CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Dailiport, 0,5 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twardeDailiport, 1 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twardeDailiport, 2 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twardeDailiport, 3 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twardeDailiport, 5 mg, kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Dailiport, 0,5 mg

Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda zawiera 0,5 mg takrolimusu (Tacrolimusum) w postaci takrolimusu jednowodnego.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda kapsułka zawiera 54 mg laktozy jednowodnej.

Każda kapsułka zawiera 5,4 mikrograma żółcieni pomarańczowej FCF (E 110).Każda kapsułka zawiera 0,4 mikrograma czerwieni Allura AC (E 129).Każda kapsułka zawiera 3,4 mikrograma tartrazyny (E 102).

Dailiport, 1 mg

Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda zawiera 1 mg takrolimusu (Tacrolimusum) w postaci takrolimusu jednowodnego.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda kapsułka zawiera 107 mg laktozy jednowodnej.

Każda kapsułka zawiera 7,4 mikrograma żółcieni pomarańczowej FCF (E 110).Każda kapsułka zawiera 0,6 mikrograma czerwieni Allura AC (E 129).

Dailiport, 2 mg

Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda zawiera 2 mg takrolimusu (Tacrolimusum) w postaci takrolimusu jednowodnego.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda kapsułka zawiera 215 mg laktozy jednowodnej.

Każda kapsułka zawiera 9,3 mikrograma żółcieni pomarańczowej FCF (E 110).Każda kapsułka zawiera 0,8 mikrograma czerwieni Allura AC (E 129).Każda kapsułka zawiera 17,4 mikrograma tartrazyny (E 102).

Dailiport, 3 mg

Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda zawiera 3 mg takrolimusu (Tacrolimusum) w postaci takrolimusu jednowodnego.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda kapsułka zawiera 322 mg laktozy jednowodnej.

Każda kapsułka zawiera 51,9 mikrograma żółcieni pomarańczowej FCF (E 110).Każda kapsułka zawiera 1,0 mikrogram czerwieni Allura AC (E 129).

Dailiport, 5 mg

Każda kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda zawiera 5 mg takrolimusu (Tacrolimusum) w postaci takrolimusu jednowodnego.

1 NL/H/4508/001-002-003-004-005/DC

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każda kapsułka zawiera 537 mg laktozy jednowodnej.

Każda kapsułka zawiera 18,6 mikrograma żółcieni pomarańczowej FCF (E 110).Każda kapsułka zawiera 1,5 mikrograma czerwieni Allura AC (E 129).

Tusz do nadruku zawiera śladowe ilości:

- czerwieni Allura AC lak aluminiowy (E 129) (14% w/w całkowitego składu tuszu);- żółcieni pomarańczowej FCF lak aluminiowy (E 110) (3% w/w całkowitego składu tuszu);- lecytyny sojowej (0,99% w/w całkowitego składu tuszu).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka o przedłużonym uwalnianiu, twarda

Dailiport, 0,5 mg

Kapsułka żelatynowa w rozmiarze 5 (długości 10,7-11,5 mm) z jasnobrązowym korpusemi jasnożółtym wieczkiem, z czarnym nadrukiem „0.5 mg”, zawierająca biały do żółtawego proszek lubsprasowany proszek.

Dailiport, 1 mg

Kapsułka żelatynowa w rozmiarze 4 (długości 14,0-14,6 mm) z jasnobrązowym korpusem i białymwieczkiem, z czarnym nadrukiem „1 mg”, zawierająca biały do żółtawego proszek lub sprasowanyproszek.

Dailiport, 2 mg

Kapsułka żelatynowa w rozmiarze 3 (długości 15,6-16,2 mm) z jasnobrązowym korpusemi ciemnozielonym wieczkiem, z czarnym nadrukiem „2 mg”, zawierająca biały do żółtawego proszeklub sprasowany proszek.

Dailiport, 3 mg

Kapsułka żelatynowa w rozmiarze 2 (długości 17,7-18,3 mm) z jasnobrązowym korpusemi jasnopomarańczowym wieczkiem, z czarnym nadrukiem „3 mg”, zawierająca biały do żółtawegoproszek lub sprasowany proszek.

Dailiport, 5 mg

Kapsułka żelatynowa w rozmiarze 0 (długości 21,4-22,0 mm) z jasnobrązowym korpusem i różowymwieczkiem, z czarnym nadrukiem „5 mg”, zawierająca biały do żółtawego proszek lub sprasowanyproszek.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Zapobieganie odrzuceniu przeszczepu u dorosłych biorców alogenicznych przeszczepów nerki lub wątroby.

Leczenie w przypadku odrzucenia przeszczepu alogenicznego opornego na leczenie innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi u dorosłych pacjentów.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dailiport jest doustnym produktem leczniczym zawierającym takrolimus do przyjmowania raz nadobę. Leczenie produktem Dailiport wymaga uważnego monitorowania przez odpowiednio

2 NL/H/4508/001-002-003-004-005/DC

wyszkolony i wyposażony personel. Ten produkt leczniczy mogą przepisywać i dokonywać zmianw leczeniu immunosupresyjnym wyłącznie lekarze z doświadczeniem w stosowaniu lekówimmunosupresyjnych i postępowaniu z pacjentami po przeszczepieniu narządów.

Nieumyślna, niezamierzona lub nienadzorowana przez lekarza zamiana produktów leczniczychzawierających takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu lub o przedłużonym uwalnianiu jestniebezpieczna. Może ona prowadzić do odrzucania przeszczepionego narządu lub zwiększeniaczęstości działań niepożądanych, w tym niewystarczającej lub nadmiernej immunosupresji na skutekklinicznie znaczących różnic w ogólnoustrojowej ekspozycji na takrolimus. Pacjent powinienotrzymywać takrolimus w jednej postaci farmaceutycznej, zgodnie z odpowiadającym mu dobowymschematem dawkowania; zmiana produktu zawierającego takrolimus lub zmiana schematudawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod ścisłym nadzorem specjalisty transplantologa (patrzpunkty 4.4 i 4.8). Po zamianie na zawierający takrolimus produkt leczniczy w jakiejkolwiek innejpostaci konieczne jest monitorowanie stężenia leku we krwi i dostosowanie dawki, aby mieć pewność,że ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus pozostała niezmieniona.

Dawkowanie

Przedstawione niżej zalecone dawki początkowe należy traktować wyłącznie jako wskazówkę.W początkowym okresie pooperacyjnym produkt Dailiport podaje się rutynowo jednocześnie z innymilekami immunosupresyjnymi. Dawka może się różnić w zależności od wybranego schematu leczeniaimmunosupresyjnego. Dawkowanie produktu Dailiport należy ustalać indywidualnie na podstawieklinicznej oceny odrzucania przeszczepu i tolerancji leczenia oraz monitorowania stężenia leku wekrwi (patrz niżej, „Monitorowanie stężenia leku”). Jeśli wystąpią kliniczne objawy odrzucania, należyrozważyć zmianę leczenia immunosupresyjnego.

U de novo biorców nerki i biorców wątroby wartość AUC0-24 takrolimusu w postaci o przedłużonymuwalnianiu była w 1. dniu leczenia mniejsza odpowiednio o 30% i 50% niż po zastosowaniutakrolimusu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w równoważnych dawkach. Do 4. dniaekspozycja ogólnoustrojowa mierzona jako minimalne stężenie takrolimusu w obu postaciachfarmaceutycznych jest podobna u pacjentów po przeszczepieniu nerki i pacjentów po przeszczepieniuwątroby. Podczas stosowania produktu Dailiport zaleca się uważne i częste kontrolowanieminimalnego stężenia takrolimusu w ciągu 2 pierwszych tygodni po przeszczepieniu w celuzapewnienia odpowiedniej ogólnoustrojowej ekspozycji na lek bezpośrednio po przeszczepieniu.Ponieważ takrolimus jest substancją o małym klirensie, dostosowanie dawki produktu Dailiport możetrwać kilka dni zanim uzyska się stałe stężenie leku we krwi.

W celu zahamowania odrzucania przeszczepu należy utrzymywać immunosupresję, dlatego nie można określić czasu trwania leczenia doustnego.

Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu nerki

Leczenie produktem Dailiport należy rozpocząć od dawki 0,20-0,30 mg/kg mc./dobę, podawanej razna dobę, rano. Podawanie takrolimusu należy rozpocząć w ciągu 24 godzin po zakończeniu zabieguchirurgicznego.

Dawki produktu Dailiport są zazwyczaj zmniejszane w okresie po przeszczepieniu. W niektórychprzypadkach możliwe jest odstawienie innych jednocześnie stosowanych leków immunosupresyjnychi kontynuowanie podawania produktu Dailiport w monoterapii. Zmiany stanu pacjenta poprzeszczepieniu narządu mogą zmieniać farmakokinetykę takrolimusu i może być konieczne dalszedostosowanie dawki.

Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu wątroby

Leczenie produktem Dailiport należy rozpocząć od dawki 0,10-0,20 mg/kg mc./dobę, podawanej razna dobę, rano. Podawanie takrolimusu należy rozpocząć w ciągu około 12-18 godzin po zakończeniuzabiegu chirurgicznego. Dawki produktu Dailiport są zazwyczaj zmniejszane w okresie poprzeszczepieniu. W niektórych przypadkach możliwe jest odstawienie innych jednocześniestosowanych leków immunosupresyjnych i kontynuowanie podawania produktu Dailiportw monoterapii. Zmiany stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu mogą zmieniać farmakokinetykę

3 NL/H/4508/001-002-003-004-005/DC

takrolimusu i może być konieczne dalsze dostosowanie dawki.

Zamiana takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu na produkt Dailiport

U pacjentów z przeszczepem alogenicznym, otrzymujących dwa razy na dobę takrolimuso natychmiastowym uwalnianiu i u których konieczna jest zmiana leczenia na podawany raz na dobęprodukt Dailiport, dawka dobowa powinna pozostać w stosunku 1:1 (mg:mg). Dailiport należyprzyjmować rano.

U pacjentów w stanie stabilnym, u których takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu (przyjmowanydwa razy na dobę) zamieniono na takrolimus o przedłużonym uwalnianiu (przyjmowany raz na dobę)stosując dawkę dobową pozostającą w stosunku 1:1 (mg:mg), ogólnoustrojowa ekspozycja natakrolimus (AUC0-24) po zastosowaniu produktu leczniczego w postaci o przedłużonym uwalnianiubyła mniejsza o około 10% niż po zastosowaniu takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu.Zależność między minimalnym stężeniem takrolimusu we krwi (C24) a ogólnoustrojową ekspozycją(AUC0-24) jest podobna dla takrolimusu w obu postaciach farmaceutycznych. W razie zamianytakrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu na produkt Dailiport, minimalne stężenie takrolimusunależy oznaczyć przed zmianą leczenia i w ciągu 2 tygodni po zmianie. Po zamianie należykontrolować minimalne stężenie takrolimusu i, w razie konieczności, modyfikować dawkę produktuleczniczego w celu utrzymania zbliżonej ekspozycji ogólnoustrojowej.

Zmiana z cyklosporyny na takrolimus

Należy zachować ostrożność podczas zamiany leczenia z zastosowaniem cyklosporyny na takrolimus(patrz punkty 4.4 i 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu.Leczenie produktem Dailiport należy rozpoczynać po uwzględnieniu stężenia cyklosporyny we krwii stanu klinicznego pacjenta. W razie zwiększonego stężenia cyklosporyny we krwi podanietakrolimusu należy opóźnić. W praktyce leczenie takrolimusem rozpoczyna się 12-24 godziny pozakończeniu leczenia cyklosporyną. Po zmianie leczenia należy kontynuować kontrolowanie stężeniacyklosporyny, gdyż jej klirens może być zmieniony.

Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego

W leczeniu incydentów odrzucania przeszczepu stosowano zwiększone dawki takrolimusu,uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono- lubpoliklonalnych. W razie odnotowania oznak toksyczności (np. nasilonych działań niepożądanych,patrz punkt 4.8) może być konieczne zmniejszenie dawki produktu Dailiport.

Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego po przeszczepieniu nerki lub wątrobyW przypadku zmiany z leczenia innymi lekami immunosupresyjnymi na produkt Dailiport podawanyraz na dobę, leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki początkowej zalecanej w przeszczepieniuodpowiednio nerki i wątroby w zapobieganiu odrzuceniu przeszczepu.

Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego po przeszczepieniu sercaU dorosłych pacjentów po zmianie leczenia na produkt Dailiport doustna dawka początkowa wynosi0,15 mg/kg mc./dobę, podawana raz na dobę, rano.

Leczenie w odrzucaniu przeszczepu alogenicznego po przeszczepieniu innych narządów Wprawdzie brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu takrolimusu o przedłużonym uwalnianiuu pacjentów po przeszczepieniach płuc, trzustki lub jelita, takrolimus o natychmiastowym uwalnianiustosowano u pacjentów po przeszczepieniu płuc w doustnej dawce początkowej 0,10-0,15 mg/kg mc.na dobę, u pacjentów po przeszczepieniu trzustki w doustnej dawce początkowej 0,2 mg/kg mc. nadobę, a u pacjentów po przeszczepieniu jelita w doustnej dawce początkowej 0,3 mg/kg mc. na dobę.

Monitorowanie stężenia leku

Dawkowanie należy ustalać przede wszystkim na podstawie indywidualnej oceny klinicznejodrzucania i tolerowania przeszczepu u każdego pacjenta, wspomaganej monitorowaniemminimalnego stężenia (trough level) takrolimusu w pełnej krwi.

Dla ustalenia optymalnego dawkowania dostępnych jest kilka immunologicznych metod oznaczania

4 NL/H/4508/001-002-003-004-005/DC

stężenia takrolimusu w pełnej krwi. Porównanie stężeń z danych literaturowych z wartościamiu poszczególnych pacjentów w praktyce klinicznej wymaga ostrożności i znajomości zastosowanychmetod oznaczania. W obecnej praktyce klinicznej stężenia w pełnej krwi monitorowane są metodamiimmunologicznymi. Zależność między najmniejszymi stężeniami takrolimusu we krwi (C24)a ogólnoustrojową ekspozycją na lek (AUC0-24) dla takrolimusu o przedłużonym uwalnianiui takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu jest podobna.

W okresie po przeszczepieniu narządu należy monitorować minimalne stężenia takrolimusu we krwi.Minimalne stężenia takrolimusu we krwi należy oznaczać po upływie około 24 godzin od podaniadawki, bezpośrednio przed podaniem następnej dawki. Zalecane jest częste kontrolowanieminimalnego stężenia we krwi w ciągu pierwszych dwóch tygodni po przeszczepieniu narządu,a następnie okresowo podczas leczenia podtrzymującego. Minimalne stężenie takrolimusu we krwinależy również dokładnie kontrolować po zmianie takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu naprodukt Dailiport, modyfikacji dawki, zmianach schematu leczenia immunosupresyjnego lubjednoczesnym podaniu substancji, które mogą zmieniać stężenia takrolimusu w pełnej krwi (patrzpunkt 4.5). Częstość oznaczeń stężenia we krwi zależy od potrzeb klinicznych. Ponieważ takrolimusjest produktem leczniczym o małym klirensie, docelowy stan stacjonarny po modyfikacji schematudawkowania może być uzyskany dopiero po kilku dniach.

Dane z badań klinicznych wskazują, że u większości pacjentów można uzyskać powodzeniew leczeniu, jeśli utrzymywane są minimalne stężenia takrolimusu we krwi poniżej 20 ng/ml.Interpretacja wartości stężeń w pełnej krwi wymaga uwzględnienia stanu klinicznego pacjenta.W praktyce klinicznej minimalne stężenia w pełnej krwi we wczesnym okresie po przeszczepieniuznajdowały się zazwyczaj w zakresie od 5 do 20 ng/ml u biorców wątroby i od 10 do 20 ng/mgu pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca. Podczas następującego później leczeniapodtrzymującego stężenia takrolimusu we krwi u pacjentów po przeszczepieniu wątroby, nerki i sercamieściły się w zakresie od 5 do 15 ng/ml.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawkiw celu utrzymania minimalnych skutecznych stężeń takrolimusu we krwi w zalecanym zakresiedocelowym.

Zaburzenia czynności nerek

Czynność nerek nie wpływa na farmakokinetykę takrolimusu (patrz punkt 5.2), dlatego dostosowaniedawki nie jest konieczne. Jednak ze względu na możliwe działanie nefrotoksyczne takrolimusuzalecane jest uważne kontrolowanie czynności nerek (w tym seryjne oznaczanie stężenia kreatyninyw surowicy, obliczanie klirensu kreatyniny i monitorowanie objętości wydalanego moczu).

Rasa

Pacjenci rasy czarnej mogą wymagać stosowania większych dawek takrolimusu niż pacjenci rasy białej w celu uzyskania podobnych minimalnych stężeń leku.

Płeć

Nie wykazano, aby u kobiet konieczne było stosowanie innych dawek niż u mężczyzn w celuuzyskania podobnych minimalnych stężeń leku.

Osoby w podeszłym wieku

Obecnie brak dostępnych danych wskazujących na konieczność dostosowywania dawki u osóbw podeszłym wieku.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Dailiport u dzieciw wieku poniżej 18 lat.

Dostępne są ograniczone dane, ale nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania.

5 NL/H/4508/001-002-003-004-005/DC

Sposób podawania

Produkt leczniczy Dailiport przeznaczony jest do stosowania raz na dobę. Zaleca się doustne podawanie dobowej dawki raz na dobę, rano.

Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde należy przyjmować natychmiast po wyjęciu z blistra.Pacjentów należy poinformować, że nie wolno połykać środka pochłaniającego wilgoć. Kapsułkinależy połykać w całości, popijając płynem (najlepiej wodą). W celu uzyskania maksymalnegowchłaniania, produkt leczniczy Dailiport należy przyjmować na pusty żołądek lub co najmniej1 godzinę przed posiłkiem albo 2-3 godziny po posiłku (patrz punkt 5.2). Jeśli pacjent pominieporanną dawkę, powinien przyjąć ją możliwie szybko jeszcze w tym samym dniu. Nie należyprzyjmować podwójnej dawki następnego dnia rano.

Jeśli stan pacjenta nie pozwala na doustne przyjęcie produktu leczniczego bezpośrednio po zabieguprzeszczepienia, leczenie takrolimusem można rozpocząć podając go dożylnie w dawce stanowiącejokoło 1/5 zalecanej dawki doustnej w danym wskazaniu. Dostępne są produkty lecznicze zawierającetakrolimus do podawania dożylnego.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Nadwrażliwość na inne makrolidy. Uczulenie na orzeszki ziemne lub soję.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Obserwowano przypadki błędnego stosowania leku, w tym nieumyślną, niezamierzoną lubnienadzorowaną przez lekarza zamianę takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu na takrolimuso przedłużonym uwalnianiu. Prowadziło to do ciężkich działań niepożądanych, w tym odrzucaniaprzeszczepionego narządu lub innych działań niepożądanych, które mogły być skutkiem zmniejszonejlub zwiększonej ekspozycji na takrolimus. Pacjent powinien otrzymywać jeden produkt leczniczyzawierający takrolimus, zgodnie z odpowiadającym mu dobowym schematem dawkowania. Zmianaproduktu zawierającego takrolimus lub zmiana schematu dawkowania powinny odbywać sięwyłącznie pod ścisłym nadzorem specjalisty transplantologa (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Nie są jeszcze dostępne dane kliniczne o stosowaniu takrolimusu w postaci o przedłużonymuwalnianiu w leczeniu odrzucania przeszczepu alogenicznego opornego na terapię innymiimmunosupresyjnymi produktami leczniczymi u dorosłych pacjentów.

Nie są jeszcze dostępne dane kliniczne o stosowaniu takrolimusu w postaci o przedłużonymuwalnianiu w zapobieganiu odrzucaniu przeszczepu u dorosłych biorców alogenicznych przeszczepówserca.

W początkowym okresie po przeszczepieniu narządu należy rutynowo kontrolować następująceparametry: ciśnienie tętnicze, EKG, stan neurologiczny i wzrok, stężenie glukozy we krwi na czczo,stężenie elektrolitów (zwłaszcza potasu), wskaźniki czynności wątroby i nerek, parametryhematologiczne, parametry krzepnięcia krwi i oznaczenia stężenia białka w osoczu. W raziestwierdzenia klinicznie istotnych zmian, należy rozważyć modyfikację leczenia immunosupresyjnego.

Jeżeli jednocześnie z takrolimusem stosuje się substancje, które mogą wchodzić z nim w interakcje(patrz punkt 4.5), zwłaszcza silne inhibitory CYP3A4 (takie jak telaprewir, boceprewir, rytonawir,ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, telitromycyna lub klarytromycyna) lub induktory CYP3A4(takie jak ryfampicyna, ryfabutyna), należy kontrolować stężenie takrolimusu we krwi w celudostosowania jego dawki, jeśli to konieczne do utrzymania podobnej ogólnoustrojowej ekspozycji nalek.

6 NL/H/4508/001-002-003-004-005/DC

Podczas leczenia produktem Dailiport należy unikać preparatów roślinnych zawierających zieledziurawca (Hypericum perforatum) lub innych preparatów ziołowych ze względu na ryzyko interakcji,które prowadzą albo do zmniejszenia stężenia takrolimusu we krwi i jego skuteczności klinicznej, albodo zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi i ryzyka działania toksycznego (patrz punkt 4.5).

Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu i zachować ostrożnośćw przypadku stosowania takrolimusu u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali cyklosporynę (patrzpunkty 4.2 i 4.5).

Należy unikać przyjmowania dużych dawek potasu lub leków moczopędnych oszczędzających potas (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie takrolimusu z niektórymi produktami leczniczymi o znanym działaniunefrotoksycznym lub neurotoksycznym może zwiększać ryzyko tych działań (patrz punkt 4.5).

Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepionki, a szczepienia w trakcieleczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionekzawierających żywe, atenuowane drobnoustroje.

Zaburzenia żołądka i jelit

U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano przypadki perforacji przewodu pokarmowego.Perforacja przewodu pokarmowego jest istotnym z medycznego punktu widzenia zdarzeniem, któremoże prowadzić do zagrożenia życia lub ciężkiego stanu pacjenta, dlatego niezwłocznie powystąpieniu podejrzewanych objawów przedmiotowych lub podmiotowych perforacji należyrozważyć zastosowanie właściwego leczenia.

Ponieważ stężenie takrolimusu we krwi może znacząco zmieniać się podczas biegunki, w raziewystąpienia biegunki należy dodatkowo kontrolować stężenie takrolimusu.

Zaburzenia serca

U pacjentów otrzymujących takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu rzadko obserwowano przerostkomór lub przerost przegrody serca, określane w raportach jako kardiomiopatie. Działanie takie możerównież wystąpić podczas stosowania produktu Dailiport. W większości przypadków zmiany te byłyodwracalne, gdy minimalne stężenia takrolimusu we krwi znacznie przekraczały zalecane wartościmaksymalne. Do innych czynników zwiększających ryzyko tych stanów klinicznych należałastwierdzona wcześniej choroba serca, stosowanie kortykosteroidów, nadciśnienie tętnicze, zaburzeniaczynności nerek lub wątroby, zakażenia, zatrzymanie płynów w ustroju i obrzęki. Dlatego pacjentównależących do grupy wysokiego ryzyka, leczonych dużymi dawkami leków immunosupresyjnych,należy monitorować z zastosowaniem takich metod, jak echokardiografia lub EKG przed i poprzeszczepieniu narządu (np. początkowo po 3 miesiącach, a następnie po 9 do 12 miesięcy). W razienieprawidłowości należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu Dailiport lub zastosowanie innegoleku immunosupresyjnego.

Takrolimus może wydłużać odstęp QT i może wywoływać zaburzenia rytmu serca typu torsade depointes. Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, wtym u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie (również rodzinnym), zastoinowąniewydolnością serca, bradyarytmią i zaburzeniami elektrolitowymi. Ostrożność należy zachowaćrównież u pacjentów z rozpoznanym albo podejrzewanym zespołem wrodzonego lub nabytegowydłużenia odstępu QT, bądź u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty leczniczewydłużające odstęp QT, wywołujące zaburzenia elektrolitowe lub zwiększające ekspozycję natakrolimus (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia limfoproliferacyjne i nowotwory złośliwe

U pacjentów leczonych takrolimusem opisywano występowanie zaburzeń limfoproliferacyjnychzwiązanych z wirusem Epsteina-Barr (EBV), patrz punkt 4.8. Połączenie leków immunosupresyjnych,takich jak przeciwciała przeciwlimfocytarne (np. bazyliksymab, daklizumab) z takrolimusemzwiększa ryzyko związanych z EBV zaburzeń limfoproliferacyjnych. Ryzyko rozwoju zaburzeń

7 NL/H/4508/001-002-003-004-005/DC

limfoproliferacyjnych zwiększone jest u pacjentów, u których nie stwierdzono przeciwciał przeciwkoantygenowi kapsydu wirusa EBV (EBV-VCA). Dlatego w tej grupie pacjentów przed rozpoczęciemleczenia produktem Dailiport należy wykonać badania serologiczne na obecność EBV-VCA. Podczasleczenia zaleca się staranne kontrolowanie metodą łańcuchowej reakcji polimerazy EBV-PCR.Dodatni wynik badania EBV-PCR może utrzymywać się przez wiele miesięcy i sam w sobie nieświadczy o występowaniu choroby limfoproliferacyjnej lub chłoniaka.

Podobnie jak w przypadku innych silnych związków immunosupresyjnych, nieznane jest ryzykorozwoju wtórnych nowotworów (patrz punkt 4.8).

Tak jak w przypadku innych leków immunosupresyjnych, ze względu na potencjalne ryzykozłośliwych zmian skórnych należy ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne i promieniowanie UVprzez noszenie odzieży ochronnej i stosowanie filtrów przeciwsłonecznych o dużym współczynnikuochrony.

Zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne

U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym produktem Dailiport, zwiększa sięryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowychi pierwotniakowych), takich jak nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK i postępującawieloogniskowa leukoencefalopatia związana z zakażeniem wirusem JC (PML). Pacjenci są równieżw większym stopniu narażeni na zakażenia wirusem zapalenia wątroby (np. reaktywacja wirusowegozapalenia wątroby typu B i C oraz nowe zakażenie, a także wirusowe zapalenie wątroby typu E, któremoże przerodzić się w zapalenie przewlekłe). Zakażenia te często wynikają z dużego całkowitegoobciążenia immunosupresyjnego i mogą prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych stanów, które lekarzpowinien wziąć pod uwagę u pacjentów z pogarszającą się czynnością wątroby lub nerek alboz objawami neurologicznymi. Zapobieganie i leczenie należy prowadzić zgodnie z odpowiednimiwytycznymi klinicznymi.

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii

U pacjentów leczonych takrolimusem opisywano rozwój zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii(ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES). Jeśli u pacjentów przyjmującychtakrolimus wystąpią objawy wskazujące na PRES, takie jak ból głowy, zaburzenia stanupsychicznego, drgawki i zaburzenia widzenia, należy wykonać badanie obrazowe (np. przy użyciurezonansu magnetycznego, MRI). Jeżeli rozpoznano PRES, zaleca się utrzymanie prawidłowegociśnienia tętniczego i natychmiastowe przerwanie ogólnoustrojowego stosowania takrolimusu.Większość pacjentów całkowicie powraca do zdrowia po wdrożeniu właściwego postępowania.

Zaburzenia oka

U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zaburzenia oka, czasem prowadzące do utratywzroku. W niektórych przypadkach rozwiązaniem była zamiana na alternatywną immunosupresję.Pacjentów należy poinformować, aby zgłaszali zmiany w ostrości wzroku, zmiany w widzeniukolorów, niewyraźne widzenie lub ubytki w polu widzenia. Zaleca się w takich przypadkach szybkąocenę stanu pacjenta i w razie potrzeby skierowanie go do okulisty.

Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa

U pacjentów leczonych takrolimusem notowano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej(ang. pure red cell aplasia, PRCA). U wszystkich pacjentów stwierdzono czynniki ryzyka dla PRCA,takie jak zakażenie parwowirusem B19, choroba podstawowa lub stosowane jednocześnie lekizwiązane z rozwojem PRCA.

Szczególne grupy pacjentów

Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne u pacjentów ras innych niż biała i pacjentów zezwiększonym ryzykiem immunologicznym (tj. ponowne przeszczepienie, wykryte przeciwciałareaktywne w panelu [ang. Panel Reacitve Antibodies, PRA]).

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2).

8 NL/H/4508/001-002-003-004-005/DC

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania produktu Dailiport u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze względu na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i (lub) skuteczności.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy Dailiport zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkowystępującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłanianiaglukozy-galaktozy.

Dailiport, 0,5 mg

Ten produkt leczniczy zawiera żółcień pomarańczową FCF (E 110), czerwień Allura AC (E 129)i tartrazynę (E 102), które mogą powodować reakcje alergiczne.

Dailiport, 1 mg

Ten produkt leczniczy zawiera żółcień pomarańczową FCF (E 110) i czerwień Allura AC (E 129), które mogą powodować reakcje alergiczne.

Dailiport, 2 mg

Ten produkt leczniczy zawiera żółcień pomarańczową FCF (E 110), czerwień Allura AC (E 129)i tartrazynę (E 102), które mogą powodować reakcje alergiczne.

Dailiport, 3 mg

Ten produkt leczniczy zawiera żółcień pomarańczową FCF (E 110) i czerwień Allura AC (E 129), które mogą powodować reakcje alergiczne.

Dailiport, 5 mg

Ten produkt leczniczy zawiera żółcień pomarańczową FCF (E 110) i czerwień Allura AC (E 129),które mogą powodować reakcje alergiczne.

Tusz użyty do oznakowania kapsułek zawiera lecytynę sojową. U pacjentów z nadwrażliwością naorzeszki ziemne lub soję należy ocenić stosunek ryzyka i nasilenia reakcji nadwrażliwości do korzyściz zastosowania produktu Dailiport.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dostępny ogólnoustrojowo takrolimus jest metabolizowany przez izoenzym wątrobowy CYP3A4.Istnieją również dowody na żołądkowo-jelitowy metabolizm z udziałem CYP3A4 w ścianie jelita.Jednoczesne stosowanie substancji o znanym wpływie hamującym lub pobudzającym na CYP3A4może wpływać na metabolizm takrolimusu, odpowiednio zwiększając lub zmniejszając jego stężeniewe krwi.

Dlatego w przypadku jednoczesnego stosowania jakichkolwiek substancji, które mogą zmieniaćprocesy metaboliczne przebiegające z udziałem CYP3A4, stanowczo zaleca się ścisłe kontrolowaniestężenia takrolimusu we krwi, a także wydłużenia odstępu QT (badanie EKG) oraz czynności nereki występowania działań niepożądanych oraz przerwanie stosowania lub odpowiednie dostosowaniejego dawki w celu utrzymania stałej ekspozycji na takrolimus (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Inhibitory CYP3A4, które mogą powodować zwiększenie stężenia takrolimusu we krwiW warunkach klinicznych wykazano, że wymienione niżej substancje zwiększają stężenie takrolimusuwe krwi.

Silne interakcje obserwowano z lekami przeciwgrzybiczymi, takimi jak ketokonazol, flukonazol,itrakonazol, worykonazol i izawukonazol, antybiotykiem makrolidowym erytromycyną, inhibitoramiproteazy HIV (np. rytonawir, nelfinawir, sakwinawir) lub inhibitorami proteazy HCV (np. telaprewir,boceprewir oraz połączenie ombitaswiru i parytaprewiru z rytonawirem, stosowane w skojarzeniuz dazabuwirem i bez niego), zwiększającym farmakokinetykę kobicystatu oraz inhibitorami kinazytyrozynowej - nilotynib i imatynib. Jednoczesne stosowanie tych substancji może wymagać

9 NL/H/4508/001-002-003-004-005/DC

zmniejszenia dawek takrolimusu u niemal wszystkich pacjentów. Badania farmakokinetycznewykazały, że zwiększenie stężenia takrolimusu we krwi jest wynikiem głównie zwiększenia jegobiodostępności na skutek hamowania metabolizmu w przewodzie pokarmowym. Mniejszy jest wpływna klirens wątrobowy.

Jednoczesne stosowanie tych substancji może wymagać zmniejszenia dawek takrolimusu u niemalwszystkich pacjentów.

Słabsze interakcje obserwowano z klotrimazolem, klarytromycyną, josamycyną, nifedypiną,nikardypiną, diltiazemem, werapamilem, amiodaronem, danazolem, etynyloestradiolem,omeprazolem, nefazodonem i (chińskimi) produktami leczniczymi zawierającymi ekstrakt z cytryńcachińskiego (Schisandra sphenanthera).

Wykazano, że w warunkach in vitro następujące substancje mogą hamować metabolizm takrolimusu:bromokryptyna, kortyzon, dapson, ergotamina, gestoden, lidokaina, mefenytoina, mikonazol,midazolam, nilwadypina, noretysteron, chinidyna, tamoksyfen, (triacetylo)oleandomycyna.

Donoszono, że sok grejpfrutowy zwiększa stężenie takrolimusu we krwi i dlatego należy unikać jego spożywania.

Lanzoprazol i cyklosporyna mogą zwiększyć stężenie takrolimusu w pełnej krwi przez hamowaniejego metabolizmu z udziałem izoenzymu CYP3A4.

Inne interakcje, które mogą spowodować zwiększenie stężenia takrolimusu we krwiTakrolimus w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Należy uwzględnić możliwośćinterakcji z innymi substancjami czynnymi o znanym, dużym powinowactwie do białek osocza(tj. NLPZ, doustne leki przeciwzakrzepowe lub doustne leki przeciwcukrzycowe).Inne potencjalne interakcje, które mogą zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na takrolimus, dotycząleków prokinetycznych (takich jak metoklopramid i cyzapryd), cymetydyny i leków zawierającychwodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu.

Induktory CYP3A4, które mogą powodować zmniejszenie stężenia takrolimusu we krwiW warunkach klinicznych wykazano, że wymienione niżej substancje zmniejszają stężenietakrolimusu we krwi.

Silne interakcje obserwowano z ryfampicyną, fenytoiną lub zielem dziurawca (Hypericumperforatum), dlatego ich stosowanie może wymagać zwiększenia dawek takrolimusu u niemalwszystkich pacjentów. Klinicznie istotne interakcje obserwowano również z fenobarbitalem.Wykazano, że kortykosteroidy w dawkach podtrzymujących zmniejszają stężenie takrolimusu wekrwi.

Duże dawki prednizolonu lub metyloprednizolonu, stosowane w leczeniu ostrego odrzucenia przeszczepu, mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi.

Karbamazepina, metamizol i izoniazyd mogą zmniejszać stężenia takrolimusu we krwi.

Wpływ takrolimusu na metabolizm innych produktów leczniczych

Takrolimus jest znanym inhibitorem CYP3A4, dlatego jednoczesne stosowanie takrolimusui produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4 może wpływać na metabolizm tychproduktów leczniczych.

Okres półtrwania cyklosporyny wydłuża się w przypadku jednoczesnego podawania takrolimusu.Ponadto może wystąpić synergistyczne (lub addycyjne) działanie nefrotoksyczne. Ze względu na tonie zaleca się podawania cyklosporyny w skojarzeniu z takrolimusem i należy również zachowaćostrożność podczas podawania takrolimusu pacjentom, którzy wcześniej otrzymywali cyklosporynę(patrz punkty 4.2 i 4.4).

Wykazano, że takrolimus zwiększa stężenie fenytoiny we krwi.

10 NL/H/4508/001-002-003-004-005/DC

Ponieważ takrolimus może zmniejszać klirens środków antykoncepcyjnych zawierających steroidyzwiększając narażenie na hormony, należy zachować szczególną ostrożność w podejmowaniu decyzjio wyborze metody zapobiegania ciąży.

Wiedza o interakcji takrolimusu ze statynami jest ograniczona. Dane kliniczne sugerują, żefarmakokinetyka statyn pozostaje w znacznym stopniu niezmieniona przez jednoczesne stosowanietakrolimusu.

Badania na zwierzętach wykazały, że takrolimus może zmniejszać klirens i wydłużać okres półtrwania fenobarbitalu i fenazonu.

Kwas mykofenolowy

W leczeniu skojarzonym należy zachować ostrożność w przypadku zamiany cyklosporyny, którazaburza krążenie jelitowo-wątrobowe kwasu mykofenolowego, na takrolimus, który jest pozbawionytego działania, ponieważ może to spowodować zmiany w ekspozycji na kwas mykofenolowy. Lekiwpływające na cykl jelitowo-wątrobowy kwasu mykofenolowego mogą zmniejszać stężenie kwasumykofenolowego w osoczu i jego skuteczność. W przypadku zamiany cyklosporyny na takrolimus lubodwrotnie, właściwe może być monitorowanie stężenia kwasu mykofenolowego.

Inne interakcje prowadzące do niekorzystnych skutków klinicznych

Jednoczesne stosowanie takrolimusu z produktami leczniczymi o znanym działaniu nefrotoksycznymlub neurotoksycznym (np. aminoglikozydami, inhibitorami gyrazy, wankomycyną, kotrimoksazolem,NLPZ, gancyklowirem lub acyklowirem) może nasilać to działanie.

Nasilone działanie nefrotoksyczne obserwowano po podaniu amfoterycyny B i ibuprofenu w skojarzeniu z takrolimusem.

Ponieważ leczenie takrolimusem może się wiązać z wystąpieniem hiperkaliemii lub nasileniemistniejącej wcześniej hiperkaliemii, należy unikać przyjmowania dużych dawek potasu lub stosowanialeków moczopędnych oszczędzających potas (np. amilorydu, triamterenu lub spironolaktonu), patrzpunkt 4.4.

Leki immunosupresyjne mogą zmieniać odpowiedź na szczepionki, a szczepienia wykonywanepodczas leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionekzawierających żywe, atenuowane drobnoustroje (patrz punkt 4.4).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Badania przeprowadzone u kobiet wskazują, że takrolimus przenika przez łożysko. Ograniczone daneuzyskane w badaniach kobiet po przeszczepieniu narządów nie dowiodły zwiększonego ryzykaniekorzystnego wpływu na przebieg i rozwiązanie ciąży podczas leczenia takrolimusem w porównaniuz innymi lekami immunosupresyjnymi. Jednak opisywano przypadki spontanicznych poronień. Dochwili obecnej brak dostępnych innych istotnych danych epidemiologicznych. Stosowanie takrolimusuu kobiet w ciąży można rozważyć, jeśli nie ma bezpieczniejszego leczenia alternatywnego i jeślioczekiwane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. W razie ekspozycji w życiupłodowym zalecana jest obserwacja, czy u noworodka nie występują działania niepożądanetakrolimusu (zwłaszcza wpływ na nerki). Istnieje ryzyko porodu przedwczesnego (<37 tygodnia)(częstość 66 na 123 urodzenia, tzn. 53,7%; jednak dane wskazują, że masa urodzeniowa większościnoworodków była odpowiednia dla wieku ciążowego) oraz ustępującej samoistnie hiperkaliemiiu noworodka (częstość 8 na 111 urodzeń, tzn. 7,2%).

U szczurów i królików takrolimus powodował uszkodzenie zarodka i płodu w dawkach toksycznych dla matek (patrz punkt 5.3).

Karmienie piersią

11 NL/H/4508/001-002-003-004-005/DC

Badania wykazały, że takrolimus przenika do mleka kobiecego. Ponieważ nie można wykluczyćszkodliwego działania leku na noworodka, kobiety leczone produktem Dailiport nie powinny karmićpiersią.

Płodność

U szczurów obserwowano szkodliwy wpływ takrolimusu na płodność samców, spowodowanyzmniejszeniem ilości i ruchliwości plemników (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Takrolimus może powodować zaburzenia widzenia i zaburzenia neurologiczne. Wpływ ten może się nasilać w przypadku jednoczesnego spożycia alkoholu.

Nie przeprowadzono badań wpływu takrolimusu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Profil działań niepożądanych w przypadku leków immunosupresyjnych jest często trudny do ustaleniaze względu na chorobę podstawową i jednoczesne stosowanie wielu innych leków.

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (występującymi u >10% pacjentów) są: drżenie,zaburzenia czynności nerek, hiperglikemia, cukrzyca, hiperkaliemia, zakażenia, nadciśnienie tętniczei bezsenność.

Wykaz działań niepożądanych

Częstości działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do<1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko(<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębiekażdej kategorii częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie z malejącym nasileniem.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Podobnie jak w przypadku innych silnie działających leków immunosupresyjnych, u pacjentówotrzymujących takrolimus często istnieje większe ryzyko zakażeń (wirusowych, bakteryjnych,grzybiczych, pierwotniakowych). Przebieg istniejących zakażeń może zaostrzyć się. Mogąwystępować zakażenia zarówno miejscowe, jak i uogólnione.

U pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne, w tym takrolimus, opisywano przypadkinefropatii związanej z zakażeniem wirusem BK, a także postępującej wieloogniskowejleukoencefalopatii (PML) związanej z zakażeniem wirusem JC.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Pacjenci otrzymujący leki immunosupresyjne obarczeni są większym ryzykiem rozwoju nowotworówzłośliwych. W związku z leczeniem takrolimusem opisywano występowanie nowotworów łagodnychi złośliwych, włącznie z zaburzeniami limfoproliferacyjnymi związanymi z zakażeniem EBVi nowotworami skóry.

Zaburzenia układu immunologicznego

U pacjentów otrzymujących takrolimus obserwowano reakcje alergiczne i rzekomoanafilaktyczne (patrz punkt 4.4).

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i Częstość Działanie niepożądane narządów

Zaburzenia krwi i układu Często Niedokrwistość, małopłytkowość, leukopenia,

12 NL/H/4508/001-002-003-004-005/DC

chłonnego nieprawidłowe wyniki badań krwinek czerwonych,

leukocytoza

Niezbyt często Koagulopatie, pancytopenia, neutropenia,

nieprawidłowe wyniki badań parametrów krzepnięcia i krwawienia

Rzadko Plamica małopłytkowa, hipoprotrombinemia,

mikroangiopatia zakrzepowa

Częstość nieznana Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa,

agranulocytoza, niedokrwistość hemolityczna Zaburzenia Rzadko Hirsutyzm

endokrynologiczne

Zaburzenia metabolizmu Bardzo często Cukrzyca, stany hiperglikemii, hiperkaliemiai odżywiania Często Kwasica metaboliczna, inne zaburzenia elektrolitowe, hiponatremia, nadmierne obciążenie

płynami, hiperurykemia, hipomagnezemia, hipokaliemia, hipokalcemia, zmniejszenie apetytu,hipercholesterolemia, hiperlipidemia, hipertriglicerydemia, hipofosfatemia

Niezbyt często Odwodnienie, hipoglikemia, hipoproteinemia,

hiperfosfatemia Zaburzenia psychiczne Bardzo często Bezsenność Często Splątanie i dezorientacja, depresja, objawy lękowe, omamy, zaburzenia psychiczne, nastrój depresyjny, zaburzenia nastroju, koszmary senne

Niezbyt często Zaburzenia psychotyczneZaburzenia układu Bardzo często Ból głowy, drżenienerwowego Często Zaburzenia układu nerwowego, napady drgawek, zaburzenia świadomości, neuropatie obwodowe,

zawroty głowy, parestezje i zaburzenia czucia, problemy z pisaniem

Niezbyt często Encefalopatia, krwawienia w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, incydenty mózgowo-

naczyniowe, śpiączka, zaburzenia mowy i wysławiania się, porażenia i niedowłady, niepamięć

Rzadko Wzmożone napięcie mięśniowe Bardzo rzadko Miastenia

Zaburzenia oka Często Zaburzenia oka, niewyraźne widzenie,

światłowstręt Niezbyt często Zaćma Rzadko Ślepota

Częstość nieznana Neuropatia nerwu wzrokowegoZaburzenia ucha i Często Szumy usznebłędnika Niezbyt często Niedosłuch Rzadko Głuchota nerwowo-czuciowa Bardzo rzadko Osłabienie słuchu

Zaburzenia serca Często Zaburzenia związane z niedokrwieniem tętnicy

wieńcowej, tachykardia

Niezbyt często Niewydolność serca, komorowe zaburzenia rytmu

serca i zatrzymanie czynności serca, arytmie nadkomorowe, kardiomiopatie, przerost komór serca, kołatanie serca

Rzadko Wysięk w osierdziu

Bardzo rzadko Zaburzenia rytmu serca typu torsades de pointesZaburzenia naczyniowe Bardzo często Nadciśnienie tętnicze

Często Incydenty zakrzepowo-zatorowe i niedokrwienne,

13 NL/H/4508/001-002-003-004-005/DC

niedociśnienie pochodzenia naczyniowego,krwawienie, choroby naczyń obwodowych

Niezbyt często Zakrzepica żył głębokich kończyn, zawałZaburzenia układu Często Choroby śródmiąższowe płuc, duszność, wysiękoddechowego, klatki opłucnowy, kaszel, zapalenie gardła, przekrwienie ipiersiowej i śródpiersia zapalenie błony śluzowej nosa Niezbyt często Niewydolność oddechowa, choroby dróg

oddechowych, astma oskrzelowa

Rzadko Zespół ostrej niewydolności oddechowejZaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka, nudności Często Przedmiotowe i podmiotowe objawy żołądkowo- jelitowe, wymioty, bóle żołądkowo-jelitowe i bóle

brzucha, stany zapalne przewodu pokarmowego, krwawienie z przewodu pokarmowego, owrzodzenia i perforacja przewodu pokarmowego, wodobrzusze, zapalenie i owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, zaparcie, przedmiotowe i podmiotowe objawy dyspeptyczne, wzdęcia z oddawaniem gazów, wzdęcie i rozdęcie, luźne stolce

Niezbyt często Ostre i przewlekłe zapalenie trzustki, niedrożność

porażenna jelit, refluks żołądkowo-przełykowy, zaburzenia opróżniania żołądka

Rzadko Torbiel rzekoma trzustki, niedrożność

przepuszczająca (podniedrożność) jelit

Zaburzenia wątroby i Często Zaburzenia dróg żółciowych, uszkodzenie komórekdróg żółciowych wątroby i zapalenie wątroby, zastój żółci i żółtaczka

Rzadko Zarostowa choroba żył wątrobowych, zakrzepica

tętnicy wątrobowej, Bardzo rzadko Niewydolność wątroby

Zaburzenia skóry i Często Wysypka, świąd, łysienie, trądzik, zwiększonetkanki podskórnej pocenie się Niezbyt często Zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło Rzadko Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella)

Bardzo rzadko Zespół Stevensa-Johnsona

Zaburzenia mięśniowo- Często Bóle stawów, ból pleców, skurcze mięśni, bóleszkieletowe i tkanki kończyn

łącznej Niezbyt często Choroby stawów Rzadko Zmniejszenie ruchliwości

Zaburzenia nerek i dróg Bardzo często Zaburzenia czynności nerekmoczowych Często Niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek, toksyczna nefropatia, martwica kanalików

nerkowych, nieprawidłowe wyniki badania moczu, skąpomocz, objawy dotyczące pęcherza i cewki moczowej

Niezbyt często Zespół hemolityczno-mocznicowy, bezmoczBardzo rzadko Nefropatia, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego

Zaburzenia układu Niezbyt często Bolesne miesiączkowanie, krwawienia maciczne rozrodczego i piersi

Zaburzenia ogólne i stany Często Gorączka, bóle i odczucie dyskomfortu, stanyw miejscu podania osłabienia, obrzęki, zaburzenia odczuwania temperatury ciała

Niezbyt często Objawy grypopodobne, odczucie roztrzęsienia,

14 NL/H/4508/001-002-003-004-005/DC

zmienione samopoczucie, niewydolnośćwielonarządowa, odczucie ucisku w klatce piersiowej, nietolerancja temperatury

Rzadko Upadki, owrzodzenia, ucisk w klatce piersiowej, pragnienie

Bardzo rzadko Zwiększenie tkanki tłuszczowejBadania diagnostyczne Bardzo często Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Często Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie masy ciała

Niezbyt często Zwiększona aktywność amylazy we krwi, nieprawidłowy zapis EKG, nieprawidłowa częstość akcji serca i nieprawidłowe tętno, zmniejszenie

masy ciała, zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi

Bardzo rzadko Nieprawidłowy echokardiogram, wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie

Urazy, zatrucia i Często Zaburzenia czynności przeszczepu powikłania po zabiegach

Obserwowano przypadki błędnego stosowania leku, w tym nieumyślną, niezamierzoną lubnienadzorowaną przez lekarza zamianę produktu leczniczego zawierającego takrolimuso natychmiastowym uwalnianiu i takrolimus o przedłużonym uwalnianiu. Zgłaszano kilkaprzypadków odrzucenia przeszczepionego narządu (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych).

Opis wybranych działań niepożądanych

W szeregu opublikowanych przypadków opisano ból kończyn, jako część zespołu bólu wywołanegoprzez inhibitor kalcyneuryny (ang. Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome, CIPS). Zazwyczajjest to obustronny i symetryczny, silny, wznoszący się ból kończyn dolnych, który może być związanyz większym niż lecznicze stężeniem takrolimusu. Zespół może reagować na zmniejszenie dawkitakrolimusu. W niektórych przypadkach konieczna była zmiana na alternatywną immunosupresję.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawatel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Doświadczenie dotyczące przedawkowania jest ograniczone. Opisano kilka przypadkównieumyślnego przedawkowania takrolimusu, a objawy obejmowały drżenie mięśniowe, bóle głowy,nudności i wymioty, zakażenia, pokrzywkę, ospałość, zwiększenie stężenia azotu mocznikowego wekrwi, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy oraz zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej. Brak swoistej odtrutki dla takrolimusu. W razie przedawkowania należy wdrożyć ogólnepostępowanie podtrzymujące czynności życiowe organizmu i leczenie objawowe.

Ze względu na dużą masę cząsteczkową, słabą rozpuszczalność w wodzie oraz znaczne wiązaniez erytrocytami i białkami osocza uważa się, że takrolimus nie jest usuwany z organizmu metodądializy. W pojedynczych przypadkach, u pacjentów z bardzo dużym stężeniem leku w osoczu,hemofiltracja lub hemodiafiltracja skutecznie zmniejszały stężenia toksyczne leku. W razie zatrucialekiem podanym doustnie pomocne może być płukanie żołądka i (lub) podanie adsorbentów (takichjak węgiel aktywny), jeśli środki te zostaną zastosowane w krótkim czasie po przyjęciu leku.

15 NL/H/4508/001-002-003-004-005/DC

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory kalcyneuryny.ATC: L04AD02

Mechanizm działania

Wydaje się, że w działaniu takrolimusu na poziomie molekularnym pośredniczy wiązanie z białkiemcytozolu (FKBP12), odpowiedzialne za wewnątrzkomórkową kumulację leku. Kompleks FKBP12-takrolimus swoiście i kompetycyjnie wiąże się z kalcyneuryną i hamuje ją, co prowadzi do zależnegood wapnia hamowania szlaków przewodzenia sygnałów w komórkach T, zapobiegając transkrypcjiokreślonej grupy genów dla limfokin.

Działanie farmakodynamiczne

Takrolimus jest silnie działającym lekiem immunosupresyjnym, którego aktywność udowodnionow doświadczeniach in vitro i in vivo.

W szczególności takrolimus hamuje wytwarzanie cytotoksycznych limfocytów, które są głównieodpowiedzialne za odrzucanie przeszczepu. Takrolimus hamuje aktywację komórek T orazproliferację komórek B zależną od pomocniczych komórek T, a także wytwarzanie limfokin (takichjak interleukina-2, -3 i γ-interferon) oraz ekspresję receptora dla interleukiny-2.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Wyniki badań klinicznych przeprowadzonych z zastosowaniem takrolimusu podawanego raz na dobę

Przeszczepienie wątroby

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu oraz takrolimusuo natychmiastowym uwalnianiu, obu podawanych w skojarzeniu z kortykosteroidami, porównywanou 471 pacjentów po przeszczepieniu wątroby de novo. Wskaźnik epizodów ostrego odrzucaniaprzeszczepu potwierdzonego biopsją w ciągu pierwszych 24 tygodni po przeszczepieniu wynosił32,6% w grupie otrzymującej takrolimus o przedłużonym uwalnianiu (N=237) i 29,3% w grupieotrzymującej takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu (N=234). Różnica w leczeniu (takrolimuso przedłużonym uwalnianiu – takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu) wynosiła 3,3% (95%przedział ufności [-5,7%, 12,3%]). Po roku współczynnik przeżywalności pacjentów w grupieotrzymującej takrolimus o przedłużonym uwalnianiu wynosił 89,2%, a w grupie otrzymującejtakrolimus o natychmiastowym uwalnianiu 90,8%; zmarło 25 pacjentów leczonych takrolimusemo przedłużonym uwalnianiu (14 kobiet, 11 mężczyzn) i 24 pacjentów leczonych takrolimusem onatychmiastowym uwalnianiu (5 kobiet, 19 mężczyzn). 12-miesięczne przeżycie z przeszczepemw przypadku stosowania takrolimusu o przedłużonym i o natychmiastowym uwalnianiu wyniosłoodpowiednio 85,3% i 85,6%.

Przeszczepienie nerki

Porównano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania takrolimusu o przedłużonym uwalnianiui takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu, obu w połączeniu z mykofenolanem mofetylui kortykosteroidani, u 667 pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo. Wskaźnik epizodów ostregoodrzucania przeszczepu potwierdzonego biopsją w ciągu pierwszych 24 tygodni po przeszczepieniuwynosił 18,6% w grupie otrzymującej takrolimus o przedłużonym uwalnianiu (N=331) i 14,9%w grupie leczonej takrolimusem o natychmiastowym uwalnianiu (N=336). Różnica w leczeniu(takrolimus o przedłużonym uwalnianiu - takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu) wyniosła 3,8%(95% przedział ufności [-2,1%, 9,6%]). Po roku współczynnik przeżywalności w grupie otrzymującejtakrolimus o przedłużonym uwalnianiu wynosił 96,9%, a w grupie otrzymującej takrolimuso natychmiastowym uwalnianiu 97,5%. Zmarło 10 pacjentów leczonych takrolimusem

o przedłużonym uwalnianiu (3 kobiety, 7 mężczyzn) i 8 pacjentów otrzymujących takrolimus

16 NL/H/4508/001-002-003-004-005/DC

o natychmiastowym uwalnianiu (3 kobiety, 5 mężczyzn). 12-miesięczne przeżycie z przeszczepem pozastosowaniu takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu wyniosło 91,5%, a po zastosowaniutakrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu 92,8%.

Porównano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu,cyklosporyny i takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu, wszystkich w połączeniu z indukcjąprzeciwciałami monoklonalnymi (bazyliksymab), mykofenolanem mofetylu i kortykosteroidami,u 638 pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo. Częstość niepowodzenia terapii po 12 miesiącach(określanego jako zgon, odrzucenie przeszczepu, potwierdzone biopsją ostre odrzucanie przeszczepulub utrata pacjenta z obserwacji) wyniosła 14,0% u pacjentów otrzymujących takrolimuso przedłużonym uwalnianiu (N=214), 15,1% u pacjentów otrzymujących takrolimus

o natychmiastowym uwalnianiu (N=212) i 17,0% u pacjentów otrzymujących cyklosporynę (N=212).Różnica w leczeniu takrolimusem o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z cyklosporyną wynosiła-3,0% (95,2% przedział ufności [-9,9%, 4,0%]), a w leczeniu takrolimusem o natychmiastowymuwalnianiu w porównaniu z cyklosporyną wyniosła -1,9% (95,2% przedział ufności [-8,9%, 5,2%]).Po roku współczynnik przeżywalności pacjentów wyniósł 98,6% w grupie otrzymującej takrolimuso przedłużonym uwalnianiu, 95,7% w grupie otrzymującej takrolimus o natychmiastowym uwalnianiui 97,6% w grupie leczonej cyklosporyną. Zmarło 3 pacjentów leczonych takrolimusem

o przedłużonym uwalnianiu (mężczyźni), 10 pacjentów leczonych takrolimus o natychmiastowymuwalnianiu (3 kobiety, 7 mężczyzn) i 6 pacjentów leczonych cyklosporyną (3 kobiety, 3 mężczyzn),a 12-miesięczne przeżycie z przeszczepem wyniosło, odpowiednio 96,7%, 92,9% i 95,7%.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu

podawanego dwa razy na dobę w pierwotnej immunosupresji po przeszczepieniu narządów

W prospektywnych badaniach takrolimus o natychmiastowym uwalniani był oceniany w pierwotnejimmunosupresji u 175 pacjentów po przeszczepieniu płuca, 475 pacjentów po przeszczepieniu trzustkii 630 pacjentów po przeszczepieniu jelita. Ogólnie, profil bezpieczeństwa takrolimusuo natychmiastowym uwalnianiu w wymienionych publikacjach wydaje się podobny do opisywanegow dużych badaniach, w których takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu był stosowanyw immunosupresji pierwotnej po przeszczepieniu wątroby, nerki i serca. Niżej podsumowano wynikidotyczące skuteczności takrolimusu w największych badaniach.

Przeszczepienie płuca

Pośrednia analiza danych z przeprowadzonego niedawno wieloośrodkowego badania uwzględniała110 pacjentów przydzielonych losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej takrolimus lub grupyotrzymującej cyklosporynę. Takrolimus podawano początkowo w ciągłej infuzji dożylnej w dawce od0,01 do 0,03 mg/kg mc./dobę, natomiast takrolimus w postaci doustnej podawano w dawce od 0,05 do0,3 mg/kg mc./dobę. W pierwszym roku po przeszczepieniu opisywano mniejszą częstość ostrychincydentów odrzucania przeszczepu u pacjentów leczonych takrolimusem w porównaniu z pacjentamileczonymi cyklosporyną (11,5% vs. 22,6%) i mniejszą częstość przewlekłego odrzucania przeszczepuw postaci zespołu zarostowego zapalenia oskrzelików (2,86% vs. 8,57%). Współczynnik rocznegoprzeżycia wynosił 80,8% w grupie pacjentów leczonych takrolimusem i 83% w grupie otrzymującejcyklosporynę.

W innym randomizowanym badaniu uczestniczyło 66 pacjentów otrzymujących takrolimus i 67pacjentów leczonych cyklosporyną. Takrolimus podawano początkowo w ciągłej infuzji dożylnejw dawce 0,025 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,15 mg/kg mc./dobę, dostosowującdawkę tak, aby uzyskać docelowe stężenia minimalne od 10 do 20 ng/ml. Roczne przeżycie w grupieotrzymującej takrolimus wynosiło 83%, a w grupie otrzymującej cyklosporynę 71%, natomiastwspółczynnik dwuletniego przeżycia wynosił odpowiednio 76% i 66%. Liczba incydentów ostregoodrzucenia przeszczepu w przeliczeniu na 100 pacjentodni była mniejsza w grupie otrzymującejtakrolimus (0,85 przypadku) niż w grupie otrzymującej cyklosporynę (1,09 przypadku). Zarostowezapalenie oskrzelików rozwinęło się u 21,7% pacjentów w grupie leczonej takrolimusemw porównaniu z 38,0% pacjentów w grupie leczonej cyklosporyną (p=0,025). Znacząco większaliczba pacjentów leczonych cyklosporyną (n=13) wymagała zmiany leku na takrolimus w porównaniuz liczbą pacjentów leczonych takrolimusem, u których konieczna była zmiana leku na cyklosporynę(n=2, p=0,02).

17 NL/H/4508/001-002-003-004-005/DC

W dodatkowym badaniu prowadzonym w dwóch ośrodkach 26 pacjentów przydzielono losowo dogrupy otrzymującej takrolimus i 24 pacjentów do grupy otrzymującej cyklosporynę. Takrolimuspodawano początkowo w ciągłej infuzji dożylnej w dawce 0,05 mg/kg mc./dobę, a następnie lekpodawano doustnie w dawce od 0,1 do 0,3 mg/kg mc./dobę, dostosowując dawkę tak, aby uzyskaćdocelowe stężenia minimalne od 12 do 15 ng/ml. Roczne przeżycie wynosiło 73,1% w grupieotrzymującej takrolimus i 79,2% w grupie otrzymującej cyklosporynę. Brak incydentów ostregoodrzucenia przeszczepu stwierdzano częściej u pacjentów leczonych takrolimusem po 6 miesiącach(57,7% vs. 45,8%) i po roku od przeszczepienia płuca (50% vs. 33,3%).

W omawianych trzech badaniach wykazano podobne współczynniki przeżywalności. We wszystkichtrzech badaniach liczba epizodów ostrego odrzucenia przeszczepu była mniejsza u pacjentówleczonych takrolimusem, a w jednym badaniu stwierdzono znacząco mniejszą częstość zespołuzarostowego zapalenia oskrzelików w grupie otrzymującej takrolimus.

Przeszczepienie trzustki

W wieloośrodkowym badaniu z zastosowaniem takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu wzięłoudział 205 pacjentów poddanych zabiegowi równoczesnego przeszczepienia trzustki i nerki, którzyzostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej takrolimus (n=103) lub cyklosporynę (n=102).Zgodnie z protokołem badania początkowa dawka doustna takrolimusu wynosiła 0,2 mg/kg mc./dobę,a następnie była ona dostosowywana tak, aby uzyskać docelowe stężenia minimalne od 8 do 15 ng/mlprzed 5. dniem leczenia i od 5 do 10 ng/ml po 6 miesiącach. Przeżywalność trzustki po roku byłaistotnie większa u pacjentów leczonych takrolimusem (91,3%) w porównaniu z 74,5% w grupieotrzymującej cyklosporynę, (p<0,0005), natomiast przeżywalność przeszczepionej nerki była podobnaw obu grupach. Ogółem, u 34 pacjentów zmieniono lek z cyklosporyny na takrolimus, podczas gdytylko 6 pacjentów leczonych takrolimusem wymagało innego leczenia.

Przeszczepienie jelita

Opublikowane dane kliniczne z jednego ośrodka, dotyczące stosowania takrolimusu w pierwotnejimmunosupresji po przeszczepieniu jelita wykazały, że obliczone dla potrzeb ubezpieczeniowychwspółczynniki przeżywalności u 155 pacjentów (65 po przeszczepieniu jelita, 75 po przeszczepieniujelita i wątroby oraz 25 po przeszczepieniu wielonarządowym) otrzymujących takrolimus i prednizonwynosiły po roku 75%, po 5 latach 54% i po 10 latach 42%. We wczesnych latach leczenia dawkapoczątkowa takrolimusu wynosiła 0,3 mg/kg mc./dobę. Wyniki uzyskiwane w ciągu 11 lat stalepoprawiały się w miarę rosnącego doświadczenia. Stwierdzono, że do poprawy wyników leczeniaw tym wskazaniu przyczyniły się nowe metody postępowania, takie jak techniki wczesnegowykrywania zakażeń wirusem Epsteina-Barra (EBV) i cytomegalii (CMV), augmentacja szpikukostnego, uzupełniające stosowanie daklizumabu (antagonisty interleukiny-2), zastosowaniemniejszych dawek początkowych takrolimusu przy docelowych stężeniach minimalnych od 10 do15 ng/ml, a ostatnio napromienianie przeszczepu alogenicznego.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Wykazano, że u ludzi takrolimus może być wchłaniany w całym przewodzie pokarmowym. Dostępnytakrolimus jest zazwyczaj szybko wchłaniany. Produkt leczniczy Dailiport zawiera takrolimuso przedłużonym uwalnianiu, co oznacza, że ma przedłużony profil wchłaniania, a maksymalnestężenie we krwi (Cmax) osiąga średnio po około 2 godzinach (tmax).

Zakres wchłaniania jest zmienny, a średnia biodostępność takrolimusu (określana dla postacio natychmiastowym uwalnianiu) wynosi 20% do 25% (u poszczególnych dorosłych pacjentóww zakresie od 6% do 43%). Biodostępność podanego doustnie takrolimusu o przedłużonymuwalnianiu zmniejszała się, gdy lek przyjmowano po posiłku. Przyjmowanie takrolimusuo przedłużonym uwalnianiu z posiłkiem powodowało zmniejszenie zarówno szybkości, jak i zakresuwchłaniania.

Przepływ żółci nie wpływa na wchłanianie takrolimusu, dlatego leczenie produktem Dailiport możnarozpocząć doustnie.

18 NL/H/4508/001-002-003-004-005/DC

Istnieje ścisła korelacja między wartością AUC a minimalnym stężeniem takrolimusu o przedłużonymuwalnianiu w stanie stacjonarnym w pełnej krwi. Dlatego monitorowanie stężenia minimalnegow pełnej krwi stanowi dobrą podstawę do oceny ekspozycji ogólnoustrojowej na takrolimus.

Dystrybucja

Dystrybucja takrolimusu u ludzi po podaniu w infuzji dożylnej może być opisana jako dwufazowa.W krążeniu ogólnym takrolimus wiąże się silnie z erytrocytami, dlatego stosunek stężenia lekuw pełnej krwi do stężenia w osoczu wynosi około 20:1. W osoczu takrolimus jest w znacznym stopniu(>98,8%) związany z białkami osocza, głównie z albuminą i kwaśną α-1-glikoproteiną.

Takrolimus podlega szerokiej dystrybucji w ustroju. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym,obliczona na podstawie stężenia w osoczu, wynosi około 1300 l (u osób zdrowych). Odpowiedniawartość dla pełnej krwi wynosiła średnio 47,6 l.

Metabolizm

Takrolimus jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie, głównie przez izoenzym 3A4cytochromu P450. Takrolimus jest także w istotnym stopniu metabolizowany w ścianie jelita.Zidentyfikowano kilka metabolitów, ale tylko jeden z nich wykazuje in vitro działanieimmunosupresyjne podobne do takrolimusu. Pozostałe metabolity charakteryzują się słabymdziałaniem immunosupresyjnym lub są go pozbawione. Tylko jeden z nieczynnych metabolitówwystępuje w niewielkim stężeniu w krążeniu ogólnym. Dlatego też metabolity nie wpływają nadziałanie farmakologiczne takrolimusu.

Wydalanie

Takrolimus jest substancją o małym klirensie. U osób zdrowych średni klirens całkowity, obliczany napodstawie stężeń leku w pełnej krwi, wynosił 2,25 l/h. U dorosłych biorców przeszczepów wątroby,nerki i serca obserwowane wartości klirensu wynosiły odpowiednio 4,1 l/h, 6,7 l/h i 3,9 l/h. Uważa się,że takie czynniki, jak mała wartość hematokrytu i stężenia białek, które powodują zwiększenie frakcjiniezwiązanej takrolimusu lub zwiększenie metabolizmu wywołane przez kortykosteroidy, sąodpowiedzialne za większe wartości klirensu po przeszczepieniu.

Okres półtrwania takrolimusu jest długi i zmienny. U osób zdrowych średni okres półtrwaniatakrolimusu w pełnej krwi wynosi około 43 godzin.

Po podaniu dożylnym i doustnym takrolimusu znakowanego radioizotopem 14C większość substancjiradioaktywnej usuwana była z kałem. Około 2% substancji radioaktywnej zostało wydalone w moczu.Mniej niż 1% takrolimusu w postaci niezmienionej było wykrywane w moczu i kale, co sugeruje, żetakrolimus jest prawie całkowicie metabolizowany przed wydaleniem. Główną drogą eliminacji jestdroga żółciowa.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach na szczurach i pawianach stwierdzono, że głównymi narządami docelowymitoksycznego działania takrolimusu są nerki i trzustka. U szczurów takrolimus działał toksycznie naukład nerwowy i oczy. Odwracalne działanie kardiotoksyczne obserwowano u królików po dożylnympodaniu takrolimusu.

Gdy takrolimus podawano dożylnie w szybkiej infuzji lub w szybkim wstrzyknięciu (bolus) w dawceod 0,1 do 1,0 mg/kg mc., u niektórych gatunków zwierząt obserwowano wydłużenie odstępu QTc.Maksymalne stężenia takrolimusu we krwi po podaniu tych dawek były większe niż 150 ng/ml, tzn.były ponad 6-krotnie większe niż średnie maksymalne stężenia obserwowane po zastosowaniutakrolimusu o przedłużonym działaniu w transplantologii klinicznej.

U szczurów i królików obserwowano działanie toksyczne na zarodek i płód, ale wyłącznie pozastosowaniu dawek powodujących istotne działanie toksyczne u matek. U samic szczura stwierdzonoszkodliwy wpływ na czynności rozrodcze i poród. Potomstwo badanych samic wykazywałozmniejszoną masę urodzeniową, przeżywalność i wzrastanie. U samców szczura zaobserwowano

19 NL/H/4508/001-002-003-004-005/DC

niekorzystny wpływ takrolimusu na płodność w postaci zmniejszenia liczby i ruchliwości plemników.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki Etyloceluloza Hypromeloza Laktoza jednowodnaMagnezu stearynian

Kapsułka Dailiport, 0,5 mg

Błękit brylantowy FCF (E 133)Czerwień Allura AC (E 129)Tytanu dwutlenek (E 171)Żółcień pomarańczowa FCF (E 110)Żelatyna Tartrazyna (E 102)

Dailiport, 1 mg

Błękit brylantowy FCF (E 133)Czerwień Allura (E 129)Tytanu dwutlenek (E 171)Żółcień pomarańczowa FCF (E 110)Żelatyna

Dailiport, 2 mg

Błękit brylantowy FCF (E 133)Czerwień Allura AC (E 129)Tytanu dwutlenek (E 171)Żółcień pomarańczowa FCF (E 110)Żelatyna Tartrazyna (E 102)

Dailiport, 3 mg

Błękit brylantowy FCF (E 133)Czerwień Allura AC (E 129)Tytanu dwutlenek (E 171)Żółcień pomarańczowa FCF (E 110)Żelatyna

Dailiport, 5 mg

Błękit brylantowy FCF (E 133)Czerwień Allura AC (E 129)Tytanu dwutlenek (E 171)Żółcień pomarańczowa FCF (E 110)Żelatyna Erytrozyna (E 127)

Tusz do nadruku Szelak

Czerwień Allura AC lak aluminiowy (E 129)Błękit brylantowy FCF lak aluminiowy (E 133)Żółcień pomarańczowa FCF lak aluminiowy (E 110)

20 NL/H/4508/001-002-003-004-005/DC

Glikol propylenowyLecytyna sojowaSymetykon

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Takrolimus wykazuje niezgodność z PVC. Systemy łączące, strzykawki i inny sprzęt stosowany do przygotowania lub podania zawiesiny z zawartości kapsułki produktu Dailiport nie powinny zawierać PVC.

6.3 Okres ważności

2 lata

Po otwarciu torebki z folii aluminiowej: 1 rok

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w opakowaniu oryginalnym (torebce z folii aluminiowej) w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii PCV/PVDC/Aluminium w torebce z folii aluminiowej, zawierającej środekpochłaniający wilgoć, w tekturowym pudełku.

Wielkość opakowań: 30, 50, 60 i 100 kapsułek w blistrach oraz 30x1, 50x1, 60x1 i 100x1 kapsułka w perforowanych jednodawkowych blistrach.

Liczba kapsułek w torebce z aluminium:30 kapsułek w 1 torebce 50 kapsułek w 1 torebce

60 kapsułek w 2 torebkach (2x30 kapsułek)100 kapsułek w 2 torebkach (2x50 kapsułek)

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 106250 Kundl, Austria

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Dailiport, 0,5 mg Pozwolenie nrDailiport, 1 mg Pozwolenie nrDailiport, 2 mg Pozwolenie nr

21 NL/H/4508/001-002-003-004-005/DC

Dailiport, 3 mg Pozwolenie nrDailiport, 5 mg Pozwolenie nr

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

22 NL/H/4508/001-002-003-004-005/DC