CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Alvesco 80, 80 μg/dawkę inhalacyjną; aerozol inhalacyjny, roztwór

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna dawka (dostarczana przez ustnik inhalatora) zawiera 80 mikrogramów cyklezonidu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Aerozol inhalacyjny, roztwór

Przezroczysty i bezbarwny.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie przewlekłej astmy oskrzelowej u osób dorosłych i młodzieży (w wieku 12 lat i starszych).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do stosowania wziewnego.

Dawkowanie

Zalecane dawkowanie u osób dorosłych i młodzieży:

Zalecana dawka produktu leczniczego Alvesco wynosi 160 mikrogramów raz na dobę, a nasilenieobjawów zmniejsza się w ciągu 24 godzin po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Alvesco.Zwiększenie dawki do 640 mikrogramów na dobę (podawanej w dawkach po 320 mikrogramów dwarazy na dobę) może być korzystne dla niektórych pacjentów z ciężką astmą. Niemniej jednak, dawkawynosząca 160 mikrogramów na dobę zapewnia odpowiednią kontrolę astmy u większości pacjentów(patrz punkt 5.1). Dlatego większe dawki należy podawać wyłącznie w przypadku stwierdzeniadodatkowej korzyści klinicznej u regularnie monitorowanych pacjentów. Po uzyskaniu kontroli należyindywidualnie dobrać dawkę produktu leczniczego Alvesco i stopniowo ją zmniejszać aż do ustaleniaminimalnej dawki niezbędnej do utrzymania skutecznej kontroli astmy. Dawka zmniejszona do80 mikrogramów raz na dobę może u niektórych pacjentów stanowić skuteczną dawkę podtrzymującą.

Alvesco najlepiej stosować wieczorem, jednak wykazano, że skuteczne jest także przyjmowanieproduktu leczniczego Alvesco rano. Ostateczną decyzję dotyczącą stosowania produktu leczniczegorano lub wieczorem należy pozostawić lekarzowi.

U pacjentów z ciężką astmą istnieje ryzyko nagłych napadów astmy. Należy u nich dokonywaćsystematycznej oceny kontroli astmy, w tym wykonywać badania czynności płuc. Zwiększenieczęstości stosowania krótko działających leków rozszerzających oskrzela w celu złagodzenia objawówastmy wskazuje na pogorszenie kontroli astmy. Jeśli pacjenci stwierdzają, że leczenie stosowanymidoraźnie krótko działającymi lekami rozszerzającymi oskrzela jest mniej skuteczne lub, że wymagająwięcej inhalacji niż zwykle, powinni zwrócić się o pomoc do lekarza. W takim przypadku należy

1 /10

dokonać ponownej oceny stanu pacjenta i rozważyć potrzebę zwiększenia dawki lekówprzeciwzapalnych (np. stosowanie większej dawki produktu leczniczego Alvesco przez krótki okres[patrz punkt 5.1] lub podanie kortykosteroidów doustnie). Ciężkie zaostrzenia astmy należy leczyćwedług ogólnie przyjętych zasad.

W szczególnych przypadkach, jak np. trudności z jednoczesnym uruchomieniem inhalatora iwykonaniem wdechu, produkt leczniczy Alvesco można stosować przy użyciu komory przedłużającej(spejsera) AeroChamber Plus.

Osoby w podeszłym wieku oraz pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby

Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów zzaburzeniami czynności wątroby lub nerek.

Dzieci i młodzież

Do chwili obecnej, brak wystarczających danych dotyczących leczenia cyklezonidem dzieci w wieku poniżej 12 lat.

Sposób podawania

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Pacjenta należy poinstruować, jak prawidłowo posługiwać się inhalatorem.

Jeśli inhalator jest nowy lub nie był używany przez tydzień lub dłużej, należy trzy dawki leku uwolnić„w powietrze”. Wstrząsanie inhalatorem nie jest konieczne, ponieważ zawiera on roztwór aerozolowy.W trakcie inhalacji pacjent powinien siedzieć lub stać, trzymając inhalator pionowo, z kciukiem napodstawie poniżej ustnika.

Należy wytłumaczyć pacjentowi, żeby zdjął osłonę z ustnika inhalatora, umieścił ustnik w ustach,zamknął wargi wokół ustnika i wykonał powoli głęboki wdech. W czasie wykonywania wdechu przezusta należy nacisnąć górną część inhalatora. Następnie pacjent powinien wyjąć inhalator z ust iwstrzymać oddech na około 10 sekund lub tak długo, jak jest to możliwe. Pacjent nie powinienwydychać powietrza do inhalatora. Następnie pacjent powinien wykonać powolny wydech orazumieścić osłonę na ustniku. Ustnik inhalatora należy raz w tygodniu czyścić suchą chusteczką lubtkaniną. Inhalatora nie wolno myć ani wkładać do wody.

Szczegółowe informacje, patrz Ulotka dla pacjenta.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na cyklezonid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Podobnie jak w przypadku wszystkich kortykosteroidów wziewnych, Alvesco należy podawać zzachowaniem ostrożności pacjentom z czynną lub nieaktywną gruźlicą płuc, z zakażeniamigrzybiczymi, wirusowymi lub bakteryjnymi, pod warunkiem ich prawidłowego leczenia.

Podobnie jak w przypadku wszystkich kortykosteroidów wziewnych, produkt leczniczy Alvesco niejest wskazany w leczeniu stanu astmatycznego lub innego nagłego nasilenia objawów astmy,w przypadku których wymagane jest intensywne leczenie.

Podobnie jak w przypadku wszystkich kortykosteroidów wziewnych, produkt leczniczy Alvesco niejest przeznaczony do łagodzenia napadów astmy, w których konieczne jest zastosowanie wziewnekrótko działającego leku rozszerzającego oskrzela. Należy zalecić pacjentom, aby mieli przy sobie lekprzeznaczony do stosowania doraźnie, w razie potrzeby.

Podczas leczenia wziewnymi kortykosteroidami mogą wystąpić działania ogólnoustrojowe,szczególnie gdy leki te są stosowane w dużych dawkach przez dłuższy okres. Wystąpienie tychdziałań jest dużo mniej prawdopodobne niż w przypadku podawania kortykosteroidów doustnie.

2 /10

Możliwe działania ogólnoustrojowe obejmują: niewydolność nadnerczy, opóźnienie wzrostu u dzieci imłodzieży, zmniejszenie gęstości mineralnej kości, zaćmę i jaskrę oraz rzadziej występujące zmianypsychologiczne lub w zachowaniu w tym wzmożona aktywność psychoruchowa, zaburzenia snu, lęk,depresja lub agresja (szczególnie u dzieci). Z tego względu ważne jest, aby ustalić najmniejszą dawkępodtrzymującą wziewnego kortykosteroidu pozwalającą na skuteczną kontrolę astmy.

Zalecane jest regularne kontrolowanie wzrostu u dzieci i młodzieży, długotrwale leczonychwziewnymi kortykosteroidami. Jeśli nastąpiło spowolnienie wzrostu, należy dokonać ponownej ocenyterapii w celu zmniejszenia dawki wziewnego kortykosteroidu, jeśli to możliwe do najmniejszej dawkipozwalającej na utrzymanie kontroli astmy na zadawalającym poziomie. Ponadto, należy rozważyćskierowanie pacjenta do pediatry specjalizującego się w chorobach układu oddechowego.

Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężką niewydolnościąwątroby. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby można spodziewać się zwiększonejekspozycji na lek, dlatego też takich pacjentów należy obserwować, czy nie występują u nich działaniaogólnoustrojowe.

Korzyści ze stosowania wziewnego cyklezonidu zmniejszają potrzebę leczenia steroidami doustnie.Jednak u pacjentów po zmianie leczenia doustnymi steroidami na wziewny cyklezonid przez dłuższyczas utrzymuje się ryzyko zahamowania czynności nadnerczy. Możliwość wystąpienia związanych ztym objawów może utrzymywać się przez pewien okres.

Pacjenci z tej grupy mogą wymagać specjalistycznej konsultacji w celu ustalenia stopnia wydolnościnadnerczy przed planowym zabiegiem chirurgicznym. W sytuacjach nagłych wymagającychinterwencji medycznej (w tym chirurgicznej) oraz w przypadku sytuacji obciążających organizmnależy zawsze brać pod uwagę możliwość wystąpienia niewydolności nadnerczy i rozważyć podjęciestosownego leczenia kortykosteroidami.

Zmiana leczenia u pacjentów stosujących kortykosteroidy doustnie:

Zmiana leczenia u pacjentów stosujących steroidy doustnie na wziewny cyklezonid oraz dalszepostępowanie w tej grupie osób wymaga szczególnej ostrożności, ponieważ przywrócenie czynnościkory nadnerczy zaburzonej w wyniku długotrwałego leczenia steroidem podawanym ogólnie możewymagać dłuższego czasu.

U pacjentów, którzy byli długotrwale leczeni steroidami podawanymi ogólnie lub dużymi dawkamitych leków, może dojść do niewydolności kory nadnerczy. U tych pacjentów należy systematyczniemonitorować czynność kory nadnerczy, a dawkę steroidu podawanego ogólnie należy zmniejszać zzachowaniem ostrożności.

Po około tygodniu stosowania leczenia wziewnego rozpoczyna się stopniowe odstawianie steroidupodawanego ogólnie; dawka jest zmniejszana o 1 mg prednizolonu na tydzień lub o dawkęrównoważną. Gdy dawki podtrzymujące prednizolonu są większe niż 10 mg na dobę, właściwe możebyć większe zmniejszenie dawki w odstępach tygodniowych, z zachowaniem ostrożności.

W okresie odstawiania doustnego steroidu, u niektórych pacjentów występują niespecyficzne objawyogólne, pomimo utrzymania lub nawet poprawy czynności układu oddechowego. Tych pacjentównależy zachęcać do kontynuowania stosowania wziewnego cyklezonidu oraz do odstawiania steroidupodawanego ogólnie, chyba, że wystąpią obiektywne objawy niewydolności nadnerczy.

Jeśli u pacjentów, u których dokonuje się zmiany leczenia steroidami doustnymi nadal występująobjawy niewydolności kory nadnerczy, powinni oni mieć przy sobie kartę zawierającą ostrzeżeniedotyczące steroidów, wskazującą na potrzebę dodatkowego podania steroidów o działaniu ogólnym wprzypadku stresu, np. nasilenia napadów astmy, zakażeń w obrębie klatki piersiowej, poważnychwspółistniejących chorób, zabiegu chirurgicznego, urazu itp.

3 /10

Zastąpienie leczenia steroidem stosowanym ogólnie leczeniem steroidem wziewnym niekiedypowoduje ujawnienie się chorób alergicznych, takich jak alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa czywyprysk, które były dotychczas kontrolowane za pomocą leku o działaniu ogólnoustrojowym.

Paradoksalny skurcz oskrzeli ze współistniejącym natychmiastowym nasileniem świstów lub innychobjawów skurczu oskrzeli po zastosowaniu produktu leczniczego należy leczyć krótko działającymi,wziewnymi lekami rozszerzającymi oskrzela, które zazwyczaj szybko przynoszą poprawę. Należydokonać oceny stanu pacjenta, a leczenie produktem leczniczym Alvesco można kontynuowaćwyłącznie wtedy, gdy po dokładnym rozważeniu przewidywane korzyści są większe od możliwegoryzyka. Należy pamiętać o zależności między nasileniem astmy a ogólną podatnością nawystępowanie ostrych reakcji oskrzeli (patrz punkt 4.8).

W celu zapewnienia najkorzystniejszej depozycji leku w płucach należy systematycznie kontrolowaćsposób wykonywania inhalacji przez pacjenta, aby upewnić się, że uruchomienie inhalatora jestzsynchronizowane z wdechem.

Należy unikać leczenia skojarzonego z ketokonazolem lub innym silnym inhibitorem CYP3A4, chybaże korzyści z takiego leczenia przeważają nad zwiększonym ryzykiem ogólnoustrojowych działańniepożądanych kortykosteroidów (patrz punkt 4.5).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dane z badań in vitro wskazują, że CYP3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym zaprzekształcenie aktywnego metabolitu cyklezonidu M1 u ludzi.

W badaniach interakcji leków, w stanie stacjonarnym z cyklezonidem i ketokonazolem jako silnyminhibitorem CYP3A4, stężenie czynnego metabolitu M1 zwiększyło się o około 3,5-razy, zaś stężeniecyklezonidu nie uległo zmianie. Dlatego też należy unikać jednoczesnego stosowania silnychinhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir lub nelfinawir), chyba że korzyści ztakiego leczenia przeważają nad zwiększonym ryzykiem ogólnoustrojowych działań niepożądanychkortykosteroidów.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność i ciąża

Brak odpowiednich i kontrolowanych badań z udziałem kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały, że glikokortykosteroidy wywołują wady rozwojowe (patrz punkt 5.3). Nie odnosi się to jednak do ludzi przyjmujących zalecane dawki wziewne.

Podobnie jak w przypadku innych glikokortykosteroidów, cyklezonid może być stosowany podczasciąży jedynie w przypadkach, gdy potencjalne korzyści dla matki uzasadniają możliwe ryzyko dlapłodu. Do podtrzymania kontroli astmy należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę cyklezonidu.

Niemowlęta urodzone przez matki, które otrzymywały kortykosteroidy podczas ciąży, należy uważnieobserwować, czy nie występuje u nich niedoczynność nadnerczy.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy podawany wziewnie cyklezonid przenika do mleka kobiecego. Stosowaniecyklezonidu u kobiet karmiących piersią można rozważyć jedynie w przypadkach, gdy spodziewanekorzyści dla matki przeważają możliwe ryzyko dla dziecka.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Wziewny cyklezonid nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzeniapojazdów i obsługiwania maszyn.

4 /10

4.8 Działania niepożądane

W badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego Alvesco w dawce od 40 do 1280mikrogramów na dobę u około 5% pacjentów wystąpiły działania niepożądane. W większościprzypadków działania te były łagodne i nie było konieczne przerwanie leczenia produktem leczniczymAlvesco.

Częstość

występowania

Niezbyt często

(>1/1 000, <1/100)

Rzadko

(>1/10 000, < 1/1 000)

Czestość

nieznana

Klasyfikacja układów i narządów

Zaburzenia serca Kołatanie serca**

Zaburzenia żołądka i jelit Nudności, wymioty*

Nieprzyjemny smak

Zaburzenia ogólne i stany Reakcje w miejscu

w miejscu podania podania

Suchość w miejscu

podania

Zaburzenia układu

immunologicznego

Ból brzucha*

Dyspepsja*

Obrzęk naczynioruchowy

Nadwrażliwość

Zakażenia i zarażenia

pasożytnicze

Infekcje grzybicze

jamy ustnej*

Zaburzenia układu Ból głowy* nerwowego

Zaburzenia psychiczne Nadmierna

aktywność psychoruchowa Zaburzenia snu

Lęk Depresja Agresja Zmiany

w zachowaniu (szczególnie

u dzieci) Zaburzenia układu Dysfonia oddechowego, klatki Kaszel po inhalacji*piersiowej i śródpiersia Paradoksalny skurcz oskrzeli*

Zaburzenia skóry i tkanki Wyprysk i wysypka podskórnej

Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze

* Zbliżona lub mniejsza częstość występowania w porównaniu do placebo.

** Obserwowane w badaniach klinicznych kołatanie serca w większości przypadków wynikało z

jednoczesnego stosowania leków o znanym wpływie na serce (np. teofilina lub salbutamol).

Paradoksalny skurcz oskrzeli może wystąpić natychmiast po przyjęciu produktu leczniczego. Jest tonieswoista, nagła reakcja występująca w przypadku wszystkich produktów leczniczych podawanychwziewnie, która może być wywołana przez substancję czynną, substancję pomocniczą lub strumieńzimnego aerozolu w przypadku inhalatorów ciśnieniowych z dozownikiem. W ciężkich przypadkachnależy rozważyć zaprzestanie stosowania produktu leczniczego Alvesco.

5 /10

Mogą wystąpić działania ogólnoustrojowe wziewnych kortykosteroidów, szczególnie gdy leki te sąstosowane w dużych dawkach przez dłuższy okres. Możliwe działania ogólnoustrojowe obejmują:zespół Cushinga, zespół cushingoidalny, niewydolność nadnerczy, opóźnienie wzrostu u dzieci imłodzieży, zmniejszenie gęstości mineralnej kości, zaćmę i jaskrę (patrz też punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa,Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail:

[email protected].

Działania

niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Ostre:

Przyjęcie wziewnie cyklezonidu w pojedynczej dawce 2 880 mikrogramów przez zdrowych ochotników było dobrze tolerowane.

Możliwość wystąpienia ostrego działania toksycznego po przedawkowaniu wziewnego cyklezonidu jest niewielka. Po ostrym przedawkowaniu nie jest konieczne podjęcie specjalnego leczenia.

Przewlekłe:

Po podawaniu cyklezonidu w dawce 1 280 mikrogramów przez dłuższy okres nie obserwowanoklinicznych objawów niewydolności nadnerczy. Jednak w przypadku stosowania przez dłuższy okresdawek większych niż zalecane nie można wykluczyć wystąpienia pewnego stopnia zahamowaniaczynności nadnerczy. Może być konieczne kontrolowanie rezerwy czynnościowej nadnerczy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, glikokortykosteroidy podawane wziewnie, kod ATC: R03B A08

Cyklezonid wykazuje małe powinowactwo do receptora glikokortykosteroidowego. Cyklezonidpodany wziewnie ulega konwersji enzymatycznej w płucach do głównego metabolitu(C21-demetylopropionylo-cyklezonidu), który wykazuje wyraźne działanie przeciwzapalne i dlategojest uważany za czynny metabolit.

W czterech badaniach klinicznych wykazano, że u pacjentów z nadreaktywnością oskrzeli cyklezonidzmniejsza reakcję dróg oddechowych na monofosforan adenozyny, maksymalne działaniezaobserwowano po dawce 640 mikrogramów. W innym badaniu wykazano, że wcześniejszepodawanie cyklezonidu przez 7 dni znacząco osłabiło wczesną i późną fazę reakcji na alergen wewziewnej próbie prowokacyjnej. Wykazano również, że leczenie wziewnym cyklezonidemzmniejszało napływ komórek zapalnych (całkowitą liczbę eozynofilów) oraz zawartość mediatorówzapalnych w plwocinie indukowanej.

W badaniu z zastosowaniem grupy porównawczej po 7 dniach leczenia porównano pola powierzchnipod krzywą zależności stężenia kortyzolu w osoczu od czasu w ciągu 24 godzin (ang. 24-hour plasmacortisol AUC) u 26 dorosłych pacjentów chorych na astmę oskrzelową. W porównaniu z placebo wgrupie leczonej cyklezonidem w dawce 320, 640 i 1280 mikrogramów na dobę średnia wartośćstężenia kortyzolu w osoczu w ciągu 24 godzin (AUC(0-24)/24 godziny) nie była istotniestatystycznie mniejsza, nie stwierdzono również zależności od dawki.

6 /10

W badaniu klinicznym z udziałem 164 dorosłych mężczyzn i kobiet chorych na astmę oskrzelowąpodawano cyklezonid w dawkach 320 mikrogramów lub 640 mikrogramów na dobę przez 12 tygodni.W teście stymulacji z zastosowaniem kosyntropiny w dawce 1 mikrogram i 250 mikrogramów nieodnotowano znaczących zmian stężenia kortyzolu w osoczu w porównaniu do placebo.

W badaniach prowadzonych u dorosłych i młodzieży metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniemplacebo, trwających 12 tygodni wykazano, że leczenie cyklezonidem powodowało poprawę czynnościpłuc, ocenianą na podstawie wskaźnika FEV1 oraz szczytowego przepływu wydechowego, poprawękontroli objawów astmy oraz zmniejszenie potrzeby stosowania wziewnych beta-2 mimetyków.

W 12-tygodniowym badaniu z udziałem 680 pacjentów z ciężką astmą, leczonych wcześniej 500 do1000 mikrogramów propionianu flutykazonu na dobę lub odpowiednika, nie stwierdzono zaostrzeniaobjawów w trakcie leczenia cyklezonidem w dawkach 160 lub 640 mikrogramów, odpowiednio u87,3% i 93,3% pacjentów. Po zakończeniu 12-tygodniowego okresu badania wyniki wykazałystatystycznie znamienną różnicę pomiędzy dawką 160 mikrogramów a dawką 640 mikrogramówcyklezonidu na dobę w odniesieniu do częstości występowania zaostrzeń objawów po pierwszym dniubadania. U pacjentów leczonych cyklezonidem w dawce 160 mikrogramów na dobę zaostrzenieobjawów wystąpiło u 43 z 339 (= 12,7%) pacjentów, natomiast u pacjentów leczonych cyklezonidemw dawce 640 mikrogramów na dobę u 23 z 341 (6,7%) pacjentów (współczynnik ryzyka względnego= 0,526; p= 0,0134). Obie dawki cyklezonidu powodowały porównywalną poprawę wartości FEV1 wciągu 12 tygodni. Działania niepożądane zależne od dawki zaobserwowano u 3,8% i 5% pacjentówleczonych cyklezonidem w dawce odpowiednio 160 lub 640 mikrogramów na dobę.

W kolejnym 52-tygodniowym badaniu z udziałem 367 pacjentów z łagodną lub umiarkowaną astmą,wcześniej leczonych propionianem flutykazonu w dawce 200-1000 mikrogramów, nie wykazanoistotnej różnicy w działaniu większych dawek cyklezonidu (320 lub 640 mikrogramów na dobę)w porównaniu z mniejszą dawką (160 mikrogramów na dobę) w odniesieniu do kontroli astmy.Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności, którym była zmiana punktacji uzyskiwanej wkwestionariuszu kontroli astmy w 52. tygodniu względem punktu początkowego, nie różnił sięstatystycznie znamiennie pomiędzy trzema ocenianymi dawkami cyklezonidu (160, 320 i 640mikrogramów). Ogólna wartość FEV1 pozostała niezmieniona w 52. tygodniu względem punktupoczątkowego. Wynik ten był spójny dla wszystkich trzech dawek. Nie stwierdzono żadnejwykrywalnej zależności odpowiedzi na dawkę w odniesieniu do działań niepożądanych związanych zestosowaniem cyklezonidu.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Cyklezonid jest zawieszony w nośniku HFA-134a i etanolu w postaci roztworu aerozolowego, którywykazuje liniową zależność między różnymi dawkami, dawką przypadającą na jedno uruchomienieinhalatora i ekspozycją ogólnoustrojową.

Wchłanianie

Badania z podawanym doustnie i dożylnie cyklezonidem znakowanym izotopem radioaktywnymwykazały niecałkowite wchłanianie leku po podaniu doustnym (24,5%). Dostępność biologicznacyklezonidu i jego czynnego metabolitu po podaniu doustnym jest nieistotna (< 0,5% dla cyklezonidu,< 1% dla metabolitu). Na podstawie badania z użyciem scyntygrafii  wykazano, że depozycja lekuw płucach u zdrowych osób wynosi 52%. Zgodnie z tym wynikiem w badaniu z zastosowaniemcyklezonidu podawanego z inhalatora ciśnieniowego z dozownikiem wykazano, że ogólnoustrojowadostępność biologiczna czynnego metabolitu wynosi > 50%. Ponieważ dostępność biologicznaczynnego metabolitu po podaniu leku doustnie wynosi < 1%, dawka cyklezonidu przyjmowanegowziewnie, która zostaje połknięta, nie zwiększa dawki wchłoniętej ogólnie.

Dystrybucja

Po podaniu cyklezonidu dożylnie osobom zdrowym początkowa faza dystrybucji cyklezonidu jestszybka i zgodna z jego dużą lipofilnością. Objętość dystrybucji wynosi średnio 2,9 l/kg. Całkowityklirens cyklezonidu z surowicy jest duży (średnio 2,0 l/h/kg), co wskazuje na efektywny wychwyt lekuprzez wątrobę. Odsetek dawki cyklezonidu związanego z białkami osocza u ludzi wynosi średnio

7 /10

99%, natomiast w przypadku czynnego metabolitu wartość ta wynosi 98–99%, co wskazuje na niemalcałkowite wiązanie się cyklezonidu i czynnego metabolitu znajdujących się we krwi z białkamiosocza.

Metabolizm

Cyklezonid jest głównie hydrolizowany do biologicznie czynnego metabolitu z udziałem esterazznajdujących się w płucach. Badania innych enzymów biorących udział w dalszym metabolizowaniuleku w mikrosomach wątroby ludzkiej wykazały, że związek ten jest metabolizowany główniedo nieaktywnych metabolitów hydroksylowych z udziałem izoenzymu CYP3A4. Ponadto w płucachbyły wykrywane lipofilne estry będące produktami odwracalnej koniugacji czynnego metabolitu zkwasami tłuszczowymi.

Eliminacja

Po podaniu doustnym i dożylnym cyklezonid jest wydalany głównie z kałem (67%), co wskazuje, że wydalanie z żółcią jest główną drogą eliminacji.

Charakterystyka farmakokinetyczna w szczególnych grupach pacjentów:

Pacjenci chorzy na astmę oskrzelową

Cyklezonid nie wykazuje zmian właściwości farmakokinetycznych u pacjentów chorych na łagodnąastmę w porównaniu do osób zdrowych.

Osoby w podeszłym wieku

Z danych farmakokinetycznych wynika, że wiek nie ma wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na czynny metabolit.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby

Osłabiona czynność wątroby może wpływać na wydalanie kortykosteroidów. W badaniu z udziałempacjentów z niewydolnością wątroby w przebiegu marskości wątroby obserwowano większe stężenieczynnego metabolitu.

Ponieważ czynny metabolit nie jest wydalany przez nerki, nie prowadzono badań z udziałempacjentów z niewydolnością nerek.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne dotyczące stosowania cyklezonidu, wynikające z konwencjonalnych badańfarmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym,genotoksyczności lub rakotwórczości, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

W badaniach na zwierzętach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano, żeglikokortykosteroidy wywołują wady rozwojowe (rozszczep podniebienia, zniekształcenia rozwojowekości). Jednak wydaje się, że wyniki powyższych badań na zwierzętach nie mają znaczenia dla ludzistosujących zalecane dawki.

Zależny od dawki wpływ na jajniki (atrofia) był obserwowany po podaniu największej dawki wdwóch 12-miesięcznych badaniach na psach. Efekt ten występował przy ogólnoustrojowej ekspozycji5,27 – 8,34 razy większej, niż ekspozycja obserwowana przy dawce 160 μg na dobę. Znaczenie tychdanych w odniesieniu do ludzi jest nieznane.

Badania na zwierzętach z zastosowaniem innych glikokortykosteroidów wykazały, że podawaniedawek farmakologicznych glikokortykosteroidów w czasie ciąży może zwiększyć ryzyko opóźnieniawzrostu wewnątrzmacicznego, w wieku dorosłym wystąpienia chorób układu krążenia i (lub)metabolicznych i (lub) trwałych zmian w gęstości receptorów glikokortykosteroidowych, obrocieneuroprzekaźników i zachowaniu. Znaczenie tych danych dla ludzi stosujących cyklezonid wziewnienie jest znane.

8 /10

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Norfluran (HFA-134a)Etanol bezwodny

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

30 odmierzonych dawek inhalacyjnych - 1 rok

60 i 120 odmierzonych dawek inhalacyjnych - 3 lata.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących warunków przechowywania.

Pojemnik zawiera roztwór pod ciśnieniem. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 50°C.

Pojemnika nie należy przekłuwać, uszkadzać lub palić, nawet gdy wydaje się pusty.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Aluminiowy pojemnik zamknięty zaworem dozującym, zaopatrzony w ustnik z HDPE i nasadkę zHDPE, w tekturowym pudełku.

30 odmierzonych dawek inhalacyjnych60 odmierzonych dawek inhalacyjnych120 odmierzonych dawek inhalacyjnych

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Należy dokładnie pouczyć pacjenta o właściwym używaniu inhalatora (patrz Ulotka dla pacjenta).

Jak w przypadku wszystkich wziewnych produktów leczniczych w postaci aerozolu, skuteczność tegoproduktu leczniczego może być zmniejszona, gdy pojemnik jest zimny. Jednakże, Alvesco dostarczastałą dawkę substancji czynnej w zakresie temperatur od -10°C do 40°C.

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Covis Pharma Europe B.V.Gustav Mahlerplein 21082MA AmsterdamHolandia

9 /10