowych z inhibitorami proteazy HIV i nienukleozydowymiinhibitorami odwrotnej transkryptazy, włączając skojarzenie z inhibitorami HCV, może zwiększać lub zmniejszać stężenie estrogenów lub progestagenów w osoczu. W efekcie końcowym, w niektórych przypadkach zmiany te mogą mieć znaczenie kliniczne.

Substancje zmniejszające klirens hormonów płciowych (hamujące enzymy) Dienogest jest substratem cytochromu P450 (CYP) 3A4.

Znaczenie kliniczne potencjalnych interakcji z inhibitorami enzymów nie jest nieznane.

Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 może zwiększać stężenie dienogestu wosoczu.

Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem - silnym inhibitorem CYP3A4, prowadziło do 2,9-krotnego zwiększenia wartości AUC (0-24h) w stanie stacjonarnym dla dienogestu. Jednoczesne stosowanie z erytromycyną - umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, zwiększa wartość AUC (0-24h) w staniestacjonarnym dla dienogestu 1,6-krotnie.

Oddziaływanie produktu Zafrilla na inne produkty lecznicze

W oparciu o badania inhibicji in vitro, klinicznie istotne interakcje dienogestu z metabolizmem innego produktu leczniczego zachodzącym za pośrednictwem enzymów cytochromu P450 są mało prawdopodobne.

Interakcje z żywnością

Standaryzowany posiłek wysokotłuszczowy nie wpływał na dostępność biologiczną produktu leczniczego Zafrilla.

Badania laboratoryjne

Stosowanie progestagenów może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, w tym naparametry biochemiczne czynności wątroby, tarczycy, nadnerczy i nerek, stężenie białek(nośnikowych) w osoczu (np. globulina wiążąca kortykosteroidy i frakcje lipidowo-lipoproteinowe),parametry metabolizmu węglowodanów, parametry krzepnięcia i fibrynolizy.Zmiany zazwyczaj pozostają w zakresie normy.

4.6 Wpływ na płodność ciążę i laktację

Ciąża

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania dienogestu u kobiet w okresie ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu nareprodukcję (patrz punkt 5.3).

Produktu leczniczego Zafrilla nie wolno podawać kobietom w ciąży ze względu na brak danychwskazujących na zasadność leczenia endometriozy w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Leczenie produktem leczniczym Zafrilla w czasie laktacji nie jest zalecane.

Nie wiadomo, czy dienogest przenika do mleka ludzkiego. Dane uzyskane z badań na zwierzętachwykazały przenikanie dienogestu do mleka u szczurów.

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy też leczenie produktem Zafrilla,uwzględniając korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka i korzyści wynikające z leczeniadla kobiety.

Płodność

Z dostępnych danych wynika, że u większości pacjentek podczas leczenia produktem Zafrilla zahamowana jest owulacja. Jednak produkt leczniczy Zafrilla nie jest środkiem antykoncepcyjnym.

Jeśli wymagana jest antykoncepcja, należy stosować niehormonalne metody antykoncepcji (patrzpunkt 4.2).

Z dostępnych danych wynika, że cykl menstruacyjny powraca do normy w ciągu 2 miesięcy pozaprzestaniu leczenia produktem Zafrilla.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie obserwowano wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn u osób stosujących produkty lecznicze zawierające dienogest.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z terminologią MedDRA.Do opisu niektórych działań niepożądanych, ich synonimów i stanów powiązanych zastosowanonajbardziej odpowiednie terminy MedDRA.

Działania niepożądane są częstsze w czasie pierwszych miesięcy po rozpoczęciu leczenia tabletkami dienogestu 2 mg i ustępują wraz z kontynuacją leczenia. Mogą wystąpić zmiany profilu krwawienia, takie jak plamienia, nieregularne krwawienia lub brak miesiączki. U pacjentek stosujących tabletki dienogestu 2 mg zgłaszano następujące działania niepożądane. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi leczenia tabletkami dienogestu 2 mg był ból głowy (9,0%), dyskomfort piersi (5,4%), obniżony nastrój (5,1%) i trądzik (5,1%).

Dodatkowo u większości pacjentek leczonych tabletkami dienogestu 2 mg występowały zmiany profilu krwawień menstruacyjnych. Profil krwawień menstruacyjnych oceniano systematycznie za pomocą dzienniczków pacjentek i analizowano przy użyciu metody WHO 90-dniowego okresu referencyjnego. Podczas pierwszych 90 dni leczenia tabletkami dienogestu 2 mg obserwowano następujące profile krwawienia (n=290; 100%): brak miesiączki (1,7%), rzadkie krwawienia (27,2%), częste krwawienia (13,4%), nieregularne krwawienia (35,2%), przedłużone krwawienia (38,3%), prawidłowe krwawienia, czyli żadna z poprzednich kategorii (19,7%). Podczas czwartego okresureferencyjnego obserwowano następujące profile krwawienia (n=149; 100%): brak miesiączki(28,2%), rzadkie krwawienia (24,2%), częste krwawienia (2,7%), nieregularne krwawienia (21,5%),przedłużone krwawienia (4,0%), prawidłowe krwawienia, czyli żadna z poprzednich kategorii(22,8%). Zmiany profili krwawienia menstruacyjnego były rzadko zgłaszane przez pacjentki jakodziałanie niepożądane (patrz tabela działań niepożądanych).

Częstość działań niepożądanych i klasyfikację według układów i narządów zgodnie z terminologiąMedDRA, zgłaszanych podczas stosowania dienogestu w dawce 2 mg, podsumowano w tabeliponiżej. W obrębie każdej grupy o określonym zakresie częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się częstością występowania. Częstość występowania określono jako często (≥1/100 do <1/10) i niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100).

Częstość występowania jest oparta na połączonych danych z czterech badań klinicznych,obejmujących 332 pacjentki (100%).

Tabela 1. Tabela działań niepożądanych, badania kliniczne fazy III, N=332

Klasyfikacja układów

i narządów (MedDRA)

Często Niezbyt często

Zaburzenia krwi i układu niedokrwistość chłonnego

Zaburzenia metabolizmu zwiększenie masy ciała zmniejszenie masy ciałai odżywiania wzmożone łaknienieZaburzenia psychiczne obniżony nastrój lęk zaburzenia snu depresja

nerwowość nagłe zmiany nastrojuutrata libido zmiany nastroju

Zaburzenia układu ból głowy zachwianie równowaginerwowego migrena autonomicznego układu nerwowego

zaburzenia uwagi Zaburzenia oka suche okoZaburzenia ucha i błędnika szumy uszne

Zaburzenia serca nieswoiste zaburzenia układu

krążenia kołatanie serca

Zaburzenia naczyniowe niedociśnienie tętnicze Zaburzenia układu duszności

oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia

Zaburzenia żołądka i jelit nudności

ból brzucha

wzdęcia z oddawaniem

wiatrów

wzdęcie brzucha

wymioty

biegunka

zaparcia

dyskomfort w brzuchu

stan zapalny żołądka i jelit

zapalenie dziąseł

Zaburzenia skóry i tkanki

podskórnej

Zaburzenia mięśniowo-

szkieletowe i tkanki łącznej

trądzik sucha skóra

łysienie wzmożona potliwość

świąd

hirsutyzm

łamliwość paznokci

łupież

zapalenie skóry

nieprawidłowy wzrost włosów

reakcja nadwrażliwości na

światło

zaburzenia pigmentacji

bol pleców ból kości

kurcze mięśni

ból kończyn

uczucie ciężkości kończyn

Zaburzenia nerek i dróg

moczowych

Zaburzenia układu

rozrodczego

i piersi

Zaburzenia ogólne i stany w

miejscu podania

dyskomfort piersi

torbiel jajnika

uderzenia gorąca

krwawienie z macicy i (lub)

pochwy, w tym plamienia

osłabienie

drażliwość

zakażenie dróg moczowych

grzybica pochwy

suchość sromu i pochwy

wydzielina z narządu rodnego

ból w obrębie miednicy

zanikowe zapalenie sromu i

pochwy

guz piersi

dysplazja włóknisto-

torbielowata

sutka

stwardnienie piersi

obrzęki

Zmniejszenie gęstości mineralnej kości

W niekontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem 111 dorastających kobiet (12 do <18 lat) leczonych tabletkami dienogestu 2 mg, 103 miało wykonane pomiary BMD. Po 12 miesiącach stosowania, około 72% uczestniczek tego badania miało zmniejszoną BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (L2 – L4) (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,

Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: +48 22 49 21 309, e-mail: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Badania toksyczności ostrej dienogestu nie wykazały ryzyka wystąpienia ostrychdziałań niepożądanych w przypadku niezamierzonego zażycia wielokrotności terapeutycznej dawkidobowej. Nie istnieje swoiste antidotum. Zażywanie 20-30 mg dienogestu na dobę (10- do 15-krotniewiększa dawka niż w produkcie leczniczym Zafrilla) przez ponad 24 tygodnie było bardzo dobrzetolerowane.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: hormony płciowe i modulatory układu płciowego, progestageny;kod ATC: G03DB08

Dienogest jest pochodną nortestosteronu, nie tylko niewykazującą aktywności androgennej, aledziałającą wręcz odwrotnie - antyandrogennie, Siła działania antyandrogennego wynosi około jednejtrzeciej aktywności octanu cyproteronu. Dienogest wiąże się z receptorem progesteronowym ludzkiejmacicy z siłą tylko 10% w porównaniu do powinowactwa względnego progesteronu. Mimo słabego powinowactwa do receptora progesteronowego dienogest wykazuje silne działanie progestagenne in vivo. Dienogest nie wykazuje istotnej aktywności androgennej, mineralokortykosteroidowej ani glikokortykosteroidowej in vivo.

Dienogest działa na endometriozę poprzez zmniejszenie endogennego wytwarzania estradiolu i tymsamym tłumi działanie troficzne estradiolu na endometrium eutopowe i ektopowe. W przypadkuciągłego podawania dienogest prowadzi do wytworzenia środowiska endokrynnego charakteryzującego się niedoborem estrogenów i nadmiarem gestagenów, powodując początkowąprzemianę wydzielniczą (decydualizację) z następową atrofią struktur endometrium.

Dane dotyczące skuteczności:

Wyższość produktu leczniczego Zafrilla nad placebo wykazano w 3-miesięcznym badaniu z udziałem198 pacjentek z endometriozą. Związany z endometriozą ból w obrębie miednicy zmierzono nawizualnej skali analogowej (0-100 mm). Po 3 miesiącach leczenia dienogestem w dawce 2 mg w

postaci tabletek wykazano statystycznie znamienną różnicę w porównaniu z placebo (D = 12,3 mm; 95%CI: 6,4 – 18,1; p<0,0001) i klinicznie znaczące zmniejszenie bólu w porównaniu do wartości początkowej (średnie zmniejszenie =27,4 mm ± 22,9).

Po 3 miesiącach leczenia zmniejszenie związanego z endometriozą bólu w obrębie miednicy o 50% lub więcej bez istotnego zwiększenia ilości równocześnie stosowanych leków przeciwbólowych osiągnięto u 37, 3% pacjentek przyjmujących tabletki dienogestu 2 mg (placebo: 19,8%); zmniejszenie związanego z endometriozą bólu w obrębie miednicy o 75% lub więcej bez istotnego zwiększeniailości równocześnie stosowanych leków przeciwbólowych osiągnięto u 18,6% pacjentekprzyjmujących tabletki dienogestu 2 mg (placebo: 7,3%).

Otwarte przedłużenie tego badania kontrolowanego placebo wskazywało na dalszą poprawęzwiązanego z endometriozą bólu w obrębie miednicy przez czas leczenia do 15 miesięcy.

Wyniki badania kontrolowanego placebo były poparte wynikami uzyskanymi w 6-miesięcznymbadaniu kontrolowanym leczeniem agonistą GnRH z udziałem 252 pacjentek z endometriozą.

Trzy badania z udziałem łącznie 252 pacjentek otrzymujących dawkę dobową 2 mg dienogestuwykazały znaczne zmniejszenie zmian endometrialnych po 6 miesiącach leczenia.

W małym badaniu (n=8 na grupę dawkowania) wykazano, że dawka dobowa 1 mg dienogestupowoduje brak owulacji po 1 miesiącu leczenia. Produktu leczniczego Zafrilla nie badano wwiększych badaniach pod kątem skuteczności antykoncepcyjnej.

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania:

Endogenne stężenia estrogenów są umiarkowanie obniżone w czasie leczenia tabletkami dienogestu 2 mg.

Obecnie nie są dostępne dane dotyczące gęstości mineralnej kości (BMD) i ryzyka złamań u osóbprzyjmujących tabletki dienogestu 2 mg. BMD oceniano u 21 dorosłych pacjentek przed leczeniem ipo 6 miesiącach leczenia tabletkami dienogestu 2 mg. W tym czasie nie wystąpiło zmniejszenieśredniej BMD. U 29 pacjentek leczonych octanem leuproreliny (LA) po tym samym czasiezaobserwowano średnie zmniejszenie o 4,04% ± 4,84% (D między grupami = 4,29%; 95%CI: 1,93 –6,66; p<0,0003).

Podczas leczenia tabletkami dienogestu 2 mg przez okres do 15 miesięcy nie obserwowanoznamiennych zmian średnich wartości parametrów laboratoryjnych (w tym hematologicznych,biochemicznych krwi, enzymów wątrobowych, lipidów i HbA1C) (n=168).

Bezpieczeństwo stosowania u młodzieży

Bezpieczeństwo tabletek dienogestu 2 mg w badano w niekontrolowanym badaniu klinicznym przez 12 miesięcy u 111 dorastających kobiet (12 - <18 lat ) z klinicznym podejrzeniem lub potwierdzoną endometriozą. U 103 pacjentek, u których mierzono BMD średnia względna zmiana BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (L2 – L4) od wartości wyjściowej wynosiła -1,2%. W podgrupie pacjentek ze zmniejszoną BMD wykonano pomiar po 6 miesiącach od zakończenia leczenia i zaobserwowano zwiększenie BMD do -0,6%.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Dienogest podany doustnie wchłania się szybko i prawie całkowicie. Maksymalne stężenie w surowicy wynoszące 47 ng/ml jest osiągane po około 1,5 godziny po pojedynczym podaniu.Dostępność biologiczna wynosi około 91%. Farmakokinetyka dienogestu jest proporcjonalna dodawki w zakresie dawek 1-8 mg.

Dystrybucja

Dienogest wiąże się z albuminami surowicy i nie wiąże się z globuliną wiążącą hormony płciowe (ang. sex hormone binding globulin, SHBG) ani globuliną wiążącą kortykosteroidy (ang. corticoid binding globulin, CBG). 10% całkowitej zawartości produktu leczniczego w surowicy występuje w postaci wolnego steroidu, a 90% produktu leczniczego wiąże się nieswoiście z albuminami. Pozorna objętość dystrybucji (Vd/F) dienogestu wynosi 40 l.

Metabolizm

Dienogest jest całkowicie metabolizowany znanymi szlakami metabolizmu steroidów, z powstawaniem metabolitów przeważnie nieaktywnych endokrynologicznie. W oparciu o badania invitro i in vivo, głównym enzymem zaangażowanym w metabolizm dienogestu jest CYP3A4. Metabolity są wydalane bardzo szybko, więc w osoczu frakcją dominującą jest niezmienionydienogest.

Klirens metaboliczny osocza Cl/F wynosi 64 ml/min.

Eliminacja

Stężenie dienogestu w surowicy zmniejsza się w dwóch fazach. Końcowa faza eliminacji charakteryzuje się okresem półtrwania wynoszącym około 9-10 godzin. Dienogest jest wydalany w postaci metabolitów, które po podaniu doustnym 0,1 mg/kg wydalane są z moczem i kałem w proporcji około 3:1. Połowiczny okres wydalania metabolitów w moczu wynosi 14 godzin. Po podaniu doustnym około 86% podanej dawki jest eliminowane w ciągu 6 dni, z czego większość w ciągu pierwszych 24 h, głównie z moczem.

Stan stacjonarny

Na farmakokinetykę dienogestu nie ma wpływu stężenie SHBG. Po codziennym przyjmowaniustężenie w surowicy zwiększa się około 1,24-krotnie, osiągając stan stacjonarny po 4 dniach leczenia.Farmakokinetykę dienogestu po wielokrotnym podawaniu produktu leczniczego Zafrilla możnaprzewidzieć na podstawie farmakokinetyki dawki pojedynczej.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Tabletek dienogestu 2 mg nie badano szczegółowo u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.Tabletek dienogestu 2 mg nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań dotyczących toksyczności popodaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksycznegowpływu na reprodukcję, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Należymieć jednak na uwadze, że steroidy płciowe mogą przyczyniać się do wzrostu niektórychhormonozależnych tkanek i nowotworów.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna

Skrobia żelowana kukurydziana Celuloza mikrokrystaliczna Powidon K-25 Krospowidon (typ A)Talk

Magnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Zielone blistry z folii PVC/Aluminium w tekturowym pudełku.28, 84 lub 168 tabletek

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie zlokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIEDO OBROTU

GEDEON RICHTER POLSKA Sp. z o.o.ul. Ks. J. Poniatowskiego 5 05-825 Grodzisk Mazowiecki

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU /DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTUCHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO