CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Zerlinda, 4 mg/100 ml, roztwór do infuzji

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy worek 100 ml roztworu zawiera 4 mg kwasu zoledronowego (w postaci kwasu zoledronowego jednowodnego).

Każdy ml roztworu zawiera 0,04 mg kwasu zoledronowego (w postaci kwasu zoledronowego jednowodnego).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każdy worek z 100 ml roztworu zawiera 15,5 mmol (356 mg) sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór do infuzji.

Klarowny i bezbarwny roztwór bez widocznych cząstek.

pH roztworu wynosi około 5,5 do 6,5 a osmolarność od 280 do 320 mOsmol/kg mc.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

- Zapobieganie powikłaniom kostnym (złamania patologiczne, złamania kompresyjne kręgów, napromienianie lub operacje kości, lub hiperkalcemia wywołana chorobą nowotworową) u dorosłych pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości.

- Leczenie hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową (ang. tumor-induced hypercalcaemia–TIH) u dorosłych pacjentów.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Produkt leczniczy Zerlinda musi być przepisywany i podawany pacjentom wyłącznie przez lekarzymających doświadczenie w dożylnym podawaniu leków z grupy bisfosfonianów. Pacjenci, którympodano produkt leczniczy Zerlinda powinni otrzymać ulotkę dla pacjenta oraz kartę przypominającądla pacjenta.

Dawkowanie

Zapobieganie powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym

z zajęciem kości

Dorośli i pacjenci w podeszłym wieku

Zalecana dawka w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami z przerzutami do kości wynosi 4 mg kwasu zoledronowego co 3 do 4 tygodni.

1

Pacjenci powinni także otrzymywać doustną suplementację preparatami wapnia w ilości 500 mgna dobę oraz witaminą D w ilości 400 j.m. na dobę.

Podejmując decyzję o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobiegania powikłaniom kostnym, należy uwzględnić, że początek działania leczniczego występuje po 2-3 miesiącach.

Leczenie TIH

Dorośli i pacjenci w podeszłym wieku

Zalecana dawka w leczeniu hiperkalcemii (stężenie wapnia w surowicy z uwzględnieniem wapniazwiązanego z albuminami 12,0 mg/dl lub 3,0 mmol/l) to jednorazowa dawka 4 mg kwasuzoledronowego.

Zaburzenie czynności nerek

TIH:

Zastosowanie produktu leczniczego Zerlinda u pacjentów z TIH oraz z ciężkimi zaburzeniamiczynności nerek można rozważyć wyłącznie po dokonaniu oceny ryzyka względem korzyściz leczenia. W badaniach klinicznych wyłączono z leczenia pacjentów, u których stężenie kreatyninyw surowicy przekraczało 400 mikromol/l lub 4,5 mg/dl. Nie ma konieczności modyfikacjidawkowania u pacjentów z TIH, u których stężenie kreatyniny w surowicy jest mniejsze niż400 µmol/l lub 4,5 mg/dl (patrz punkt 4.4).

Zapobieganie powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowymz zajęciem kości:

Rozpoczynając terapię produktem leczniczym Zerlinda u pacjentów ze szpiczakiem mnogimlub z przerzutami guzów litych do kości, należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy oraz klirenskreatyniny (CLcr). Klirens kreatyniny oblicza się na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy przypomocy wzoru Cockcroft-Gaulta. Produkt leczniczy Zerlinda nie jest wskazany do stosowaniau pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem terapii, rozumianymi w tejpopulacji jako wartość CLcr <30 ml/min. W badaniach klinicznych z produktem leczniczym Zerlindawyłączono z leczenia pacjentów, u których stężenie kreatyniny w surowicy przekraczało 265 µmol/llub 3,0 mg/dl.

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek (zdefiniowaną jako CLcr >60 ml/min), kwas zoledronowy4 mg/100 ml, roztwór do infuzji, może być podawany bezpośrednio bez żadnego przygotowania.U pacjentów z przerzutami do kości i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerekprzed rozpoczęciem terapii, definiowanymi w tej populacji na podstawie wartości CLcr od 30do 60 ml/min, zaleca się zmniejszenie dawek produktu leczniczego Zerlinda (patrz także punkt 4.4):

Klirens kreatyniny przed leczeniem (ml/min) Zalecana dawka* >60 4,0 mg kwasu zoledronowego 50–60 3,5 mg* kwasu zoledronowego 40–49 3,3 mg* kwasu zoledronowego 30–39 3,0 mg* kwasu zoledronowego

* Dawki obliczano przyjmując, że docelowe wartości AUC wynoszą 0,66 (mg•h/l) (CLCr=75 ml/min).Uważa się, że podanie mniejszych dawek pacjentom z zaburzeniami czynności nerek pozwoliosiągnąć takie same wartości AUC, jak u pacjentów z klirensem kreatyniny 75 ml/min.

Po rozpoczęciu leczenia, przed podaniem każdej następnej dawki produktu leczniczego należyoznaczać stężenie kreatyniny w surowicy, a leczenie należy przerwać, jeśli czynność nerek ulegniepogorszeniu. W badaniach klinicznych pogorszenie czynności nerek definiowano w następującysposób:

- Dla pacjentów z prawidłowym stężeniem kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia (<1,4 mg/dl lub <124 µmol/l), wzrost o 0,5 mg/dl lub 44 µmol/l;

- Dla pacjentów z podwyższonym stężeniem kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia (> 1,4mg/dl lub >124 µmol/l), wzrost o 1,0 mg/dl lub 88 µmol/l.

2

W badaniach klinicznych wznawiano podawanie kwasu zoledronowego tylko wtedy, gdy stężeniekreatyniny powróciło do zakresu wartości wyjściowej ±10% (patrz punkt 4.4). Leczenie produktemleczniczym Zerlinda należy wznowić, podając taką samą dawkę, jaką podawano w chwili przerwaniaterapii.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kwasu zoledronowego u dzieciw wieku 1 roku do 17 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale nie można przedstawićzaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Podanie dożylne.

Produkt leczniczy Zerlinda, 4 mg/100 ml, roztwór do infuzji, należy podawać w pojedynczej infuzjidożylnej trwającej nie krócej niż 15 minut.

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek, zdefiniowaną jako CLcr >60 ml/min, nie wolnorozcieńczać kwasu zoledronowego, 4 mg/100 ml, roztwór do infuzji.

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek, zaleca się stosowanie zmniejszonych dawek kwasu zoledronowego (patrz punkt „Dawkowanie” powyżej i punkt 4.4).

W celu przygotowania zmniejszonych dawek dla pacjentów z wartościami CLcr ≤60 ml/min należyposłużyć się danymi z zamieszczonej poniżej Tabeli 1. Należy odlać z worka wskazaną objętośćroztworu Zerlinda i zastąpić ją taką samą objętością jałowego roztworu sodu chlorku do wstrzykiwańo stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub 5% roztworu glukozy do wstrzykiwań.

Tabela1: Sposób przygotowania zmniejszonych dawek produktu Zerlinda, 4 mg/100 ml,

roztwór do infuzji

Wyjściowa wartość Pobrać następującą Zastąpić następującą Dawka poklirensu kreatyniny objętość roztworu do objętością jałowego dostosowaniu (mg(ml/min) infuzji kwasu roztworu sodu kwasu zoledronowego zoledronowego (ml) chlorku o stężeniu w 100 ml)

9 mg/ml (0,9%) lub 5% roztworu glukozy do wstrzykiwań (ml)

50-60 12,0 12,0 3,540-49 18,0 18,0 3,330-39 25,0 25,0 3,0

Nie wolno mieszać roztworu do infuzji Zerlinda z innymi roztworami do infuzji i należy go podawaćjako pojedynczy roztwór dożylny przez oddzielną linię infuzyjną.

Przed i po podaniu produktu leczniczego Zerlinda pacjenci muszą być odpowiednio nawodnieni.

4.3 Przeciwwskazania

 Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne bisfosfoniany lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

 Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

3

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ogólne

Przed podaniem produktu leczniczego Zerlinda pacjenci muszą zostać zbadani, aby upewnić się, że są odpowiednio nawodnieni.

Należy unikać przewodnienia u pacjentów z ryzykiem wystąpienia niewydolności krążenia.

Po rozpoczęciu leczenia kwasem zoledronowym należy dokładnie monitorować badane standardowow hiperkalcemii parametry metaboliczne, takie jak: stężenie wapnia, fosforanów i magnezuw surowicy. W przypadku wystąpienia hipokalcemii, hipofosfatemii lub hipomagnezemii, może byćkonieczne wprowadzenie krótkotrwałej terapii uzupełniającej. Pacjenci z nieleczoną hiperkalcemiąmają z reguły w pewnym stopniu zaburzoną czynność nerek, dlatego u takich pacjentów należyrozważyć dokładne monitorowanie czynności nerek.

Pacjenci leczeni produktem leczniczym Zerlinda nie powinni jednocześnie otrzymywać innychproduktów leczniczych zawierających kwas zoledronowy ani innych bisfosfonianów, ponieważ skutkidziałania tych produktów w leczeniu skojarzonym nie są znane.

Niewydolność nerek

Stan pacjentów z TIH i objawami pogorszenia czynności nerek należy odpowiednio ocenić, decydując,czy oczekiwana korzyść wynikająca z podawania kwasu zoledronowego przewyższa możliwe ryzyko.

Podejmując decyzję o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w zapobieganiu powikłaniom kostnym, należy pamiętać, że początek efektu leczniczego występuje po 2–3 miesiącach.

Stosowanie kwasu zoledronowego związane jest z doniesieniami o występowaniu pogorszeniaczynności nerek. Do czynników, które mogą zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek należą:odwodnienie, zaburzenie czynności nerek istniejące przed rozpoczęciem leczenia, podawanie wielucykli kwasu zoledronowego i innych bisfosfonianów oraz zastosowanie innych produktów leczniczycho toksycznym działaniu na nerki. Ryzyko pogorszenia czynności nerek jest mniejsze, lecz nadalmożliwe, po podaniu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg w czasie 15 minut. Donoszonoo pogorszeniu czynności nerek do niewydolności nerek i konieczności przeprowadzenia dializu pacjentów po dawce początkowej lub pojedynczej 4 mg kwasu zoledronowego. Także, chociażrzadziej, u niektórych pacjentów otrzymujących długotrwale w zalecanych dawkach kwaszoledronowy, w celu zapobiegania powikłaniom kostnym, może wystąpić zwiększenie stężeniakreatyniny w surowicy.

Przed podaniem każdej kolejnej dawki produktu leczniczego Zerlinda należy oznaczyć stężeniekreatyniny w surowicy. Rozpoczynając terapię u pacjentów z przerzutami do kości oraz łagodnymido umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek zaleca się podanie mniejszych dawek kwasuzoledronowego. U pacjentów z oznakami pogorszenia czynności nerek podczas leczenia produktleczniczy Zerlinda należy odstawić. Terapię powinno się wznowić jedynie wówczas, gdy stężeniekreatyniny w surowicy powróci do wartości wyjściowych z 10% odchyleniem. Leczenie produktemleczniczym Zerlinda należy wznowić, podając taką samą dawkę, jaką stosowano przed przerwaniemleczenia.

Ze względu na potencjalny wpływ kwasu zoledronowego na czynność nerek, brak szczegółowychdanych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa jego stosowania u pacjentów z istniejącą ciężkąniewydolnością nerek (w badaniach klinicznych określoną jako stężenie kreatyniny w surowicy400 µmol /l lub 4,5 mg/dl dla pacjentów z TIH i ≥265 µmol/l lub ≥3,0 mg/dl dla pacjentówz nowotworami i przerzutami do kości) oraz tylko ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczącepacjentów z istniejącą ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), nie zaleca sięstosowania kwasu zoledronowego u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.

4

Niewydolność wątroby

Z uwagi na ograniczone dane kliniczne w grupie pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby nie można podać specjalnych zaleceń dla tej grupy pacjentów.

Martwica kości szczęki

Występowanie martwicy kości szczęki (ONJ), u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy,zgłaszano z częstością występowania niezbyt często w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniudo obrotu.

Należy opóźnić rozpoczęcie leczenia lub początek nowej terapii u pacjentów z niewygojonymi,otwartymi zmianami w obrębie tkanek miękkich jamy ustnej, za wyjątkiem sytuacji, które wymagająnatychmiastowej pomocy lekarskiej. U pacjentów ze współistniejącymi czynnikami ryzyka, przedrozpoczęciem leczenia bisfosfonianami, zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznegoi odpowiedniego zachowawczego leczenia stomatologicznego oraz indywidualnej oceny stosunkukorzyści do ryzyka.

Dokonując oceny indywidualnego ryzyka wystąpienia ONJ należy wziąć pod uwagę następujące czynniki:

- Siłę działania bisfosfonianu (większe ryzyko występuje po podaniu leków o dużej sile działania), drogę podania (większe ryzyko występuje w przypadku podania pozajelitowego) i dawkę skumulowaną bisfosfonianu

- Rozpoznanie raka, choroby współistniejące (np. niedokrwistość, koagulopatie, zakażenia),

palenie tytoniu

- Leczenie skojarzone: chemioterapia, inhibitory angiogenezy (patrz punkt 4.5), radioterapia

głowy i szyi, leczenie kortykosteroidami

- Choroby zębów w przeszłości, nieodpowiednią higienę jamy ustnej, chorobę przyzębia, inwazyjne zabiegi stomatologiczne (np. ekstrakcje zębów) i źle dopasowane protezy zębowe.

Należy zachęcać wszystkich pacjentów do należytego dbania o higienę jamy ustnej, przechodzeniarutynowych kontrolnych badań stomatologicznych i natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawóww obrębie jamy ustnej, takich jak chwiejność zębów, ból lub obrzęk, niegojące się owrzodzenia lubobecność wydzieliny podczas leczenia produktem leczniczym Zerlinda. W trakcie leczenia, inwazyjnezabiegi stomatologiczne należy wykonywać jedynie po starannym rozważeniu i unikać ichprzeprowadzania w terminie bliskim od podania leku. Jeśli podczas terapii bisfosfonianami wystąpimartwica kości szczęki, przeprowadzenie zabiegów z zakresu chirurgii szczękowej może przyczynićsię do nasilenia tego stanu. W przypadku pacjentów wymagających przeprowadzenia zabiegówstomatologicznych nie istnieją dane, które potwierdziłyby, że przerwanie leczenia bisfosfonianemzmniejsza ryzyko wystąpienia martwicy kości szczęki.

Plan postępowania z pacjentami, u których wystąpi martwica kości szczęki, powinien zostać ustalonyw ścisłej współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a stomatologiem lub chirurgiem szczękowymposiadającym doświadczenie w leczeniu ONJ. Należy rozważyć czasowe przerwanie leczenia kwasemzoledronowym, aż do ustąpienia tego stanu oraz zminimalizować czynniki ryzyka martwicy kościszczęki, o ile jest to możliwe.

Martwica kości innych miejsc anatomicznych

Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego,głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodusłuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzykamiejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodusłuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u którychwystępują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenie ucha.

Ponadto, odnotowano sporadyczne przypadki martwicy kości w innych miejscach, w tym w biodrze i kości udowej, zgłaszane głównie u dorosłych pacjentów z rakiem leczonych kwasem zoledronowym.

5

Ból mięśniowo-szkieletowy

Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wykazało ciężki i sporadyczniepowodujący niesprawność ból kości, stawów i (lub) mięśni u pacjentów leczonych kwasemzoledronowym. Jednakże takie doniesienia nie były częste. Czas pojawienia się objawów może byćróżny od jednego dnia do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia. U większości pacjentów objawyte ustępują po zakończeniu leczenia. Część pacjentów miała nawroty objawów po powtórnymrozpoczęciu leczenia kwasem zoledronowym lub innym bisfosfonianem.

Nietypowe złamania kości udowej

Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosującychbisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lubkrótkie, skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej,od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typuzłamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub bólw pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitymzłamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występująobustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentów, u których stwierdzono złamanie trzonukości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie siętych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u którychpodejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianówdo czasu przeprowadzenia oceny.

Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodralub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent zgłaszający sięz takimi objawami powinien być zbadany pod względem obecności niecałkowitego złamania kościudowej.

Hipokalcemia

U pacjentów leczonych kwasem zoledronowym zgłaszano występowanie hipokalcemii. Wtórnie doprzypadków ciężkiej hipokalcemii zgłaszano występowanie arytmii serca i neurologicznych zdarzeńniepożądanych (w tym drgawek, niedoczulicy i tężyczki). Zgłaszano przypadki ciężkiej hipokalcemiiwymagające hospitalizacji. W niektórych przypadkach hipokalcemia może zagrażać życiu pacjenta(patrz punkt 4.8). Zaleca się ostrożność podczas stosowania kwasu zoledronowego z produktamileczniczymi, o których wiadomo, że powodują hipokalcemię, ponieważ mogą one mieć synergicznedziałanie skutkujące ciężką hipokalcemią (patrz punkt 4.5). Przed rozpoczęciem leczenia kwasemzoledronowym należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy i skorygować istniejącą hipokalcemię.Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednią suplementację wapniem i witaminą D.

Sód

Każdy worek z 100 ml roztworu zawiera 15,5 mmola (356 mg) sodu. Należy wziąć pod uwagęu pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W badaniach klinicznych, w których kwas zoledronowy podawany był równocześnie z powszechniestosowanymi lekami przeciwnowotworowymi, diuretykami, antybiotykami i lekami przeciwbólowymi,nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji. Kwas zoledronowy wiąże się w niewielkim stopniuz białkami osocza i nie hamuje aktywności enzymów ludzkiego cytochromu P450 in vitro (patrzpunkt 5.2), ale nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji.

Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku podawania bisfosfonianów z aminoglikozami,kalcytoniną lub pętlowymi lekami moczopędnymi, ponieważ łącznie mogą one wywoływać efektaddycyjny, w wyniku czego mniejsze stężenie wapnia w surowicy utrzymuje się przez okres dłuższyniż wymagany (patrz punkt 4.4).

6

Wskazana jest ostrożność w czasie jednoczesnego stosowania kwasu zoledronowego z innymipotencjalnie nefrotoksycznymi produktami leczniczymi. Należy również zwrócić uwagę na możliwośćpowstania hipomagnezemii podczas leczenia.

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim ryzyko pogorszenia czynności nerek może zwiększać się wtedy,gdy kwas zoledronowy podaje się w skojarzeniu z talidomidem.

Zaleca się zachowanie ostrożności, gdy podaje się kwas zoledronowy z produktamiantyangiogennymi, ponieważ obserwowano zwiększenie częstości występowania martwicy kościszczęki u pacjentów leczonych jednocześnie tymi produktami.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania kwasu zoledronowego u kobiet w ciąży. Badanianad wpływem kwasu zoledronowego na płodność zwierząt wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję(patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Zerlindanie należy stosować w okresie ciąży. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić unikanie zajściaw ciążę.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy kwas zoledronowy jest wydzielany do mleka. Produkt leczniczy Zerlinda jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność

Kwas zoledronowy badano na szczurach w poszukiwaniu możliwych działań niepożądanychna płodność rodziców i pokolenia F1. Obserwowano nasilenie farmakologicznych działań kwasuzoledronowego, co przypisywano hamującemu wpływowi na metabolizm wapnia w kościach,powodującemu hipokalcemię okołoporodową, skutek grupy bisfosfonianów, trudne porodyi wcześniejsze zakończenie badania. Wyniki te wykluczyły możliwość definitywnego określeniawpływu kwasu zoledronowego na płodność ludzi.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Działania niepożądane, takie jak zawroty głowy i senność mogą wpływać na zdolność prowadzeniapojazdów i obsługi maszyn, dlatego stosując kwas zoledronowy, należy zachować ostrożność podczasprowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W ciągu trzech dni po podaniu kwasu zoledronowego, często zgłaszano występowanie reakcji ostrejfazy, z takimi objawami jak ból kości, gorączka, uczucie zmęczenia, bóle stawów, bóle mięśni,dreszcze i zapalenie stawów z obrzękiem. Objawy te zazwyczaj ustępują w ciągu kilku dni (patrz opiswybranych działań niepożądanych).

Do ważnych zidentyfikowanych działań niepożądanych kwasu zoledronowego stosowanegow zarejestrowanych wskazaniach należą: zaburzenia czynności nerek, martwica kości szczęki, reakcjaostrej fazy, hipokalcemia, zdarzenia niepożądane w obrębie oczu, migotanie przedsionków, anafilaksja,choroba śródmiąższowa płuc. Częstość występowania każdego z tych działań przedstawiono wTabeli 2.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Następujące działania niepożądane, wymienione w Tabeli 2, zebrano w badaniach klinicznych orazna podstawie zgłoszeń spontanicznych, podczas stosowania kwasu zoledronowego w dawce 4 mg,głównie długookresowo.

7

Tabela 2

Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania, najczęściejwystępujące podano jako pierwsze, przy zastosowaniu następującej konwencji: bardzo często (1/10),często (1/100 do <1/10), niezbyt często (1/1 000 do <1/100), rzadko (1/10 000 do <1/1 000), bardzorzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Często: NiedokrwistośćNiezbyt często: Trombocytopenia, leukopeniaRzadko: Pancytopenia

Zaburzenia układu immunologicznego

Niezbyt często: Reakcja nadwrażliwości Rzadko: Obrzęk naczynioruchowyZaburzenia psychiczne

Niezbyt często: Niepokój, zaburzenia snuRzadko: Splątanie

Zaburzenia układu nerwowego

Często: Ból głowy

Niezbyt często: Zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku,

niedoczulica, przeczulica, drżenie, senność Drgawki, niedoczulica i tężyczka (wtórne do

Bardzo rzadko: hipokalcemii) Zaburzenia oka

Często: Zapalenie spojówekNiezbyt często: Niewyraźne widzenie, zapalenie twardówki i zapalenie oczodołu

Rzadko: Zapalenie błony naczyniowej oka Bardzo rzadko: Zapalenie nadtwardówkiZaburzenia serca

Niezbyt często: Nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, migotanie przedsionków, niedociśnienie tętnicze objawiające się omdleniem lub zapaścią sercowąRzadko: Bradykardia, arytmia serca (wtórna do hipokalcemii)

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: Duszność, kaszel, skurcz oskrzeli Rzadko: Choroba śródmiąższowa płucZaburzenia żołądka i jelit

Często: Nudności, wymioty, zmniejszony apetytNiezbyt często: Biegunka, zaparcie, bóle brzucha, niestrawność, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, suchość

błony śluzowej jamy ustnej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często: Świąd, wysypka (w tym wysypka rumieniowata i grudkowata), wzmożona potliwość

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Bóle kości, bóle mięśni, bóle stawów, uogólniony ból

Niezbyt często: Skurcze mięśni, martwica kości szczękiBardzo rzadko: Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego (działanie niepożądane związane

ze stosowaniem leków z grupy bisfosfonianów) i innych miejsc anatomicznych, w tym kości udowej i biodra

8

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Często: Zaburzenie czynności nerekNiezbyt często: Ostra niewydolność nerek, krwiomocz, białkomocz

Rzadko: Nabyty zespół Fanconiego Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często: Gorączka, objawy grypopodobne (w tym zmęczenie, dreszcze, złe samopoczucie i

zaczerwienienie)

Niezbyt często: Osłabienie, obrzęki obwodowe, reakcje w miejscu podania (w tym ból, podrażnienie,

obrzmienie, stwardnienie), bóle w klatce piersiowej, zwiększenie masy ciała, reakcjaanafilaktyczna/wstrząs anafilaktyczny, pokrzywka

Rzadko: Zapalenie stawów i obrzęk stawów jako objaw

reakcji ostrej fazy Badania diagnostyczne

Bardzo często: HipofosfatemiaCzęsto: Zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika we krwi, hipokalcemia

Niezbyt często: Hipomagnezemia, hipokaliemia Rzadko: Hiperkaliemia, hipernatremia

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia czynności nerek

Stosowanie kwasu zoledronowego było związane ze zgłoszeniami występowania zaburzeń czynnościnerek. W zbiorczej analizie danych bezpieczeństwa z badań rejestracyjnych kwasu zoledronowegodotyczących zapobiegania zdarzeniom związanym z układem kostnym u pacjentów z zaawansowanąchorobą nowotworową obejmującą kości, częstość występowania zaburzeń czynności nerek, zdarzeńpodejrzewanych o związek z kwasem zoledronowym (działań niepożądanych) była następująca:szpiczak mnogi (3,2%), rak gruczołu krokowego (3,1%), rak piersi (4,3%), guzy płuc i inne guzy lite(3,2%). Do czynników mogących zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek należy odwodnienie,współistniejące zaburzenia czynności nerek, wielokrotne cykle leczenia kwasem zoledronowym lubinnymi bisfosfonianami, jak również jednoczesne stosowanie nefrotoksycznych produktówleczniczych lub krótszego czasu infuzji niż obecnie zalecany. U pacjentów, którzy przyjęlipoczątkową dawkę lub pojedynczą dawkę wynoszącą 4 mg kwasu zoledronowego, zgłaszanopogorszenie czynności nerek, progresję do niewydolności nerek lub do dializowania (patrz punkt 4.4).

Martwica kości szczęki

Donoszono o przypadkach martwicy kości szczęki, przede wszystkim u pacjentów z rozpoznaniemraka, leczonych produktami leczniczymi hamującymi resorpcję kości, takimi jak kwas zoledronowy(patrz punkt 4.4). Wielu z tych pacjentów otrzymywało także chemioterapię oraz kortykosteroidyi stwierdzono u nich oznaki miejscowego zakażenia, w tym zapalenia szpiku. Większość tychdoniesień dotyczy pacjentów z rozpoznaniem raka, po ekstrakcji zębów lub innych zabiegachstomatologicznych.

Migotanie przedsionków

W jednym randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym badaniu trwającym 3 lata, ocenianoskuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwasu zoledronowego w dawce 5 mg podawanego raz narok i porównywano go z placebo w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej (PMO), całkowita częstośćwystępowania migotania przedsionków wyniosła 2,5% (96 spośród 3 862) i 1,9% (75 spośród 3 852)u pacjentów otrzymujących odpowiednio kwas zoledronowy i placebo. Częstość ciężkich działańniepożądanych w postaci migotania przedsionków wyniosła 1,3% (51 spośród 3 862) i 0,6%(22 spośród 3 852) u pacjentów otrzymujących odpowiednio kwas zoledronowy i placebo.Dysproporcji obserwowanej w tym badaniu nie stwierdzano w innych badaniach z kwasem

9

zoledronowym, także w badaniach z kwasem zoledronowym w dawce 4 mg podawanym co3-4 tygodnie pacjentom onkologicznym. Mechanizm odpowiedzialny za zwiększoną częstośćwystępowania migotania przedsionków w tym jednym badaniu klinicznym nie jest znany.

Reakcja ostrej fazy

To działanie niepożądane polega na występowaniu zespołu objawów, takich jak: gorączka, bólemięśni, ból głowy, bóle kończyn, nudności, wymioty, biegunka, bóle stawów i zapalenie stawów zobrzękiem. Czas wystąpienia reakcji ostrej fazy wynosi ≤3 dni po podaniu kwasu zoledronowego winfuzji, a reakcję tę określa się również terminem objawy „grypopodobne” lub objawy „po podaniudawki”.

Nietypowe złamania kości udowej

W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano następujące działania (rzadkowystępujące): nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej (działanie niepożądane lekównależących do klasy bisfosfonianów).

Działania niepożądane leku związane z hipokalcemią

Hipokalcemia jest ważnym zidentyfikowanym ryzykiem związanym ze stosowaniem kwasuzoledronowego w zatwierdzonych wskazaniach. Przegląd przypadków zgłaszanych podczas badańklinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu, dostarczył wystarczających dowodów na istnieniezwiązku między leczeniem kwasem zoledronowym, zgłaszanymi zdarzeniami hipokalcemii awtórnym rozwojem arytmii serca. Ponadto, zebrano dowody na istnienie związku międzyhipokalcemią a wtórnymi zdarzeniami neurologicznymi zgłaszanymi w tych przypadkach, w tymdrgawkami, niedoczulicą i tężyczką (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, e-mail: [email protected]. Działania niepożądane

można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Doświadczenie kliniczne z ostrym przedawkowaniem kwasu zoledronowego jest ograniczone.Zgłaszano niezamierzone podanie dawek wynoszących do 48 mg kwasu zoledronowego. Należydokładnie monitorować pacjentów, którzy otrzymali dawki większe niż zalecane (patrz punkt 4.2),ponieważ obserwowano zaburzenia czynności nerek (w tym niewydolność nerek) oraz nieprawidłowestężenia elektrolitów w surowicy (w tym wapnia, fosforu i magnezu). W przypadku hipokalcemiinależy podać glukonian wapnia w infuzji, zależnie od wskazań klinicznych.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu chorób kości, bisfosfoniany. Kod ATC: M05BA08.

Kwas zoledronowy należy do klasy bisfosfonianów i działa głównie na tkankę kostną. Jest oninhibitorem resorpcji kości przez osteoklasty.

Selektywne działanie bisfosfonianów na tkankę kostną wynika z ich dużego powinowactwa dozmineralizowanej kości, ale dokładny mechanizm prowadzący do zaburzenia aktywności osteoklastów

10

pozostaje nadal niewyjaśniony. W długookresowych badaniach na zwierzętach wykazano, że kwaszoledronowy hamuje resorpcję kości bez niekorzystnego wpływu na tworzenie, mineralizację orazwłaściwości mechaniczne tkanki kostnej.

Poza silnym działaniem hamującym resorpcję kości, kwas zoledronowy ma także liczne właściwościprzeciwnowotworowe, które mogą wpływać na jego ogólną skuteczność w leczeniu przerzutównowotworowych do kości. W badaniach nieklinicznych wykazano następujące właściwości:- in vivo: hamowanie resorpcji kości przez osteoklasty, co zmienia mikrośrodowisko szpiku kostnego, powodując zmniejszenie podatności szpiku na wzrost komórek nowotworowych, działanie antyangiogenne i działanie przeciwbólowe;

- in vitro: hamowanie proliferacji osteoblastów, bezpośrednie działanie cytostatyczne i proapoptotyczne dotyczące komórek nowotworowych, synergizm działania cytostatycznego z innymi lekami przeciwnowotworowymi, działanie przeciwadhezyjne i przeciwinwazyjne.

Wyniki badań klinicznych w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym

procesem nowotworowym z zajęciem kości

W pierwszym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, które prowadzono metodąpodwójnie ślepej próby, porównywano kwas zoledronowy w dawce 4 mg z placebo w zapobieganiupowikłaniom kostnym (ang. skeletal related events–SRE) u pacjentów z rakiem prostaty. Kwaszoledronowy w dawce 4 mg znacząco zmniejszał ilość pacjentów, u których wystąpił co najmniej jedenepizod SRE, zwiększał medianę czasu do wystąpienia pierwszego incydentu SRE o ponad 5 miesięcyi zmniejszał ilość powikłań kostnych w ciągu roku na jednego pacjenta (ang. skeletal morbidity rate–SMR). Analiza przypadków wielokrotnych wykazała zmniejszenie o 36% ryzyka wystąpienia SREu pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg w porównaniu z placebo. Pacjenciotrzymujący kwas zoledronowy w dawce 4 mg donosili o mniejszym wzroście bólu w porównaniuz otrzymującymi placebo. Różnica osiągnęła istotność statystyczną w 3, 9, 21 i 24 miesiącu.U mniejszej liczby pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg wystąpiły patologicznezłamania. Wyniki leczenia były słabiej wyrażone u pacjentów z uszkodzeniami blastycznymi. Wynikiskuteczności przedstawiono w Tabeli 3.

W drugim badaniu obejmującym guzy lite inne niż rak sutka lub gruczołu krokowego, kwaszoledronowy w dawce 4 mg istotnie zmniejszał liczbę pacjentów z SRE, zwiększał medianę czasudo wystąpienia pierwszego incydentu SRE o ponad 2 miesiące i zmniejszał SMR. Analiza przypadkówwielokrotnych wykazała 30,7% zmniejszenie ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymującychkwas zoledronowy w dawce 4 mg w porównaniu z placebo. Wyniki skuteczności przedstawionow Tabeli 4.

Tabela 3: Wyniki skuteczności (pacjenci z rakiem gruczołu krokowego leczeni hormonalnie)

Wszystkie SRE (+TIH) Złamania* Napromienianie

kości

kwas Placebo kwas Placebo kwas Placebozoledronowy zoledronowy zoledronowy 4 mg 4 mg 4 mg

N 214 208 214 208 214 208Procent pacjentów 38 49 17 25 26 33z SRE (%)

Wartość p 0,028 0,052 0,119Mediana czasu 488 321 NR NR NR 640do SRE (dni)

Wartość p 0,009 0,020 0,055SMR 0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,89Wartość p 0,005 0,023 0,060Zmniejszenie ryzyka 36 - NA NA NA NAwielokrotnych zdarzeń** (%)

Wartość p 0,002 NA NA

11

* Obejmuje złamania kręgów i inne

** Obejmuje wszystkie powikłania kostne, ich całkowitą ilość jak również czas do wystąpienia

każdego przypadku w czasie badania NR Nie osiągnięto NA Nie dotyczy

Tabela 4: Wyniki dotyczące skuteczności (guzy lite inne niż rak piersi lub rak gruczołu krokowego)

Wszystkie SRE (+TIH) Złamania* Napromienianie kości

kwas Placebo kwas Placebo kwas Placebo zoledronowy zoledronowy zoledronowy 4 mg 4 mg 4 mg

N 257 250 257 250 257 250Procent pacjentów z 39 48 16 22 29 34SRE (%)

Wartość p 0,039 0,064 0,173 Mediana czasu do 236 155 NR NR 424 307SRE (dni)

Wartość p 0,009 0,020 0,079SMR 1,74 2,71 0,39 0,63 1,24 1,89Wartość p 0,012 0,066 0,099Zmniejszenie ryzyka 30,7 - NA NA NA NAwielokrotnych zdarzeń** (%)

Wartość p 0,003 NA NA * Obejmuje złamania kręgów i inne

** Obejmuje wszystkie powikłania kostne, ich całkowitą ilość jak również czas do wystąpienia

każdego przypadku w czasie badania NR Nie osiągnięto NA Nie dotyczy

W trzecim randomizowanym badaniu fazy III, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którymporównywano kwas zoledronowy w dawce 4 mg z pamidronianem w dawce 90 mg co 3 do 4 tygodniu pacjentów ze szpiczakiem mnogim lub rakiem sutka, u których wystąpiło co najmniej jednouszkodzenie kości. Wyniki wskazują, że kwas zoledronowy w dawce 4 mg wykazywał skutecznośćporównywalną z pamidronianem (Pam) w dawce 90 mg w zapobieganiu SRE. Analiza przypadkówwielokrotnych wykazała 16% zmniejszenie ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwaszoledronowy w dawce 4 mg w porównaniu do pacjentów otrzymujących pamidronian. Wynikiskuteczności przedstawiono w Tabeli 5.

Tabela 5: Wyniki dotyczące skuteczności (pacjenci z rakiem piersi i szpiczakiem mnogim)

Wszystkie SRE (+TIH) Złamania* Napromienianie

kości

kwas Pam kwas Pam kwas Pamzoledronowy 90 mg zoledronowy 90 mg zoledronowy 90 mg 4 mg 4 mg 4 mg

N 561 555 561 555 561 555Procent pacjentów 48 52 37 39 19 24z SRE (%)

Wartość p 0,198 0,653 0,037Mediana czasu 376 356 NR 714 NR NRdo SRE (dni)

Wartość p 0,151 0,672 0,026SMR 1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,71Wartość p 0,084 0,614 0,015

12

Zmniejszenie ryzyka 16 - NA NA NA NA wielokrotnych zdarzeń** (%)

Wartość p 0,030 NA NA * Obejmuje złamania kręgów i inne

** Obejmuje wszystkie powikłania kostne, ich całkowitą ilość jak również czas do wystąpienia

każdego przypadku w czasie badania NR Nie osiągnięto NA Nie dotyczy

Kwas zoledronowy w dawce 4 mg był również badany w podwójnie ślepym, randomizowanymbadaniu kontrolowanym placebo, z udziałem 228 pacjentek z udokumentowanymi przerzutami rakapiersi do kości, w celu oceny wpływu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg na wskaźnik częstościwystępowania powikłań kostnych, obliczanych jako całkowita liczba powikłań kostnych (z wyjątkiemhiperkalcemii oraz po uwzględnieniu wcześniejszych złamań) podzielona przez całkowity okresryzyka. Pacjentki otrzymywały kwas zoledronowy w dawce 4 mg lub placebo co cztery tygodnieprzez jeden rok. Dokonano równomiernego przydziału pacjentek do grupy kwasu zoledronowegolub do grupy placebo.

Częstość występowania powikłań kostnych (liczba powikłań/osoborok) wyniosła 0,628 dla kwasuzoledronowego i 1,096 dla placebo. Odsetek pacjentek z co najmniej jednym powikłaniem kostnym(z wyjątkiem hiperkalcemii) wyniósł 29,8% w grupie kwasu zoledronowego i 49,6% w grupie placebo(p=0,003). Mediana czasu do wystąpienia pierwszego powikłania kostnego nie została osiągnięta podkoniec badania w ramieniu kwasu zoledronowego i była istotnie wydłużona w porównaniu do placebo(p=0,007). W analizie wieloczynnikowej kwas zoledronowy w dawce 4 mg zmniejszał ryzykopowikłań kostnych o 41% w porównaniu do placebo (współczynnik ryzyka = 0,59, p=0,019).

W grupie kwasu zoledronowego obserwowano statystycznie istotną poprawę nasilenia bólu(ocenianego przy użyciu skali pomiaru bólu Brief Pain Inventory, BPI) po 4 tygodniach oraz wkażdym kolejnym punkcie czasowym badania, w porównaniu z placebo (Rycina 1). Wynik punktowyoceny bólu w grupie kwasu zoledronowego utrzymywał się poniżej wartości wyjściowych,a zmniejszeniu nasilenia bólu towarzyszyła tendencja obniżenia wyniku punktowego dotyczącegozużycia leków przeciwbólowych.

Rycina 1. Średnie zmiany w wyniku punktowym w skali BPI względem wartości początkowych.Statystycznie istotne różnice zaznaczono (*p<0,05) dla porównania między grupami terapii(4 mg kwasu zoledronowego w porównaniu do placebo)

Placebo

Kwas zoledronowy

Czas badania (tygodnie)

13

Wyniki badań klinicznych w leczeniu TIH

Badania kliniczne kwasu zoledronowego w hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową (TIH)wykazały, że wpływa on na zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy i obniżenie wydalania wapnia przeznerki. W badaniach I fazy dotyczących doboru dawki u pacjentów z łagodną do umiarkowanejhiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową (TIH), stwierdzono, że dawki skuteczne mieściły sięw przybliżeniu w zakresie 1,2 do 2,5 mg.

W celu porównania skuteczności kwasu zoledronowego w dawce 4 mg z pamidronianem w dawce 90 mg,połączono, poddając zaplanowanej analizie wyniki dwóch, podstawowych, wieloośrodkowych badańu pacjentów z hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową (TIH). Skorygowane względem albuminstężenie wapnia w surowicy powracało szybciej do wartości prawidłowych w 4. dniu leczenia kwasemzoledronowym i w dawce 8 mg i w 7. dniu leczenia kwasem zoledronowym w dawkach 4 mg i 8 mg.Obserwowano następujący odsetek odpowiedzi:

Tabela 6: Odsetek całkowitych odpowiedzi uzyskanych w poszczególnych dniach leczenia,w połączonych badaniach dotyczących TIH

Dzień 4. Dzień 7. Dzień 10.Kwas zoledronowy 4 mg (N=86) 45,3% (p=0,104) 82,6% (p=0,005)* 88,4% (p=0,002)*Kwas zoledronowy 8 mg (N=90) 55,6% (p=0,021)* 83,3% (p=0,010)* 86,7% (p=0,015)*Pamidronian 90 mg (N=99) 33,3% 63,6% 69,7%*wartości p - porównanie z pamidronianem

Mediana czasu potrzebnego do uzyskania prawidłowego stężenia wapnia w surowicy (normokalcemii)wynosiła 4 dni. Mediana czasu do ponownego zwiększenia stężenia wapnia w surowicyz uwzględnieniem wapnia związanego z albuminami (≥2,9 mmol/l) wynosiła 30 do 40 dni w grupiepacjentów leczonych kwasem zoledronowym i 17 dni w grupie otrzymującej pamidronian w dawce90 mg (wartości p: 0,001 dla dawki 4 mg i 0,007 dla dawki 8 mg kwasu zoledronowego). Nie byłostatystycznie istotnej różnicy między dwoma dawkami kwasu zoledronowego.

W badaniach klinicznych, kwas zoledronowy w dawce 8 mg podano ponownie 69 pacjentom, u którychdoszło do ponownego zwiększenia stężenia wapnia lub którzy byli niewrażliwi na początkowe leczenie(kwas zoledronowy w dawce 4 mg, 8 mg lub pamidronian w dawce 90 mg). Wskaźnik odpowiedzi u tychpacjentów wynosił ok. 52%. Wyżej wymienieni pacjenci otrzymywali przy ponownym podaniu kwasuzoledronowego tylko dawkę 8 mg, dlatego brak jest danych pozwalających na dokonanie porównaniaz dawką 4 mg.

W badaniach klinicznych wykonanych u pacjentów z hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową(TIH) ogólny profil bezpieczeństwa (rodzaj i ciężkość działań niepożądanych) wśród wszystkich trzechleczonych grup (kwas zoledronowy w dawce 4 mg i 8 mg oraz pamidronian w dawce 90 mg) byłpodobny.

Dzieci i młodzież

Wyniki badania klinicznego w leczeniu ciężkiej wrodzonej łamliwości kości u dzieci w wieku od 1 do

17 lat

Działanie kwasu zoledronowego po podaniu dożylnym w leczeniu dzieci (w wieku od 1 do 17 lat)z ciężką wrodzoną łamliwością kości (typu I, III i IV) porównano z działaniem pamidronianupo podaniu dożylnym w jednym międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartymbadaniu z udziałem odpowiednio 74 i 76 pacjentów w każdej z grup terapeutycznych. Okres leczeniaw tym badaniu wynosił 12 miesięcy i był poprzedzony 4 do 9 tygodniowym okresem kwalifikacji,podczas którego dzieci przyjmowały witaminę D i wapń pierwiastkowy przez co najmniej 2 tygodnie.W badaniu klinicznym dzieciom w wieku od 1 do <3 lat podawano 0,025 mg kwasu zoledronowegona kg mc. (maksymalnie do 0,35 mg na pojedynczą dawkę), co 3 miesiące. Pacjenci w wieku od 3do 17 lat otrzymywali 0,05 mg kwasu zoledronowego na kg mc. (maksymalnie do 0,83 mg napojedynczą dawkę), co 3 miesiące. Fazę rozszerzoną badania przeprowadzono w celu ocenydługotrwałego bezpieczeństwa ogólnego i bezpieczeństwa dla nerek po podaniu kwasu zoledronowego

14

raz w roku lub dwa razy w roku przez dalsze 12 miesięcy dzieciom, które ukończyły 12-miesięczne leczenie kwasem zoledronowym lub pamidronianem w badaniu głównym.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była procentowa zmiana względem wartościwyjściowych w gęstości mineralnej kości kręgosłupa lędźwiowego (BMD) po 12 miesiącach leczenia.Szacunkowe wyniki badania nad BMD były podobne, ale badanie nie było wystarczająco dobrzezaprojektowane, aby wykazać przewagę skuteczności kwasu zoledronowego. W szczególności, nie byłooczywistych dowodów na skuteczność w przypadku wystąpienia złamania lub bólu. Działanianiepożądane obejmujące złamania kości długich kończyn dolnych zgłaszano u około 24% (kość udowa)i 14% (kość piszczelowa) pacjentów leczonych kwasem zoledronowym w stosunku do 12% i 5%pacjentów z ciężką wrodzoną łamliwością kości leczonych pamidronianem, bez względu na typchoroby i związek przyczynowy, ale liczba złamań była porównywalna u pacjentów leczonych kwasemzoledronowym i pamidronianem: 43% (32/74) w stosunku do 41% (31/76). Interpretację ryzykawystąpienia złamania utrudnia fakt, że u pacjentów z ciężką wrodzoną łamliwością kości złamaniawystępują często, stanowiąc część procesu chorobowego.

Rodzaj działań niepożądanych obserwowany u tej grupy pacjentów był podobny do działańniepożądanych obserwowanych wcześniej u dorosłych z zaawansowanym rakiem kości(patrz punkt 4.8). Działania niepożądane przedstawione w Tabeli 7 pogrupowano według częstościwystępowania. Zastosowano następującą skalę: bardzo często (1/10), często (1/100 do <1/10),niezbyt często (1/1 000 do <1/100), rzadko (1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000),częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 7: Działania niepożądane zaobserwowane u dzieci z ciężką wrodzoną łamliwością kości1

Zaburzenia układu nerwowego

Często: Ból głowy Zaburzenia serca

Często: TachykardiaZaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Nieżyt nosa i gardłaZaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często: Wymioty, nudnościCzęsto: Ból brzucha

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Bóle kości, bóle stawów, bóle mięśniZaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często: Gorączka, zmęczenie Często: Reakcje ostrej fazy, bólBadania diagnostyczne

Bardzo często: HipokalcemiaCzęsto: Hipofosfatemia

1Działania niepożądane występujące z częstością <5% oceniono pod względem medycznymi wykazano, że te przypadki są zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa kwasu zoledronowego(patrz punkt 4.8).

U dzieci i młodzieży z ciężką wrodzoną łamliwością kości kwas zoledronowy wydaje się wiązaćz wyraźniejszym ryzykiem wystąpienia reakcji ostrej fazy, hipokalcemii i niewyjaśnionej tachykardii,w porównaniu do pamidronianu, ale ta różnica zmniejszała się po podaniu kolejnych wlewów.

Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczegoreferencyjnego, zawierającego kwas zoledronowy we wszystkich podgrupach populacji dziecii młodzieży w leczeniu hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową i zapobieganiu powikłaniomkostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości (stosowanieu dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

15

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

W grupie 64 pacjentów z przerzutami nowotworowymi do kości, stosowano kwas zoledronowyw dawkach 2, 4, 8 i 16 mg w pojedynczej lub wielokrotnej 5-minutowej i 15-minutowej infuzji,uzyskując niezależnie od podanej dawki leku następujące dane farmakokinetyczne.

Metabolizm

Po rozpoczęciu infuzji kwasu zoledronowego, stężenie kwasu zoledronowego w osoczu gwałtowniezwiększa się, osiągając stężenie maksymalne pod koniec infuzji. Następnie obserwuje się szybkiezmniejszenie stężenia leku do <10% wartości maksymalnej po 4 godzinach i <1% wartości maksymalnejpo 24 godzinach. Następnie przez długi okres, do drugiej infuzji kwasu zoledronowego w 28 dniu,obserwowano bardzo małe stężenia, nie przekraczające 0,1% wartości maksymalnej.

Eliminacja

Eliminacja kwasu zoledronowego z organizmu po podaniu dożylnym odbywa się trójfazowo:w formie szybkiego, dwufazowego usuwania leku z krążenia ogólnego z okresem półtrwania t1/2αwynoszącym 0,24 godziny i t1/2β 1,87 godziny, po którym następuje długa faza eliminacji z okresempółtrwania w końcowej fazie eliminacji t1/2γ wynoszącym 146 godzin. Nie stwierdzono kumulacjikwasu zoledronowego w osoczu po wielokrotnym podaniu co 28 dni. Kwas zoledronowy nie jestmetabolizowany i wydala się przez nerki w formie niezmienionej. W ciągu pierwszych 24 godzin39 ± 16% podanej dawki leku pojawia się w moczu, podczas gdy pozostała część wiąże się przedewszystkim z tkanką kostną.

Z kości lek uwalnia się bardzo powoli do krążenia ogólnego i jest wydalany przez nerki. Całkowityklirens leku wynosi 5,04 ± 2,5 l/godz. i jest niezależny od dawki, płci, wieku, rasy i masy ciała.Przedłużenie czasu infuzji z 5 minut do 15 minut spowodowało zmniejszenie stężenia kwasuzoledronowego pod koniec infuzji o 30%, ale nie miało wpływu na powierzchnię pola pod krzywąw układzie stężenie w osoczu względem czas.

Tak jak w przypadku innych bisfosfonianów, zmienność międzyosobnicza parametrówfarmakokinetycznych kwasu zoledronowego była duża.

Brak jest danych farmakokinetycznych dla kwasu zoledronowego w grupach pacjentów z hiperkalcemiąlub z niewydolnością wątroby. Kwas zoledronowy nie hamuje aktywności enzymów ludzkiegocytochromu P450 in vitro i nie ulega biotransformacji. W badaniach na zwierzętach mniej niż 3% podanejdawki leku wydalało się z kałem, co wskazuje, że wątroba nie odgrywa istotnej roli w farmakokinetycekwasu zoledronowego.

Klirens nerkowy kwasu zoledronowego był skorelowany z klirensem kreatyniny. Klirens nerkowystanowi 75  33% klirensu kreatyniny, którego średnia wartość u 64 badanych pacjentów z rakiemwynosiła 84  29 ml/min (w zakresie od 22 do 143 ml/min). Analiza populacyjna wykazała,że u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym 20 ml/min (ciężkie zaburzenie czynności nerek) lub50 ml/min (umiarkowane zaburzenie czynności nerek), przewidywany klirens kwasu zoledronowegopowinien wynosić odpowiednio 37% i 72% klirensu u pacjenta z klirensem kreatyniny wynoszącym84 ml/min. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) dostępne są tylkoograniczone dane farmakokinetyczne.

W badnaniu in vitro kwas zoledronowy wykazywał słabe powinowactwo do elementówmorfotycznych krwi ludzkiej, przy średnim stosunku stężeń krew/ osocze wynoszącym 0,59 wzakresie stężeń od 30 ng/ml do 5000 ng/ml. Wiązanie z białkami osocza jest małe, a niezwiązanafrakcja waha się od 60% przy stężeniu kwasu zoledronowego 2 ng/ml do 77% przy stężeniu2000 ng/ml.

16

Szczególne populacje pacjentów

Dzieci i młodzież

Ograniczone dane farmakokinetyczne u dzieci z ciężką wrodzoną łamliwością kości wskazują,że farmakokinetyka kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 3 do 17 lat jest podobna jaku pacjentów dorosłych po podaniu podobnej dawki w mg/kg mc. Wiek, masa ciała, płeć i klirenskreatyniny wydają się nie mieć wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na kwas zoledronowy.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność ostra

Największa pojedyncza dawka leku podawana dożylnie, która nie powodowała śmierci, wynosiła 10 mg/kg mc. u myszy i 0,6 mg/kg mc. u szczurów.

Toksyczność długo- i krótkookresowa po podaniu wielokrotnym

Kwas zoledronowy podawany podskórnie szczurom i dożylnie psom w dawkach do 0,02 mg/kg mc. nadobę, przez 4 tygodnie, był dobrze tolerowany. Podskórne podawanie kwasu zoledronowego szczuromw dawce 0,001 mg/kg mc./dobę oraz dożylne psom w dawce 0,005 mg/kg mc. co 2–3 dni, w okresieczasu do 52 tygodni, było również dobrze tolerowane.

Najczęściej obserwowanym działaniem po podaniu wielokrotnym było zwiększenie pierwotnej warstwygąbczastej przynasad kości długich u zwierząt w okresie wzrostu, w niemal wszystkich badanychdawkach. Zjawisko to jest wynikiem farmakologicznego działania związku polegającego nazahamowaniu procesu resorpcji kości.

W badaniach długookresowych, z wielokrotnym podawaniem pozajelitowym u zwierząt, marginesbezpieczeństwa w odniesieniu do wpływu na nerki był wąski. Jednakże skumulowane wyniki badanianajwiększych dawek niepowodujących działań niepożądanych (ang. No adverse event level - NOAEL) popodaniu jednorazowym (1,6 mg/kg mc.) i po podaniu wielokrotnym, w czasie do jednego miesiąca (0,06–0,6 mg/kg mc./dobę), nie wskazywały na działanie na nerki przy dawkach równych lub przekraczającychnajwiększą proponowaną dawkę terapeutyczną u ludzi. W badaniach narażenia długotrwałego w dawkachz przedziału największej proponowanej dawki terapeutycznej dla ludzi kwas zoledronowy działałtoksycznie na inne narządy, w tym na przewód pokarmowy, wątrobę, śledzionę i płuca oraz w miejscudożylnego podania.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Kwas zoledronowy podawany podskórnie szczurom w dawkach ≥0,2 mg/kg mc. wykazywał działanieteratogenne. Chociaż nie obserwowano działania teratogennego lub toksycznego na płód u królików,jednak stwierdzano toksyczne działanie u matek. U szczurów, po podaniu najniższej badanej dawki(0,01 mg/kg mc.), obserwowano dystocję.

Mutagenność i rakotwórczość

Przeprowadzone testy na mutagenność i rakotwórczość nie wykazały mutagennego ani rakotwórczego działania kwasu zoledronowego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Sodu chlorek Mannitol

Sodu cytrynian dwuwodny Woda do wstrzykiwań

17

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z żadnymi roztworami do infuzji zawierającymi wapń i nie wolno go mieszać i podawać z innymi produktami leczniczymi w tej samej linii infuzyjnej.

6.3 Okres ważności

Nieotwarte opakowanie (worek): 3 lata.

Po pierwszym otwarciu: chemiczna i fizyczna trwałość produktu leczniczego jest wykazana przez 24 godziny w temperaturze 2°C - 8°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór do infuzji należy natychmiast zużyć. Jeśli produktleczniczy nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za czas i warunki jego przechowywaniaprzed użyciem ponosi użytkownik, a roztwór jest trwały nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze2°C - 8°C.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Worki z pięciowarstwowego materiału M312A, na bazie poliolefin, PVC, bez plastyfikatora. Dwaporty do nakłuwania z wieczkiem z PP z punktem wkłucia z PP na łamliwym wieczku z PP. Worekjest dodatkowo umieszczony w opakowaniu Poliester Alox/ PP a następnie w tekturowym pudełku.

Wielkości opakowań: 1 worek po 100 ml 10 worków po 100 ml

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego

do stosowania

Dodatkowe informacje dotyczące postępowania z produktem leczniczym Zerlinda, w tym wskazówki dotyczące przygotowania zmniejszonych dawek, podano w punkcie 4.2.

Podczas przygotowywania infuzji należy przestrzegać zasad aseptyki. Produkt przeznaczony wyłączniedo jednorazowego użytku.

Przechowywany w lodówce roztwór powinien być przed podaniem przywrócony do temperatury pokojowej.

Należy używać wyłącznie przezroczystych roztworów, bez wytrąconych cząstek i zabarwienia.

Zaleca się pracownikom służby zdrowia niewrzucanie niewykorzystanych resztek produktu leczniczego Zerlinda do kanalizacji.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE

NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

18

Actavis Group PTC ehf.Reykjavíkurvegi 76-78220 HafnarfjörðurIslandia

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 21785

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 08.04.2014 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 27.05.2019 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

27.04.2020 r.

19