CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Zilibra, 50 mg, tabletki powlekaneZilibra, 100 mg, tabletki powlekaneZilibra, 150 mg, tabletki powlekaneZilibra, 200 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Zilibra, 50 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg lakozamidu (Lacosamidum).

Zilibra, 100 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg lakozamidu (Lacosamidum).

Zilibra, 150 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg lakozamidu (Lacosamidum).

Zilibra, 200 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg lakozamidu (Lacosamidum).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Zilibra, 50 mg, tabletki powlekane

50 mg: Różowawe, owalne tabletki powlekane o przybliżonych wymiarach 10 mm x 5 mmz wytłoczonymi literami „LAC” po jednej stronie oraz liczbą „50” po drugiej.

Zilibra, 100 mg, tabletki powlekane

100 mg: Ciemnożółte, owalne tabletki powlekane o przybliżonych wymiarach 13 mm x 6 mmz wytłoczonymi literami „LAC” po jednej stronie oraz liczbą „100” po drugiej.

Zilibra, 150 mg, tabletki powlekane

150 mg: Łososiowe, owalne tabletki powlekane o przybliżonych wymiarach 15 mm x 7 mmz wytłoczonymi literami „LAC” po jednej stronie oraz liczbą „150” po drugiej.

Zilibra, 200 mg, tabletki powlekane

200 mg: Niebieskie, owalne tabletki powlekane o przybliżonych wymiarach 16,5 mm x 7,5 mmz wytłoczonymi literami „LAC” po jednej stronie oraz liczbą „200” po drugiej.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Zilibra jest wskazany w monoterapii oraz w terapii wspomagającej w leczeniunapadów częściowych i częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży i dzieci w wiekuod 4 lat z padaczką.

1

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Lakozamid musi być przyjmowany dwa razy na dobę (zazwyczaj raz rano i raz wieczorem). Lakozamid można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.

W razie pominięcia dawki należy zalecić pacjentowi natychmiastowe przyjęcie pominiętej dawki,a następnie przyjęcie kolejnej dawki lakozamidu o zwykłej ustalonej porze. Jeżeli do pory przyjęciakolejnej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, pacjentowi należy zalecić odczekanie i przyjęcie kolejnejdawki lakozamidu o zwykłej ustalonej porze. Nie należy przyjmować podwójnej dawki.

Młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz dorośli

Poniższa tabela przedstawia zalecany schemat dawkowania u młodzieży i dzieci o masie ciała conajmniej 50 kg oraz dorosłych. Więcej informacji w poniższej tabeli.

Dawka początkowa

Monoterapia Terapia wspomagająca

100 mg/dobę lub 200 mg/dobę 100 mg/dobę

Pojedyncza dawka nasycająca 200 mg 200 mg(jeżeli dotyczy)

Dostosowywanie (stopniowe 50 mg dwa razy na dobę 50 mg dwa razy na dobęzwiększanie dawki) (100 mg/dobę) w odstępach (100 mg/dobę) w odstępach tygodniowych tygodniowych

Maksymalna zalecana dawka do 600 mg/dobę do 400 mg/dobę

Monoterapia

Zalecana dawka początkowa to 50 mg dwa razy na dobę. Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć dowstępnej dawki terapeutycznej wynoszącej 100 mg dwa razy na dobę.

Leczenie lakozamidem można również rozpocząć od dawki 100 mg dwa razy na dobę na podstawiedokonanej przez lekarza oceny wymaganego obniżenia liczby napadów padaczkowych w zestawieniuz potencjalnymi działaniami niepożądanymi.

W zależności od odpowiedzi na leczenie i jego tolerancji, dawkę podtrzymującą można dalejzwiększać o 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę) w odstępach tygodniowych do maksymalnejzalecanej dawki wynoszącej 300 mg dwa razy na dobę (600 mg/dobę).

W przypadku pacjentów, u których osiągnięto dawkę przekraczającą 400 mg/dobę i którzy wymagajązastosowania dodatkowego przeciwpadaczkowego produktu leczniczego, należy stosować się doopisanego poniżej dawkowania podczas terapii wspomagającej.

Terapia wspomagająca

Zalecana dawka początkowa to 50 mg dwa razy na dobę. Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć dowstępnej dawki terapeutycznej wynoszącej 100 mg dwa razy na dobę.

W zależności od odpowiedzi na leczenie i jego tolerancji dawkę podtrzymującą można dalejzwiększać o 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę) w odstępach tygodniowych do maksymalnejzalecanej dawki dobowej wynoszącej 400 mg (200 mg dwa razy na dobę).

Rozpoczęcie leczenia lakozamidem z użyciem dawki nasycającej

Leczenie lakozamidem można również rozpocząć od pojedynczej dawki nasycającej wynoszącej200 mg, a następnie, po około 12 godzinach, zastosować schemat leczenia podtrzymującegoobejmującego podawanie 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę).

Późniejsze dostosowanie dawki powinno być uzależnione od indywidualnej odpowiedzi na leczenieoraz jego tolerancji i prowadzone jak podano powyżej. Dawkę nasycającą można zastosować, jeślilekarz stwierdzi, że uzasadnione jest szybkie uzyskanie stężenia lakozamidu w stanie stacjonarnymw osoczu oraz efektu terapeutycznego. Należy ją podawać pod kontrolą lekarza z uwzględnieniemmożliwości częstszego występowania działań niepożądanych dotyczących ośrodkowego układunerwowego (patrz punkt 4.8). Podawanie dawki nasycającej nie było oceniane w ostrych stanachchorobowych, takich jak stan padaczkowy.

2

Przerwanie stosowania

Zgodnie z obecną praktyką kliniczną, w razie konieczności przerwania leczenia zaleca się stopnioweodstawianie lakozamidu (np.: zmniejszając dawkę dobową o 200 mg/tydzień).

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)

Dostosowanie dawki nie jest wymagane u osób w podeszłym wieku. Doświadczenie ze stosowaniemlakozamidu u pacjentów w podeszłym wieku z padaczką jest ograniczone. U osób starszych należywziąć pod uwagę związane z wiekiem zmniejszenie klirensu nerkowego przy jednoczesnymzwiększeniu wartości AUC (patrz „Zaburzenia czynności nerek” poniżej oraz punkt 5.2).Dane kliniczne dotyczące leczenia padaczki u osób w podeszłym wieku, w szczególnościz wykorzystaniem dawek przekraczających 400 mg na dobę, są ograniczone (patrz punkt 4.4, 4.8i 5.1).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny>30 ml/min) dostosowanie dawki nie jest wymagane. U dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg orazpacjentów dorosłych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, możnarozważyć podanie dawki nasycającej 200 mg, jednak należy zachować ostrożność podczaspóźniejszego dostosowywania dawki (>200 mg/dobę). U dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg orazpacjentów dorosłych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub zeschyłkową niewydolnością nerek, zaleca się stosowanie maksymalnej dawki 250 mg/dobę; należyzachować ostrożność podczas ustalania dawki. Jeśli zalecana jest dawka nasycająca, po podaniu dawkiinicjującej 100 mg przez pierwszy tydzień, należy kontynuować leczenie, podając 50 mg dwa razy nadobę. U dzieci o masie ciała poniżej 50 kg z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirenskreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek, zaleca się zmniejszenie maksymalnejzalecanej dawki o 25%. U wszystkich pacjentów hemodializowanych zaleca się podawanie dodatkowodo 50% podzielonej dawki dobowej bezpośrednio po zakończeniu hemodializy. Leczenie pacjentówze schyłkową niewydolnością nerek powinno przebiegać z zachowaniem ostrożności ze względu naniewielkie doświadczenie kliniczne i kumulację metabolitu (o nieznanym działaniu farmakologicznym).

Zaburzenia czynności wątroby

Maksymalna zalecana dawka u dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz pacjentów dorosłychz łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby to 300 mg/dobę.

Ustalanie dawki u tych pacjentów powinno być prowadzone ostrożnie ze względu na możliwewspółistnienie zaburzeń czynności nerek. U młodzieży i dorosłych o masie ciała co najmniej 50 kgmożna rozważyć podanie dawki nasycającej 200 mg, jednak należy zachować ostrożność podczaspóźniejszego ustalania dawki (>200 mg/dobę). W oparciu o dane dotyczące dorosłych, u dziecio masie ciała poniżej 50 kg z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zaleca sięzmniejszenie maksymalnej dawki o 25%. Nie badano farmakokinetyki lakozamidu u pacjentówz ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dorosłym i dzieciom z ciężkimizaburzeniami czynności wątroby lakozamid można podawać wyłącznie, gdy spodziewane korzyściz leczenia przeważają nad ryzykiem. Na podstawie uważnej obserwacji aktywności chorobyi możliwych działań niepożądanych u pacjenta, konieczne może być dostosowanie dawki.

Dzieci i młodzież

Lekarz powinien przepisać najwłaściwszą postać farmaceutyczną i moc leku w zależności od masyciała pacjenta i dawki.

Młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg

Dawkowanie u młodzieży i dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg jest takie samo, jak u pacjentówdorosłych (patrz powyżej).

3

Dzieci (w wieku od 4 lat) i młodzież o masie ciała poniżej 50 kg

Dawka jest ustalana w zależności od masy ciała. Z tego powodu zaleca się rozpoczęcie leczenia odsyropu, a następnie zmianę na tabletki, w razie potrzeby.

Monoterapia

Zalecana dawka początkowa to 2 mg/kg mc./dobę. Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć dowstępnej dawki terapeutycznej wynoszącej 4 mg/kg mc./dobę.

W zależności od odpowiedzi na leczenie i jego tolerancji, dawkę podtrzymującą można dalejzwiększać o 2 mg/kg mc./dobę w odstępach tygodniowych. Dawkę należy zwiększać stopniowo, aż douzyskania optymalnej odpowiedzi. U dzieci o masie ciała poniżej 40 kg maksymalna zalecana dawkawynosi do 12 mg/kg mc./dobę. U dzieci o masie ciała od 40 do poniżej 50 kg, maksymalna zalecanadawka wynosi 10 mg/kg mc./dobę.

Poniższa tabela przedstawia zalecany schemat dawkowania w monoterapii u młodzieży i dzieci o masie ciała poniżej 50 kg.

Dawka początkowa 2 mg/kg mc./dobę

Pojedyncza dawka nasycająca Niezalecana

Dostosowywanie (stopniowe zwiększanie

dawki)

Maksymalna zalecana dawka u pacjentów

<40 kg

Maksymalna zalecana dawka u pacjentów

≥40 kg do <50 kg

2 mg/kg mc./dobę co tydzień

do 12 mg/kg mc./dobę

do 10 mg/kg mc./dobę

Terapia wspomagająca

Zalecana dawka początkowa to 2 mg/dobę. Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć do wstępnejdawki terapeutycznej wynoszącej 4 mg/kg mc./dobę.

W zależności od odpowiedzi na leczenie i jego tolerancji, dawkę podtrzymującą można dalejzwiększać o 2 mg/kg mc./dobę w odstępach tygodniowych. Dawkę należy zwiększać stopniowo douzyskania optymalnej odpowiedzi. Ze względu na zwiększony w porównaniu do dorosłych klirens,u dzieci o masie ciała poniżej 20 kg maksymalna zalecana dawka wynosi do 12 mg/kg mc./dobę.U dzieci o masie ciała od 20 do poniżej 30 kg, maksymalna zalecana dawka wynosi 10 mg/kgmc./dobę, a u dzieci o masie ciała od 30 do poniżej 50 kg, maksymalna dawka wynosi 8 mg/kgmc./dobę, chociaż w badaniach otwartych (patrz punkt 4.8 i 5.2) niewielkiej grupie takich dziecipodawano dawkę do 12 mg/kg mc./dobę.

Poniższa tabela przedstawia zalecany schemat dawkowania w terapii wspomagającej u młodzieży i dzieci o masie ciała poniżej 50 kg.

Dawka początkowa 2 mg/kg mc./dobę

Pojedyncza dawka nasycająca Niezalecana

Dostosowywanie (stopniowe zwiększanie

dawki)

Maksymalna zalecana dawka u pacjentów

<20 kg

Maksymalna zalecana dawka u pacjentów

≥20 kg do <30 kg

Maksymalna zalecana dawka u pacjentów

≥30 kg do <50 kg

2 mg/kg mc./dobę co tydzień

do 12 mg/kg mc./dobę

do 10 mg/kg mc./dobę

do 8 mg/kg mc./dobę

Dawka nasycająca

Nie badano podawania dawki nasycającej u dzieci. Nie zaleca się stosowania dawki nasycającej u młodzieży i dzieci o masie ciała poniżej 50 kg.

4

Dzieci w wieku poniżej 4 lat

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lakozamidu u dzieci w wiekuponiżej 4 lat. Brak dostępnych danych.

Sposób podawania

Lakozamid, tabletki powlekane jest przeznaczony do stosowania doustnego. Lakozamid można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Rozpoznany blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Myśli i zachowania samobójcze

U pacjentów leczonych produktami przeciwpadaczkowymi w wielu wskazaniach opisywanoprzypadki myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza wyników randomizowanych,kontrolowanych placebo badań klinicznych z zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych wykazałaniewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego zjawiska nie jestznany, a dostępne dane nie wykluczają występowania zwiększonego ryzyka w przypadku stosowanialakozamidu.

Dlatego należy obserwować pacjentów pod kątem oznak myśli i zachowań samobójczych i rozważyćodpowiednie leczenie. Należy poradzić pacjentom (i ich opiekunom), aby w razie wystąpienia oznakmyśli i zachowań samobójczych zgłaszali się po pomoc medyczną (patrz punkt 4.8).

Rytm serca i przewodzenie

W badaniach klinicznych z lakozamidem obserwowano wydłużenie odstępu PRw elektrokardiogramie. Lakozamid powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów zrozpoznanymi zaburzeniami przewodzenia, z ciężkimi chorobami serca (np. zawał mięśnia sercowegolub niewydolność serca w wywiadzie), u osób w podeszłym wieku lub w przypadku jednoczesnegostosowania produktów wydłużających odstęp PR.

U tych pacjentów należy rozważyć badanie EKG przed zwiększeniem dawki lakozamidu powyżej 400 mg/dobę oraz po osiągnięciu stanu stacjonarnego.

Po wprowadzeniu produktu do obrotu opisywano przypadki bloku przedsionkowo-komorowego (P-K)II stopnia lub wyższego. W kontrolowanych placebo badaniach lakozamidu u pacjentów z padaczkąnie opisywano przypadków migotania i trzepotania przedsionków, jednak obydwa działania zgłaszanow badaniach otwartych dotyczących padaczki oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu (patrz punkt

4.8).

Należy poinformować pacjentów o objawach bloku P-K II stopnia lub wyższego (np. spowolnionymlub nieregularnym tętnie, uczuciu oszołomienia i omdlenia) oraz objawach migotania i trzepotaniaprzedsionków (np. kołataniu, szybkim lub nieregularnym tętnie, skróconym oddechu). Jeśli wystąpiktórykolwiek z tych objawów, należy poradzić pacjentom, aby zgłaszali się po pomoc medyczną.

Zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego)

Stosowanie lakozamidu wiązało się z występowaniem zawrotów głowy, co może zwiększyć częstośćprzypadkowych urazów i upadków. Z tego względu należy zalecić pacjentom zachowanie ostrożności,dopóki nie poznają możliwych działań leku (patrz punkt 4.8).

5

Możliwość pogorszenia stanu klinicznego wyrażonego w zapisie elektroencefalograficznym

w określonych zespołach padaczkowych wieku dziecięcego.

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lakozamidu u dzieci z zespołamipadaczkowymi, w których współistnieją napady padaczkowe ogniskowe oraz uogólnione.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Lakozamid należy stosować ostrożnie u pacjentów leczonych produktami o znanym działaniuwydłużającym odstęp PR (np. karbamazepina, lamotrygina, pregabalina) i u pacjentów leczonychproduktami leczniczymi przeciwarytmicznymi klasy I. Analiza podgrup nie wykazała jednak dalszegowydłużania odstępu PR w elektrokardiogramach pacjentów, którym podawano jednocześniekarbamazepinę lub lamotryginę w badaniach klinicznych.

Dane z badań in vitro

Dostępne dane sugerują, że lakozamid na ogół wywołuje niewiele interakcji lekowych. Badania invitro wskazują, że lakozamid w stężeniach w osoczu obserwowanych w badaniach klinicznych nieindukuje aktywności enzymów CYP1A2, 2B6 oraz 2C9 ani nie hamuje CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6,2C8, 2C9, 2D6 oraz 2E1. Badanie in vitro wykazało, że glikoproteina P nie przenosi lakozamiduw jelicie. Dane z badań in vitro wskazują, że enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 mogąkatalizować powstawanie metabolitu O-desmetylowego.

Dane z badań in vivo

Lakozamid nie hamuje ani nie indukuje enzymu CYP2C19 ani 3A4 w stopniu istotnym klinicznie.Lakozamid nie wpłynął na AUC midazolamu (metabolizowanego przez CYP3A4, lakozamidpodawany dwa razy na dobę po 200 mg), ale Cmax midazolamu uległo nieznacznemu zwiększeniu(30%). Lakozamid nie wpływał na farmakokinetykę omeprazolu (metabolizowanego przez CYP2C19i 3A4, lakozamid podawany dwa razy na dobę po 300 mg).

Omeprazol (40 mg na dobę), inhibitor CYP2C19, nie zwiększał na poziomie istotnym klinicznieekspozycji układowej na lakozamid. Jest mało prawdopodobne, aby umiarkowane inhibitoryCYP2C19 wpływały w sposób istotny klinicznie na ekspozycję układową na lakozamid.Zaleca się zachowanie ostrożności w trakcie jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami CYP2C9(np. flukonazol) i CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, rytonawir, klarytromycyna), które mogąprowadzić do zwiększonego ogólnego narażenia na lakozamid. Interakcji tego typu nie wykazanow badaniach in vivo, jednak są one prawdopodobne na podstawie danych z badań in vitro.

Silne induktory enzymów, takie jak ryfampicyna lub ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericumperforatum) mogą umiarkowanie zmniejszać ekspozycję układową na lakozamid. Dlatego należyzachować ostrożność podczas rozpoczynania lub kończenia leczenia tymi induktorami enzymów.

Leki przeciwpadaczkowe

W badaniach interakcji lakozamid nie wykazywał istotnego wpływu na stężenie karbamazepinyi kwasu walproinowego w osoczu. Karbamazepina i kwas walproinowy nie wykazywały istotnegowpływu na stężenie lakozamidu w osoczu. Analiza PK w populacji wykazała, że jednoczesnestosowanie innych leków przeciwpadaczkowych, o których wiadomo, że indukują enzymy(karbamazepina, fenytoina, fenobarbital w różnych dawkach) zmniejsza ekspozycję systemową nalakozamid o 25%.

Doustne środki antykoncepcyjne

W badaniu interakcji nie zaobserwowano istotnych klinicznie oddziaływań między lakozamidemi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi: etynyloestradiolem i lewonorgestrelem. Stężeniaprogesteronu nie zmieniały się podczas jednoczesnego podawania tych produktów leczniczych.

6

Pozostałe

Badania interakcji wykazały, że lakozamid nie wpływa na farmakokinetykę digoksyny. Niezaobserwowano istotnych klinicznie interakcji między lakozamidem i metforminą.

Jednoczesne podawanie lakozamidu z warfaryną nie powoduje istotnych klinicznie zmian farmakokinetyki ani farmakodynamiki warfaryny.

Choć brak danych farmakokinetycznych dotyczących interakcji lakozamidu z alkoholem, nie możnawykluczyć działania farmakodynamicznego.

Lakozamid wiąże się z białkami osocza w niewielkim stopniu, poniżej 15%. Dlatego uważa się, żemało prawdopodobne są znaczące klinicznie interakcje z innymi lekami, zachodzące w mechanizmiewypierania z miejsc wiązania z białkami osocza.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Ogólne zagrożenie związane z padaczką i stosowaniem leków przeciwpadaczkowychW przypadku wszystkich leków przeciwpadaczkowych wykazano, że u dzieci kobiet leczonychz powodu padaczki wady rozwojowe występują 2-3 razy częściej niż około 3% obserwowanew ogólnej populacji. Obserwowano zwiększenie częstości wad rozwojowych w przypadku terapiiwielolekowej, jednak stopień, w jakim leczenie i (lub) choroba są odpowiedzialne za wystąpienie wadnie został wyjaśniony.

Ponadto nie wolno przerywać skutecznego leczenia przeciwpadaczkowego, gdyż zaostrzenie chorobyjest szkodliwe dla matki i płodu.

Zagrożenie związane ze stosowaniem lakozamidu

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania lakozamidu u kobiet w ciąży. Badania nazwierzętach nie wykazały działania teratogennego u szczurów i królików, ale obserwowano działanietoksyczne na zarodki tych zwierząt po zastosowaniu dawek toksycznych dla samic (patrz punkt 5.3).Zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

Lakozamidu nie wolno stosować w okresie ciąży, jeżeli nie jest to bezwzględnie konieczne (jeślikorzyść dla matki zdecydowanie nie przewyższa potencjalnego zagrożenia dla płodu). Jeżeli kobietazdecyduje się zajść w ciążę, należy ponownie dokładnie rozważyć dalsze stosowanie produktuleczniczego.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy lakozamid przenika do mleka matki u ludzi. Badania na zwierzętach wykazały, żelakozamid przenika do mleka. Ze względów bezpieczeństwa należy przerwać karmienie piersiąpodczas leczenia lakozamidem.

Płodność

Nie zaobserwowano wpływu na płodność samic ani samców szczurów po podaniu dawek, po którychekspozycja na lakozamid (AUC, pole pod krzywą) była do około dwóch razy większa od ekspozycjina lakozamid (AUC, pole pod krzywą) u ludzi, uzyskiwanej po podaniu maksymalnej zalecanejdawki.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Lakozamid ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwaniamaszyn. Leczenie lakozamidem wiązało się z występowaniem zawrotów głowy i niewyraźnegowidzenia.

7

W związku z tym należy poinformować pacjentów, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwalipotencjalnie niebezpiecznych urządzeń mechanicznych, dopóki nie przekonają się jak lakozamidwpływa na ich zdolność do wykonywania takich czynności.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Według zbiorczej analizy danych z kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących leczeniawspomagającego 1308 pacjentów z napadami częściowymi, 61,9% pacjentów z grupy przyjmującejlakozamid oraz 35,2% pacjentów z grupy przyjmującej placebo zgłosiło wystąpienie co najmniej1 działania niepożądanego. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥10%) podczasleczenia lakozamidem były: zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego), bóle głowy, nudnościi podwójne widzenie. Nasilenie objawów było zwykle łagodne do umiarkowanego. Niektóre byłyzależne od dawki i można było je złagodzić zmniejszając dawkę. Częstość występowania i stopieńciężkości działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i przewodupokarmowego zazwyczaj zmniejszały się z upływem czasu.

We wszystkich badaniach kontrolowanych placebo odsetek przerywania leczenia z powodu działańniepożądanych wynosił 12,2% u pacjentów otrzymujących lakozamid oraz 1,6% u pacjentówotrzymujących placebo. Najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerywanialeczenia lakozamidem były zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego).

Występowanie działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takich jak zawrotygłowy, może być częstsze po podaniu dawki nasycającej.

Na podstawie analizy danych z badania klinicznego mającego na celu wykazanie co najmniejrównoważnej skuteczności (ang. non-inferiority) w przypadku monoterapii, w którym porównywanostosowanie lakozamidu i karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (ang. controlled release, CR),ustalono, że najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥10%) lakozamidu były ból głowy orazzawroty głowy. Częstość przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wyniosła10,6% u pacjentów otrzymujących lakozamid oraz 15,6% u pacjentów otrzymujących karbamazepinęCR.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W poniższej tabeli przedstawiono częstości poszczególnych działań niepożądanych zgłaszanychw badaniach klinicznych oraz dane z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu.Częstości zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10),niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100), nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawyniepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Klasyfikacja

układów

i narządów

Zaburzenia krwi i

układu chłonnego

Zaburzenia układu

immunologicznego

Bardzo często Często Niezbyt często Częstość

nieznana

Agranulocytoza(1)

Nadwrażliwość na

lek(1)

Wysypka

polekowa

z eozynofilią

i objawami

narządowymi

(zespół

DRESS)(1,2)

Zaburzenia

psychiczne

Depresja

Stany splątania

Bezsenność(1)

Agresja

Pobudzenie(1)

Nastrój

euforyczny(1)

8

Zaburzenia układu

Zawroty głowy

(pochodzenia

ośrodkowego)

Ból głowy

nerwowego

Zaburzenia oka Podwójne

widzenie

Zaburzenia

równowagi

Zaburzenia

koordynacji

ruchowej

Zaburzenia

pamięci

Zaburzenia

poznawcze

Senność

Drżenie

Oczopląs

Hipestezja

Dyzartria

Zaburzenia

uwagi

Parestezja

Niewyraźne

widzenie

Zaburzenia

psychotyczne(1)

Próby

samobójcze(1)

Myśli samobójcze

Omamy(1)

Omdlenia(2) Drgawki(3)

Zaburzenia ucha Zawroty głowy i błędnika (pochodzenia

błędnikowego) Szumy uszne

Zaburzenia serca Blok

przedsionkowo- komorowy(1,2) Bradykardia(1,2) Migotanie przedsionków(1,2) Trzepotanie przedsionków(1,2)

Zaburzenia Nudności Wymioty żołądka i jelit Zaparcia

Wzdęcia Niestrawność Suchość w jamie

ustnej Biegunka

Zaburzenia Nieprawidłowe wątroby i dróg wyniki badań żółciowych czynności

wątroby(2) Zwiększonaaktywnośćenzymów wątrobowych (>2xULN)(1)

9

Zaburzenia skóry

i tkanki podskórnej

Świąd

Wysypka(1)

Obrzęk

naczynioruchowy(1)

Pokrzywka(1)

Zespół Stevensa-

Johnsona(1)

Martwica

toksyczno-

rozpływna

naskórka(1)

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe

i tkanki łącznej

Zaburzenia ogólne

i stany w miejscu

podania

Urazy, zatrucia

i powikłania po

zabiegach

Bolesne skurcze

mięśni

Zaburzenia

chodu

Osłabienie

Zmęczenie

Drażliwość

Uczucie

upojenia

alkoholowego

Upadki

Uszkodzenia

skóry

Stłuczenia

(1) Działania niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu produktu do obrotu. (2)

Patrz „Opis wybranych działań niepożądanych”. (3)

Zgłaszane w badaniach otwartych.

Opis wybranych działań niepożądanych

Stosowanie lakozamidu wiąże się z zależnym od dawki wydłużeniem odstępu PR. Mogą wystąpićdziałania niepożądane związane z wydłużeniem odstępu PR (np. blok przedsionkowo-komorowy,omdlenia, bradykardia).

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z padaczką (w terapii wspomagającej) niezbyt częstozgłaszano dla lakozamidu 200 mg, 400 mg, 600 mg i placebo występowanie działań niepożądanychw postaci bloku P-K pierwszego stopnia, odpowiednio: 0,7%; 0%; 0,5% oraz 0%. W badaniach tychnie stwierdzano bloku drugiego ani wyższego stopnia. Jednakże po dopuszczeniu produktuleczniczego do obrotu, zgłaszano przypadki bloku P-K drugiego i trzeciego stopnia w związkuz leczeniem lakozamidem. W badaniu dotyczącym monoterapii, w którym porównywano stosowanielakozamidu i karbamazepiny CR, wydłużenie odstępu PR w obu grupach było porównywalne.W zbiorczych danych z badań klinicznych dotyczących leczenia wspomagającego omdleniawystępowały niezbyt często, a ich częstość w grupie chorych na padaczkę leczonych lakozamidem(n = 944) (0,1%) i otrzymujących placebo (n = 364) (0,3%) była podobna. W badaniu dotyczącymmonoterapii, w którym porównywano stosowanie lakozamidu i karbamazepiny CR, omdleniawystąpiły u 7/444 (1,6%) pacjentów leczonych lakozamidem oraz u 1/442 (0,2%) pacjentówotrzymujących karbamazepinę CR.

W krótkookresowych badaniach klinicznych nie zgłaszano przypadków migotania ani trzepotaniaprzedsionków, jednak obydwa działania opisywano w otwartych badaniach dotyczących padaczki orazpo wprowadzeniu produktu do obrotu.

Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych

W kontrolowanych badaniach lakozamidu u dorosłych pacjentów z częściowymi napadamipadaczkowymi przyjmujących 1 do 3 leków przeciwpadaczkowych jednocześnie, stwierdzanonieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby. Zwiększenie stężenia ALT do ≥3x ULN wystąpiłou 0,7% (7/935) pacjentów przyjmujących lakozamid i u 0% (0/356) pacjentów przyjmujących placebo.

10

Wielonarządowe reakcje nadwrażliwości

Zgłaszano wielonarządowe reakcje nadwrażliwości (tzw. wysypka polekowa z eozynofilią i objawaminarządowymi, zespół DRESS) u pacjentów leczonych niektórymi lekami przeciwpadaczkowymi.Reakcje te różnią się w zakresie objawów, jednak zazwyczaj występują gorączka oraz wysypkai mogą być związane z udziałem różnych układów narządowych. W razie podejrzeniawielonarządowej reakcji nadwrażliwości, należy przerwać leczenie lakozamidem.

Dzieci i młodzież

Profil bezpieczeństwa stosowania lakozamidu w badaniach otwartych w terapii wspomagająceju dzieci w wieku od 4 lat do poniżej 16 lat był zgodny z profilem bezpieczeństwa ustalonymu dorosłych pacjentów. U dzieci do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: wymioty(17,1%), zawroty głowy (16,7%), senność (12,1%), ból głowy (11,7%) i drgawki (10,1%). Dododatkowych działań niepożądanych zgłaszanych u dzieci należały: zmniejszony apetyt (6,6%), letarg(4,3%) i zaburzenia zachowania (1,9%).

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniu dotyczącym monoterapii, w którym porównywano stosowanie lakozamidui karbamazepiny CR, rodzaje działań niepożądanych związanych z leczeniem lakozamidemu pacjentów w podeszłym wieku (≥65. roku życia) wydawały się podobne do obserwowanychu pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Jednak u pacjentów w podeszłym wieku, w porównaniuz młodszymi osobami dorosłymi, częściej (różnica ≥5%) występowały upadki, biegunka i drżenia.Najczęstszym działaniem niepożądanym, dotyczącym układu sercowo-naczyniowego u osóbw podeszłym wieku, w porównaniu z młodszymi pacjentami dorosłymi, był blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia. W grupie leczonej lakozamidem wystąpił on u 4,8% (3/62) pacjentóww podeszłym wieku i u 1,6% (6/382) młodszych osób dorosłych. Częstość przypadków przerwanialeczenia z powodu zdarzeń niepożądanych wyniosła 21,0% (13/62) u pacjentów w podeszłym wiekui 9,2% (35/382) u młodszych osób dorosłych w grupie leczonej lakozamidem. Różnice obserwowanepomiędzy pacjentami w podeszłym wieku a młodszymi osobami dorosłymi były podobne w grupiepacjentów przyjmujących lek porównawczy.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Objawy obserwowane po przypadkowym lub zamierzonym przedawkowaniu lakozamidu związane są głównie z ośrodkowym układem nerwowym i układem pokarmowym.

• Rodzaje działań niepożądanych występujące u pacjentów, którym podano dawki większe niż 400 mg do 800 mg, nie różniły się klinicznie od zdarzeń występujących u pacjentów po podaniu zalecanych dawek lakozamidu.

11

• Obserwowane objawy po przyjęciu dawki większej niż 800 mg/dobę to: zawroty głowy, nudności, wymioty, napady padaczkowe (napady toniczno-kloniczne uogólnione, stan padaczkowy). Stwierdzano również: zaburzenia przewodzenia serca, wstrząs i śpiączkę. Zgłaszano przypadki śmiertelne po ostrym przedawkowaniu polegającym na jednorazowym przyjęciu kilku gramów lakozamidu.

Postępowanie

Nie istnieje swoiste antidotum w razie przedawkowania lakozamidu. Leczenie przedawkowanialakozamidu powinno obejmować ogólne środki podtrzymujące i w razie konieczności hemodializę(patrz punkt 5.2).

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC:N03AX18

Mechanizm działania

Substancja czynna, lakozamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid) jest aminokwasemfunkcjonalizowanym.

Dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego lakozamidu nie został w pełni poznany.Badania elektrofizjologiczne in vitro wykazały, że lakozamid wybiórczo nasila powolną inaktywacjęnapięciowo-zależnych kanałów sodowych, co prowadzi do stabilizacji nadmiernie pobudliwychneuronalnych błon komórkowych.

Działania farmakodynamiczne

Lakozamid wykazuje działanie przeciwdrgawkowe w wielu zwierzęcych modelach napadówczęściowych i pierwotnie uogólnionych oraz opóźnionego rozwoju procesu rozniecania (kindlingu).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Dorośli

Monoterapia

Skuteczność lakozamidu w monoterapii ustalono w badaniu porównawczym z karbamazepiną CRmającym na celu wykazanie co najmniej równoważnej skuteczności (ang. non-inferiority),prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych w grupie 886 pacjentóww wieku co najmniej 16 lat z nowo rozpoznaną lub niedawno zdiagnozowaną padaczką. U pacjentówmusiały występować niesprowokowane napady padaczkowe częściowe lub częściowe wtórnieuogólnione. W ramach randomizacji, pacjentów przydzielono w stosunku 1:1 do grupy leczonejkarbamazepiną CR lub lakozamidem w tabletkach. Dawka była uzależniona od odpowiedzi naleczenie i mieściła się w przedziale 400-1200 mg/dobę w przypadku karbamazepiny CR oraz200-600 mg/dobę w przypadku lakozamidu. Czas trwania leczenia wynosił maksymalnie 121 tygodniw zależności od odpowiedzi na leczenie.

Oszacowana z wykorzystaniem estymatora czasu przeżycia Kaplana-Meiera częstość przypadkówuwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy wyniosła 89,8% u pacjentów leczonychlakozamidem oraz 91,1% u pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR. Skorygowana różnicabezwzględna pomiędzy metodami leczenia wyniosła -1,3% (95% CI: -5,5; 2,8). Oszacowanaz wykorzystaniem estymatora Kaplana-Meiera częstość przypadków uwolnienia od napadówpadaczkowych w okresie 12 miesięcy wyniosła 77,8% u pacjentów leczonych lakozamidem oraz82,7% u pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR.

12

Częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy u pacjentóww wieku co najmniej 65 lat (62 pacjentów w grupie leczonej lakozamidem oraz 57 w grupieotrzymującej karbamazepinę CR) była podobna w obu grupach terapeutycznych. Była przy tymzbliżona do obserwowanej w populacji ogólnej. W populacji osób w podeszłym wieku dawkapodtrzymująca lakozamidu wyniosła 200 mg/dobę u 55 pacjentów (88,7%), 400 mg/dobęu 6 pacjentów (9,7%), a w przypadku 1 uczestnika (1,6%) dawkę zwiększono do ponad 400 mg/dobę.

Zmiana leczenia na monoterapię

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lakozamidu po zmianie leczenia na monoterapię ocenionow wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próbyz wykorzystaniem historycznej grupy kontrolnej. W tym badaniu u 425 pacjentów w wieku 16-70 latz niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi, którzy przyjmowali stałe dawki jednegolub dwóch dostępnych na rynku przeciwpadaczkowych produktów leczniczych, zmieniono leczenie namonoterapię lakozamidem, przydzielając w ramach randomizacji do grupy otrzymującej dawkę400 mg lub 300 mg na dobę (w stosunku 3:1). W grupie leczonych pacjentów, u których ukończonostopniowe zwiększanie dawki i rozpoczęto odstawianie przeciwpadaczkowych produktów leczniczych(odpowiednio 284 i 99 pacjentów), monoterapię kontynuowano przez 57-105 dni (mediana 71 dni)odpowiednio u 71,5% oraz 70,7% pacjentów w docelowym okresie obserwacji wynoszącym 70 dni.

Terapia wspomagająca

Skuteczność działania lakozamidu w leczeniu uzupełniającym w zalecanych dawkach (200 mg/dobę,400 mg/dobę) wykazano w 3 wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych placebobadaniach klinicznych trwających 12 tygodni. Lakozamid podawany 600 mg/dobę okazał się równieżskuteczny w kontrolowanych badaniach w leczeniu uzupełniającym, jednak skuteczność była podobnado obserwowanej po dawce 400 mg/dobę, a pacjenci gorzej tolerowali dawkę 600 mg/dobę z powodudziałań niepożądanych dotyczących ośrodkowego układu nerwowego i przewodu pokarmowego.Dlatego nie zaleca się stosowania dawki 600 mg/dobę. Maksymalną zalecaną dawką jest400 mg/dobę. Wymienione badania z udziałem 1308 pacjentów, u których napady częściowewystępowały średnio od 23 lat, miały na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa lakozamidupodawanego jednocześnie z 1-3 lekami przeciwpadaczkowymi u pacjentów z niekontrolowanyminapadami padaczkowymi częściowymi i częściowymi wtórnie uogólnionymi. Ogólny odsetekpacjentów z 50% zmniejszeniem częstości napadów wynosił odpowiednio 23%, 34% i 40% dlaplacebo, lakozamidu 200 mg/dobę i lakozamidu 400 mg/dobę.

Właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo stosowania pojedynczej, dożylnej dawkinasycającej lakozamidu określono w wieloośrodkowym badaniu otwartym, oceniającymbezpieczeństwo i tolerancję po szybkim włączeniu lakozamidu w pojedynczej dawce dożylnej (w tym200 mg), a następnie po podaniu doustnym dawki odpowiadającej dawce dożylnej dwa razy na dobę,w terapii wspomagającej u dorosłych pacjentów w wieku od 16 do 60 lat z napadami częściowymi.

Dzieci i młodzież

Napady częściowe mają taką samą manifestację kliniczną u dzieci w wieku od 4 lat, jak u osóbdorosłych. Dane dotyczące skuteczności lakozamidu u dzieci w wieku co najmniej 4 latekstrapolowano na podstawie danych dotyczących młodzieży i dorosłych z napadami częściowymi,u których spodziewana była podobna odpowiedź, jeśli zastosowano dawkowanie odpowiednie dladzieci (patrz punkt 4.2) i wykazano bezpieczeństwo stosowania (patrz punkt 4.8).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Lakozamid po podaniu doustnym jest szybko i całkowicie wchłaniany. Biodostępność lakozamiduw tabletkach po podaniu doustnym wynosi w przybliżeniu 100%. Po podaniu doustnym stężeniew osoczu niezmienionego lakozamidu szybko wzrasta i osiąga Cmax po 0,5 godzinie do 4 godzin.Pokarm nie wpływa na szybkość i stopień wchłaniania.

13

Dystrybucja

Objętość dystrybucji wynosi w przybliżeniu 0,6 l/kg. Lakozamid wiąże się z białkami osoczaw stopniu mniejszym niż 15%.

Metabolizm

95% podanej dawki wydalane jest z moczem w formie niezmienionej oraz jako metabolity. Metabolizm lakozamidu nie został w pełni scharakteryzowany.

Głównymi związkami wydalanymi z moczem jest niezmieniony lakozamid (około 40% dawki) orazjego metabolit O-desmetylowy (mniej niż 30%).

Frakcja polarna, będąca prawdopodobnie pochodnymi seryny, stanowiła około 20% związkóww moczu, jednak była wykrywana jedynie w nieznacznych ilościach (0-2%) w osoczu niektórychpacjentów. Niewielkie ilości innych metabolitów były również wykrywane w moczu (0,5-2%).Dane z badań in vitro wskazują, że enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 mogą katalizowaćpowstawanie metabolitu O-desmetylowego, ale w badaniach in vivo nie potwierdzono, który izoenzymma dominujący udział. Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na lakozamid poporównaniu jego farmakokinetyki u osób intensywnie metabolizujących (z aktywnym enzymemCYP2C19) oraz słabo metabolizujących (z nieaktywnym enzymem CYP2C19). Ponadto, badanieinterakcji z omeprazolem (inhibitorem CYP2C19) nie wykazało istotnych klinicznie zmian stężenialakozamidu w osoczu, co wskazuje, że znaczenie tego szlaku metabolicznego jest niewielkie. Stężeniemetabolitu O-desmetylowego lakozamidu w osoczu stanowi w przybliżeniu 15% stężenia lakozamiduw osoczu. Ten główny metabolit nie ma znanego działania farmakologicznego.

Eliminacja

Lakozamid jest wydalany z krążenia ogólnego przede wszystkim drogą nerkową orazbiotransformacji. Po doustnym i dożylnym podaniu znakowanego radioizotopem lakozamidu wykrytookoło 95% radioaktywności w moczu oraz poniżej 0,5% w kale. Okres półtrwania w fazie eliminacjiniezmienionego leku wynosi w przybliżeniu 13 godzin. Farmakokinetyka jest proporcjonalna dodawki i niezmienna w czasie z małą zmiennością między- i wewnątrzosobniczą. Przy dawkowaniudwa razy na dobę stan stacjonarny w osoczu jest uzyskiwany po 3 dniach. Stężenie w osoczu wzrastaprzy współczynniku kumulacji wynoszącym około 2.

Stężenie w osoczu po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 200 mg jest podobne do stężenia w stanie stacjonarnym osiąganego po zastosowaniu doustnym dawki 100 mg dwa razy na dobę.

Farmakokinetyka u specjalnych grup pacjentów

Płeć

Badania kliniczne wskazują, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na stężenie lakozamidu w osoczu.

Zaburzenia czynności nerek

Wartość AUC dla lakozamidu zwiększała się o około 30% u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymizaburzeniami czynności nerek oraz o 60% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nereki schyłkową niewydolnością nerek, którzy wymagali hemodializy, w porównaniu do zdrowychochotników. Wartość Cmax nie ulegała zmianie.

Lakozamid jest skutecznie usuwany z osocza przy zastosowaniu hemodializy. Po 4-godzinnejhemodializie wartość AUC lakozamidu zmniejsza się o około 50%. Z tego względu zaleca się podaniedodatkowej dawki leku po hemodializie (patrz punkt 4.2). U pacjentów z umiarkowanymi lubciężkimi zaburzeniami nerek kilkakrotnie wzrastała ekspozycja na metabolit O-desmetylowy.U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy nie byli poddawani hemodializom, poziomtego metabolitu był podwyższony i stale wzrastał w 24-godzinnym okresie pobierania próbek. Niewiadomo, czy większa ekspozycja na metabolit u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek możeprzyczyniać się do wystąpienia zdarzeń niepożądanych, jednak nie wykryto jego aktywnościfarmakologicznej.

14

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh)obserwowano większe stężenia lakozamidu w osoczu (zwiększenie AUC o około 50% powyżejnormy). Większa ekspozycja po części wynikała z zaburzeń czynności nerek u tych pacjentów.Oceniono, że spadek klirensu pozanerkowego u pacjentów w tym badaniu odpowiadał za około 20%zwiększenia wartości AUC lakozamidu. Nie oceniano farmakokinetyki lakozamidu u pacjentówz ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)

W badaniu z udziałem mężczyzn i kobiet w podeszłym wieku, w tym 4 pacjentów w wieku >75 lat,wartości AUC były wyższe niż u młodych mężczyzn o odpowiednio około 30 i 50%. Jest toczęściowo związane z mniejszą masą ciała. Porównanie tych wartości po znormalizowaniu masy ciaławykazało różnicę odpowiednio o 26 i 23%. Zaobserwowano także większą zmienność ekspozycji.U pacjentów w podeszłym wieku, biorących udział w tym badaniu, klirens nerkowy lakozamidu byłtylko nieznacznie zmniejszony.

Ogólnie rzecz biorąc, uważa się, że nie trzeba zmniejszać dawki, chyba że jest to wskazane z powodupogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny lakozamidu u dzieci został określony w analizie farmakokinetycznejpopulacji na podstawie skąpych danych dotyczących stężenia w osoczu uzyskanych z dwóchotwartych badań u 79 dzieci z padaczką w wieku od 6 miesięcy od 17 lat. Zakres stosowanej dawkilakozamidu wynosił od 2 do 12 mg/kg mc./dobę (niezależnie od przedziału wagowego dziecka)podawane dwa razy na dobę, z maksymalną dawką 400 mg/dobę u dzieci o masie ciała co najmniej50 kg.

Typowy klirens osoczowy wynosił 1,08 l/h, 1,40 l/h i 1,92 l/h u dzieci o masie ciała, odpowiednio,20 kg, 30 kg i 50 kg. Dla porównania, u pacjentów dorosłych (masa ciała 70 kg) klirens osoczowyoszacowano na 1,92 l/h.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stężenia lakozamidu w osoczu uzyskane w badaniach toksyczności były podobne lub jedynienieznacznie wyższe od stężeń obserwowanych u pacjentów, co oznacza, że margines ekspozycjiu ludzi jest niewielki lub nie istnieje.

Badanie farmakologiczne bezpieczeństwa stosowania lakozamidu podawanego dożylnieznieczulonym psom wykazało przemijające wydłużenie odstępu PR i czasu trwania zespołu QRS,a także spadek ciśnienia tętniczego krwi, najprawdopodobniej na skutek hamowania czynności serca.Te przemijające zmiany rozpoczęły się, gdy zastosowano stężenia odpowiadające maksymalnejzalecanej dawce w warunkach klinicznych. Po podaniu dawek 15-60 mg/kg mc. znieczulonym psomi małpom Cynomolgus obserwowano zmniejszenie przewodzenia przedsionkowego i komorowego,blok i rozkojarzenie przedsionkowo-komorowe.

W badaniach toksyczności dawek wielokrotnych zaobserwowano niewielkie, odwracalne zmianyw wątrobie u szczurów, co wystąpiło po zastosowaniu dawek około 3 razy większych niż ekspozycjakliniczna. Zmiany te obejmowały zwiększenie masy narządu, przerost hepatocytów, zwiększeniestężeń enzymów wątrobowych w surowicy oraz podwyższenie poziomu cholesterolu całkowitegoi trójglicerydów. Poza przerostem hepatocytów nie zaobserwowano innych zmianhistopatologicznych.

W badaniach oceniających toksyczny wpływ na rozród i rozwój osobniczy u gryzoni i królików nieobserwowano działania teratogennego, u szczurów natomiast odnotowano wzrost liczby martwychurodzeń i zgonów potomstwa w okresie okołoporodowym oraz nieznaczny spadek liczebności żywegomiotu i masy ciała potomstwa przy dawkach toksycznych dla samicy, odpowiadających systemowympoziomom ekspozycji, które były podobne do spodziewanej ekspozycji klinicznej. Ponieważ niemożna było zbadać wyższej ekspozycji u zwierząt, w związku z toksycznością dla samic, dane sąniewystarczające, aby w pełni scharakteryzować potencjalną toksyczność dla zarodka i płodu orazdziałanie teratogenne lakozamidu.

15

Badania u szczurów wykazały, że lakozamid i (lub) jego metabolity z łatwością przenikały barieręłożyskową.

U młodych szczurów i psów stwierdzane rodzaje toksyczności nie różniły się od obserwowanychu zwierząt dorosłych. U młodych szczurów odnotowano zmniejszenie masy ciała po narażeniuukładowym na poziomie podobnym do spodziewanego narażenia klinicznego. U młodych psówprzejściowe i związane z dawką oznaki kliniczne z ośrodkowego układu nerwowego zaczęły siępojawiać na poziomie narażenia układowego poniżej oczekiwanego narażenia klinicznego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zilibra, 50 mg, tabletki powlekane

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna (typ 101)Hydroksypropyloceluloza

Hydroksypropyloceluloza, niskopodstawiona (LH 21)Celuloza mikrokrystaliczna, krzemowana (HD 90)Krospowidon (typ B) Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

Alkohol poliwinylowyMakrogol

Talk

Tytanu dwutlenek (E 171)Żelaza tlenek czerwony (E 172)Żelaza tlenek czarny (E 172)Indygotyna, lak (E 132)

Zilibra, 100 mg, tabletki powlekane

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna (typ 101)Hydroksypropyloceluloza

Hydroksypropyloceluloza, niskopodstawiona (LH 21)Celuloza mikrokrystaliczna, krzemowana (HD 90)Krospowidon (typ B) Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

Alkohol poliwinylowyMacrogol

Talk

Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172)

Zilibra, 150 mg, tabletki powlekane

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna (typ 101)Hydroksypropyloceluloza

Hydroksypropyloceluloza, niskopodstawiona (LH 21)Celuloza mikrokrystaliczna, krzemowana (HD 90)Krospowidon (typ B) Magnezu stearynian

16

Otoczka tabletki

Alkohol poliwinylowyMakrogol

Talk

Tytanu dwutlenek (E 171)Żelaza tlenek żółty (E 172)Żelaza tlenek czerwony (E 172)Żelaza tlenek czarny (E 172)

Zilibra, 200 mg, tabletki powlekane

Rdzeń tabletki

Celuloza mikrokrystaliczna (typ 101)Hydroksypropyloceluloza

Hydroksypropyloceluloza, niskopodstawiona (LH 21)Celuloza mikrokrystaliczna, krzemowana (HD 90)Krospowidon (typ B) Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

Alkohol poliwinylowyMakrogol

Tytanu dwutlenek (E 171)Talk

Indygotyna, lak (E 132)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku. Opakowania po 14, 56, 84 tabletki powlekane.

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA SA ul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański

17

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Zilibra, 50 mg, tabletki powlekane

Pozwolenie nr

Zilibra, 100 mg, tabletki powlekane

Pozwolenie nr

Zilibra, 150 mg, tabletki powlekane

Pozwolenie nr

Zilibra, 200 mg, tabletki powlekane

Pozwolenie nr

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

18