CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

BDS N, 0,125 mg/ml, zawiesina do nebulizacjiBDS N, 0,25 mg/ml, zawiesina do nebulizacjiBDS N, 0,5 mg/ml, zawiesina do nebulizacji

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

BDS N, 0,125 mg/ml, zawiesina do nebulizacji

Każda ampułka 2 ml zawiesiny zawiera 0,25 mg budezonidu.

BDS N, 0,25 mg/ml, zawiesina do nebulizacji

Każda ampułka 2 ml zawiesiny zawiera 0,5 mg budezonidu.

BDS N, 0,5 mg/ml, zawiesina do nebulizacji

Każda ampułka 2 ml zawiesiny zawiera 1 mg budezonidu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Zawiesina do nebulizacji.

Biała lub biaława zawiesina do nebulizacji.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy BDS N jest stosowany w leczeniu:

 astmy, gdy stosowanie inhalatorów ciśnieniowych lub proszkowych jest niewłaściwe, zespołu krupu - ostrego zapalenia krtani, tchawicy, oskrzeli - niezależnie od etiologii, wiążącego się z istotnym zwężeniem górnych dróg oddechowych, dusznością lub „szczekającym" kaszlem i prowadzącego do zaburzeń oddychania,

 zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP), gdy stosowanie budezonidu w

postaci zawiesiny do nebulizacji jest uzasadnione.

Produkt leczniczy BDS N NIE jest wskazany do stosowania w celu zmniejszenia objawów ostregonapadu astmy lub stanu astmatycznego i bezdechu.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Astma

Dawkowanie produktu BDS N należy dostosować do indywidualnych potrzeb pacjenta. Dawkę należy zmniejszyć do najmniejszej dawki niezbędnej do utrzymania właściwej kontroli astmy. Dawkę dobową należy podzielić na dwie dawki na dobę (podawane rano i wieczorem). W przypadkuniewystarczającej skuteczności dawkę dobową można podzielić na 3 lub 4 pojedyncze dawki.

W przypadku, gdy konieczne jest zwiększenie działania terapeutycznego, szczególnie u tychpacjentów, u których nie występuje obfite wydzielanie śluzu w drogach oddechowych, zaleca sięraczej zwiększenie dawki produktu BDS N, niż stosowanie jednoczesnego leczenia kortykosteroidamidoustnymi, ze względu na mniejsze ryzyko wystąpienia działań ogólnoustrojowych.

Rozpoczęcie leczenia

W przypadku rozpoczęcia leczenia w okresach występowania ciężkiej astmy oraz w czasiezmniejszania dawki lub odstawiania doustnych glikokortykosteroidów, zalecana dawka początkowabudezonidu została przedstawiona w tabeli poniżej.

Dawka podtrzymująca

Dawka podtrzymująca powinna być ustalona indywidualnie i powinna być najmniejszą dawkązapewniającą, że objawy u pacjenta nie występują. Produkt BDS N jest przeznaczony dodługotrwałego leczenia astmy.

Maksymalna dawka dobowa

Stosowanie maksymalnej dawki dobowej (2 mg budezonidu) u niemowląt w wieku powyżej 6miesięcy i u dzieci w wieku poniżej 12 lat powinno być brane pod uwagę tylko u dzieci z ciężką astmąi w ograniczonym okresie czasu.

Zalecane dawki są następujące:

Tabela 1

Dawka początkowa

Dawka

podtrzymująca

Maksymalna

dawka dobowa

Niemowlęta (w wieku 6

miesięcy do 23 miesięcy) oraz

Dzieci (w wieku 2 lat do 11

lat)

0,5 – 1 mg budezonidu

dwa razy na dobę

0,25 – 0,5 mg

budezonidu dwa razy

na dobę

2 mg

budezonidu

Młodzież

(w wieku 12 lat do 17 lat) oraz

Dorośli

1 – 2 mg budezonidu dwa

razy na dobę

0,5 – 1 mg budezonidu

dwa razy na dobę

4 mg

budezonidu

Tabela 2 Stosunek objętości do dawki produktu BDS N

Objętość produktu BDS N, 0,125 mg/ml, zawiesina

do nebulizacji Dawka w mg

2 ml 0,25 mg4 ml 0,5 mg6 ml 0,75 mg

Objętość produktu BDS N, 0,25 mg/ml, zawiesina do nebulizacji Dawka w mg 2 ml 0,5 mg 4 ml 1 mg

6 ml 1,5 mg

Objętość produktu BDS N, 0,5 mg/ml, zawiesina do

nebulizacji

Dawka w mg

2 ml 1 mg4 ml 2 mg

W przypadku dawek, których nie można podać korzystając z tego produktu leczniczego, dostępne są produkty o innej mocy.

Pacjenci leczeni za pomocą doustnych glikokortykosteroidów

Podczas zmiany leczenia z doustnych steroidów na leczenie produktem BDS N, pacjent powinien byćwe względnie stabilnym stanie. Przez około 10 dni podaje się dużą dawkę produktu BDS Njednocześnie z poprzednio stosowanym doustnym lekiem steroidowym. Następnie dawkę doustnegosteroidu należy stopniowo zmniejszać (na przykład o 2,5 mg prednizolonu lub równoważną dawkęodpowiednika na miesiąc) do możliwie najmniejszej dawki skutecznej. Aby uzyskać dodatkoweinformacje odnośnie przerwania stosowania doustnych kortykosteroidów, patrz punkt 4.4.

Zespół krupu

Zazwyczaj stosowana dawka produktu BDS N u niemowląt i dzieci z zespołem krupu wynosi 2 mg.Tę dawkę stosuje się w całości lub można podzielić ją na dwie dawki po 1 mg i podawać je w odstępie30 minut. Ten sposób dawkowania może być powtarzany co 12 godzin, maksymalnie do 36 godzinlub do uzyskania poprawy stanu klinicznego.

POChP

Pacjenci powinni być leczeni dawkami od 1 mg do 2 mg produktu BDS N na dobę. Produkt należypodawać w 2 dawkach podzielonych co 12 godzin aż do uzyskania poprawy stanu klinicznego.

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Brak danych dotyczących stosowania budezonidu w postaci wziewnej u pacjentów z zaburzeniamiczynności nerek lub wątroby. Ponieważ budezonid jest wydalany głównie w wyniku metabolizmuwątrobowego, u pacjentów z ciężką marskością wątroby po podaniu doustnym może wystąpić jegozwiększone stężenie w surowicy.

Sposób podawania Podanie wziewne.

Instrukcja prawidłowego stosowania produktu BDS N

Aby zastosować wziewnie produkt BDS N w postaci zawiesiny do nebulizacji należy posiadać zestaw do inhalacji składający się z nebulizatora ze sprężarką powietrza. Produkt BDS N w postaci zawiesiny do nebulizacji powinien być podawany przez nebulizator (PARI LC PLUS) ze sprężarką powietrza (PARI Boy SX) wyposażony w ustnik lub w odpowiednią maskę na twarz (maskę PARI Baby z opaską PARI Baby). Nebulizator powinien być połączony ze sprężarką powietrza o przepływie powietrza wynoszącym od 6 do 8 l/min., i objętości napełnienia wynoszącej od 2 do 6 ml. Czas inhalacji i podana dawka są zależne od objętości oddechowej pacjenta i objętości napełniania. Brak dostępnych informacji odnośnie inhalacji płuc i dostarczonej dawki w zestawach do inhalacji, które nie były badane w rozwojowych programach stosowania produktu; zastosowanie alternatywnego niebadanego zestawu do inhalacji może zmieniać dostarczaną ilość substancji czynnej do płuc, co z kolei może zmienić skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu i skutkować koniecznościądostosowania dawki.

Ampułkę należy oddzielić od paska, energicznie wstrząsać nią przez 30 sekund i otworzyć przezprzekręcenie skrzydełka w górnej części ampułki. Zawartość ampułki należy wycisnąć do komorynebulizatora. Opróżnioną ampułkę należy wyrzucić i wymienić górną część pojemnika nebulizatora.

Aby uzyskać więcej informacji odnośnie rozcieńczania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6.Zawiesinę, która nie została zużyta, należy niezwłocznie usunąć.

Pacjenta należy poinstruować odnośnie prawidłowego stosowania produktu BDS N. Dzieci powinnystosować produkt BDS N wyłącznie pod nadzorem osób dorosłych.

Ważne jest, żeby poinstruować pacjenta:

• aby starannie przeczytał instrukcję obsługi zestawu do inhalacji, która jest zamieszczona w opakowaniu razem z każdym nebulizatorem,

• że nebulizatory ultradźwiękowe nie są odpowiednie do nebulizacji produktu BDS N, a zatem nie należy ich używać w tym celu,

• że po inhalacji powinien przemyć wodą jamę ustną, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia kandydozy jamy ustnej i gardła,

• aby po użyciu maski na twarz przemył twarz wodą w celu uniknięcia podrażnienia skóry twarzy,• aby we właściwy sposób umył i utrzymywał nebulizator zgodnie z instrukcją producenta.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Budezonid nie jest wskazany do szybkiego łagodzenia ostrych epizodów astmy, gdy wymagane jestzastosowanie wziewnych, krótko działających leków rozszerzających oskrzela.

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z czynną lub nieaktywną gruźlicą płuc oraz upacjentów z grzybiczymi lub wirusowymi zakażeniami dróg oddechowych.

Pacjenci niestosujący steroidów: działanie lecznicze zazwyczaj uzyskuje się w ciągu 10 dni. U

pacjentów, u których występuje nadmierne wydzielanie śluzu w oskrzelach można na początkupodawać dodatkowo przez krótki okres (około 2 tygodni) doustne kortykosteroidy. Po zakończeniuleczenia lekiem doustnym, podawanie samego produktu BDS N powinno być wystarczające.

Pacjenci stosujący steroidy: przed rozpoczęciem zmiany leczenia doustnym kortykosteroidem na

leczenie produktem BDS N, pacjent powinien być we względnie stabilnym stanie.Następnie, podczas rozpoczynania leczenia wziewnym steroidem należy stopniowo zmniejszać dawkęsteroidu doustnego (na przykład o 2,5 mg prednizolonu lub równoważną dawkę odpowiednika namiesiąc) do możliwie najmniejszej dawki skutecznej.

Na ogół w czasie zmiany leczenia doustnego na produkt BDS N, ogólnoustrojowe działaniekortykosteroidu będzie słabsze, co może powodować występowanie objawów alergicznych lubzapalenia stawów, takich jak zapalenie błony śluzowej nosa, wyprysk oraz bóle mięśni i stawów.Należy wówczas zastosować odpowiednie leczenie tych objawów. W rzadkich przypadkach,wystąpienie takich objawów, jak zmęczenie, ból głowy, nudności i wymioty, może wskazywać naniewystarczające działanie glikokortykosteroidów. W takich przypadkach może być konieczneokresowe zwiększenie dawki glikokortykosteroidów doustnych.

Tak jak podczas stosowania innych leków wziewnych, po podaniu produktu BDS N może wystąpićparadoksalny skurcz oskrzeli z nasileniem świszczącego oddechu bezpośrednio po zastosowaniu dawki produktu. Gdy takie objawy wystąpią , należy niezwłocznie przerwać leczenie budezonidem w postaci wziewnej i ponownie ocenić sposób leczenia pacjenta i jeśli jest to konieczne, zastosować leczenie alternatywne.

Pacjenci, u których było konieczne doraźne leczenie dużymi dawkami kortykosteroidów lubdługotrwałe leczenie wziewnymi kortykosteroidami w największej zalecanej dawce, również należądo grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia niewydolności kory nadnerczy. U pacjentów tych, kiedysą narażeni na ciężkie sytuacje stresowe mogą wystąpić objawy przedmiotowe i podmiotoweniewydolności kory nadnerczy. Należy rozważyć zwiększenie dawki kortykosteroidów w okresachstresu lub podczas planowanych zabiegów chirurgicznych.

Działania ogólnoustrojowe kortykosteroidów wziewnych mogą wystąpić szczególnie w przypadku przyjmowania dużych dawek przez dłuższy okres czasu. Prawdopodobieństwo wystąpienia tych działań jest mniejsze niż w przypadku stosowania kortykosteroidów doustnych. Możliwe działania ogólnoustrojowe to: zespół Cushinga, objawy zbliżone do zespołu Cushinga, zahamowanie czynności nadnerczy, spowolnienie wzrostu u dzieci i młodzieży, zmniejszenie gęstości mineralnej kości, zaćma, jaskra oraz rzadziej objawy psychiczne lub zaburzenia zachowania, w tym nadpobudliwość psychoruchowa, zaburzenia snu, lęk, depresja lub agresja (szczególnie u dzieci). W związku z tym, ważne jest zmniejszenie dawki kortykosteroidu wziewnego do najmniejszej dawki zapewniającejskuteczną kontrolę astmy.

Zapalenie płuc u pacjentów z POChP:

U pacjentów z POChP przyjmujących wziewne kortykosteroidy obserwowano zwiększenie przypadków występowania zapalenia płuc, które wymagało hospitalizacji. Istnieją doniesienia o zwiększonym ryzyku zachorowania na zapalenie płuc związanym ze zwiększeniem dawki steroidów,ale nie obserwowano tego we wszystkich prowadzonych badaniach.

Brak jest ostatecznych dowodów klinicznych na różnice w zwiększaniu ryzyka wystąpienia zapaleniapłuc w grupie wziewnych kortykosteroidów.

Lekarze powinni uważnie obserwować pacjentów z POChP w kierunku rozwoju zapalenia płuc,ponieważ kliniczne objawy tej choroby mogą maskować objawy zaostrzenia POChP.

Czynnikami ryzyka wystąpienia zapalenia płuc u pacjentów z POChP są: palenie, podeszły wiek, niskiindeks masy ciała (BMI) i ciężka postać POChP.

Wpływ na wzrost

Zaleca się regularną kontrolę wzrostu u dzieci długotrwale leczonych wziewnymi kortykosteroidami.W przypadku spowolnienia wzrostu należy ponownie zweryfikować sposób leczenia w celuzmniejszenia dawki kortykosteroidu wziewnego, jeżeli jest to możliwe, do najmniejszej dawkiskutecznej, która zapewni skuteczną kontrolę astmy. Należy starannie oceniać korzyści wynikające zleczenia kortykosteroidami i możliwe ryzyko związane ze spowolnieniem wzrostu. Ponadto należyrozważyć skierowanie pacjenta do pulmonologa dziecięcego.

Produkt leczniczy BDS N nie jest przeznaczony do szybkiego łagodzenia ostrych napadów astmy, wktórych wymagane jest podanie krótko działającego leku rozszerzającego oskrzela. W przypadku, gdyu pacjenta krótko działający lek rozszerzający oskrzela okaże się nieskuteczny lub konieczne będziezastosowanie większej niż zwykle liczby inhalacji, pacjent powinien zwrócić się do lekarza. W takiejsytuacji należy rozważyć zmianę leczenia, np. poprzez zwiększenie dawek budezonidu w postaciwziewnej lub wprowadzenie do leczenia długo działającego beta-mimetyku, lub okresowezastosowanie doustnego glikokortykosteroidu.

Osłabiona czynność wątroby wpływa na eliminację kortykosteroidów powodując zmniejszenieszybkości eliminacji i zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej. Należy ostrzec pacjenta o możliwym wystąpieniu ogólnoustrojowych działań niepożądanych.

Klirens osoczowy po dożylnym podaniu dawki budezonidu u pacjentów z marskością wątroby byłpodobny do występującego u pacjentów zdrowych. Po zastosowaniu doustnym, dostępnośćogólnoustrojowa budezonidu zwiększała się z powodu osłabionej czynności wątroby w wynikuzmniejszonego metabolizmu pierwszego przejścia. Znaczenie kliniczne tej obserwacji w odniesieniudo podawania produktu BDS N nie jest znane, gdyż brak jest danych dotyczących budezoniduwziewnego. Należy jednak oczekiwać zwiększonego stężenia w osoczu i w związku z tym,zwiększonego ryzyka wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych.

Badania in vivo wykazały, iż doustne podanie ketokonazolu i itrakonazolu (znanych inhibitorów

aktywności CYP3A4 w wątrobie i błonie śluzowej jelit) powoduje zwiększenie ekspozycjiogólnoustrojowej na budezonid. Należy unikać jednoczesnego podawania budezonidu zketokonazolem, itrakonazolem, inhibitorami proteazy HIV lub innymi silnymi inhibitorami CYP3A4(patrz punkt 4.5). Jeśli nie jest to możliwe, przerwa między podawaniem wchodzących w interakcjeleków powinna być jak najdłuższa. Należy również rozważyć zmniejszenie dawki budezonidu (patrzpunkt 4.5).

W czasie leczenia wziewnymi kortykosteroidami może wystąpić kandydoza jamy ustnej. Może być konieczne leczenie tego zakażenia odpowiednimi lekami przeciwgrzybiczymi, a u niektórychpacjentów konieczne może być przerwanie terapii (patrz również punkt 4.8).

Zaburzenia widzenia

Po podaniu ogólnie lub miejscowo działających kortykosteroidów zgłaszano zaburzenia widzenia. Jeżeli u pacjenta występują objawy, takie jak niewyraźne widzenie lub inne zaburzenia widzenia, należy rozważyć skierowanie pacjenta do okulisty w celu zdiagnozowania możliwych przyczyn, które mogą być następujące: zaćma, jaskra albo rzadkie choroby, takie jak centralna retinopatia surowiczaśrodkowa (central serous chorioretinopathy – CSCR), które były zgłaszane po zastosowaniu ogólnie lub miejscowo działających kortykosteroidów.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Metabolizm budezonidu przebiega głównie z udziałem CYP3A4. Inhibitory tego enzymu, np.ketokonazol i itrakonazol, mogą zatem zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na budezonid, (patrzpunkt 4.4 i punkt 5.2). Ponieważ nie ma danych umożliwiających dostosowanie dawek, należy unikaćjednoczesnego stosowania tych leków. Jeśli nie jest to możliwe, przerwa między przyjmowaniemposzczególnych leków powinna być możliwie jak najdłuższa, a ponadto należy rozważyć zmniejszeniedawki budezonidu. Inne silne inhibitory CYP3A4 prawdopodobnie również będą znacząco zwiększaćstężenie budezonidu w osoczu.

Ograniczone dane dotyczące tej interakcji po dużej dawce budezonidu w postaci wziewnej wskazują,że może wystąpić znaczne zwiększenie stężenia budezonidu w osoczu (około czterokrotne), jeżeliitrakonazol w dawce 200 mg na dobę jest jednocześnie podany z budezonidem w postaci wziewnej (wpojedynczej dawce wynoszącej 1000 µg).

Zwiększone stężenie w osoczu i nasilone działanie kortykosteroidów było obserwowane u kobiet leczonych estrogenami i steroidami antykoncepcyjnymi. Nie obserwowano takiego działania podczasjednoczesnego przyjmowania budezonidu i małych dawek doustnych środków antykoncepcyjnych.

Ze względu na możliwe zahamowanie czynności kory nadnerczy, test stymulacji ACTH wykonywany w celu wykrycia niedoczynności przysadki mózgowej może wykazywać fałszywe wyniki (małewartości).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Większość wyników prospektywnych badań epidemiologicznych oraz dane zebrane po wprowadzeniu budezonidu w postaci wziewnej do obrotu nie wskazują na to, że jego przyjmowanie w czasie ciąży zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u płodu lub noworodka. Ważne jest dla płodu i matki, aby w czasie ciąży stosować odpowiednie leczenie astmy. Podobnie jak w przypadku innych leków stosowanych w czasie ciąży należy rozważyć, czy przewidywana korzyśćz podawania budezonidu dla matki jest większa niż ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Budezonid przenika do mleka kobiecego. Jednak podczas stosowania terapeutycznych dawekbudezonidu nie przewiduje się jakiegokolwiek wpływu takiego leczenia na dziecko karmione piersią.Budezonid może być stosowany przez kobiety karmiące piersią.

Leczenie podtrzymujące budezonidem w postaci wziewnej (200 lub 400 mikrogramów dwa razy nadobę) u kobiet z astmą karmiących piersią powodowało nieistotną ogólnoustrojową ekspozycję nadziałanie budezonidu u dzieci karmionych piersią.

W badaniu farmakokinetyki, szacowana dawka dobowa, którą otrzymywało niemowlę, stanowiła 0,3% dawki dobowej u matki po zastosowaniu obu powyższych dawek budezonidu, a średnie stężenie w osoczu u dzieci szacowano na poziomie 1/600 stężenia występującego w osoczu matki, zakładająccałkowitą biodostępność przyjętego doustnego leku u dziecka. Stężenia budezonidu w próbkachosocza dzieci były poniżej granicy oznaczalności.

Na podstawie danych dotyczących budezonidu podawanego wziewnie oraz faktu, że właściwościfarmakokinetyczne budezonidu są liniowe w zakresie dawek leczniczych po podaniu donosowym,wziewnym, doustnym lub doodbytniczym, przewidywana ekspozycja na budezonid u karmionegopiersią dziecka jest mała.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Budezonid nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane przedstawione w Tabeli 3 zostały wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. W obrębie każdej grupy układów i narządów działania niepożądane są wymienione w zależności od częstości, przy czym występujące najczęściej są podane na początku. Częstość występowania działań niepożądanych została zdefiniowana w następujący sposób: bardzo często (1/10); często (1/100 do <1/10); niezbyt często (1/1 000 do <1/100); rzadko (1/10 000 do<1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Prawdopodobieństwo występowania działań niepożądanych może być związane z wiekiem,czynnością nerek i stanem pacjenta.

Tabela 3 Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość

występowa-

nia

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Kandydoza jamy ustnej i gardła

Zapalenie płuc (u pacjentów z

POChP)Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko Natychmiastowe i opóźnione reakcje nadwrażliwości**, w tym wysypka, kontaktowe zapalenie skóry, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy

Rzadko Reakcja anafilaktyczna

Zaburzenia endokrynologiczne Rzadko Objawy przedmiotowe i podmiotowe

ogólnoustrojowego działaniakortykosteroidów, w tymzahamowanie czynności korynadnerczy i spowolnieniewzrostu***

Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt

często

Drżenie

Zaburzenia psychiczne Niezbyt

często

Depresja$$

Niepokój

Rzadko Zmiany zachowania (głównie u

dzieci) Nerwowość

Nieznana Nadmierna aktywność

psychoruchowa Zaburzenia snu Lęk$$ Agresja

Zaburzenia oka Niezbyt Zaćma$ często Niewyraźne widzenie

(patrz również punkt 4.4) Nieznana Jaskra

Zaburzenia układu oddechowego,

klatki piersiowej śródpiersia

Często Kaszel

Chrypka

Podrażnienie gardła

Rzadko Skurcz oskrzeli Dysfonia

Chrypka* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rzadko Łatwe siniaczenie

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i

tkanki łącznej

Niezbyt

często

Skurcz mięśni

* rzadko u dzieci

** odnosi się do opisu wybranych działań niepożądanych; podrażnienie skóry twarzy, patrz poniżej

*** dotyczy dzieci i młodzieży, patrz poniżej

$ odnosi się do opisu wybranych działań niepożądanych; zaćma, patrz poniżej$$ odnosi się do opisu wybranych działań niepożądanych; lęk i depresja, patrz poniżej

Rzadko, podczas stosowania glikokortykosteroidów podawanych drogą wziewną mogą wystąpić objawy przedmiotowe i podmiotowe takie jak w przypadku ogólnego stosowania glikokortykosteroidów. Jest to prawdopodobnie zależne od dawki, czasu ekspozycji jednoczesnego lubwcześniejszego podawania kortykosteroidów i indywidualnej wrażliwości pacjenta,

Opis wybranych działań niepożądanych

Zakażenie grzybami z rodzaju Candida jamy ustnej i gardła spowodowane jest osadzeniem się leku.Należy poinformować pacjenta, że płukanie jamy ustnej wodą po każdej inhalacji zminimalizujeryzyko jego wystąpienia.

Podobnie jak w przypadku innych terapii wziewnych, rzadko może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli (patrz punkt 4.4).

Podrażnienie skóry twarzy, jako przykład reakcji nadwrażliwości, wystąpiło w niektórychprzypadkach po zastosowaniu inhalatora z maską na twarz. Aby zapobiec podrażnieniu, po użyciumaski na twarz skórę twarzy należy umyć wodą.

Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zapalenia płuc u pacjentów z nowo rozpoznaną przewlekłąobturacyjną chorobą płuc (POChP), u których leczenie rozpoczęto kortykosteroidami wziewnymi.Jednak ważona ocena 8 analizowanych badań klinicznych z udziałem 4643 pacjentów z POChPleczonych budezonidem i 3643 pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonych bezzastosowania wziewnych kortykosteroidów nie wykazała zwiększonego ryzyka zapalenia płuc.Wyniki z pierwszych 7 z 8 badań klinicznych zostały opublikowane w postaci metaanalizy.

W badaniach kontrolowanych placebo odnotowano niezbyt częste występowanie zaćmy u pacjentówotrzymujących placebo.

Lęk i depresja

Przeprowadzono badania kliniczne z udziałem 13119 pacjentów przyjmujących budezonid drogąwziewną i 7278 pacjentów przyjmujących placebo. Częstość występowania lęku u pacjentówprzyjmujących budezonid i placebo wynosiła odpowiednio 0,52% i 0,63%; częstość występowaniadepresji wynosiła odpowiednio 0,67% i 1,15%.

Dzieci i młodzież

Ze względu na ryzyko spowolnienia wzrostu u dzieci i młodzieży, należy kontrolować wzrost, jak opisano w punkcie 4.4.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu w Polsce.

4.9 Przedawkowanie

Objawy przedawkowania

Nie należy spodziewać się, aby ostre przedawkowanie budezonidu, nawet w wyniku zastosowaniadużych dawek, miało znaczenie kliniczne. Nie jest znana ostra toksyczność budezonidu. W przypadku krótkotrwałego przedawkowania występuje zahamowanie czynności osi podwzgórze-przysadka- nadnercza. W przypadku długotrwałego stosowania bardzo dużych dawek możliwe jest wystąpienie zaniku kory nadnerczy. Można wykryć oznaki działania glikokortykosteroidów. Może wystąpić zaburzenie adaptacji do stresu.

Leczenie przedawkowania

W przypadku przewlekłego przedawkowania nie ma konieczności podejmowania szczególnychdziałań doraźnych. W przypadku, gdy kontynuowane jest leczenie wziewne za pomocą produktu BDS N w zalecanych dawkach, prawidłowa czynność osi podwzgórze-przysadka-nadnercza powinnapowrócić samoistnie w ciągu 1–2 dni.

W sytuacjach stresowych może być wymagana „osłona kortykosteroidowa”, np. podanie dużej dawki hydrokortyzonu.

W przypadku zaniku kory nadnerczy, należy uznać, że stan kliniczny pacjenta zależy od podawanych steroidów i należy zastosować odpowiednią dawkę podtrzymującą kortykosteroidu o działaniuogólnoustrojowym.

Produkt BDS N zawiera roztwór 0,1 mg/ml disodu edetynianu, który w stężeniu większym niż1,2 mg/ml powodował skurczu oskrzeli.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych podawane drogą wziewną, glikokortykosteroidy, kod ATC: R03B A02.

Budezonid jest glikokortykosteroidem wykazującym silne miejscowe działanie kortykosteroidowe idziałającym przeciwzapalnie, przeciwalergicznie, przeciwwysiękowo i przeciwobrzękowo, z mniejszączęstością występowania i ciężkością działań niepożądanych niż w przypadku stosowaniakortykosteroidów doustnych. Z powodu tych cech charakterystycznych można uzyskać następującedziałania na drogi oddechowe:

1. Hamowanie tworzenia, gromadzenia i uwalniania mediatorów z komórek tucznych,

granulocytów zasadochłonnych i makrofagów.

2. Zmniejszenie nadmiernej wrażliwości oskrzeli na bodźce egzogenne.

3. Hamowanie bodźców cholinergicznych, które prowadzi do zmniejszenia wytwarzania wydzieliny.

4. Uszczelnianie błony nabłonka i śródbłonka.

5. Zmniejszenie objawów zapalenia (obrzęk, naciek komórkowy).

6. Zwiększenie skuteczności beta-2-sympatykomimetyków (działanie permisywne).

Uważa się, że indukcja specyficznych białek, np. makrokortyny, stanowi swoisty mechanizm działaniabudezonidu. Biosynteza tych białek potrzebuje czasu, co wyjaśnia opóźnione wystąpienie pełnejskuteczności budezonidu.

Makrokortyna działa poprzez hamowanie enzymu fosfolipazy A2 w procesie przemiany kwasuarachidonowego i zapobiega syntezie mediatorów procesów zapalnych, takich jak leukotrieny.Na ogół nawet w przypadku długotrwałego stosowania nie przewiduje się wystąpienia istotnychklinicznie ogólnoustrojowych działań niepożądanych ze względu na szybko przebiegający w wątrobiemetabolizm nieumyślnie spożytego lub wstrzykniętego budezonidu.

Podczas długotrwałego stosowania nie zaobserwowano zaniku błony śluzowej oskrzeli.Badania budezonidu przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników wykazały zależny od dawkiwpływ na stężenie kortyzolu w osoczu i w moczu. W zalecanych dawkach budezonid w postaciproszku podawanego za pomocą nebulizatora Turbuhaler powodował znacznie mniejszy wpływ naczynność kory nadnerczy niż prednizon w dawce 10 mg, co wykazano w badaniach z ACTH.

Miejscowe działanie przeciwzapalne

Dokładny mechanizm działania glikokortykosteroidów w leczeniu astmy nie jest w pełni poznany.Prawdopodobnie ważną rolę odgrywają reakcje przeciwzapalne, takie jak hamowanie uwalnianiamediatorów reakcji zapalnej i hamowanie odpowiedzi immunologicznej zależnej od cytokin.

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z astmą, porównującym budezonid w postaci wziewnej idoustnej w podawanych dawkach obliczonych tak, aby biodostępność ogólnoustrojowa była podobna,wykazano statystycznie znaczącą skuteczność budezonidu w postaci wziewnej, a nie doustnej, wporównaniu z placebo. W związku z tym, działanie lecznicze standardowych dawek budezonidu wpostaci wziewnej może być w dużym stopniu wyjaśnione przez jego bezpośrednie działanie na układoddechowy.

W badaniu prowokacyjnym wykazano, że wcześniejsze podawanie budezonidu przez cztery tygodniepowoduje mniejsze zwężenie oskrzeli w natychmiastowych, jak i opóźnionych reakcjachastmatycznych.

Początek działania leku

Po pojedynczej dawce budezonidu w postaci wziewnej, podanej za pomocą inhalatora proszkowego,poprawa czynności płuc występuje w ciągu kilku godzin. Wykazano, że po zastosowaniu leczniczym inhalowanego doustnie budezonidu podanego za pomocą inhalatora proszkowego, poprawa czynności płuc występuje w ciągu dwóch dni od rozpoczęcia leczenia, chociaż maksymalne działanie może wystąpić dopiero po czterech tygodniach.

Reaktywność dróg oddechowych

Wykazano, że budezonid zmniejsza reaktywność dróg oddechowych na histaminę i metacholinę upacjentów z nadreaktywnością oskrzeli.

Astma wywołana wysiłkiem

Leczenie za pomocą budezonidu w postaci wziewnej jest skuteczne w zapobieganiu napadom astmywywołanym przez wysiłek w kontekście przewlekłego leczenia. U nadreaktywnych pacjentówbudezonid zmniejsza reaktywność dróg oddechowych na histaminę i metacholinę.

Wzrost

Obserwuje się początkowo niewielkie, ale na ogół przemijające zmniejszenie wzrostu (o około 1 cm),które zazwyczaj występuje w pierwszym roku leczenia. Dane z długotrwałych badań klinicznychsugerują, że dzieci i młodzież leczone budezonidem w postaci wziewnej w wieku dorosłym osiągałyostatecznie swój przewidywany wzrost docelowy. Jednak w długotrwałym podwójnie zaślepionymbadaniu klinicznym, w którym dawka budezonidu na ogół nie była stopniowo zmniejszana donajmniejszej dawki skutecznej, dzieci i młodzież leczone budezonidem w postaci wziewnej byłyśrednio o 1,2 cm niższe w wieku dorosłym niż osoby losowo przypisane do grupy placebo. Abyuzyskać więcej informacji odnośnie stopniowego zmniejszania dawki do najmniejszej skutecznej orazmonitorowania wzrostu u dzieci, patrz punkt 4.4.

Wpływ na stężenie kortyzolu w osoczu

W badaniach budezonidu w postaci proszku do inhalacji stosowanego przez zdrowych ochotnikówzaobserwowano zależną od dawki zmianę stężenia kortyzolu w osoczu i w moczu. Budezonid wpostaci proszku do inhalacji stosowany w zalecanych dawkach wywiera znacząco mniejszy wpływ naczynność kory nadnerczy niż prednizon w dawce 10 mg, co wykazano badaniu ACTH.

Dzieci i młodzież

Badania kliniczne - astma

Skuteczność budezonidu oceniano w dużej liczbie badań klinicznych i wykazano, że jest skutecznyzarówno u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci po podaniu raz lub dwa razy na dobę w leczeniuprofilaktycznym przewlekłej astmy. Poniżej przedstawiono niektóre przykłady tychreprezentatywnych badań.

Badania kliniczne – zespół krupu

Budezonid był porównywany z placebo w szeregu badań klinicznych u dzieci z zespołem krupu.Poniżej przedstawiono przykłady reprezentatywnych badań służących ocenie stosowania budezoniduw leczeniu dzieci z zespołem krupu.

Skuteczność u dzieci z zespołem krupu o przebiegu łagodnym

U 87 dzieci (w wieku od 7 miesięcy do 9 lat) przyjętych do szpitala z klinicznym rozpoznaniemzespołu krupu przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione badanie klinicznekontrolowane placebo w celu określenia, czy budezonid łagodzi objawy zespołu krupu w oceniepunktowej lub skraca czas pobytu pacjenta w szpitalu. Podawano początkową dawkę budezonidu(2 mg) lub placebo, a następnie co 12 godzin podawano budezonid w dawce 1 mg lub placebo.

Budezonid spowodował statystycznie znamienną poprawę punktacji objawów zespołu krupu po 12 ipo 24 godzinach od podania oraz po 2 godzinach od podania u pacjentów z początkową ocenąobjawów zespołu krupu wynoszącą powyżej 3. Zaobserwowano również skrócenie czasuhospitalizacji o 33%.

Skuteczność u dzieci z zespołem krupu o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo porównywano skuteczność budezonidu i placebo w leczeniu zespołu krupu u 83 niemowląt i dzieci (w wieku od 6 miesięcy do 8 lat) przyjętych do szpitala z powodu zespołu krupu. Pacjenci otrzymywali budezonid w dawce 2 mg lub placebo co 12 godzin przez okres nie dłuższy niż 36 godzin lub do momentu wypisania ze szpitala. Łączna punktacja objawów zespołu krupu została oceniona po upływie 0, 2, 6, 12, 24, 36 i 48 godzin po podaniu pierwszej dawki. Po 2 godzinach zarówno grupa stosująca budezonid jak i grupa otrzymująca placebo wykazywały podobną poprawę w zakresie punktacji objawów, nie stwierdzono statystycznie znamiennej różnicy pomiędzy tymi grupami. Po 6 godzinach od podania leku punktacja objawów zespołu krupu w grupie otrzymującej budezonid uległa statystycznie znamiennej poprawie w porównaniu z grupą otrzymującą placebo i ta poprawa wporównaniu do grupy otrzymującej placebo była podobna po 12 oraz po 24 godzinach.

Charakterystyka aerozolu

Tabela 4 Dane dotyczące charakterystyki aerozolu dla produktu leczniczego BDS N podanegoza pomocą PARI LC Plus1

Parametr użytkowy BDS N

0,125 mg/ml

BDS N

0,25 mg/ml

BDS N

0,5 mg/ml

noworo- niemowlę dziecko niemowlę dziecko dorosły

dek

Całkowita ilość dostarczonego 13,4±0,2 19,4±0,2 48,7±0,2 44,2±0,3 81,0±0, 267,8 ± 2,5leku [µg ± odchylenie 5standardowe]

Szybkość dostarczania leku 1,5±0,1 2,8±0,1 6,5±0,1 6,5±0,1 12,0±0, 39,8 ± 0,3[µg/min ± odchylenie 1standardowe]

Masa cząstek drobnych < 5 µm 42,7±1,6 83,0±0,6 166,7 ± 0,4 [mg ± odchylenie standardowe] 2

1połączony ze sprężarką powietrza PARI Boy SX

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Uosób dorosłych ogólnoustrojowa dostępność budezonidu po podaniu budezonidu w postaci zawiesiny do nebulizacji za pomocą nebulizatora pneumatycznego wynosi w przybliżeniu 15% dawki nominalnej i 40% do 70% dawki dostarczonej pacjentowi. Niewielka ilość leku dostępna ogólnoustrojowo pochodzi z połkniętej części leku. Po podaniu jednorazowej dawki wynoszącej 2 mg maksymalne stężenie leku w osoczu występuje około 10 do 30 minut po rozpoczęciu inhalacji iwynosi w przybliżeniu 4 nmol/l.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji budezonidu wynosi około 3 l/kg masy ciała. Średnio 85 - 90% budezonidu wiąże się z białkami osocza.

Metabolizm

W wyniku metabolizmu pierwszego przejścia przez wątrobę budezonid w znacznym stopniu (około 90%) podlega przemianie do metabolitów o małej czynności glikokortykosteroidowej. Czynność

glikokortykosteroidowa głównych metabolitów budezonidu, obejmujących 6β-hydroksybudezonid i 16α-hydroksyprednizolon, wynosi mniej niż 1% czynności budezonidu. Budezonid jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4, który wchodzi w skład układu enzymatycznego cytochromu P450.

Eliminacja

Metabolity budezonidu są wydalane głównie przez nerki w postaci wolnej lub sprzężonej. Budezonid w postaci niezmienionej nie jest wykrywany w moczu. U dorosłych zdrowych ochotników budezonid ma duży klirens układowy (wynoszący około 1,2 l/min.), a średni okres półtrwania budezonidu w fazieeliminacji po podaniu dożylnym wynosi średnio 2-3 godziny, co wyjaśnia łagodne ogólnoustrojowedziałania niepożądane.

Liniowość

Kinetyka budezonidu stosowanego w dawkach leczniczych jest proporcjonalna do dawki.

W badaniu klinicznym ketokonazol stosowany dwa razy na dobę w dawce 100 mg powodowałzwiększenie stężenia budezonidu w osoczu, który był jednocześnie podawany doustnie (pojedynczadawka 10 mg), średnio 7,8-krotnie. Brak danych dla tej interakcji w odniesieniu do budezonidustosowanego w postaci inhalacji, ale można spodziewać się znacznego zwiększenia jego stężenia wosoczu.

Dzieci i młodzież

U dzieci z astmą w wieku 4 - 6 lat ogólnoustrojowy klirens budezonidu wynosi około 0,5 l/min. Wprzeliczeniu na kilogram masy ciała klirens u dzieci jest w przybliżeniu o 50% większy niż udorosłych. U dzieci chorych na astmę końcowy okres półtrwania budezonidu po inhalacji wynosi wprzybliżeniu 2,3 godziny i jest prawie taki sam, jak okres półtrwania u dorosłych zdrowychochotników. U dzieci z astmą w wieku 4 - 6 lat ogólnoustrojowa dostępność budezonidu po podaniuproduktu Pulmicort w postaci zawiesiny do nebulizacji za pomocą nebulizatora pneumatycznegowynosi w przybliżeniu 6% dawki nominalnej i 26% dawki dostarczonej pacjentowi. Ogólnoustrojowadostępność u dzieci jest w przybliżeniu o połowę mniejsza niż u dorosłych zdrowych ochotników.

Po podaniu dawki 1 mg dzieciom w wieku 4 - 6 lat chorującym na astmę maksymalne stężenie w osoczu występuje około 20 minut po rozpoczęciu inhalacji i wynosi w przybliżeniu 2,4 nmol/l. Ekspozycja na budezonid (Cmax i AUC) u dzieci w wieku 4 - 6 lat po jednorazowym podaniu dawki 1 mg leku w inhalacji jest porównywalna do ekspozycji obserwowanej u dorosłych zdrowych ochotników, którym podano taką samą dawkę dostarczoną za pomocą takiego samego zestawu donebulizacji.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność podostra i przewlekła

Budezonid był stosowany u psów i szczurów w postaci inhalacji przez okres 12 miesięcy. Nawet wdawkach 10 – 40 krotnie większych niż dawki lecznicze nie zaobserwowano wystąpienia toksycznościmiejscowej w drogach oddechowych.

Działanie mutagenne i rakotwórcze

Zwiększenie częstości występowania glejaków mózgu u samców szczurów w badaniu rakotwórczościnie zostało zweryfikowane w powtórnym badaniu, w którym częstość występowania glejaków nieróżniła się pomiędzy grupami stosującymi aktywne leczenie (budezonid, prednizolon, acetonidtriamcynolonu) i grupami kontrolnymi.

Zmiany w wątrobie (pierwotne nowotwory wątrobowokomórkowe) występujące u samców szczuróww pierwszym badaniu rakotwórczości zostały ponownie zaobserwowane w podobnym zakresie wpowtórnym badaniu z zastosowaniem budezonidu, jak również w odniesieniu do

glikokortykosteroidów. Wyniki te najprawdopodobniej są związane z działaniem receptorowym azatem są skutkiem działania tej grupy leków.

Dotychczas nie zaobserwowano podobnego działania u ludzi.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania wpływu na reprodukcję u zwierząt wykazały, że podawanie kortykosteroidów wywołujewady rozwojowe (np. rozszczepienie podniebienia, deformacje kośćca). Do tej pory nie wyjaśnionoznaczenia klinicznego tych wyników. U gryzoni budezonid wykazał działania, które były już znane wprzypadku innych glikokortykosteroidów. Jednak w porównaniu z innymi kortykosteroidamistosowanymi miejscowo, dla budezonidu były one mniej wyraźne.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Disodu edetynianSodu chlorek Polisorbat 80

Kwas cytrynowy bezwodnySodu cytrynian

Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Tego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

3 lata.

Okres ważności po pierwszym otwarciu saszetki: 3 miesiące.

Okres ważności po rozcieńczeniu produktu leczniczego: przygotowaną zawiesinę należy zużyć wciągu 30 minut.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie zamrażać.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Ampułka z polietylenu o niskiej gęstości [LDPE] zawierająca 2 ml zawiesiny do nebulizacji. Paskizawierające 5 ampułek są pakowane w szczelnie zamknięte saszetki (PET/aluminium/PE).

Wielkość opakowania: 20 ampułek

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.