CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Zanacodar Combi, 80 mg + 12,5 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 80 mg telmisartanu oraz 12,5 mg hydrochlorotiazydu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda tabletka zawiera 49,84 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka. Średnica około 10,5 mm.

Okrągła, dwuwarstwowa tabletka barwy biało-różowej.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego.

Złożony produkt leczniczy Zanacodar Combi (zawierający 80 mg telmisartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu) jest wskazany do stosowania u osób dorosłych, u których ciśnienie tętnicze nie jest kontrolowane w sposób wystarczający po zastosowaniu samego telmisartanu.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli:

Produkt leczniczy Zanacodar Combi należy stosować u pacjentów, u których nadciśnienie nie jestdostatecznie kontrolowane przez stosowanie samego telmisartanu. Zaleca się indywidualne dostosowanie dawki każdego ze składników produktu, przed zastosowaniem ustalonej dawki produktu złożonego. Jeśli lekarz uzna to za klinicznie odpowiednie, może być rozważona bezpośrednia zmiana z monoterapii na terapię skojarzoną.

• Produkt leczniczy Zanacodar Combi 40 mg/12,5 mg może być podawany raz na dobę, pacjentom, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane po zastosowaniu samego telmisartanu w dawce 40 mg.

• Produkt leczniczy Zanacodar Combi 80 mg/12,5 mg może być podawany raz na dobę, pacjentom, u których ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane po zastosowaniu samego telmisartanu w dawce 80 mg.

1

Specjalne grupy pacjentów:

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Zaleca się okresowe monitorowanie czynności nerek (patrz

punkt 4.4).

Jednoczesne podawanie telmisartanu i aliskirenu jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (GFR < 60 ml/min 1,73 m2) (patrz punkt 4.3).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym

zaburzeniem czynności wątroby, nie należy przekraczać dawki produktu leczniczego ZanacodarCombi 40 mg/12,5 mg, raz na dobę. Produkt leczniczy Zanacodar Combi nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby tiazydowe leki moczopędne należy stosować z ostrożnością (patrz punkt 4.4).

Pacjenci w podeszłym wieku:

Nie ma konieczności dostosowania dawkowania.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Zanacodar Combi u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Zanacodar Combi tabletki należy przyjmować doustnie raz na dobę, popijając płynem. Produkt można przyjmować niezależnie od posiłków.

Środki ostrożności, które należy podjąć przed przygotowaniem lub zastosowaniem produktu leczniczego

Produkt leczniczy Zanacodar Combi należy przechowywać w szczelnym blistrze, ze względu nahigroskopijne właściwości tabletek. Tabletkę należy wyjąć z blistra tuż przed zażyciem.

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą

wymienioną w punkcie 6.1.

• Nadwrażliwość na inne pochodne sulfonamidowe (hydrochlorotiazyd jest pochodną

sulfonamidową).

• Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6). • Zastój żółci i zaburzenia odpływu żółci w drogach żółciowych. • Ciężkie zaburzenie czynności wątroby.

• Ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min). • Oporna na leczenie hipokaliemia, hiperkalcemia.

Jednoczesne podawanie Zanacodar Combi z produktami zawierającymi aliskiren jestprzeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR < 60 ml/min 1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ciąża: Nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II u pacjentek w ciąży.

O ile kontynuacja leczenia antagonistą receptora angiotensyny II nie jest niezbędna, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować leki przeciwnadciśnieniowe, które mają ustalony profil bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie antagonistami receptora

2

angiotensyny II należy natychmiast przerwać i, w razie potrzeby, rozpocząć inne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Zaburzenia czynności wątroby: Ponieważ telmisartan jest eliminowany głównie z żółcią, produktu

leczniczego Zanacodar Combi nie należy stosować u pacjentów z zastojem żółci, zaburzeniami odpływu żółci lub ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.3). U tych pacjentów można spodziewać się zmniejszenia klirensu wątrobowego telmisartanu.

Ponadto, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu Zanacodar Combi u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby lub z postępującą chorobą wątroby, ponieważ nieznacznezmiany równowagi wodno-elektrolitowej mogą przyśpieszyć wystąpienie śpiączki wątrobowej. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania telmisartanu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby.

Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe: Stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiego

niedociśnienia tętniczego i niewydolności nerek podczas podawania leków wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron pacjentom z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub ze zwężeniem tętnicy nerkowej w przypadku jednej czynnej nerki.

Zaburzenia czynności nerek i stan po przeszczepieniu nerki: Produktu leczniczego Zanacodar Combi

nie należy stosować u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz punkt 4.3). Brak doświadczenia w stosowaniu produktu leczniczego Zanacodar Combi u pacjentów po niedawno przebytym przeszczepieniu nerki. Istnieje niewielkie doświadczenie w stosowaniu produktu leczniczego Zanacodar Combi u pacjentów z łagodnym i umiarkowanymzaburzeniem czynności nerek, w związku z tym zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu,kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy krwi. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek możewystąpić azotemia związana z podawanym tiazydowych leków moczopędnych.

Zmniejszenie objętości krwi krążącej: Objawowe niedociśnienie tętnicze, szczególnie po pierwszej

dawce, może wystąpić u chorych ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową i (lub)zmniejszonym stężeniem sodu w wyniku intensywnego leczenia moczopędnego, ograniczeniaspożycia soli, biegunki lub wymiotów. Zaburzenia te powinny zostać wyrównane przed podaniemproduktu leczniczego Zanacodar Combi.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron RAA) (ang. Renin-Angiotensin-

Aldosterone-system, RAAS): Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy

angiotensyny (ACE) (ang. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEi), antagonistów receptora angiotensyny II (ang. Angiotensin II Receptor Antagonists, AIIRAs) lub aliskirenu zwiększa ryzykoniedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Wzwiązku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanieinhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno byćprowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynnośćnerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.

U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Inne stany związane z pobudzeniem układu renina-angiotensyna-aldosteron: U chorych, u których

napięcie naczyniowe i czynność nerek zależą głównie od aktywności układu renina-angiotensyna- aldosteron (np. pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca lub w przebiegu chorób nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej) podawanie leków wpływających na ten układ było związanez gwałtownym obniżeniem ciśnienia krwi, hiperazotemią, oligurią oraz rzadko, z ostrą niewydolnościąnerek (patrz punkt 4.8).

3

Pierwotny hiperaldosteronizm: Chorzy z pierwotnym hiperaldosteronizmem przeważnie nie reagują na

leczenie lekami przeciwnadciśnieniowymi, działającymi poprzez hamowanie układu renina- angiotensyna. Tak więc, stosowanie produktu leczniczego Zanacodar Combi w tych przypadkach nie jest zalecane.

Zwężenie zastawki aortalnej i dwudzielnej, przerostowa kardiomiopatia zawężająca: Podobnie jak

w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, należy zachować szczególnąostrożność u pacjentów ze zwężeniem zastawki aortalnej lub dwudzielnej, lub przerostowąkardiomiopatią zawężającą.

Wpływ na metabolizm i działanie endokrynne: Leczenie tiazydowymi lekami moczopędnymi może

zaburzać tolerancję glukozy. U pacjentów z cukrzycą przyjmujących insulinę lub doustny lekprzeciwcukrzycowy oraz telmisartan może wystąpić hipoglikemia. Dlatego, u tych pacjentów należymonitorować stężenie glukozy; konieczna może być również modyfikacja dawki insuliny lubdoustnych leków przeciwcukrzycowych. Cukrzyca utajona może się ujawnić w trakcie leczeniatiazydowym lekiem moczopędnym.

Z leczeniem lekami moczopędnymi związane jest zwiększenie stężenia cholesterolu i triglicerydów, jednak po dawce 12,5 mg, zawartej w produkcie leczniczym Zanacodar Combi, nie odnotowano żadnego lub niewielki wpływ na ich stężenie. U niektórych pacjentów leczonych tiazydowymi lekamimoczopędnymi może wystąpić hiperurykemia lub napad dny moczanowej.

Zaburzenia równowagi elektrolitowej: Tak, jak w przypadku wszystkich pacjentów przyjmujących

leki moczopędne okresowe monitorowanie stężenia elektrolitów w osoczu powinno być wykonywane w odpowiednich odstępach czasu.

Tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, mogą powodować zaburzenia równowagiwodno-elektrolitowej (w tym hipokaliemię, hiponatremię i zasadowicę hipochloremiczną). Objawami ostrzegawczymi zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej są suchość błony śluzowej jamy ustnej, wzmożone pragnienie, astenia, letarg, senność, niepokój, bóle mięśniowe lub skurcze, męczliwość mięśni, obniżone ciśnienie tętnicze, oliguria, tachykardia, zaburzenia dotyczące układu pokarmowego, takie, jak nudności i wymioty (patrz punkt 4.8).

- Hipokaliemia

Chociaż w przypadku stosowania tiazydowych leków moczopędnych może dojść do hipokaliemii, jednoczesna terapia telmisartanem może zmniejszyć hipokaliemię wywołaną przez lek moczopędny.Ryzyko hipokaliemii jest większe u pacjentów z marskością wątroby, u pacjentów, u których dochodzido szybkiej diurezy lub u pacjentów, którzy przyjmują doustnie nieodpowiednią ilość elektrolitów lubsą leczeni jednocześnie kortykosteroidami lub hormonem adrenokortykotropowym (ACTH) (patrz punkt 4.5).

- Hiperkaliemia

Z drugiej strony, z powodu antagonistycznego działania telmisartanu, składnika produktu ZanacodarCombi, na receptor angiotensyny II (AT1) może wystąpić hiperkaliemia. Pomimo faktu, że nieodnotowano klinicznie znamiennych przypadków wystąpienia hiperkaliemii związanej

ze stosowaniem produktu Zanacodar Combi, czynniki ryzyka związane z jej wystąpieniem obejmują niewydolność nerek i (lub) niewydolność serca oraz cukrzycę. Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu lub zamienniki soli kuchennej zawierające potas, powinny być stosowane z dużąostrożnością podczas terapii produktem leczniczym Zanacodar Combi (patrz punkt 4.5).

- Hiponatremia i zasadowica hipochloremiczna

Nie ma dowodów na to, aby produkt leczniczy Zanacodar Combi zmniejszał lub zapobiegałhiponatremii wywołanej stosowaniem leków moczopędnych. Niedobór chlorków na ogół jestumiarkowany i nie wymaga leczenia.

4

- Hiperkalcemia

Tiazydowe leki moczopędne mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem, co może spowodować przejściowe i niewielkie zwiększenie stężenia wapnia w surowicy, przy braku innych, znanych zaburzeń metabolizmu wapnia. Znaczna hiperkalcemia może być objawem utajonej nadczynności przytarczyc. Tiazydowe leki moczopędne powinny zostać odstawione przed przeprowadzeniem badań czynnościowych przytarczyc.

- Hipomagnezemia

Wykazano, że tiazydowe leki moczopędne zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co możedoprowadzić do hipomagnezemii (patrz punkt 4.5).

Laktoza jednowodna: Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Lek nie powinien być

stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Różnice etniczne: Podobnie, jak w przypadku innych antagonistów receptora angiotensyny II,

telmisartan jest wyraźnie mniej skuteczny w leczeniu nadciśnienia u osób rasy czarnej, prawdopodobnie z powodu częstszego występowania zmniejszonej aktywności reninowej osocza wpopulacji pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem.

Inne: Podobnie, jak w przypadku innych leków przeciwnadciśnieniowych, nadmierne obniżenie

ciśnienia krwi u pacjentów z kardiomiopatią niedokrwienną lub z chorobą niedokrwienną serca możespowodować zawał serca lub udar.

Informacje ogólne: Reakcje nadwrażliwości na hydrochlorotiazyd mogą wystąpić u pacjentów z lub

bez alergii czy astmy oskrzelowej w wywiadzie, jednakże, takie epizody są bardziej prawdopodobne u pacjentów z obciążonym wywiadem. Istnieją doniesienia o zaostrzeniu lub uaktywnieniu tocznia rumieniowatego układowego po przyjęciu tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu.

W związku ze stosowaniem tiazydowych leków moczopędnych opisywano przypadki reakcjinadwrażliwości na światło (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwościpodczas leczenia, zaleca się przerwanie podawania leku. Jeśli ponowne rozpoczęcie podawania lekuwydaje się być konieczne, zaleca się osłanianie ciała przed światłem słonecznym lub sztucznympromieniowaniem UVA.

Ostra krótkowzroczność i jaskra z zamkniętym kątem przesączania: Hydrochlorotiazyd, będący

sulfonamidem, może powodować reakcje idiosynkratyczne, prowadzące do ostrej przejściowej krótkowzroczności i ostrej jaskry z zamkniętym kątem przesączania. Objawy obejmują nagłe zmniejszenie ostrości widzenia lub ból oczu, które zwykle występują w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia terapii lekiem. Nieleczona ostra jaskra z zamkniętym kątem przesączania może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Leczenie w pierwszej kolejności polega na jak najszybszym odstawieniu hydrochlorotiazydu. W przypadku, gdy nie udaje się opanować ciśnienia wewnątrzgałkowego, należy rozważyć niezwłoczne podjęcie leczenia chirurgicznego lub zachowawczego. Do czynników ryzyka rozwoju ostrej jaskry z zamkniętym kątem przesączania może należeć uczulenie na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Lit: Obserwowano przemijające zwiększenie stężenia litu w surowicy i zwiększenie jego toksyczności

w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami konwertazy angiotensyny. Rzadko notowano przypadki z antagonistami receptora angiotensyny II (w tym produkt leczniczy Zanacodar Combi). Nie jest zalecane jednoczesne stosowanie litu i produktu leczniczego Zanacodar Combi (patrz punkt 4.4). Jeśli równoczesne stosowanie tych leków jest konieczne, należy kontrolować stężenie litu w surowicy.

5

Produkty lecznicze związane z utratą potasu i hipokaliemią (np. inne moczopędne leki kaliuretyczne,

leki przeczyszczające, kortykosteroidy, ACTH, amfoterycyna, karbenoksolon, sól sodowa penicyliny G, kwas salicylowy i jego pochodne): jeżeli istnieje konieczność stosowania tych substancji jednocześnie z produktem, zawierającym hydrochlorotiazyd i telmisartan, zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu. Mogą one nasilić działanie hydrochlorotiazydu na stężenie potasu w surowicy (patrz punkt 4.4).

Produkty lecznicze, które mogą spowodować zwiększenie stężenia potasu lub wywołać hiperkaliemię

(np. inhibitory ACE, leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu, zamienniki soli kuchennej zawierające potas, cyklosporyna lub inne produkty lecznicze, takie, jak sól sodowa heparyny): jeżeli istnieje konieczność stosowania tych substancji jednocześnie z produktem zawierającym hydrochlorotiazyd i telmisartan, zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu. Jak wynika z doświadczenia w stosowaniu innych produktów leczniczych, które wpływają na układ renina-angiotensyna, jednoczesne stosowanie powyższych produktów leczniczych może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy i w związku z tym nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

Produkty lecznicze, na które wpływają zaburzenia stężenia potasu w surowicy: Należy okresowo

monitorować stężenie potasu w surowicy oraz wykonywać badanie EKG w czasie stosowania produktu leczniczego Zanacodar Combi jednocześnie: z produktami leczniczymi, na których działanie wpływają zmiany stężenia potasu (np. glikozydy naparstnicy, leki przeciwarytmiczne); z lekami mogącymi wywołać „torsades de pointes” (w tym niektóre leki przeciwarytmiczne), dla którychhipokaliemia jest czynnikiem predysponującym, takimi jak:

- leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid); - leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid);- niektóre leki przeciwpsychotyczne: (np. tiorydazyna, chlorpromazyna, lewomepromazyna, trifluperazyna, cyjamemazyna, sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperydol, droperydol);

- inne leki (np. beprydyl, cyzapryd, difemanil, erytromycyna iv., halofantryna, mizolastyna, pentamidyna, sparfloksacyna, terfenadyna, winkamina iv.).

Glikozydy naparstnicy: Wywołana tiazydowymi lekami moczopędnymi hipokaliemia lub

hipomagnezemia sprzyja powstawaniu arytmii serca, wywołanej glikozydami naparstnicy (patrz punkt 4.4).

Digoksyna: Obserwowano wzrost mediany maksymalnego stężenia digoksyny w osoczu (49%)

i stężenia minimalnego (20%), gdy podawano telmisartan jednocześnie z digoksyną, Podczasrozpoczynania, dostosowywania dawki i kończenia leczenia telmisartanem należy monitorować stężenie digoksyny, w celu utrzymania w zakresie terapeutycznym.

Inne leki przeciwnadciśnieniowe: Telmisartan może nasilać działanie hipotensyjne innych leków

przeciwnadciśnieniowych.

Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron(RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeńniepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tymostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA wmonoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Produkty lecznicze przeciwcukrzycowe (leki doustne i insulina): Może być konieczne dostosowanie

dawki przeciwcukrzycowych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4).

Metformina: Metforminę należy stosować ostrożnie: istnieje ryzyko kwasicy mleczanowej, z powodu

możliwej niewydolności nerek, wywołanej przez hydrochlorotiazyd.

6

Kolestyramina i kolestypol (żywice): Wchłanianie hydrochlorotiazydu jest zaburzone w obecności

żywic wymieniających aniony.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne: NLPZ (tj. kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwzapalnych,

inhibitory COX-2 i nieselektywne NLPZ) mogą zmniejszać działanie moczopędne, natriuretyczne iprzeciwnadciśnieniowe tiazydowych leków moczopędnych i antagonistów receptora angiotensymy II.U niektórych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (np. pacjenci odwodnieni lub pacjenci wpodeszłym wieku z zaburzeniami czynności nerek) jednoczesne podanie antagonistów receptoraangiotensyny II i leków hamujących cyklooksygenazę może powodować dalsze zaburzenie czynności nerek, w tym ostrą niewydolność nerek, która jest zwykle stanem odwracalnym. Dlatego takie skojarzenie leków należy stosować z dużą ostrożnością, szczególnie u osób w podeszłym wieku.Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni, należy również rozważyć konieczność monitorowaniaczynności nerek po rozpoczęciu terapii towarzyszącej, a później okresowo.

W jednym badaniu jednoczesne podawanie telmisartanu i ramiprylu spowodowało 2,5-krotne zwiększenie AUC0-24 i Cmax ramiprylu i ramiprylatu. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane.

Aminy presyjne (np. noradrenalina): Ich działanie może być osłabione.

Niedepolaryzujące leki zwiotczające mięśnie szkieletowe (np. tubokuraryna): Działanie

niedepolaryzujących leków zwiotczających mięśnie szkieletowe może być nasilone przez hydrochlorotiazyd.

Produkty lecznicze stosowane w dnie (np. probenecyd, sulfinpyrazon i allopurynol): Może być

konieczne dostosowanie dawki leków zwiększających wydalanie kwasu moczowego z moczem,ponieważ hydrochlorotiazyd może zwiększyć stężenie kwasu moczowego w surowicy. Może być konieczne zwiększenie dawki probenecydu lub sulfinpyrazonu. Jednoczesne podawanie tiazydowego leku moczopędnego może zwiększyć częstość występowania reakcji nadwrażliwości na allopurynol.

Sole wapnia: tiazydowe leki moczopędne mogą zwiększyć stężenie wapnia w surowicy, w związku z

jego zmniejszonym wydalaniem. Jeśli zajdzie potrzeba stosowania suplementów wapnia, należymonitorować stężenie wapnia w surowicy i odpowiednio dostosować dawkę wapnia.

Beta-adrenolityki i diazoksyd: Tiazydowe leki moczopędne mogą zwiększyć działanie

hiperglikemizujące beta-adrenolityków i diazoksydu.

Leki przeciwcholinergiczne (np. atropina, biperyden): Mogą zwiększyć biodostępność tiazydowych

leków moczopędnych poprzez zmniejszenie perystaltyki jelit i zmniejszenie szybkości opróżnianiażołądka.

Amantadyna: Tiazydowe leki moczopędne zwiększają ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych,

wywoływanych przez amantadynę.

Leki cytotoksyczne (np. cyklofosfamid, metotreksat): Tiazydowe leki moczopędne mogą zmniejszyć

wydalanie nerkowe cytotoksycznych produktów leczniczych i nasilić ich hamujące działanie naczynność szpiku.

Można oczekiwać, że ze względu na farmakologiczne właściwości, następujące produkty leczniczemogą nasilać hipotensyjne działanie wszystkich leków przeciwnadciśnieniowych, w tym telmisartanu: baklofen, amifostyna.

Ponadto, niedociśnienie ortostatyczne może być potęgowane przez alkohol, barbiturany, opioidowe leki przeciwbólowe lub leki przeciwdepresyjne.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

7

Ciąża

Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRAs) w pierwszym trymestrzeciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II jest przeciwwskazane wdrugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Zanacodar Combi u kobietw ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na proces rozmnażania(patrz punkt 5.3).

Dane epidemiologiczne, dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży, nie są rozstrzygające; nie można jednak wykluczyćniewielkiego zwiększenia ryzyka. Mimo że nie ma danych z kontrolowanych badańepidemiologicznych, dotyczących ryzyka związanego z antagonistami receptora angiotensyny II(AIIRAs), z tą grupą leków mogą wiązać się podobne zagrożenia. O ile kontynuacja leczenia zapomocą AIIRAs nie jest niezbędna, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować lekiprzeciwnadciśnieniowe, które mają ustalony profil bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Postwierdzeniu ciąży leczenie AIIRAs należy natychmiast przerwać, i, w razie potrzeby, rozpocząć inneleczenie.

Narażenie na działanie AIIRAs w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje działanie toksyczne dla płodu (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia). (Patrz punkt 5.3). Jeżeli do narażenia na działanie AIIRAs doszło od drugiego trymestru ciąży, zaleca się badanie ultrasonograficzne nerek i czaszki. Noworodki, których matki przyjmowały AIIRAs, należy ściśle obserwować, za względu namożliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Doświadczenie w stosowaniu hydrochlorotiazydu podczas ciąży, a zwłaszcza w pierwszymtrymestrze, jest ograniczone. Badania na zwierzętach są niewystarczające. Hydrochlorotiazyd przenikaprzez łożysko. Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania hydrochlorotiazydu stosowanie tego leku w drugim i trzecim trymestrze może prowadzić do zmniejszenia perfuzji płodowo-łożyskowej oraz wywoływać zaburzenia u płodu i noworodka, takie jak żółtaczka, zaburzenia równowagi elektrolitowej i trombocytopenia.

Nie należy stosować hydrochlorotiazydu w samoistnym nadciśnieniu tętniczym u kobiet w ciąży, z wyjątkiem rzadkich sytuacji, kiedy niemożliwe jest zastosowanie innego leczenia.

Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w obrzękach ciążowych, nadciśnieniu ciążowym i stanieprzedrzucawkowym, ze względu na ryzyko zmniejszenia objętości osocza oraz niedokrwienia łożyska,bez korzystnego wpływu na przebieg choroby.

Karmienie piersią

Antagoniści receptora angiotensyny II (AIIRAs):

Z powodu braku informacji dotyczących stosowania produktu leczniczego Zanacodar Combi w trakciekarmienia piersią, nie zaleca się jego stosowania w tym okresie. W trakcie karmienia piersią,w szczególności noworodków i dzieci urodzonych przedwcześnie, zaleca się stosowanie innychproduktów, posiadających lepszy profil bezpieczeństwa.

Hydrochlorotiazyd:

Małe ilości hydrochlorotiazydu przenikają do mleka kobiet karmiących piersią. Duże dawkitiazydowych leków moczopędnych, wywołujące silną diurezę, mogą hamować laktację. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Zanacodar Combi podczas karmienia piersią. W przypadku stosowania produktu leczniczego Zanacodar Combi podczas karmienia piersią należy stosować możliwie najmniejsze dawki.

8

Płodność

W badaniach przedklinicznych nie zaobserwowano wpływu telmisartanu i hydrochlorotiazydu napłodność u kobiet i mężczyzn.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że w przypadkustosowania produktów przeciwnadciśnieniowych, takich jak produkt leczniczy Zanacodar Combi,mogą czasami wystąpić zawroty głowy i senność.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym są zawroty głowy. W rzadkich przypadkach(≥1/10 000 do <1/1000) może wystąpić ciężki obrzęk naczynioruchowy.

Produkt złożony o ustalonej dawce

Całkowita częstość występowania działań niepożądanych, związanych ze stosowaniem produktuzłożonego zawierającego telmisartan i hydrochorotiazyd była porównywalna do wyników uzyskanychpo stosowaniu samego telmisartanu w randomizowanych, kontrolowanych badaniach z udziałem 1471pacjentów, losowo przydzielonych do grupy otrzymującej telmisartan z hydrochlorotiazydem (835)lub sam telmisartan (636). Nie ustalono zależnej od dawki częstości występowania działańniepożądanych, nie wykazano korelacji z płcią, wiekiem i rasą pacjentów.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane, odnotowane we wszystkich badaniach klinicznych, występujące częściej(p ≤ 0,05) w przypadku połączenia telmisartanu i hydrochlorotiazydu, niż w przypadku stosowaniaplacebo, zostały przedstawione poniżej, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Podczas stosowania produktu leczniczego Zanacodar Combi mogą wystąpić działania niepożądane, które wiążą się z każdym ze składników, podanym jako lek pojedynczy, a które nie zostały zaobserwowane w badaniach klinicznych.

Działania niepożądane zostały pogrupowane zgodnie z częstością ich występowania wedługkonwencji dotyczącej częstości: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często(≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W każdej grupie częstości działania niepożądane zostały przedstawione zgodnie ze zmniejszającymsię nasileniem.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Rzadko: Zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła, zapalenie zatok

Zaburzenia układu immunologicznego

Rzadko: Zaostrzenie lub uaktywnienie tocznia rumieniowatego układowego1

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: Hipokaliemia

Rzadko: Zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi, hiponatremia

9

Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: Niepokój Rzadko: Depresja

Zaburzenia układu nerwowego Często: Zawroty głowy Niezbyt często: Omdlenia, parestezje Rzadko: Bezsenność, zaburzenia snu

Zaburzenia oka

Rzadko: Zaburzenia widzenia, niewyraźne widzenie, zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: Zawroty głowy

Zaburzenia serca

Niezbyt często: Częstoskurcz, arytmie

Zaburzenia naczyniowe

Niezbyt często: Niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: Duszność

Rzadko: Zespół zaburzeń oddechowych (w tym zapalenie płuc oraz obrzęk płuc)

Zaburzenia żołądka i jelit

Niezbyt często: Biegunka, suchość błon śluzowych w jamie ustnej, wzdęcia z oddawaniem gazów Rzadko: Ból brzucha, zaparcia, dyspepsja, wymioty, zapalenie żołądka

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Rzadko: Nieprawidłowa czynność wątroby i (lub) zaburzenia czynności wątroby2

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Rzadko: Obrzęk naczynioruchowy (również zakończony zgonem), rumień, świąd, wysypka,

nadmierne pocenie, pokrzywka

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: Ból pleców, skurcze mięśni, ból mięśni Rzadko: Ból stawów, skurcze mięśni, ból kończyn

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: Zaburzenia wzwodu

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaNiezbyt często: Ból w klatce piersiowej Rzadko: Objawy grypopodobne, ból

Badania diagnostyczne

Niezbyt często: Zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi

Rzadko: Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności fosfokinazy

kreatynowej we krwi, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych

1: Na podstawie doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu2: Bardziej szczegółowe informacje znajdują się w podpunkcie ”Opis wybranych działańniepożądanych”

10

Informacja dodatkowa o poszczególnych składnikach

Działania niepożądane, o których donoszono wcześniej, dotyczące poszczególnych składników, mogąbyć możliwymi działaniami niepożądanymi występującymi w przypadku stosowania produktu leczniczego Zanacodar Combi, nawet, jeśli nie zaobserwowano ich w badaniach klinicznych leku.

Telmisartan

Działania niepożądane wystąpiły z podobną częstością u pacjentów leczonych telmisartanem i otrzymujących placebo.

Całkowita częstość występowania działań niepożądanych w przypadku stosowania telmisartanu (41,4%) w badaniu kontrolowanym placebo, była zazwyczaj porównywalna do częstości działańw przypadku stosowania samego placebo (43,9%).

W poniższym zestawieniu przedstawiono działania niepożądane, które zanotowano we wszystkichbadaniach klinicznych z udziałem pacjentów leczonych telmisartanem z powodu nadciśnienia lubpacjentów w wieku 50 lat i starszych z grupy dużego ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Niezbyt często: Zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie układu moczowego, w tym zapalenie pęcherza

Rzadko: Posocznica, w tym zakończona zgonem3

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: Niedokrwistość

Rzadko: Eozynofilia, małopłytkowość

Zaburzenia układu immunologicznego

Rzadko: Nadwrażliwość, reakcje anafilaktyczne

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: Hiperkaliemia

Rzadko: Hipoglikemia (u pacjentów z cukrzycą)

Zaburzenia serca

Niezbyt często: Rzadkoskurcz

Zaburzenia układu nerwowego Rzadko: Senność

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaNiezbyt często: Kaszel

Bardzo rzadko: Śródmiąższowa choroba płuc3

Zaburzenia żołądka i jelit

Rzadko: Dolegliwości żołądkowe

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Rzadko: Wyprysk, wykwity skórne, wykwity skórne na podłożu toksycznym

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Rzadko: Choroba zwyrodnieniowa stawów, ból ścięgna

11

Zaburzenia nerek i układu moczowego

Niezbyt często: Niewydolność nerek (w tym ostra niewydolność nerek)

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często: Osłabienie

Badania diagnostyczne

Rzadko: Zmniejszenie stężenia hemoglobiny

3: Bardziej szczegółowe informacje znajdują się w podpunkcie ”Opis wybranych działań niepożądanych”

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd może spowodować lub nasilić zmniejszenie objętości krwi krążącej, co może prowadzić do zaburzeń elektrolitowych (patrz punkt 4.4).

Działania niepożądane o nieznanej częstości występowania związane ze stosowaniem samego hydrochlorotiazydu:

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Nieznane: Zapalenie ślinianki

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Nieznane: Niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość hemolityczna, zahamowanie czynności szpiku kostnego, leukopenia, neutropenia, agranulocytoza, małopłytkowość

Zaburzenia układu immunologicznego

Nieznane: Reakcje anafilaktyczne, nadwrażliwość

Zaburzenia endokrynologiczne

Nieznane: Niewłaściwa kontrola cukrzycy

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Nieznane: Jadłowstręt, zmniejszony apetyt, zaburzenia równowagi elektrolitowej,

hipercholesterolemia, hiperglikemia, hipowolemia

Zaburzenia psychiczne Nieznane: Niepokój

Zaburzenia układu nerwowego

Nieznane: Uczucie oszołomienia

Zaburzenia oka

Nieznane: Widzenie na żółto, ostra krótkowzroczność, ostra jaskra z zamkniętym kątem

przesączania

Zaburzenia naczyniowe

Nieznane: Martwicze zapalenie naczyń Zaburzenia żołądka i jelit

Nieznane: Zapalenie trzustki, ból brzucha

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieznane: Żółtaczka miąższowa, żółtaczka cholestatyczna

12

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Nieznane: Zespół toczniopodobny, reakcje nadwrażliwości na światło, zapalenie naczyń

skóry, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejNieznane: Osłabienie

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Nieznane: Śródmiąższowe zapalenie nerek, zaburzenia czynności nerek, glukozuria

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Nieznane: Gorączka

Badania diagnostyczne

Nieznane: Zwiększenie stężenia triglicerydów

Opis wybranych działań niepożądanych

Nieprawidłowa czynność wątroby i (lub) zaburzenia czynności wątroby

Większość przypadków nieprawidłowej czynności wątroby i (lub) zaburzeń czynności wątroby,

zgłoszonych w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, wystąpiła u pacjentów z Japonii.

U Japończyków istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia tych działań niepożądanych.

Posocznica

W badaniu PRoFESS, u pacjentów przyjmujących telmisartan zaobserwowano większą częstośćwystępowania posocznicy, w porównaniu do grupy placebo. Zjawisko to może być przypadkowe lubzwiązane z mechanizmem, który nie został jeszcze poznany (patrz pkt 5.1).

Śródmiąższowa choroba płuc

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc,pozostające w związku czasowym z przyjmowaniem telmisartanu. Nie ustalono jednak związkuprzyczynowego.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 WarszawaTel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail:

[email protected]

4.9 Przedawkowanie

Dane dotyczące przedawkowania telmisartanu u ludzi są ograniczone. Nie ustalono stopnia, w jakimmożna usunąć hydrochlorotiazyd za pomocą hemodializy.

Objawy: Najbardziej znaczącymi objawami przedawkowania telmisartanu były niedociśnienie

i tachykardia; opisywano również bradykardię, zawroty głowy, wymioty, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi oraz ostrą niewydolność nerek. Przedawkowanie hydrochlorotiazydu może wiązać się ze zmniejszeniem stężenia elektrolitów (hipokaliemia, hipochloremia) oraz hipowolemią wynikającą z nadmiernej diurezy. Najczęstszymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi przedawkowania są nudności i senność. Hipokaliemia może powodować skurcze mięśni i (lub) nasilać

13

arytmię, związaną z jednoczesnym podawaniem glikozydów naparstnicy lub pewnych przeciwarytmicznych produktów leczniczych.

Leczenie: Telmisartan nie jest usuwany przez hemodializę. Należy uważnie obserwować pacjenta oraz

zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Postępowanie zależy od czasu, jaki upłynął od przyjęcia leku i ciężkości objawów. Zaleca się sprowokowanie wymiotów i(lub) płukanie żołądka. W leczeniu przedawkowania pomocny może się okazać węgiel aktywowany. Należy często kontrolować stężenie elektrolitów i kreatyniny w surowicy. Jeśli wystąpi niedociśnienie, pacjenta należy ułożyć w pozycji na plecach, szybko uzupełnić elektrolity i płyny.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, kod ATC:

C09DA07.

Zanacodar Combi jest produktem złożonym zawierającym antagonistę receptora angiotensyny II,telmisartan i tiazydowy lek moczopędny, hydrochlorotiazyd. Połączenie takich składników maaddytywne działanie przeciwnadciśnieniowe, powodujące zmniejszenie ciśnienia krwi w większym stopniu, niż każdy składnik osobno. Produkt leczniczy Zanacodar Combi stosowany raz na dobę wywołuje efektywne i wyrównane zmniejszenie ciśnienia krwi we wszystkich dawkach terapeutycznych.

Telmisartan jest skutecznym, doustnym, wybiórczym antagonistą receptora podtypu 1 dla angiotensyny II (AT1). Dzięki bardzo dużemu powinowactwu, telmisartan wypiera angiotensynę II z miejsc wiązania z receptorem podtypu AT1, który jest odpowiedzialny za znane mechanizmydziałania angiotensyny II. Telmisartan nie wykazuje nawet częściowego działania agonistycznego w stosunku do receptora AT1. Telmisartan selektywnie łączy się z receptorem AT1. Wiązanie jest długotrwałe. Telmisartan nie wykazuje powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT2 oraz innych słabiej poznanych receptorów AT. Funkcja tych receptorów nie jest poznana, tak samo jak nieznany jest efekt ich nadmiernej stymulacji angiotensyną II, której stężenie zwiększa się pod wpływem telmisartanu. Telmisartan zmniejsza stężenie aldosteronu w osoczu. Telmisartan nie hamuje aktywności reninowej osocza oraz nie blokuje kanałów jonowych. Telmisartan nie hamuje enzymu konwertującego angiotensynę (kininazy II), enzymu odpowiedzialnego także za rozkład bradykininy. Tak więc, nie należy się spodziewać nasilenia działań niepożądanych związanych z działaniem bradykininy. U zdrowych ochotników dawka 80 mg prawie całkowicie hamuje wzrost ciśnienia tętniczego, wywołany angiotensyną II. To hamujące działanie utrzymuje się przez 24 godziny i jest wciąż mierzalne w okresie do 48 godzin.

Po podaniu pierwszej dawki telmisartanu działanie hipotensyjne ujawnia się stopniowo w ciągu3 godzin. Maksymalne obniżenie ciśnienia krwi jest osiągane zwykle po upływie 4 do 8 tygodni odrozpoczęcia leczenia i utrzymuje się przez cały okres leczenia. Ambulatoryjne pomiary ciśnieniadowiodły, że działanie hipotensyjne utrzymuje się na stałym poziomie w okresie 24 godzin odprzyjęcia leku, obejmując również okres ostatnich 4 godzin przed przyjęciem następnej dawki leku.Potwierdzają to wyniki badań klinicznych kontrolowanych placebo, w których prowadzono pomiarymaksymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego i obniżenia ciśnienia tętniczego bezpośrednio przedprzyjęciem kolejnej dawki leku (parametr określany jako „through to peak ratio” wynosił stalepowyżej 80%, zarówno po podaniu dawki 40 mg jak i 80 mg).

Telmisartan podany chorym z nadciśnieniem tętniczym obniża ciśnienie rozkurczowe i skurczowe, nie wpływając na częstość akcji serca. Skuteczność działania hipotensyjnego telmisartanu jestporównywalna do innych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych (co wykazano

14

w klinicznych badaniach porównawczych telmisartanu z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem).

W przypadku gwałtownego przerwania leczenia telmisartanem, ciśnienie tętnicze krwi stopniowo powraca do wartości sprzed leczenia w ciągu kilku dni, bez objawów nasilenia się nadciśnienia. Częstość występowania suchego kaszlu była znacząco mniejsza u pacjentów przyjmujących telmisartan, w porównaniu do pacjentów otrzymujących inhibitory enzymu konwertującego w badaniach klinicznych bezpośrednio porównujących dwa leki przeciwnadciśnieniowe.

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z udziałem pacjentów w wieku 50 lat i starszych, którzy ostatnio przebyli udar, odnotowano zwiększoną częstość występowania posocznicy w odniesieniu do telmisartanu w porównaniu do placebo, 0,70% vs. 0,49% [zmniejszenie ryzyka 1,43 (95% przedział ufności 1,00 -2,06)]; częstość występowania posocznicy zakończonej zgonem była zwiększona u pacjentów przyjmujących telmisartan (0,33%) w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (0,16%) [zmniejszenie ryzyka 2,07 (95% przedział ufności 1,14-3,76)]. Zaobserwowane zwiększenie częstości występowania posocznicy, związaneze stosowaniem telmisartanu, może być albo przypadkowe, albo spowodowane aktualnie nieznanymmechanizmem.

Wpływ telmisartanu na umieralność i zachorowalność na choroby układu sercowo-naczyniowego nie

został jeszcze poznany.

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing TelmistartanAlone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo- naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D byłoprzeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki wzakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowanozwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu zmonoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków,przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistówreceptora angiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu dostandardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

Hydrochlorotiazyd jest tiazydowym lekiem moczopędnym. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego tiazydowych leków moczopędnych nie został do końca poznany.

Tiazydowe leki moczopędne wpływają na wchłanianie zwrotne elektrolitów w kanalikach nerkowych,

15

bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorku, w przybliżeniu w podobnych ilościach. Działaniemoczopędne hydrochlorotiazydu powoduje zmniejszenie objętości osocza, zwiększenie aktywnościreninowej osocza, zwiększenie wydzielania aldosteronu, co prowadzi do zwiększenia utraty potasu i wodorowęglanów z moczem oraz zmniejszenia stężenia potasu w surowicy. Przyjmuje się, żejednoczesne podawanie telmisartanu powoduje, poprzez blokadę układu renina-angiotensyna- aldosteron, zatrzymanie utraty potasu związane z działaniem leków moczopędnych.

W przypadku stosowania hydrochlorotiazydu, diureza rozpoczyna się po 2 godzinach, a maksymalny efekt zostaje osiągnięty po około 4 godzinach, działanie utrzymuje się przez 6-12 godzin.

Badania epidemiologiczne dotyczące długotrwałego stosowania hydrochlorotiazydu wykazały, że redukuje on ryzyko śmiertelności i zachorowalności u pacjentów z chorobami serca i naczyń.

Wpływ połączenia stałych dawek telmisartanu i hydrochlorotiazydu na śmiertelność i zachorowalność osób z chorobą sercowo-naczyniową jest dotychczas niepoznany.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Łączne podawanie hydrochlorotiazydu i telmisartanu zdaje się nie wpływać u zdrowych pacjentów na farmakokinetykę żadnej z substancji.

Wchłanianie: Telmisartan: Po podaniu doustnym maksymalne stężenie jest osiągane po 0,5 do

1,5 godziny. Całkowita biodostępność telmisartanu w dawkach 40 mg i 160 mg wynosiła odpowiednio 42% i 58%. Pokarm nieznacznie zmniejsza biodostępność telmisartanu, pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zmniejsza się o około 6% po podaniu tabletki 40 mg i o około 19% po dawce 160 mg. Po trzech godzinach od podania, stężenie telmisartanu w osoczu osiąga podobny poziom, niezależnie od tego czy telmisartan był przyjęty na czczo czy po posiłku. Niewielkie zmniejszenie pola pod krzywą (AUC) nie powinno powodować zmniejszenia skuteczności terapeutycznej. Farmakokinetyka doustnie podanego telmisartanu jest nieliniowa w zakresie dawek od 20 mg do 160 mg ze wzrostem stężenia w osoczu (Cmax i AUC) większym, niż proporcjonalny do wzrostu dawki. Podczas wielokrotnego podawania telmisartan nie kumuluje się znacząco w osoczu.

Hydrochlorotiazyd: Po doustnym podaniu produktu leczniczego Zanacodar Combi, maksymalne stężenie hydrochlorotiazydu zostaje osiągnięte po 1 do 3 godzinach. Na podstawie skumulowanego wydalania nerkowego hydrochlorotiazydu, jego całkowita biodostępność wynosiła około 60%. Dystrybucja: Telmisartan silnie wiąże się z białkami osocza (> 99,5%), głównie z albuminą i z kwaśną

glikoproteiną alfa-1. Pozorna objętość dystrybucji telmisartanu wynosi około 500 litrów, wskazuje na dodatkowe łączenie się z tkankami. Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w 68%, a jegopozorna objętość dystrybucji wynosi 0,83 - 1,14 l/kg mc.

Biotransformacja: Telmisartan jest metabolizowany przez sprzęganie do farmakologicznie

nieczynnego acyloglukuronidu. Glukuronid związku macierzystego jest jedynym metabolitem wykrytym u ludzi. Po podaniu pojedynczej dawki znakowanego 14C telmisartanu, glukuronid stanowiłokoło 11% mierzonej radioaktywności w osoczu. W metabolizmie telmisartanu nie biorą udziałuizoenzymy cytochrom P450. Hydrochlorotiazyd nie jest metabolizowany w organizmie ludzkim.

Eliminacja: Telmisartan: Po podaniu dożylnym lub doustnym telmisartanu znakowanego węglem 14C

większa część podanej dawki (> 97%) została usunięta z kałem drogą wydalania żółciowego. Jedynie niewielkie ilości zostały wykryte w moczu. Całkowity klirens osoczowy telmisartanu po podaniu doustnym jest większy niż 1500 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił > 20 godzin.

Hydrochlorotiazyd jest prawie całkowicie wydalany w postaci niezmienionej w moczu. Około 60%dawki doustnej jest eliminowane w ciągu 48 godzin od przyjęcia. Klirens nerkowy wynosi około 250-300 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 10 do 15 godzin.

16

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku: Farmakokinetyka telmisartanu nie różni się w populacji osób

w podeszłym wieku i osób w wieku poniżej 65 lat.

Płeć: Stężenia telmisartanu w osoczu są na ogół 2-3 razy większe u kobiet niż u mężczyzn. Jednakże,

w badaniach klinicznych nie wykazano istotnie zwiększonej reakcji na lek lub zwiększonej częstościwystępowania niedociśnienia ortostatycznego u kobiet. Nie ma więc potrzeby modyfikacjidawkowania. Zanotowano tendencję do większego stężenia hydrochlorotiazydu w osoczu u kobiet, niżu mężczyzn. Nie uważa się jej za istotną klinicznie.

Zaburzenia czynności nerek: Wydalanie nerkowe nie wpływa na klirens telmisartanu. W oparciu

o niewielkie doświadczenie w stosowaniu u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniamiczynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min, średnio około 50 ml/min) nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek. Telmisartanu nie można usunąć z krwi za pomocą hemodializy. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, szybkość eliminacji hydrochlorotiazydu jest zmniejszona. W typowym badaniu, u pacjentów ze średnim klirensem kreatyniny na poziomie 90 ml/min, okres półtrwania eliminacji hydrochlorotiazydu był zwiększony. U pacjentów bez czynności nerek, okres półtrwania eliminacji wynosi 34 godziny.

Zaburzenia czynności wątroby: Badania farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności

wątroby wykazały zwiększenie całkowitej biodostępności do prawie 100%. Okres półtrwaniaeliminacji pozostał nie zmieniony u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach przedklinicznych, dotyczących skojarzonego podawania telmisartanu ihydrochlorotiazydu u szczurów i psów z prawidłowym ciśnieniem, dawki powodujące ekspozycję,porównywalną z kliniczną po zastosowaniu dawek terapeutycznych, nie powodowały żadnych dodatkowych zmian, które nie byłyby wcześniej odnotowane w przypadku każdej z substancji podawanej oddzielnie. Obserwacje toksykologiczne, poczynione w tych badaniach, wydają się nie mieć znaczenia w przypadku zastosowania terapeutycznego u ludzi.

Obserwacje toksykologiczne, znane również z badań przedklinicznych inhibitorów enzymukonwertującego angiotensynę oraz antagonistów receptora angiotensyny II, wskazują na: zmniejszenieparametrów dotyczących czerwonych krwinek (erytrocytów, hemoglobiny, hematokrytu), zmiany hemodynamiczne nerek (zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi i kreatyniny), zwiększenie aktywności reninowej osocza, hipertrofię lub hiperplazję komórek aparatuprzykłębuszkowego oraz uszkodzenia śluzówki żołądka. Uszkodzeniom przewodu pokarmowegomożna było zapobiegać podając doustnie roztwory elektrolitów i poprzez izolowanie zwierząt wgrupach.

U psów zaobserwowano rozszerzenie i zanik kanalików nerkowych. Uważa się, że działanie to jest związane z działaniem farmakologicznym telmisartanu.

Nie zaobserwowano jednoznacznych dowodów na teratogenne działanie produktu, jednak pozastosowaniu toksycznych dawek telmisartanu obserwowano wpływ na rozwój potomstwa, np.mniejsza masa ciała lub opóźniony czas otwarcia oczu. W badaniach in vitro nie wykazano działania mutagennego telmisartanu i odpowiedniego działania klastogennego, nie ma również dowodów na działanie rakotwórcze u szczurów i myszy. Badania z hydrochlorotiazydem w niektórych modelach doświadczalnych wykazały niejednoznacznie działanie genotoksyczne lub rakotwórcze. Jednakże, szerokie doświadczenie w stosowaniu hydrochlorotiazydu u ludzi nie wykazało związku pomiędzy jego stosowaniem a częstszym występowaniem nowotworów. W celu uzyskania informacji o fetotoksyczności produktu złożonego, zawierającego telmisartan i hydrochlotiazyd patrz punkt 4.6.

17

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Mannitol Powidon K 25 Krospowidon

Magnezu stearynianMeglumina

Sodu wodorotlenekLaktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Hypromeloza Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)

Żelaza tlenek, czerwony (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak szczególnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią i światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Tabletki zawierające telmisartan + hydrochlorotiazyd są pakowane w blistry z Aluminium/Aluminium.

Wielkość opakowań: Blistry po 28 tabletek

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Brak specjalnych zaleceń.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

PharmaSwiss Česká republika s.r.o. Jankovcova 1569/2c

170 00 Praga 7 Republika Czeska

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

18

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

19