CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1 / 16

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

DUTAFIN, 0,5 mg, kapsułki miękkie

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOSCIOWY

Każda kapsułka miękka zawiera 0,5 mg dutasterydu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda kapsułka miękka zawiera lecytynę (może ona zawierać

olej sojowy) (E322).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka miękka.

Kapsułki miękkie produktu leczniczego DUTAFIN to podłużne, miękkie kapsułki żelatynowe (około 16,5

x 6,5 mm) koloru jasnożółtego, wypełnione przezroczystym płynem.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie umiarkowanych do ciężkich objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (ang. benign

prostatic hyperplasia, BPH).

Zmniejszenie ryzyka ostrego zatrzymania moczu (ang. acute urinary retention, AUR) i konieczności leczenia zabiegowego u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich objawami łagodnego rozrostu gruczołu krokowego.

Informacje dotyczące wyników leczenia i populacji pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych, patrz punkt 5.1.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Produkt leczniczy DUTAFIN można stosować w monoterapii lub razem z tamsulozyną (0,4 mg), produktem leczniczym blokującym receptory α-adrenergiczne (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1).

Dawkowanie

Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku)

Zalecana dawka produktu leczniczego DUTAFIN to jedna kapsułka (0,5 mg) przyjmowana doustnie, raz na dobę.

Kapsułki należy połykać w całości, nie należy ich rozgryzać ani otwierać, ponieważ kontakt z zawartością kapsułki może powodować podrażnienie błony śluzowej jamy ustnej i gardła. Kapsułki można zażywać zarówno z posiłkiem, jak i niezależnie od posiłku.

Pierwsze efekty działania leczniczego mogą wystąpić we wczesnym okresie stosowania, jednak może upłynąć do 6 miesięcy od początku leczenia zanim osiągnięta zostanie odpowiedź terapeutyczna. Nie jest konieczne modyfikowanie dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu.

Nie przewiduje się konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

2 / 16

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykędutasterydu, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z łagodnymi do umiarkowanychzaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). U pacjentów z ciężką niewydolnościąwątroby stosowanie dutasterydu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

4.3 Przeciwwskazania

Produkt leczniczy DUTAFIN jest przeciwwskazany:

− u pacjentów z nadwrażliwością na dutasteryd, inne inhibitory 5α-reduktazy, soję, orzeszki ziemne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1− u kobiet, dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.6) − u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Ten produkt leczniczy zawiera lecytynę (może zawierać olej sojowy). Nie stosować w razie stwierdzonej

nadwrażliwości na orzeszki ziemne albo soję.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Terapię skojarzoną należy zalecać wyłącznie po starannej analizie stosunku korzyści do ryzyka,ze względu na możliwość zwiększenia ryzyka działań niepożądanych (w tym niewydolności serca)oraz po rozważeniu wszystkich opcji terapeutycznych, w tym również monoterapii (patrz punkt 4.2).

Rak gruczołu krokowego i guzy o wysokim stopniu złośliwości

Celem badania REDUCE, będącego badaniem 4-letnim, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym i przeprowadzanym z użyciem placebo, było obserwowanie wpływu podawania 0,5 mg dutasterydu pacjentom z grupy wysokiego ryzyka zachorowania na raka gruczołu krokowego (grupaobejmowała mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat z poziomem PSA (ang. prostate specific antigen – swoistyantygen sterczowy) od 2,5 do 10 ng/ml oraz negatywną biopsją gruczołu krokowego wykonaną6 miesięcy przed włączeniem pacjenta do badania klinicznego) w stosunku do placebo. Wyniki tego badania wykazały zwiększoną częstotliwość występowania raka gruczołu krokowego, w stopniu 8-10 punktów w skali Gleasona, wśród mężczyzn stosujących dutasteryd (n=29, 0,9%) w porównaniu do grupy przyjmującej placebo (n=19, 0,6%). Związek pomiędzy przyjmowaniem dutasterydu i występowaniem raka gruczołu krokowego, w stopniu 8-10 punktów w skali Gleasona, jest niejasny. Dlatego też, mężczyźni przyjmujący dutasteryd, powinni być regularnie monitorowani pod względem możliwości wystąpienia raka gruczołu krokowego (patrz punkt 5.1).

Swoisty antygen sterczowy (PSA)

Oznaczanie stężenia swoistego antygenu sterczowego (PSA) w surowicy stanowi istotny wskaźnik w wykrywaniu raka gruczołu krokowego. Dutasteryd powoduje zmniejszenie średniego stężenia tegoantygenu w surowicy o około 50% po 6 miesiącach leczenia.

Pacjenci przyjmujący dutasteryd powinni mieć ponownie oznaczone nowe wyjściowe stężenie PSApo 6 miesiącach terapii, stężenie to powinno być również regularnie monitorowane. Jakikolwiekpotwierdzony wzrost stężenia antygenu w trakcie terapii dutasterydem w stosunku do najniższego jegopoziomu, może świadczyć o wystąpieniu raka gruczołu krokowego lub o niestosowaniu się pacjentado zaleceń dotyczących leczenia. Taka sytuacja powinna być dokładnie oceniona, nawet jeśli zmienionewartości zawierają się w zakresie wyników badań uzyskiwanych standardowo u mężczyzn nieprzyjmujących inhibitora 5α-reduktazy (patrz punkt 5.1). W trakcie wykonywania porównania stężenia PSA u pacjenta przyjmującego dutasteryd należy również wziąć pod uwagę jego wcześniejsze wyniki PSA.

Po ustaleniu nowego wyjściowego stężenia PSA, leczenie dutasterydem nie będzie miało wpływuna możliwość stosowania PSA jako wskaźnika w diagnozowaniu wystąpienia raka gruczołu krokowego.

Całkowite stężenie PSA wraca do wartości wyjściowej w ciągu 6 miesięcy od zakończenia terapii.Nawet pod wpływem dutasterydu, stosunek wolnego PSA do całkowitego PSA pozostaje stały.Jeśli lekarz zdecyduje się używać wartości wolnego PSA wyrażonej w procentach w diagnostyce raka

3 / 16

gruczołu krokowego u mężczyzn stosujących dutasteryd, nie jest wymagane skorygowanie otrzymanejwartości.

Badanie per rectum, jak również inne badania mające na celu diagnostykę raka gruczołu krokowego oraz innych schorzeń mogących dawać te same objawy co BPH (ang. benign prostatic hyperplasia – łagodnyrozrost gruczołu krokowego), powinny być wykonane u pacjentów przed podjęciem decyzji o rozpoczęciuterapii dutasterydem, a następnie powinny być regularnie powtarzane.

Działania niepożądane związane z układem sercowo-naczyniowym

W dwóch, trwających 4 lata badaniach klinicznych, częstość występowania niewydolności serca (wspólna nazwa określająca zgłoszone zdarzenia, głównie niewydolność serca i zastoinową niewydolność serca) była nieznacznie większa wśród pacjentów przyjmujących w skojarzeniu dutasteryd i leki o działaniu α1-adrenergicznym, głównie tamsulozynę, niż wśród pacjentów, u których nie stosowano leczenia skojarzonego. Jednakże, częstość występowania niewydolności serca w tych badaniach była niższa we wszystkich aktywnie leczonych grupach w porównaniu z grupą stosującą placebo, a inne dostępne dane dotyczące stosowania dutasterydu lub antagonistów receptora α1-adrenergicznego nie potwierdzajątwierdzenia o zwiększonym ryzyku dla układu sercowo-naczyniowego (patrz punkt 5.1).

Nowotwory gruczołu sutkowego

W trakcie badań klinicznych oraz w okresie po rejestracji produktu leczniczego zanotowano rzadkieprzypadki zgłoszeń wystąpienia nowotworów gruczołu sutkowego u mężczyzn stosujących dutasteryd.Jednakże badania epidemiologiczne nie wykazały wzrostu ryzyka zachorowania na nowotwór gruczołusutkowego u mężczyzn przyjmujących antagonistów receptora α1 -adrenergicznego (patrz punkt 5.1). Lekarz powinien poinstruować pacjenta, że należy niezwłocznie zgłosić wszelkie zmiany zauważone w tkance sutka, takie jak pojawienie się guzków czy też wydzielina z brodawki sutkowej.

Uszkodzone kapsułki

Dutasteryd wchłaniany jest przez skórę, dlatego kobiety oraz dzieci i młodzież muszą unikać kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami (patrz punkt 4.6). W przypadku kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami, powierzchnię kontaktu należy natychmiast przemyć wodą z mydłem.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie badano działania dutasterydu u pacjentów z chorobami wątroby. Należy zachować ostrożnośćpodczas stosowania dutasterydu u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynnościwątroby (patrz punkt 4.2, punkt 4.3 i punkt 5.2).

Produkt leczniczy DUTAFIN zawiera lecytynę pochodzącą z oleju sojowego. Jeśli pacjent jest uczulony na soję nie powinien stosować tego produktu leczniczego (patrz punkt 4.3).

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Informacje dotyczące zmniejszenia stężenia PSA w surowicy w trakcie przyjmowania dutasterydu oraz zalecenia dotyczące diagnostyki raka gruczołu krokowego przedstawiono w punkcie 4.4.

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę dutasterydu

Stosowanie jednocześnie z inhibitorami CYP3A4 i (lub) inhibitorami P-glikoproteinyDutasteryd jest eliminowany głównie poprzez przemiany metaboliczne. W badaniach in vitro wykazano,że głównymi enzymami uczestniczącymi w metabolizowaniu dutasterydu są CYP3A4 oraz CYP3A5. Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji produktu leczniczego z silnymi inhibitorami CYP3A4. Jednakże, w populacyjnych badaniach farmakokinetycznych stwierdzono zwiększenie stężenia dutasterydu w surowicy odpowiednio o około 1,6 do 1,8 razy u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących równocześnie werapamil lub diltiazem (umiarkowane inhibitory CYP3A4 i inhibitory P-glikoproteiny) w porównaniu z innymi pacjentami.

Długotrwałe stosowanie dutasterydu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np.: rytonawir, indynawir, nefazodon, itrakonazol, ketokonazol przyjmowane doustnie) może spowodować zwiększenie stężenia dutasterydu w surowicy. Zwiększona ekspozycja na dutasteryd prawdopodobnie nie powoduje

4 / 16

nasilenia blokady 5α-reduktazy. Należy jednak brać pod uwagę zmniejszenie częstości podawania dutasterydu w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Zahamowanie CYP3A4 powoduje wydłużenie okresu półtrwania, w wyniku czego uzyskanie stanu stacjonarnego w leczeniu skojarzonym może trwać dłużej niż 6 miesięcy.

Przyjęcie 12 g cholestyraminy godzinę po podaniu pojedynczej dawki 5 mg dutasterydu nie wpływa na farmakokinetykę dutasterydu.

Wpływ dutasterydu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Dutasteryd nie wpływa na farmakokinetykę warfaryny i digoksyny. Zjawisko to wskazuje, że produkt leczniczy nie hamuje i nie aktywuje CYP2C9 ani P-glikoproteiny. W badaniach in vitro oceniających interakcje wykazano, że dutasteryd nie hamuje enzymów CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4.

W badaniu obejmującym małą liczbę zdrowych mężczyzn (n = 24) dutasteryd stosowany przez dwa tygodnie w dawce 0,5 mg na dobę nie wywierał wpływu na farmakokinetykę tamsulozyny ani terazosyny. W badaniu tym nie stwierdzono również oznak interakcji farmakodynamicznych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dutasteryd jest przeciwwskazany u kobiet.

Ciąża

Podobnie jak inne inhibitory 5α-reduktazy, dutasteryd hamuje przekształcanie testosteronu do dihydrotestosteronu, przez co, podawany kobietom w ciąży, może potencjalnie hamować rozwój zewnętrznych narządów płciowych u płodu płci męskiej (patrz punkt 4.4). Niewielkie stężenia dutasterydu stwierdzono w nasieniu pacjentów przyjmujących dutasteryd w dawce 0,5 mg na dobę. Nie wiadomo czy w przypadku, gdy kobieta w ciąży ma kontakt z nasieniem mężczyzny leczonego dutasterydem wystąpi niekorzystny wpływ na płód płci męskiej (największe ryzyko w pierwszych 16 tygodniach ciąży).

Tak jak w przypadku stosowania wszystkich inhibitorów 5α-reduktazy, w celu uniknięcia kontaktu z nasieniem, zalecane jest stosowanie prezerwatywy przez mężczyznę, którego partnerka jest lub może być w ciąży.

Dane przedkliniczne znajdują się punkcie 5.3.

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy dutasteryd przenika do mleka kobiecego.

Płodność

Zgłaszano przypadki wpływu dutasterydu na cechy nasienia (zmniejszenie liczebności plemników,objętości nasienia i ruchliwości plemników) u zdrowych mężczyzn (patrz punkt 5.1). Nie można zatemwykluczyć obniżenia płodności u mężczyzn.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Na podstawie farmakodynamicznych właściwości dutasterydu nie przewiduje się wpływu leczeniadutasterydu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Dutasteryd w monoterapii

Spośród 2167 mężczyzn przyjmujących dutasteryd podczas trwających dwa lata badań III fazy kontrolowanych placebo, zdarzenia niepożądane produktu leczniczego w pierwszym roku leczenia obserwowano u około 19% pacjentów. W większości były to objawy o lekkim lub umiarkowanym nasileniu i dotyczyły układu rozrodczego. W kolejnych dwóch latach, podczas kontynuacji tych badań, prowadzonej na zasadzie otwartej próby, nie stwierdzono zmian w profilu działań niepożądanych.

5 / 16

W zamieszczonej poniżej tabeli przedstawiono działania niepożądane zgłaszane w trakcie kontrolowanych badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Wymienione działania niepożądane, zgłaszane w trakcie badań klinicznych, to działania uznane przez badacza za związane z leczeniem (występujące z częstością większą lub równą 1%), które wystąpiły częściej u pacjentówprzyjmujących dutasteryd niż w grupie placebo w pierwszym roku przyjmowania produktu leczniczego.Informacje na temat działań niepożądanych zgłaszanych po wprowadzeniu produktu leczniczego doobrotu pochodzą ze zgłoszeń spontanicznych, dlatego rzeczywista częstość występowania tych działańjest nieznana:

Bardzo często (≥ 1/10); Często (≥ 1/100, < 1/10); Niezbyt często (≥ 1/1,000, < 1/100); Rzadko (≥1/10,000, < 1 /1,000); Bardzo rzadko (<1/10,000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja

narządów

i układów

Częstość występowania na podstawie danych

z badań klinicznych

Działanie niepożądane

Częstość występowania Częstość występowania

w pierwszym roku w drugim roku leczenia

leczenia (n=2167) (n=1744)

Impotencja* 6,0% 1,7%

Zaburzenia układu

rozrodczego

i piersi

Zmiana (zmniejszenie)

libido* 3,7% 0,6%

Zaburzenia wytrysku

nasienia*^ 1,8% 0,5%

Zaburzenia piersi+ 1,3% 1,3%

Zaburzenia układu

immunologicznego

Reakcje alergiczne, w tym

wysypka, świąd, pokrzywka,

miejscowy obrzęk i obrzęk

naczynioruchowy

Częstość oceniana na podstawie danych po

wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

Częstość nieznana

Zaburzenia

psychiczne

Depresja Częstość nieznana

Zaburzenia skóry

i tkanki podskórnej

Łysienie (głównie utrata

owłosienia ciała), nadmierne

owłosienie

Niezbyt często

Zaburzenia układu

rozrodczego i

piersi

Ból i obrzęk jąder Częstość nieznana

* Te działania niepożądane dotyczące aktywności seksualnej związane są z leczeniem dutasterydem (w tym w monoterapii i skojarzeniu z tamsulozyną). Te działania niepożądane mogą utrzymywać się po zakończeniu leczenia. W dalszym utrzymywaniu nie jest znana rola dutasterydu.^ włącznie ze zmniejszoną ilością nasienia.

+ w tym tkliwość piersi, powiększenie piersi.

Dutasteryd w skojarzeniu z produktem leczniczym blokującym receptory α, tamsulozynę

Dane pochodzące z trwającego 4 lata badania CombAT, w którym porównywano dutasteryd w dawce 0,5 mg (n=1623) i tamsulozynę w dawce 0,4 mg (n=1611) stosowane raz na dobę w monoterapii lub w terapii skojarzonej (n=1610) wykazały, że częstość występowania zdarzeń niepożądanych, uznanych przez badacza za związane ze stosowanym leczeniem wynosiła w pierwszym, drugim, trzecim i czwartymroku terapii odpowiednio 22%, 6%, 4% i 2% dla terapii skojarzonej dutasterydem i tamsulozyną, 15%,6%, 3% i 2% dla monoterapii dutasterydem oraz 13%, 5%, 2% i 2% dla monoterapii tamsulozyną. Większa częstość występowania zdarzeń niepożądanych w grupie terapii skojarzonej w pierwszym roku

6 / 16

leczenia wynikała z większej liczby zaburzeń układu rozrodczego, zwłaszcza zaburzeń wytrysku nasienia, stwierdzanych w tej grupie.

Na podstawie analizy danych uzyskanych w czasie trwania badania CombAT stwierdzono, że następującezdarzenia niepożądane, uznane przez badacza za związane z leczeniem, wystąpiły z częstością większąlub równą 1% podczas pierwszego roku leczenia; w poniższej tabeli przedstawiono częstość występowania tych zdarzeń niepożądanych podczas czterech lat leczenia:

Zdarzenie niepożądane Częstość występowania w okresie leczenia

Klasyfikacja

narządów i

układów

Rok 1 Rok 2 Rok 3 Rok 4

Terapia skojarzonaa (n) (n=1610) (n=1428) (n=1283) (n=1200)

Dutasteryd (n=1623) (n=1464) (n=1325) (n=1200)

Tamsulozyna (n=1611) (n=1468) (n=1281) (n=1112)

Zawroty głowy

Zaburzenia układu

nerwowego

Terapia skojarzonaa 1,4% 0,1% <0,1% 0,20%

Dutasteryd 0,7% 0,1% <0,1% <0,1%

Zaburzenia serca

Tamsulozyna 1,3% 0,4% <0,1% 0%

Niewydolność serca (nazwa

wspólnab)

Terapia skojarzonaa 0,2% 0,4% 0,2% 0,2%

Dutasteryd <0,1% 0,1% <0,1% 0%

Tamsulozyna 0,1% <0,1% 0,4% 0,2%

Impotencjac

Terapia skojarzonaa 6,3% 1,8% 0,9% 0,4%

Dutasteryd 5,1% 1,6% 0,6% 0,3%

Tamsulozyna 3,3% 1,0% 0,6% 1,1%

Zaburzone (zmniejszone)

libidoc

Terapia skojarzonaa 5,3% 0,8% 0,2% 0%

Zaburzenia układu

rozrodczego

i piersi

Dutasteryd 3,8% 1,0% 0,2% 0%

Tamsulozyna 2,5% 0,7% 0,2% <0,1%

Zaburzenia wytrysku

nasieniac^

Terapia skojarzonaa 9,0% 1,0% 0,5% <0,1%

Dutasteryd 1,5% 0,5% 0,2% 0,3%

Tamsulozyna 2,7% 0,5% 0,2% 0,3%

Zaburzenia piersi d

Terapia skojarzona 2,1% 0,8% 0,9% 0,6% a

Dutasteryd 1,7% 1,2% 0,5% 0,7%

Tamsulozyna 0,8% 0,4% 0,2% 0% a

Terapia skojarzona = dutasteryd 0,5 mg raz na dobę i tamsulozyna 0,4 mg raz na dobę. b

Niewydolność serca jest wspólną nazwą obejmującą zastoinową niewydolność serca, niewydolność serca, niewydolność lewokomorową, ostrą niewydolność serca, wstrząs kardiogenny, ostrą niewydolność lewokomorową, niewydolność prawokomorową, ostrą niewydolność prawokomorową, niewydolność komorową, niewydolność krążeniowo-oddechową, kardiomiopatię zastoinową.

c

Te działania niepożądane dotyczące aktywności seksualnej związane są z leczeniem dutasterydem (w tym w monoterapii i skojarzeniu z tamsulozyną). Te działania niepożądane mogą utrzymywać się po zakończeniu leczenia. W dalszym utrzymywaniu nie jest znana rola dutasterydu.

d

W tym tkliwość i powiększenie piersi.

^ Włącznie ze zmniejszoną ilością nasienia.

7 / 16

Inne dane

Badanie REDUCE wykazało większą częstość występowania raka gruczołu krokowego o stopniu złośliwości 8-10 punktów w skali Gleasona u pacjentów leczonych dutasterydem w porównaniu z grupą placebo (patrz punkt 4.4 i 5.1). Nie ustalono czy na wyniki badania miało wpływ działanie dutasteryduprowadzące do zmniejszenia objętości gruczołu krokowego, czy czynniki związane z badaniem.

Zgłaszano następujące przypadki podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczegodo obrotu: rak gruczołów sutkowych u mężczyzn (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks:+48 22 49 21 309, e-mail: [email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

W badaniach przeprowadzonych na ochotnikach podawanie dutasterydu w pojedynczej dawce dobowejdo 40 mg (80 – krotność dawki leczniczej) przez 7 dni nie wywołało istotnych działań niepożądanych.W badaniach klinicznych dawka 5 mg na dobę stosowana przez 6 miesięcy nie powodowała innychobjawów niepożądanych niż obserwowane w grupie przyjmującej produkt leczniczy w dawce 0,5 mgna dobę. Nie ma specyficznego antidotum, dlatego w przypadku podejrzenia przedawkowania zaleca sięzastosowanie leczenia objawowego.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory 5α-reduktazy, kod ATC: G04C B02.

Dutasteryd zmniejsza stężenie dihydrotestosteronu (DHT) w surowicy poprzez hamowanie obu typów izoenzymów (1 i 2) 5α-reduktazy, które biorą udział w konwersji testosteronu do dihydrotestosteronu.

Dutasteryd w monoterapii

Wpływ na DHT I (lub) testosteron

Wpływ dobowych dawek dutasterydu na zmniejszenie stężenia DHT jest uzależniony od stosowanejdawki produktu leczniczego i obserwowany w ciągu 1 – 2 tygodni (zmniejszenie odpowiednio o 85% i 90%).W grupie z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego przyjmujących dutasteryd w dawce 0,5 mg na dobę, średnie zmniejszenie stężenia DHT w surowicy w pierwszym roku wyniosło 94%, a w drugim 93%. Równocześnie obserwowano jednakowe, 19% zwiększenie stężenia testosteronu w pierwszym i drugim roku.

Wpływ na objętość gruczołu krokowego

Już po upływie 1 miesiąca od rozpoczęcia leczenia dutasterydem obserwowano znamienne zmniejszenieobjętości gruczołu krokowego, które postępowało w kolejnych 24 miesiącach (p <0,001). W 12 miesiącustosowania dutasterydu uzyskano zmniejszenie objętości gruczołu krokowego o 23,6% (z 54,9 ml napoczątku leczenia do 42,1 ml) w porównaniu ze zmniejszeniem o 0,5% (z 54 ml do 53,7 ml) w grupiepacjentów otrzymujących placebo. Równocześnie obserwowano znamienne (p <0,001) zmniejszanieobjętości strefy przejściowej gruczołu krokowego już po 1 miesiącu i postępujące przez 24 miesiące, którew 12 miesiącu wyniosło średnio 17,8% (z 26,8 ml do 21,4 ml) w grupie pacjentów przyjmującychdutasteryd w porównaniu ze zwiększeniem o 7,9% (z 26,8 ml do 27,5 ml) w grupie pacjentów

8 / 16

otrzymujących placebo. Zmniejszenie objętości gruczołu krokowego stwierdzane w pierwszych dwóchlatach podczas badań z podwójnie ślepą próbą, utrzymywało się w kolejnych dwóch latach podczaskontynuacji tych badań na zasadzie próby otwartej. Zmniejszenie wymiarów gruczołu krokowegodoprowadziło do złagodzenia objawów i zmniejszenia ryzyka ostrego zatrzymania moczu orazkonieczności leczenia zabiegowego łagodnego rozrostu gruczołu krokowego.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność dutasterydu w dawce 0,5 mg na dobę w porównaniu z placebo oceniono w 3 dwuletnich, wieloośrodkowych, wielonarodowych badaniach kontrolowanych placebo z podwójnie ślepą próbą. W badaniach tych uczestniczyło 4325 mężczyzn zgłaszających umiarkowane do ciężkich objawy łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, z objętością gruczołu krokowego >30 ml i stężeniem PSA w surowicy w zakresie 1,5 –10 ng/ml. Następnie badania kontynuowano przez kolejne 2 lata na zasadziepróby otwartej, a wszyscy uczestnicy tej fazy otrzymywali taką samą dawkę 0,5 mg dutasterydu.Czteroletni okres badania ukończyło 37% pacjentów pierwotnie przydzielonych do grupy placebo oraz 40% pacjentów pierwotnie przyjmujących dutasteryd. Większość (71%) spośród 2340 pacjentów uczestniczących w badaniach prowadzonych na zasadzie próby otwartej ukończyło dodatkowy dwuletni okres obserwacji.

Skuteczność produktu leczniczego oceniono na podstawie następujących mierników: nasileniadolegliwości ze strony dolnych dróg moczowych mierzonego na podstawie kwestionariusza AUA–SI(ang. American Urological Association Symptom Index), maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) oraz częstości występowania ostrego zatrzymania moczu i wskazań do leczenia zabiegowego. AUA–SI jest kwestionariuszem punktowej oceny dolegliwości zgłaszanych przez pacjentów, składającym się z 7 pytań (maksymalny wynik 35 punktów). Wyjściowa wartość AUA–SI wynosiła średnio 17 punktów. Po upływie 6 miesięcy, 1 roku i 2 lat leczenia w grupie pacjentów otrzymujących placebo obserwowano zmniejszenie nasilenia objawów średnio odpowiednio o 2,5; 2,5 i 2,3 punktu, a w grupie pacjentów otrzymujących dutasteryd odpowiednio o 3,2; 3,8 i 4,5 punktu. Uzyskane różnice pomiędzy grupami były znamienne statystycznie. Poprawa wartości AUA-SI, stwierdzona w pierwszych dwóch latach podczas badań z podwójnie ślepą próbą, utrzymywała się w kolejnych dwóch latach podczas kontynuacji tych badań na zasadzie próby otwartej.

Qmax (maksymalny przepływ cewkowy)

Średnia wyjściowa wartość maksymalnego przepływu cewkowego dla badań wyniosła około 10 ml/s, (wartość prawidłowa >15 ml/s). U pacjentów leczonych za pomocą dutasterydu stwierdzono większą poprawę średniej wartości maksymalnego przepływu cewkowego po upływie roku i dwóch lat, odpowiednio o 1,7 ml/s i 2 ml/s, niż w grupie przyjmującej placebo – odpowiednio o 0,8 ml/s i 0,9 ml/s. Różnice pomiędzy grupami były znamienne statystycznie w okresie od 1 do 24 miesięcy. Zwiększenie maksymalnego przepływu cewkowego, stwierdzone w pierwszych dwóch latach podczas badań prowadzonych z podwójnie ślepą próbą, utrzymywało się w kolejnych dwóch latach podczas kontynuacjitych badań na zasadzie próby otwartej.

Ostre zatrzymanie moczu i interwencje chirurgiczne

Po upływie dwóch lat leczenia częstość występowania ostrego zatrzymania moczu u pacjentówprzyjmujących placebo wyniosła 4,2%, w porównaniu z częstością 1,8% u pacjentów leczonych zapomocą dutasterydu (57% zmniejszenie ryzyka). Różnica ta jest znamienna statystycznie i oznacza, żew celu uniknięcia jednego epizodu ostrego zatrzymania moczu należy leczyć 42 pacjentów przez dwa lata(95% przedział ufności 30–73).

Prawdopodobieństwo zabiegu chirurgicznego z powodu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego w grupieprzyjmującej placebo wyniosło po 2 latach 4,1%, natomiast w grupie leczonej za pomocą dutasterydu –2,2% (48% zmniejszenie ryzyka). Uzyskane różnice są znamienne statystycznie i oznaczają, że w celuuniknięcia jednego zabiegu chirurgicznego należy leczyć 51 pacjentów przez dwa lata (95% przedziałufności 33–109).

Wpływ na włosy

W badaniach III fazy formalnie nie oceniano wpływu dutasterydu na wzrost włosów, jednakże inhibitory 5α-reduktazy mogą zmniejszyć utratę i indukować wzrost włosów u osób z typowym łysieniem męskim androgenowym.

9 / 16

Wpływ na czynność tarczycy

Wpływ dutasterydu oceniono w grupie zdrowych mężczyzn w rocznym badaniu klinicznym. Przyjmowanie dutasterydu nie wpłynęło na stężenie wolnej tyroksyny, jednak pod koniec rocznego okresu leczenia obserwowano umiarkowane zwiększenie (o 0,4 MCIU/ml) stężenia TSH w porównaniu z placebo. Pomimo zmienności wartości stężenia TSH, średnie stężenia (1,4 – 1,9 MCIU/ml) mieściły sięw zakresie wartości prawidłowych (0,5-5/6 MCIU/ml). Stężenia wolnej tyroksyny były prawidłowe iporównywalne w obu grupach mężczyzn, przyjmujących dutasteryd lub placebo. Zmiany stężenia TSHnie były istotne klinicznie. W żadnym z badań klinicznych nie stwierdzono niekorzystnego wpływudutasterydu na czynność gruczołu tarczowego..

Nowotwory gruczołu piersiowego

Przez dwa lata zebrano dane dotyczące 3374 pacjento-lat leczenia dutasterydem w badaniach klinicznychoraz dane z dwuletniego otwartego badania, w których rozpoznano 2 przypadki raka gruczołu sutkowegou mężczyzn przyjmujących dutasteryd i jeden przypadek u pacjenta otrzymującego placebo. W ciąguczterech lat badań klinicznych CombAT i REDUCE, podczas których zebrano dane dotyczące 17489pacjento-lat leczenia dutasterydem i 5027 pacjento-lat leczenia dutasterydem w skojarzeniu z tamsulozyną, nie odnotowano przypadków raka piersi w żadnej z badanych grup.

W dwóch badaniach kliniczno-kontrolnych, jednym przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych (n=339 przypadków nowotworu gruczołu sutkowego i n=6 780 przypadków kontrolnych), a drugim w Wielkiej Brytanii (n=398 przypadków nowotworu gruczołu sutkowego oraz n=3 930 przypadków kontrolnych) na podstawie baz danych dotyczących stanu zdrowia mieszkańców nie wykazano wzrostu ryzyka zachorowania na nowotwór gruczołu sutkowego u mężczyzn stosujących inhibitory 5α-reduktazy (patrz punkt 4.4). Wyniki z pierwszego badania nie wskazują na związek pomiędzy wystąpieniem nowotworu gruczołu sutkowego a stosowaniem inhibitorów 5α-reduktazy (względne ryzyko ≥ 1 roku stosowania terapii przed zdiagnozowaniem nowotworu gruczołu sutkowego w stosunku do < 1 roku stosowania: 0,70:95% CI 0,34; 1,45). W drugim badaniu, szacowany iloraz szans wystąpienia nowotworu gruczołu sutkowego przy stosowaniu inhibitorów 5α-reduktazy w stosunku do ich nie stosowania wynosił1,08:95%; CI 0,62; 1,87).

Związek przyczynowy pomiędzy występowaniem raka gruczołu piersiowego u mężczyzn, a długotrwałymstosowaniem dutasterydu nie został określony.

Wpływ na płodność u mężczyzn

Wpływ stosowania dutasterydu w dawce 0,5 mg na dobę na nasienie oceniany był u zdrowychochotników w wieku 18-52 lat (n=27 dutasteryd, n=23 placebo) w okresie 52 tygodni podawania produktuleczniczego i w kolejnych 24 tygodniach okresu obserwacji. W 52 tygodniu, średnie procentowezmniejszenie liczebności plemników, objętości nasienia i ruchliwości plemników w porównaniu dowartości początkowych w grupie pacjentów otrzymujących dutasteryd wynosiło odpowiednio 23%, 26%i 18%, po uwzględnieniu różnic w stosunku do wartości początkowych w grupie placebo. Koncentracjai morfologia plemników nie uległy zmianie. Po 24 tygodniach okresu obserwacji, średnie procentowezmniejszenie całkowitej liczby plemników w grupie pacjentów otrzymujących dutasteryd wynosiło 23%w porównaniu do wartości początkowych. Średnie wartości wszystkich parametrów nasienia w trakciecałego badania mieściły się w granicach normy i nie spełniały wcześniej zdefiniowanych kryteriówzmiany statystycznie znamiennej (30%), jednakże u dwóch pacjentów z grupy dutasterydu w 52 tygodniunastąpiło zmniejszenie liczebności plemników większe niż 90% w porównaniu do wartościpoczątkowych, które było częściowo odwracalne w trakcie 24 tygodniowego okresu obserwacji. Niemożna zatem wykluczyć zmniejszenia płodności u mężczyzn.

Dutasteryd w terapii skojarzonej z produktem leczniczym blokującym receptory α-adrenergiczne –

tamsulozyną

Przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie kliniczne, prowadzonew równoległych grupach na zasadzie podwójnie ślepej próby, w którym oceniano stosowanie dutasteryduw dawce 0,5 mg/dobę (n=1623) lub tamsulozyny w dawce 0,4 mg/dobę (n=1611) w monoterapii lubw terapii skojarzonej (n=1610) u mężczyzn z umiarkowanym i ciężkim nasileniem objawów łagodnegorozrostu gruczołu krokowego (BPH), z objętością gruczołu ≥ 30 ml i wartością PSA w granicach 1,5 – 10 ng/ml (badanie CombAT). Około 53% pacjentów uczestniczących w badaniu stosowało wcześniej produkty lecznicze z grupy inhibitorów 5α-reduktazy lub produktów leczniczych blokujących receptory

10 / 16

α-adrenergiczne. Głównym punktem końcowym skuteczności w pierwszych dwóch latach terapii była zmiana wartości wskaźnika w skali IPSS (ang. International Prostate Symptom Score), kwestionariusz zawierający 8 pytań, oparty na kwestionariuszu AUA-SI z dodatkowym pytaniem dotyczącym jakości życia. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności w pierwszych dwóch latach terapii obejmują zmiany maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) i zmiany objętości gruczołu krokowego. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność w skali IPSS od 3 miesiąca w porównaniu do dutasterydu i od 9 miesiąca w porównaniu do tamsulozyny. Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność dla Qmax od 6miesiąca w porównaniu zarówno do dutasterydu jak i tamsulozyny.

Głównym punktem końcowym skuteczności w okresie 4 lat leczenia był czas do pierwszego przypadku ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH. Po 4 latach leczenia, stosowanie terapii skojarzonej statystycznie istotnie zmniejszało ryzyko ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH (65,8% zmniejszenie ryzyka p <0,001 [95% CI 54,7% do 74,1%]) w porównaniu do tamsulozyny stosowanej w monoterapii. Częstość występowania ostrego zatrzymania moczu lub leczenia zabiegowego związanego z BPH do 4 roku wynosiła 4,2% dla terapii skojarzonej i 11,9% dla tamsulozyny (p <0,001). W porównaniu do monoterapii dutasterydem, leczenie skojarzone zmniejszało ryzyko ostrego zatrzymania moczu lub konieczności leczenia zabiegowego związanego z BPH o 19,6% (p = 0,18 [95% CI -10,9% do 41,7%]). Częstośćwystępowania ostrego zatrzymania moczu lub leczenia zabiegowego związanego z BPH do 4. rokuwynosiła 4,2% dla terapii skojarzonej i 5,2% dla monoterapii dutasterydem.

Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności po 4 latach leczenia obejmowały czas do wystąpieniaprogresji klinicznej (zdefiniowana jako złożenie: pogorszenia IPSS o ≥4 punkty, wystąpienia związanychz BPH przypadków ostrego zatrzymania moczu, nietrzymania moczu, zakażeń układu moczowegoi niewydolność nerek) zmiana w skali IPSS, zmiany maksymalnego przepływu cewkowego (Qmax) i zmiany objętości gruczołu krokowego. Wyniki po 4 latach leczenia przedstawiono poniżej:

Terapia

Oceniana zmienna Punkt czasowy

skojarzona Dutasteryd Tamsulozyna Ostre zatrzymanie moczu Występowanie w 48 miesiącu 4,2 5,2 11,9a

lub konieczność leczenia zabiegowego związanego z BPH (%)

Progresja kliniczna*(%)

Miesiąc 48 12,6 17,8b 21,5a

IPSS (jednostki) [Wartość początkowa]

Miesiąc 48 (zmiana względem

wartości początkowej)

[16,6]

-6,3

[16,4]

-5,3b

[16,4]

-3,8a

Q

max (ml/s) [Wartość początkowa]

Miesiąc 48 (zmiana względem

wartości początkowej)

[10,9]

2,4

[10,6]

2,0

[10,7]

0,7a

Objętość gruczołu

krokowego (ml)

[Wartość początkowa]

Miesiąc 48 (zmiana względem

wartości początkowej)

[54,7]

-27,3

[54,6]

-28,0

[55,8]

+4,6a

Objętość strefy

przejściowej w obrębie

gruczołu krokowego (ml)#

[Wartość początkowa]

Miesiąc 48 (zmiana względem

wartości początkowej)

[27,7]

-17,9

[30,3]

-26,5

[30,5]

18,2a

Wskaźnik wpływu BPH

(BII) (jednostki)

Pytanie 8 w IPSS (Stan

zdrowia w związku z

BPH) (jednostki)

[Wartość początkowa]

Miesiąc 48 (zmiana względem

wartości początkowej)

[Wartość początkowa]

Miesiąc 48 (zmiana względem

wartości początkowej)

[5,3]

-2,2

[3,6]

-1,5

[5,3]

-1,8b

[3,6]

-1,3b

[5,3]

-1,2a

[3,6]

-1,1a

Wartości początkowe są wartościami średnimi i zmiany względem wartości początkowej są również

uśrednione.

11 / 16

* Progresja kliniczna została zdefiniowana jako złożenie: pogorszenia IPSS o ≥4 punkty, wystąpienia związanych z BPH przypadków ostrego zatrzymania moczu, nietrzymania moczu, zakażeń układu

moczowego i niewydolności nerek. #

Mierzone w wybranych ośrodkach (13% ze zrandomizowanych pacjentów). a

Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność statystyczną (p< 0,001) w porównaniu do tamsulozyny po 48 miesiącach.

b

Dla terapii skojarzonej uzyskano znamienność statystyczną (p< 0,001) w porównaniu do dutasterydu po 48 miesiącach.

Działania niepożądane związane z układem sercowo-naczyniowym

W czteroletnim badaniu BPH z zastosowaniem dutasterydu w połączeniu z tamsulozyną z udziałem 4844 mężczyzn (badanie CombAT), częstość występowania zdarzeń określonych wspólną nazwą – niewydolność serca w grupie poddanej terapii skojarzonej była większa (14 na 1610 badanych, 0,9%) niż w grupach poddanych monoterapii: dutasteryd (4 na 1623 badanych, 0,2%) i tamsulozyna (10 na 1611badanych, 0,6%).

W niezależnym, czteroletnim badaniu z udziałem 8231 mężczyzn w wieku od 50 do 75 lat,z wcześniejszym negatywnym wynikiem biopsji w kierunku raka gruczołu krokowego i wyjściowymstężeniem PSA od 2,5 ng/ml do 10,0 ng/ml u mężczyzn pomiędzy 50. i 60. rokiem życia oraz od 3 ng/mldo 10,0 ng/ml u mężczyzn powyżej 60 lat (badanie REDUCE), odnotowano większą częstość zdarzeńobjętych wspólną nazwą niewydolność serca u badanych przyjmujących dutasteryd 0,5 mg raz na dobę(30 na 4105 badanych, 0,7%) w porównaniu z grupą przyjmującą placebo (16 na 4129 badanych, 0,4%).Retrospektywna analiza badania wykazała większą częstość występowania zdarzeń pod wspólną nazwąniewydolność serca u badanych przyjmujących dutasteryd w połączeniu z lekiem blokującym receptory α (12 na 1152 badanych, 1,0%), w porównaniu z badanymi przyjmującymi dutasteryd bez produktu leczniczego blokującego receptory α-adrenergiczne (18 na 2953 badanych, 0,6%), placebo i produkt leczniczy blokujący receptory α (1 na 1399 badanych, <0,1%) czy placebo bez produktu leczniczego blokującego receptory α-adrenergiczne (15 na 2727 badanych, 0,6%); patrz punkt 4.4.

W metaanalizie 12 randomizowanych badań klinicznych przeprowadzonych z zastosowaniem placebo lubkomparatora (n=18 802), których celem było określenie ryzyka wystąpienia niepożądanych działańzwiązanych z układem sercowo-naczyniowym u pacjentów stosujących dutasteryd (w stosunku do grupkontrolnych), nie wykazano statystycznie istotnego wzrostu ryzyka wystąpienia niewydolności serca (RR1,05; 95% CI 0,71, 1,57), ostrego zawału mięśnia sercowego (RR 1,00; 95% CI 0,77; 1,30) czy udaru (RR

1.20; 95% CI 0,88; 1,64).

Rak gruczołu krokowego i nowotwory o wysokim stopniu złośliwości

W trwającym cztery lata badaniu porównującym placebo z dutasterydem z udziałem 8231 mężczyznw wieku od 50 do 75 lat, z wcześniejszym negatywnym wynikiem biopsji w kierunku raka gruczołukrokowego oraz wyjściowym stężeniem PSA od 2,5 ng/ml do 10,0 ng/ml u mężczyzn pomiędzy 50. a 60.rokiem życia i od 3 ng/ml do 10,0 ng/ml u mężczyzn w wieku powyżej 60 lat (badanie REDUCE),dostępne były wyniki przeprowadzonych biopsji igłowych dla 6706 badanych (głównie wymaganychprzez protokół) celem określenia stopnia zaawansowania w skali Gleasona. W badaniu zdiagnozowano1517 przypadków raka gruczołu krokowego. Większość przypadków raka gruczołu krokowegozdiagnozowanego poprzez biopsję, w obu badanych grupach dotyczyła nowotworów o niskim stopniuzłośliwości (5-6 punktów w skali Gleasona, 70%).

Większą częstość raka gruczołu krokowego o stopniu zaawansowania 8-10 punktów w skali Gleasona odnotowano w grupie otrzymującej dutasteryd (n=29, 0,9%) w porównaniu z grupą placebo (n=19, 0,6%; p=0,15). W latach 1-2 liczba badanych z rakiem o stopniu zaawansowania 8-10 punktów w skali Gleasona była podobna zarówno w grupie otrzymującej dutasteryd (n=17, 0,5%) jak i w grupie placebo (n=18, 0,5%). W latach 3-4 zdiagnozowano większą ilość przypadków raka o stopniu zaawansowania 8-10punktów w skali Gleasona w grupie otrzymującej dutasteryd (n=12, 0,5%) w porównaniu z grupą placebo(n=1, <0,1%; p=0,0035). Brak dostępnych danych dotyczących dłuższego niż cztery lata działaniadutasterydu u mężczyzn będących w grupie ryzyka raka gruczołu krokowego. Procentowa liczbabadanych ze zdiagnozowanym rakiem o stopniu zaawansowania 8-10 punktów w skali Gleasona byłastała dla badanych okresów czasu (lata 1-2 i lata 3-4) w grupie dutasterydu (0,5% w każdym okresie

12 / 16

czasu), podczas gdy w grupie placebo, procentowa liczba badanych ze zdiagnozowanym rakiem o stopniu zaawansowania 8-10 punktów w skali Gleasona była niższa w latach 3-4 niż w latach 1-2 (odpowiednio<0,1% wobec 0,5%); patrz punkt 4.4. Nie odnotowano różnicy w częstości występowania raka o stopniuzaawansowania 7-10 punktów w skali Gleasona (p=0,81).

Dodatkowe badanie kontrolne wykonywane po 2 latach w ramach badania REDUCE nie wykazało nowych przypadków raka gruczołu krokowego w stopniu zaawansowania 8-10 punktów w skali Gleasona.

W czteroletnim badaniu BPH (CombAT), w którym biopsje nie były wymagane przez protokół iwszystkie diagnozy raka gruczołu krokowego były oparte na biopsjach ze wskazań, odsetek przypadkówraka o stopniu zaawansowania 8-10 punktów w skali Gleasona wynosił (n=8, 0,5%) dla dutasterydu,(n=11, 0,7%) dla tamsulozyny i (n=5, 0,3%) dla leczenia skojarzonego.

Cztery różne populacyjne badania epidemiologiczne (dwa z nich były oparte o populację 174 895 osób,jedno o populację 13 982 osób i jedno o populację 38 058 osób) wykazały, że stosowanie inhibitorów 5-α- reduktazy nie jest związane z występowaniem nowotworów gruczołu krokowego o wysokim stopniu złośliwości ani też z wystąpieniem raka gruczołu krokowego czy ogólną śmiertelnością.

Związek pomiędzy stosowaniem dutasterydu i rakiem gruczołu krokowego o wysokim stopniu złośliwości nie jest jasny.

Wpływ na funkcje seksualne

Wpływ połączenia dutasterydu i tamsulosyny na funkcje seksualne został oceniony w podwójniezaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu, przeprowadzonym na seksualnie aktywnych mężczyznachz BPH (n=243 Duodart, n=246 placebo). Znacząca statystycznie (p<0,001) zwiększona redukcja(pogorszenie) w wynikach kwestionariusza MSHQ ( ang. Men’s Sexual Health Questionnaire) zostałazauważona w grupie mieszanej po 12 miesiącach. Redukcja była zwykle powiązana z pogorszeniem sięejakulacji i ogólnym spadku seksualnej satysfakcji niż z samą domeną erekcji. Wyniki te nie miaływpływu na to w jaki sposób badani postrzegali produkt leczniczy zawierający połączenie dutasterydui tamsulosyny, co do którego ocena zadowolenia po 12 miesiącach stosowania była statystycznie wyższaw porównaniu z placebo (p<0,05). W powyższym badaniu działania niepożądane związane z funkcjami seksualnymi występowały w trakcie 12 miesięcy leczenia i mniej więcej połowa z nich ustąpiła w ciągu 6 miesięcy od zakończenia terapii.

Wiadome jest, że połączenie dutasterydu i tamsulosyny oraz monoterapia dutasterydem powodują działania niepożądane powiązane z funkcjami seksualnymi (patrz punkt 4.8).

Jak obserwowano w innych badaniach, w tym w badaniach CombAT i REDUCE, częstość występowaniadziałań niepożądanych dotyczących funkcji seksualnych zmniejsza się z czasem w trakcie stosowaniaterapii.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Czas do uzyskania maksymalnego stężenia w surowicy po doustnym przyjęciu jednorazowej dawki 0,5 mg dutasterydu wynosi 1–3 godziny. Całkowita dostępność biologiczna wynosi około 60%.Spożycie posiłku nie ma na nią wpływu.

Dystrybucja

Dutasteryd charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji (300 – 500 l) i jest w większości wiązany przezbiałka osocza krwi (>99,5%). Standardowe dobowe doustne dawkowanie dutasterydu umożliwiauzyskanie stężenia w surowicy stanowiącego 65% stężenia w stanie stacjonarnym po 1 miesiącu i 90% po3 miesiącach.

Stężenie w stanie stacjonarnym (Css) około 40 ng/ml osiągane jest po upływie 6 miesięcy stosowaniaproduktu leczniczego w dawce 0,5 mg na dobę. Stężenie dutasterydu w nasieniu stanowi około 11,5%stężenia w surowicy krwi.

13 / 16

Biotransformacja

Dutasteryd jest intensywnie metabolizowany in vivo. In vitro dutasteryd jest metabolizowany przez cytochrom P-450 3A4 i 3A5 do trzech monohydroksylowych metabolitów i jednego dihydroksylowegometabolitu.

Podczas stosowania doustnie dutasterydu w dawce dobowej 0,5 mg po uzyskaniu stanu stacjonarnego,od 1,0% do 15,4% (średnio 5,4%) produktu leczniczego jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem.Pozostała część produktu leczniczego jest wydalana z kałem w postaci 4 głównych metabolitówstanowiących odpowiednio 39%, 21%, 7% i 7% wszystkich produktów przemiany dutasterydu oraz6 pozostałych metabolitów (każdy z nich stanowi mniej niż 5% produktów przemiany). W moczu wykrytojedynie śladowe ilości niezmienionego dutasterydu (poniżej 0,1% dawki).

Eliminacja

Wydalanie dutasterydu jest uzależnione od dawki i przebiega równolegle poprzez dwie drogimetaboliczne. Jedna droga ulega nasyceniu w stężeniach klinicznie istotnych, druga nie ulega nasyceniu.W przypadku małych stężeń w surowicy (poniżej 3 ng/ml) dutasteryd jest szybko eliminowany poprzezobie drogi metaboliczne: zależną i niezależną od stężenia. Pojedyncze dawki 5 mg lub mniejsze ulegająszybkiej eliminacji z okresem półtrwania od 3 do 9 dni.

W przypadku stężeń terapeutycznych, po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg na dobę, przeważapowolna liniowa droga eliminacji z okresem półtrwania od 3 do 5 tygodni.

Osoby w podeszłym wieku

Farmakokinetykę dutasterydu, po podaniu jednorazowej doustnej dawki 5 mg, oceniono u 36 zdrowych mężczyzn w wieku 24 – 87 lat. Nie obserwowano znamiennego wpływu wieku na metabolizm produktu leczniczego, jednak okres półtrwania był krótszy u mężczyzn w wieku poniżej 50 lat. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic okresu półtrwania dutasterydu w grupie wiekowej 50 - 69 lat w porównaniuz pacjentami w wieku powyżej 70 lat.

Zaburzenia czynności nerek

Nie badano wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu. Ponieważ po uzyskaniustanu stacjonarnego podczas stosowania dawki 0,5 mg na dobę, jedynie około 0,1% dutasterydu wydalanejest z moczem, nie przewiduje się zwiększenia stężenia dutasterydu w osoczu u pacjentów z zaburzeniamiczynności nerek (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie badano wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu (patrz punkt 4.3).Ponieważ dutasteryd wydalany jest głównie w postaci metabolitów, to w przypadku zaburzeń czynnościwątroby można oczekiwać zwiększenia stężenia produktu leczniczego w osoczu i wydłużenia okresupółtrwania (patrz punkt 4.2 i punkt 4.4).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Aktualne badania oceniające toksyczność, genotoksyczność i rakotwórczość nie wykazały ryzyka dla ludzi.

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u samców szczurów stwierdzono zmniejszenie masy gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych, zmniejszenie wydzielania przez gruczoły płciowedodatkowe oraz zmniejszenie wskaźników płodności (spowodowane działaniem farmakologicznymdutasterydu). Znaczenie kliniczne tych objawów nie jest znane.

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów 5α-reduktazy podanie dutasterydu w czasie ciążypowodowało cechy feminizacji płodów płci męskiej szczurów i królików. We krwi samic szczurówwykrywano dutasteryd po kopulacji z samcami, którym podawano dutasteryd. W przypadku naczelnychnie obserwowano feminizacji płodów płci męskiej w wyniku podawania dutasterydu w czasie ciąży,w dawkach powodujących osiągnięcie we krwi stężenia o wartości przekraczającej stężenie spodziewaneu ludzi po ekspozycji na nasienie. Jest mało prawdopodobne, aby kontakt z dutasterydem zawartymw nasieniu powodował szkodliwy wpływ na płód płci męskiej.

14 / 16

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki Butylohydroksytoluen (E 321)

Glikolu propylenowego monokaprylan, typ II

Otoczka kapsułki

Żelatyna Glicerol

Tytanu dwutlenek (E171)

Triglicerydy nasyconych kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha Lecytyna sojowa

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30ºC.

Przechowywać blister w zewnętrznym opakowaniu tekturowym w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Przezroczysty blister trójwarstwowy (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

10, 30, 50, 60 i 90 kapsułek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować sie w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Dutasteryd jest wchłaniany przez skórę, dlatego należy unikać bezpośredniego kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami. W przypadku kontaktu z uszkodzonymi kapsułkami miejsce kontaktunależy natychmiast przemyć wodą z mydłem (patrz punkt 4.4).

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

+pharma arzneimittel gmbhHafnerstrasse 211 8054 Graz Austria

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

24856

15 / 16

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 31.07.2018

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

25.09.2019

16 / 16