CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Levebon, 500 mg, tabletki powlekaneLevebon, 1000 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Levebon, 500 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 500 mg lewetyracetamu.

Levebon, 1000 mg, tabletki powlekane

Każda tabletka powlekana zawiera 1000 mg lewetyracetamu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Levebon, 500 mg, tabletki powlekane

Żółte tabletki powlekane o kształcie kapsułki (16,3 x 7,6 mm) z linią podziału po jednej stronie.Tabletki mogą być podzielone na równe dawki.

Levebon, 1000 mg, tabletki powlekane

Białe tabletki powlekane o kształcie kapsułki (19,1 x 10,2 mm) z linią podziału po jednej stronie.Tabletki mogą być podzielone na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt Levebon jest wskazany do stosowania w monoterapii napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką.

Produkt Levebon jest wskazany jako terapia wspomagająca:

• w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca z padaczką;

• w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną;

• w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w

wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Monoterapia: dorośli i młodzież w wieku od 16 lat

Zalecana dawka początkowa wynosi 250 mg dwa razy na dobę. Należy ją zwiększyć po dwóchtygodniach do początkowej dawki terapeutycznej 500 mg dwa razy na dobę. W zależności od

odpowiedzi klinicznej, dawkę dobową można zwiększać co dwa tygodnie o 250 mg dwa razy na dobę.Maksymalna dawka wynosi 1500 mg dwa razy na dobę.

Terapia wspomagająca: dorośli (od 18 lat) i młodzież (od 12 do 17 lat) o masie ciała 50 kg lub więcejPoczątkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg dwa razy na dobę. Dawkę tę można podawać odpierwszego dnia leczenia.

W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 1500 mg dwarazy na dobę. Dawkowanie można zmieniać, zwiększając lub zmniejszając dawkę dobową o 500 mgdwa razy na dobę, co dwa do czterech tygodni.

Przerwanie leczenia

Jeśli konieczne jest odstawienie lewetyracetamu, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki (np. udorosłych i młodzieży o masie ciała powyżej 50 kg: dawkę należy zmniejszać o 500 mg dwa razy nadobę co dwa do czterech tygodni; u niemowląt starszych niż 6 miesięcy oraz u dzieci i młodzieży omasie ciała mniejszej niż 50 kg: nie należy zmniejszać dawki o więcej niż 10 mg/kg mc. dwa razy nadobę, co dwa tygodnie; u niemowląt (młodszych niż 6 miesięcy): nie należy zmniejszać dawki owięcej niż 7 mg/kg mc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie.

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)

U osób w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek zaleca się dostosowanie dawki (patrz„Zaburzenia czynności nerek” poniżej).

Zaburzenia czynności nerek

Dawkę dobową ustala się indywidualnie w zależności od czynności nerek.

U dorosłych pacjentów dawkowanie należy dostosować zgodnie z poniższą tabelą. Aby skorzystać ztabeli dawkowania, trzeba obliczyć klirens kreatyniny u pacjenta (CLkr.) w ml/min. Klirenskreatyniny w ml/min można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (w mg/dl) udorosłych i młodzieży o masie ciała 50 kg i więcej, posługując się następującym wzorem:

[140 - wiek (lata)] x masa ciała (kg)CLkr. (ml/min) = --------------------------------------------------- (x 0,85 dla kobiet) 72 x stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl)

Następnie należy określić CLkr. dostosowany do powierzchni ciała (body surface area - BSA) według poniższego wzoru:

CLkr. (ml/min)CLkr. (ml/min/1,73m2) = ------------------------------------------ x 1,73 Powierzchnia ciała (m2)

Dostosowanie dawkowania u dorosłych i młodzieży o masie ciała powyżej 50 kg z zaburzoną czynnością nerek:

Grupa Klirens kreatyniny Dawka i częstość stosowania

(ml/min/1,73 m2)

Czynność prawidłowa >80 500 do 1500 mg dwa razy na dobęNiewielkie zaburzenia czynności 50-79 500 do 1000 mg dwa razy na dobęUmiarkowane zaburzenie 30-49 250 do 750 mg dwa razy na dobę czynności

Ciężkie zaburzenie czynności <30 250 do 500 mg dwa razy na dobęSchyłkowa niewydolność nerek - 500 do 1000 mg raz na dobę (2) pacjenci poddawani dializie (l)

(1) pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka początkowa 750 mg

(2) po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 250 do 500 mg.

U dzieci z zaburzoną czynnością nerek, dawki lewetyracetamu należy dostosować w zależności odczynności nerek, ponieważ klirens lewetyracetamu jest z nią związany. Zalecenie powstało napodstawie badania przeprowadzonego u dorosłych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek.

U młodszej młodzieży, dzieci i niemowląt klirens kreatyniny w ml/min/1,73 m2 można obliczyć napodstawie stężenia kreatyniny w surowicy (mg/dl), korzystając z poniższego wzoru (wzór Schwartza):

Wzrost (cm) x ksCLkr. (ml/min/1,73 m2) = ----------------------------------- Stężenie kreatyniny (mg/dl)

ks = 0,45 u niemowląt urodzonych w terminie, w wieku do 1. roku życia; ks = 0,55 u dzieci w wieku poniżej 13 lat i młodzieży płci żeńskiej; ks = 0,7 u młodzieży płci męskiej

Dostosowanie dawkowania u niemowląt, dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 50 kg z zaburzonączynnością nerek:

Grupa Klirens Dawka i częstość stosowania (1)

kreatyniny

(ml/min/1,73m2) Niemowlęta od 1 do poniżej 6 Niemowlęta i dzieci od 6

miesięcy do 23 miesięcy, dzieci i

młodzież o masie ciała mniejszej niż 50 kg

Czynność >80 7 do 21 mg/kg 10 do 30 mg/kg dwa razy prawidłowa dwa razy na dobę na dobę

Niewielkie 50-79 7 do 14 mg/kg 10 do 20 mg/kg dwa razy zaburzenia dwa razy na dobę na dobę

czynności

Umiarkowane 30-49 3,5 do 10.5 mg/kg 5 do 15 mg/kg dwa razy na zaburzenia dwa razy na dobę dobę

czynności

Ciężkie <30 3,5 do 7 mg/kg 5 do 10 mg/kg dwa razy na zaburzenia dwa razy na dobę dobę

czynności

Schyłkowa -- 7 do 14 mg/kg raz na dobę (2) 10 do 20 mg/kg raz na niewydolność dobę (3) (5)

(4)

nerek pacjencipoddawanidializie

(1) W przypadku dawek poniżej 250 mg, dawek nie będących wielokrotnością 250 mg i gdy nie możnauzyskać zaleconej dawki poprzez odpowiednie dobranie tabletek oraz pacjentów niezdolnych dopołykania tabletek, należy stosować lewetyracetam w roztworze doustnym.

(2) pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka nasycająca 10,5 mg/kg mc.(3) pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka nasycająca 15 mg/kg mc.(4) po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 3,5 do 7 mg/kg mc. (5) po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 5 do 10 mg/kg mc.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z niewielkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby nie ma potrzebydostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, klirens kreatyniny możenie oddawać w pełni stopnia rzeczywistej, współistniejącej niewydolności nerek. Z tego względu,zaleca się zmniejszenie podtrzymującej dawki dobowej o 50%, gdy klirens kreatyniny wynosi <60ml/min/1,73 m2.

Dzieci i młodzież

Lekarz powinien zalecić najwłaściwszą postać farmaceutyczną i moc, w zależności od wieku, masyciała i dawkowania.

Produkt w postaci tabletki nie jest dostosowany do podawania niemowlętom i dzieciom w wiekuponiżej 6 lat.

Lewetyracetam roztwór doustny jest postacią zalecaną do stosowania w tej grupie pacjentów. Ponadto,dostępne moce tabletek nie są odpowiednie do początkowego leczenia dzieci o masie ciała mniejszejniż 25 kg, dla pacjentów niezdolnych do połykania tabletek ani do podawania dawek mniejszych niż250 mg.

We wszystkich powyższych przypadkach należy stosować lewetyracetam roztwór doustny.

Monoterapia

Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania lewetyracetamu w monoterapii u dzieci imłodzieży w wieku poniżej 16 lat.

Brak dostępnych danych.

Terapia wspomagająca u niemowląt i dzieci w wieku od 6 do 23 miesięcy, dzieci (w wieku od 2 do 11 lat) i młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) o masie ciała mniejszej niż 50 kg.

Lewetyracetam roztwór doustny jest postacią zalecaną do stosowania u niemowląt i dzieci w wiekuponiżej 6 lat.

U dzieci w wieku 6 lat i starszych należy stosować roztwór doustny w przypadku dawek poniżej 250mg, dawek nie będących wielokrotnością 250 mg i gdy nie można uzyskać zaleconej dawki poprzezodpowiednie dobranie tabletek oraz u pacjentów niezdolnych do połykania tabletek.Należy stosować najniższą skuteczną dawkę. Dawka początkowa dla dzieci lub młodzieży o masieciała 25 kg powinna wynosić 250 mg dwa razy na dobę, a dawka maksymalna – 750 mg dwa razy nadobę.

Dawka u dzieci o masie ciała 50 kg lub większej jest taka sama, jak u dorosłych.

Terapia wspomagająca u niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy.

Postacią odpowiednią do stosowania u niemowląt jest roztwór doustny.

Sposób podawania

Tabletki powlekane należy przyjmować doustnie, połykać, popijając wystarczającą ilością płynu, zposiłkiem lub bez posiłku. Po podaniu doustnym lewetyracetam może pozostawiać gorzki smak.Dawka dobowa jest podawana w dwóch równo podzielonych dawkach.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub inne związki pochodne pirolidonów, lub na którąkolwieksubstancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Niewydolność nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może być konieczna modyfikacja dawkilewetyracetamu. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby zaleca się ocenę czynnościnerek przed ustaleniem odpowiedniej dawki (patrz punkt 4.2).

Ostre uszkodzenie nerek

Stosowanie lewetyracetamy bardzo rzadko związane było z ostrym uszkodzeniem nerek, z czasem wystąpienia od kilku dni do kilku miesięcy po podaniu.

Liczba krwinek

Opisano rzadkie przypadki zmniejszenia liczby krwinek (neutropenia, agranulocytoza, leukopenia,małopłytkowość i pancytopenia) związane z podawaniem lewetyracetamu, występujące głównie napoczątku leczenia. Zaleca się wykonanie badań morfologii krwi u pacjentów znacznie osłabionych, zgorączką, nawracającymi infekcjami lub zaburzeniami krzepnięcia (patrz punkt 4.8).

Samobójstwo

U pacjentów leczonych produktami przeciwpadaczkowymi (w tym lewetyracetamem) opisywanoprzypadki samobójstw, prób samobójczych oraz myśli i zachowań samobójczych. Meta-analizawyników randomizowanych, kontrolowanych placebo, badań klinicznych z zastosowaniemprzeciwpadaczkowych produktów leczniczych wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka występowaniamyśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego działania nie jest znany.

Dlatego należy monitorować pacjentów pod względem występowania depresji i (lub) myśli orazzachowań samobójczych i rozważyć odpowiednie leczenie. Należy zalecić pacjentom (i opiekunompacjentów), aby zgłaszali się po pomoc medyczną, jeśli wystąpią objawy depresji i (lub) myśli orazzachowania samobójcze.

Nietypowe i agresywne zachowania

Lewetyracetam może powodować objawy psychotyczne i zaburzenia behawioralne, w tym drażliwośći agresywność. Pacjenci leczeni lewetyracetamem powinni być monitorowani pod kątem rozwojuobjawów psychiatrycznych sugerujących istotne zmiany nastroju i (lub) osobowości. W przypadkuzauważenia takich zachowań należy rozważyć dostosowanie leczenia lub jego stopniowe zaprzestanie.Jeżeli rozważane jest przerwanie leczenia, należy zapoznać się z punktem 4.2.

Dzieci i młodzież

Produkt w postaci tabletki nie jest dostosowany do podawania niemowlętom i dzieciom w wieku poniżej 6 lat.

Dostępne dane dotyczące stosowania u dzieci nie wykazują wpływu na wzrost i dojrzewanie. Jednakdługotrwały wpływ na uczenie się, inteligencję, wzrost, funkcje endokrynologiczne, dojrzewanie ipotencjalny wpływ na płodność pozostają nieznane.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Przeciwpadaczkowe produkty lecznicze

Dane z okresu przed wprowadzeniem do obrotu, pochodzące z badań klinicznych prowadzonych udorosłych wskazują, że lewetyracetam nie wywiera wpływu na stężenie w surowicy innychstosowanych aktualnie leków przeciwpadaczkowych (fenytoiny, karbamazepiny, kwasuwalproinowego, fenobarbitalu, lamotryginy, gabapentyny i prymidonu) oraz, że powyższe lekiprzeciwpadaczkowe nie wpływają na farmakokinetykę lewetyracetamu.

Tak jak u dorosłych, u pacjentów pediatrycznych przyjmujących lewetyracetam w dawce do 60 mg/kgmc./dobę nie stwierdzono jednoznacznych dowodów na istnienie klinicznie znaczących interakcji zinnymi produktami leczniczymi.

Ocena retrospektywna interakcji farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży (od 4 do 17 lat) zpadaczką potwierdziła, że terapia wspomagająca lewetyracetamem podawanym doustnie nie miaławpływu na stężenie w stanie stacjonarnym w surowicy podawanych jednocześnie karbamazepiny iwalproinianu. Jednak dane wskazywały na zwiększenie klirensu lewetyracetamu o 20% u dzieciprzyjmujących przeciwpadaczkowe produkty lecznicze indukujące enzymy. Dostosowanie dawki niejest wymagane.

Probenecyd

Wykazano, że probenecyd, lek hamujący wydzielanie w kanalikach nerkowych, podawany w dawce500 mg cztery razy na dobę zmniejsza klirens nerkowy głównego metabolitu lewetyracetamu, niewpływając jednak na klirens lewetyracetamu. Mimo to, stężenie tego metabolitu pozostaje niewielkie.

Metotreksat

Jednoczesne podawanie lewetyracetamu i metotreksatu powodowało zmniejszenie klirensumetotreksatu, a co za tym idzie zwiększenie stężenia metotreksatu we krwi i wydłużenie czasu jegotrwania do potencjalnie toksycznych wartości. Należy uważnie monitorować stężenie metotreksatu ilewetyracetamu we krwi u pacjentów leczonych za pomocą obu produktów jednocześnie.

Doustne środki antykoncepcyjne i inne interakcje farmakokinetyczne

Lewetyracetam w dawce dobowej 1000 mg nie wpływał na farmakokinetykę doustnych środkówantykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu); parametry układu endokrynowego (stężeniehormonu luteinizującego i progesteronu) pozostawały niezmienione. Lewetyracetam w dawcedobowej 2000 mg nie wpływał na farmakokinetykę digoksyny i warfaryny; czas protrombinowypozostawał niezmieniony. Jednoczesne stosowanie z digoksyną, doustnymi środkami antykoncepcyjnymi oraz z warfaryną nie wpływało na farmakokinetykę lewetyracetamu.

Leki przeczyszczające

Donoszono o pojedynczych przypadkach zmniejszenia skuteczności lewetyracetamu po jednoczesnymdoustnym podaniu lewetyracetamu z makrogolem, osmotycznym lekiem przeczyszczającym. Z tegopowodu nie należy podawać doustnie makrogolu na jedna godzinę przed i jedna godzinę pozastosowaniu lewetyracetamu.

Pokarm i alkohol

Pokarm nie zmieniał stopnia wchłaniania lewetyracetamu, ale szybkość wchłaniania była nieznacznie zmniejszona.

Brak danych dotyczących interakcji lewetyracetamu z alkoholem.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny otrzymać specjalistyczną poradę medyczną. U kobiety, któraplanuje zajść w ciążę, należy ocenić leczenie lewetyracetamem. Tak jak w przypadku wszystkichleków przeciwpadaczkowych, należy unikać nagłego przerywania leczenia lewetyracetamem,ponieważ może to prowadzić do wystąpienia napadów drgawkowych z odstawienia, które mogą miećpoważne konsekwencje dla kobiety i nienarodzonego dziecka. Jeśli tylko możliwe, preferuje sięmonoterapię, gdyż leczenie wieloma lekami przeciwpadaczkowymi (LPP) może wiązać się zwiększym ryzykiem wad wrodzonych niż podczas monoterapii, w zależności od zastosowanychdodatkowych leków przeciwpadaczkowych.

Ciąża

Szeroki zakres danych z okresu po wprowadzeniu do obrotu, dotyczących ciężarnych kobietprzyjmujących lewetyracetam w monoterapii (ponad 1800, w tym ponad 1500 przyjmujących go wpierwszym trymestrze ciąży) nie wskazuje na zwiększenie ryzyka dużych wrodzonych wadrozwojowych. Dane dotyczące neurorozwoju dzieci narażonych in utero na monoterapięlewetyracetamem są ograniczone, jednakże bieżące badania epidemiologiczne (z udziałem około 100dzieci) nie wskazują na zwiększone ryzyko zaburzeń neurorozwojowych lub opóźnienia w rozwoju.Lewetyracetam można stosować w ciąży, jeśli po dokładnym przeanalizowaniu sytuacji, zostanie touznane za klinicznie konieczne. W takich przypadkach zaleca się przyjmowanie najniższej skutecznejdawki.

Zmiany fizjologiczne zachodzące podczas ciąży mogą wpływać na stężenie lewetyracetamu.Obserwowano zmniejszenie stężenia lewetyracetamu w osoczu podczas ciąży. Zmniejszenie stężeniajest bardziej wyraźne w trzecim trymestrze (do 60% wartości względem okresu wyjściowego, przedciążą). U kobiet w ciąży stosujących lewetyracetam należy zapewnić odpowiednie postępowaniekliniczne.

Karmienie piersią

Lewetyracetam przenika do mleka kobiecego. Z tego względu karmienie piersią nie jest zalecane.Jednak, jeżeli konieczne jest leczenie podczas karmienia piersią, należy uwzględniając znaczeniekarmienia piersią, rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany z leczeniem.

Płodność

W badaniach na zwierzętach nie wykryto wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych, nie jest znane ryzyko u ludzi.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Lewetyracetam ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Z powodu różnic w osobniczej wrażliwości, u niektórych pacjentów, szczególnie na początku leczenialub podczas zwiększania dawki, może wystąpić senność lub inne objawy ze strony ośrodkowegoukładu nerwowego. Z tego względu, pacjentom wykonującym czynności złożone, zaleca sięostrożność, np.: podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani obsługiwania maszyn, dopóki nie jest znany wpływ na zdolność pacjenta do wykonywania tych czynności.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej opisywane działania niepożądane to zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, senność, bóległowy, zmęczenie i zawroty głowy. Przedstawiony poniżej profil działań niepożądanych sporządzonona podstawie zbiorczej analizy badań klinicznych kontrolowanych placebo we wszystkich badanychwskazaniach, w których lewetyracetam podawano w sumie 3 416 pacjentom. Do uzyskanych danychwłączono również informacje dotyczące stosowania lewetyracetamu w otwartych badaniachuzupełniających oraz dane z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu. Profil bezpieczeństwalewetyracetamu jest na ogół podobny we wszystkich grupach wiekowych (dorośli i dzieci) izarejestrowanych wskazaniach w leczeniu padaczki.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych (u dorosłych, młodzieży, dzieci iniemowląt >1 miesiąca) i po wprowadzeniu produktu do obrotu zostały przedstawione poniżej wedługczęstości występowania oraz układów i narządów. Działania niepożądane zostały wymienione wedługmalejącego stopnia ciężkości i częstości występowania jak następuje: bardzo często (≥1/10); często(≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzorzadko (<1/10 000).

Klasyfikacja

narządów wg

MedDRA

Zakażenia i

zarażenia

pasożytnicze

Częstość występowania

Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko

Zapalenia

błony

śluzowej

nosa i gardła

Infekcje

Zaburzenia krwi i

układu chłonnego

Zaburzenia układu

immunologicznego

Trombocytopenia,

leukopenia

Pancytopenia,

neutropenia

agranulocytoza

Reakcja na lek z

eozynofilią i

objawami

układowymi

(DRESS)

Nadwrażliwość (w

tym obrzęk

naczynioruchowy

i wstrząs

anafilaktyczny)

Zaburzenia Jadłowstręt Zmniejszenie masy

metabolizmu i ciała, zwiększenie

odżywiania masy ciała

Zaburzenia Depresja, wrogość/ Próby samobójcze,

psychiczne agresywność, myśli samobójcze,

niepokój, zaburzenia

bezsenność, psychotyczne,

nerwowość/ zaburzenia

drażliwość zachowania, omamy,

uczucie złości, stan

splątania, napady

paniki, chwiejność

emocjonalna/wahania

nastroju, pobudzenie

Zaburzenia układu Senność, ból Drgawki, Zanik pamięci,

nerwowego głowy zaburzenia zaburzenia pamięci,

równowagi, zaburzenia

zawroty głowy, koordynacji /ataksja,

otępienie, drżenie parestezje,

zaburzenia

koncentracji

Zaburzenia oka Podwójne widzenie,

niewyraźne widzenie

Zaburzenia ucha i Zawroty głowy

błędnika

Zaburzenia Kaszel

oddychania, klatki

piersiowej i

śródpiersia

Zaburzenia układu Ból brzucha,

żołądkowo- biegunka,

jelitowego niestrawność,

wymioty, nudności

Zaburzenia wątroby Nieprawidłowe

i dróg żółciowych wyniki testów

wątrobowych

Zaburzenia nerek i

dróg moczowych

Zaburzenia skóry i Wysypka Łysienie, wypryski,

tkanki podskórnej świąd

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i tkanki

łącznej

Osłabienie mięśni,

ból mięśni

Hiponatremia

Samobójstwo,

zaburzenia

osobowości,

zaburzenia

myślenia

Choreoatetoza,

dyskineza,

hiperkineza,

zaburzenia chodu

Zapalenie trzustki

Niewydolność

wątroby, zapalenie

wątroby

Ostre uszkodzenie

nerek

Martwica

toksyczno-

rozpływna

naskórka, zespół

Stevensa-

Johnsona, rumień

wielopostaciowy

Rabdomioliza i

zwiększenie

stężenia

fosfokinazy

kreatynowej we

krwi*

Zaburzenia ogólne i

stany w miejscu

podania

Urazy, zatrucia i

powikłania po

zabiegach

Astenia/zmęczenie

Urazy

*Częstość występowania jest znacząco większa u Japończyków w porównaniu do innych pacjentów.

Rzadko obserwowano przypadki encefalopatii po podaniu lewetyracetamu. To działanie niepożądanewystępuje zazwyczaj na początku leczenia (kilka dni do kilku miesięcy) i ustępuje po zakończeniuleczenia.

Opis wybranych działań niepożądanych

Ryzyko wystąpienia jadłowstrętu jest większe w przypadku jednoczesnego podawania lewetyracetamu i topiramatu.

W kilku przypadkach łysienia zaobserwowano ustąpienie zmian po odstawieniu lewetyracetamu.W kilku przypadkach pancytopenii zaobserwowano zahamowanie czynności szpiku kostnego.

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo i otwartych badaniach uzupełniających,lewetyracetam podawano 190 pacjentom w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat (60 z nichotrzymywało lewetyracetam w badaniach kontrolowanych placebo). W badaniach klinicznychkontrolowanych placebo i otwartych badaniach uzupełniających, lewetyracetam podawano 645pacjentom w wieku od 4 do 16 lat (233 z nich otrzymywało lewetyracetam w badaniachkontrolowanych placebo). W obu grupach wiekowych, dane te uzupełniono informacjami na tematstosowania lewetyracetamu uzyskanymi w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Dodatkowo, 101 niemowląt w wieku poniżej 12 miesięcy otrzymywało lewetyracetamu w badaniachbezpieczeństwa po wprowadzeniu do obrotu. Nie zidentyfikowano nowych zagrożeń związanych zbezpieczeństwem stosowania lewetyracetamu u niemowląt poniżej 12 miesięcy z padaczką.

Profil działań niepożądanych lewetyracetamu jest na ogół podobny we wszystkich grupachwiekowych i zarejestrowanych wskazaniach w leczeniu padaczki. Dane dotyczące bezpieczeństwa udzieci uzyskane w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo były podobne do profilubezpieczeństwa lewetyracetamu u dorosłych, z wyjątkiem działań niepożądanych dotyczącychzachowania i zaburzeń psychicznych, które występowały częściej u dzieci. U dzieci i młodzieży wwieku od 4 do 16 lat, częściej niż w innych grupach wiekowych lub niż to wynika z ogólnego profilubezpieczeństwa zgłaszano: wymioty (bardzo często, 11,2%), pobudzenie (często, 3,4%), wahanianastroju (często, 2,1%), chwiejność emocjonalną (często, 1,7%), agresję (często, 8,2%), zaburzeniazachowania (często, 5,6%) i ospałość (często, 3,9%). U niemowląt i dzieci w wieku od 1 miesiąca doponiżej 4 lat drażliwość (bardzo często, 11,7%) i zaburzenia koordynacji (często, 3,3%), zgłaszanoczęściej niż w innych grupach wiekowych lub niż to wynika z ogólnego profilu bezpieczeństwa.

Badanie równoważności (ang. non-inferiority) u pacjentów w wieku dziecięcym prowadzone metodąpodwójnie ślepej próby i z grupą kontrolną placebo, dotyczące bezpieczeństwa stosowania, oceniałowpływ lewetyracetamu na funkcje poznawcze oraz neuropsychiczne u dzieci w wieku od 4 do 16 lat znapadami częściowymi. Stwierdzono, że lewetyracetam nie różnił się (nie był gorszy) od placebo podwzględem zmiany Złożonego wyniku testu pamięci w części Uwaga i pamięć MiędzynarodowejWykonaniowej Skali Leitera-R (ang. Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite)wobec stanu wyjściowego w populacji zgodnej z protokołem badania. Wyniki dotyczące funkcjibehawioralnych i emocjonalnych u pacjentów leczonych lewetyracetamem wskazywały pogorszeniew zakresie zachowań agresywnych, co zmierzono w sposób standaryzowany i systematyczny zwykorzystaniem zwalidowanego narzędzia (Kwestionariusza zachowań dziecka Achenbacha, ang.CBCL -Achenbach Child Behavior Checklist). U pacjentów, którzy przyjmowali lewetyracetam wramach długookresowego, otwartego badania obserwacyjnego, zazwyczaj nie występowałopogorszenie w zakresie funkcji behawioralnych i emocjonalnych; w szczególności wyniki pomiarówdotyczących zachowań agresywnych nie były gorsze od wartości wyjściowych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania

produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem:Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu RejestracjiProduktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów BiobójczychAl. Jerozolimskie 181 C

02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Po przedawkowaniu lewetyracetamu obserwowano: senność, pobudzenie, agresywność, zmniejszenie stanu świadomości, depresję oddechową, śpiączkę.

Postępowanie po przedawkowaniu

Po ostrym przedawkowaniu należy opróżnić żołądek przez wykonanie płukania żołądka lubwywołanie wymiotów.

Nie istnieje żadne swoiste antidotum dla lewetyracetamu. Leczenie przedawkowania polega naleczeniu objawowym, w tym z możliwością zastosowania hemodializy. Skuteczność dializy wynosi60% dla lewetyracetamu oraz 74% dla jego głównego metabolitu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowekod ATC: N03AX14

Substancja czynna, lewetyracetam, jest pochodną pirolidonu (S-enancjomer amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego) chemicznie nie powiązaną z istniejącymi substancjami czynnymi odziałaniu przeciwpadaczkowym.

Mechanizm działania

Mechanizm działania lewetyracetamu nadal nie jest w pełni poznany. Wyniki badań in vitro i in vivowskazują, że lewetyracetam nie zmienia podstawowych właściwości komórki ani prawidłowychprocesów neurotransmisji.

Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam wpływa na stężenie Ca2+ w neuronach, częściowohamując prądy Ca2+ typu N oraz ograniczając uwalnianie jonów Ca2+ zmagazynowanych wewnątrzneuronów. Dodatkowo częściowo znosi indukowane przez cynk i beta-karboliny hamowanie prądówbramkowanych przez GABA i glicynę. Ponadto w badaniach in vitro wykazano, że lewetyracetamwiąże się w określonym miejscu w tkance mózgowej gryzoni. Tym miejscem jest białko pęcherzykówsynaptycznych 2A, które, jak się uważa, bierze udział w procesie fuzji pęcherzyków i egzocytozyneurotransmiterów. Stopień powinowactwa lewetyracetamu i spokrewnionych analogów do białka 2Akoreluje z mocą działania przeciwpadaczkowego tych substancji w modelu audiogennych napadówpadaczkowych u myszy. To odkrycie wskazuje, że interakcja lewetyracetamu z białkiem pęcherzykówsynaptycznych 2A wydaje się mieć wpływ na przeciwpadaczkowe działanie tego produktuleczniczego.

Działania farmakodynamiczne

Lewetyracetam chroni przed drgawkami w wielu zwierzęcych modelach napadów padaczkowychczęściowych i pierwotnie uogólnionych, nie działa drgawkotwórczo. Główny metabolit jestnieaktywny.

Działanie przeciwdrgawkowe u ludzi, zarówno w padaczce z napadami częściowymi, jak iuogólnionymi (wyładowania padaczkowe w EEG/odpowiedź świetlnonapadowa w EEG naprzerywane bodźce świetlne), potwierdziło szeroki zakres farmakologicznego profilu lewetyracetamu.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych udorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca z padaczką.

Skuteczność lewetyracetamu u dorosłych wykazano w trzech badaniach porównawczych,kontrolowanych placebo, wykonanych metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem dawekdobowych wynoszących 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg, podawanych w dwóch dawkachpodzielonych, z okresem leczenia do 18 tygodni. Zsumowane dane wykazały, że odsetek pacjentów, uktórych stwierdzono zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50% lub więcej, wporównaniu do okresu odniesienia, w okresie stosowania stałych dawek leku (12/14 tygodni leczenia),wynosił odpowiednio 27,7%; 31,6% i 41,3% dla dawek 1000 mg, 2000 mg, 3000 mg lewetyracetamu,a w grupie otrzymującej placebo 12,6%.

Dzieci i młodzież

Skuteczność lewetyracetamu u dzieci (od 4 do16 lat) oceniano w badaniu porównawczym,kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, obejmującym 198pacjentów i trwającym 14 tygodni. Uczestnicy badania otrzymywali lewetyracetam w stałej dawce 60mg/kg mc./dobę (w dwóch dawkach dobowych). Zmniejszenie liczby napadów częściowych wtygodniu o 50% lub więcej, w porównaniu do okresu odniesienia, stwierdzono u 44,6% dziecileczonych lewetyracetamem oraz u 19,6% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresieleczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów na co najmniej 6 miesięcy u 11,4% pacjentów, ana rok lub dłużej, u 7,2% chorych.

Skuteczność lewetyracetamu u małych dzieci (od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) oceniono w badaniu zpodwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną placebo, u 116 pacjentów, z okresem leczenia wynoszącym5 dni. Pacjenci biorący udział w badaniu stosowali roztwór doustny w dawce dobowej 20 mg/kg mc.,25 mg/kg mc., 40 mg/kg mc. lub 50 mg/kg mc., w zależności od schematu stopniowego zwiększaniadawki dla danego wieku. W badaniu stosowano dawki: 20 mg/kg mc./dobę stopniowo zwiększając jądo 40 mg/kg mc./dobę w przypadku niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy oraz 25mg/kg mc./dobę stopniowo zwiększając ją do 50 mg/kg mc./dobę w przypadku niemowląt i dzieci wwieku od 6 miesięcy do poniżej 4 lat. Całkowita dawka dobowa podawana była w dwóch dawkachpodzielonych. Pierwszorzędowym parametrem skuteczności był odsetek odpowiedzi na leczenie(procent pacjentów, u których średnia dobowa częstość występowania napadów zmniejszyła się o≥50% w stosunku do wartości wyjściowych) oceniany na podstawie odczytu 48-godzinnego zapisuwideo-EEG przez osobę podlegającą procedurom podwójnie ślepej próby, wyznaczoną odgórnie.Analiza skuteczności objęła 109 pacjentów, u których przeprowadzono co najmniej 24 godzinnebadanie wideo-EEG zarówno w okresie wyjściowym, jak i okresach oceny. U 43,6% pacjentówleczonych lewetyracetamem i 19,6% pacjentów przyjmujących placebo zaobserwowano odpowiedź naleczenie. Wyniki te są zgodne w całej grupie wiekowej. W przypadku kontynuacji leczeniadługookresowego u 8,6% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8%pacjentów napady nie występowały przez co najmniej rok. 35 niemowląt w wieku poniżej 1 roku zczęściowymi napadami, z których tylko 13 było w wieku poniżej 6 miesięcy, objęto badaniamiklinicznymi kontrolowanymi placebo.

Monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u pacjentów wwieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką.

Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii oceniano w badaniu w grupach równoległych,przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, mającym na celu wykazanie równoważnościlewetyracetamu i karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (CR) u 576 pacjentów w wieku od 16lat z nowo rozpoznaną padaczką. Warunkiem kwalifikacji do badania było występowanie samoistnych

napadów częściowych lub wyłącznie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych. Pacjentówprzydzielano losowo do grupy otrzymującej karbamazepinę CR w dawce 400 – 1 200 mg/dobę lublewetyracetam w dawce 1 000 – 3 000 mg/dobę. Okres leczenia wynosił do 121 tygodni, w zależnościod reakcji pacjenta na leczenie. Sześciomiesięczny okres bez napadów osiągnięto u 73,0% leczonychlewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów leczonych karbamazepiną CR. Skorygowana różnicabezwzględna wyniosła 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). U ponad połowy pacjentów napady ustąpiły na okres12 miesięcy (56,6% leczonych lewetyracetamem i 58,5% leczonych karbamazepiną CR).

W badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną, podawane jednocześnie leki przeciwpadaczkowemogły być odstawione u ograniczonej liczby pacjentów, którzy zareagowali na lewetyracetamstosowany w terapii wspomagającej (36 dorosłych pacjentów z 69).

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną.

Skuteczność lewetyracetamu oceniano w 16-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanymplacebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów w wieku od 12 lat,chorujących na idiopatyczną padaczkę uogólnioną z napadami mioklonicznymi odpowiadającymiróżnym zespołom klinicznym. U większości pacjentów rozpoznano młodzieńczą padaczkęmiokloniczną. W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce dobowej wynoszącej 3000 mg,podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadamimioklonicznymi o 50% lub więcej, stwierdzono u 58,3% leczonych lewetyracetamem i u 23,3%pacjentów przyjmujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienienapadów mioklonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 28,6% pacjentów, a na rok lub dłużej, u 21,0%chorych.

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną.

Skuteczność lewetyracetamu oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanymplacebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem dorosłych, młodzieży iniewielkiej liczby dzieci, cierpiących na padaczkę idiopatyczną uogólnioną z pierwotnieuogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC), odpowiadającymi różnym zespołomklinicznym (młodzieńczej padaczce mioklonicznej, młodzieńczej padaczce z napadaminieświadomości, dziecięcej padaczce z napadami nieświadomości oraz padaczce z napadami grandmal występującymi po obudzeniu się). W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3 000 mg/dobęu dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg mc./dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkachpodzielonych. Zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o 50% lub więcej stwierdzono u72,2% leczonych lewetyracetamem i u 45,2% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresieleczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy u47,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 31,5% chorych.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Lewetyracetam jest związkiem dobrze rozpuszczalnym i dobrze przenikającym. Profilfarmakokinetyczny ma charakter liniowy z niewielką zmiennością wewnątrz- i między- osobniczą. Powielokrotnym podaniu, nie występuje zmiana klirensu. Brak dowodów na jakąkolwiek zmiennośćzwiązaną z płcią, rasą i rytmem dobowym. Profil farmakokinetyczny jest porównywalny u zdrowychochotników i u pacjentów z padaczką.

Ze względu na fakt, że wchłanianie jest całkowite i ma przebieg liniowy, można przewidzieć stężenielewetyracetamu w osoczu na podstawie dawki doustnej lewetyracetamu, wyrażonej w mg/kg masyciała. Z tego względu, nie ma potrzeby monitorowania stężenia lewetyracetamu w osoczu.

Wykazano znaczącą korelację u dorosłych i dzieci pomiędzy stężeniem w ślinie i w osoczu (stosunekstężenia w ślinie do stężenia w osoczu wahał się od 1 do 1,7 dla leku w postaci tabletek i po 4godzinach po podaniu dla leku w postaci roztworu doustnego).

Dorośli i młodzież

Wchłanianie

Lewetyracetam jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Całkowita biodostępność po podaniudoustnym wynosi prawie 100%. Stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) jest osiągane po 1,3 godz. popodaniu. Stężenie w stanie stacjonarnym osiągane jest po 2 dniach, w przypadku schematudawkowania dwa razy na dobę. Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg stężenie maksymalne (Cmax)wynosi zazwyczaj 31 µg/ml, a po podawaniu wielokrotnym 1000 mg dwa razy na dobę, Cmax wynosi43 µg/ml.

Stopień wchłaniania nie zależy od dawki i nie zmienia się pod wpływem pokarmu.

Dystrybucja

Brak dostępnych danych dotyczących przenikania substancji do tkanek u ludzi.Ani lewetyracetam, ani jego główny metabolit, nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza(<10%).

Objętość dystrybucji lewetyracetamu wynosi około 0,5 do 0,7 l/kg, jest to wartość zbliżona docałkowitej objętości wody w organizmie.

Metabolizm

U ludzi, lewetyracetam nie jest metabolizowany w znacznym stopniu. Główny szlak metabolizmu(24% dawki) stanowi enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej. Wytwarzanie głównegometabolitu, ucb L057, nie zachodzi przy współudziale wątrobowych izoenzymów cytochromu P450.Hydrolizę grupy acetamidowej stwierdzono w wielu tkankach, w tym, w komórkach krwi. Metabolitucb L057 jest nieaktywny farmakologicznie.

Zidentyfikowano także dwa inne metabolity. Jeden z nich powstaje przez hydroksylację pierścieniapirolidynowego (1,6% dawki), a drugi przez otwarcie pierścienia pirolidynowego (0,9% dawki). Inneniezidentyfikowane składniki stanowią tylko 0,6 % dawki.

Nie udowodniono przemiany enancjomerycznej in vivo ani dla lewetyracetamu, ani dla jego głównego metabolitu.

In vitro, wykazano, że lewetyracetam oraz jego główny metabolit nie hamowały aktywności głównychizomerów ludzkiego wątrobowego cytochromu P450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2),glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) ani aktywności hydroksylazy epoksydowej. Ponadtolewetyracetam nie wpływa in vitro na glukuronidację kwasu walproinowego.

W hodowlach ludzkich hepatocytów lewetyracetam nie wywierał wpływu lub miał niewielki wpływna CYP1A2, SULT1E1 lub UGT1A1. Lewetyracetam powodował łagodną indukcję CYP2B6 iCYP3A4. Dane in vitro i dane dotyczące interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi,digoksyną i warfaryną wykazały, że nie należy oczekiwać znacznej indukcji enzymatycznej in vivo.Dlatego interakcje lewetyracetamu z innymi substancjami lub innych substancji z lewetyracetamem sąmało prawdopodobne.

Eliminacja

Okres półtrwania u osób dorosłych wynosi 7±1 godzin i nie zmienia się w zależności od dawki, drogipodania lub po podaniu wielokrotnym. Średni całkowity klirens wynosi 0,96 ml/min/kg mc.

Główną drogę wydalania stanowi wydalanie z moczem, średnio 95% dawki (około 93% dawki jestwydalane w ciągu 48 godzin). Wydalanie z kałem stanowi tylko ok. 0,3% dawki. W ciągu pierwszych48 godzin, całkowite wydalanie z moczem lewetyracetamu i jego głównego metabolitu stanowiodpowiednio 66% i 24% dawki. Klirens nerkowy lewetyracetamu i ucb L057 wynosi odpowiednio 0,6ml/min/kg mc. i 4,2 ml/min/kg mc., co wskazuje na to, że lewetyracetam jest wydalany na drodze

filtracji kłębuszkowej z następową reabsorpcją kanalikową oraz że jego główny metabolit jest równieżwydalany przez aktywne wydzielanie kanalikowe, niezależnie od filtracji kłębuszkowej. Wydalanielewetyracetamu jest skorelowane z klirensem kreatyniny.

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku okres półtrwania zwiększa się o ok. 40% (10 do 11 godz.). Jest to związane ze zmniejszoną wydolnością nerek w tej populacji (patrz punkt 4.2).

Zaburzenie czynności nerek

Klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu jest skorelowany z klirensem kreatyniny. Ztego względu, u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca sięodpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej produktu Levebon na podstawie klirensukreatyniny (patrz punkt 4.2).

U dorosłych pacjentów w stadium schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem, okres półtrwaniawynosi około 25 godzin w okresie pomiędzy dializami i około 3,1 godziny podczas dializy. Podczastypowej 4-godzinnej dializy zostaje usunięte 51% lewetyracetamu.

Zaburzenie czynności wątroby

U osób z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnej zmianyklirensu lewetyracetamu. U większości osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, klirenslewetyracetamu był zmniejszony o ponad 50% z powodu współistniejącej zaburzonej czynności nerek(patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież

Dzieci (od 4 do 12 lat)

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) dzieciom (od 6 do 12 lat) chorym napadaczkę okres półtrwania lewetyracetamu wynosi 6,0 godz. Klirens przeliczany na masę ciała jestokoło 30% większy niż u osób dorosłych chorych na padaczkę.

Po podaniu wielokrotnym dawki (20 do 60 mg/kg mc./dobę) dzieciom z padaczką (od 4 do 12 lat)lewetyracetam był szybko wchłaniany. Stężenie maksymalne w osoczu występowało od 0,5 do 1,0godziny po podaniu. Zaobserwowano liniowe i proporcjonalne do dawki zwiększenie stężeniamaksymalnego w osoczu i obszaru pod krzywą. Okres połowicznej eliminacji wynosił około 5 godzin.Pozorny całkowity klirens z organizmu wynosił 1,1 ml/min/kg mc.

Niemowlęta i dzieci (od 1 miesiąca do 4 lat)

Po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) 100 mg/ml roztworu doustnego dzieciom chorym napadaczkę (od 1 miesiąca do 4 lat), lewetyracetam był szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne wosoczu zaobserwowano po upływie około 1 godziny od podania leku. Wyniki badańfarmakokinetycznych wykazały, że okres półtrwania był krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych (7,2godziny) i pozorny klirens z organizmu był szybszy (1,5 ml/min/kg mc.) niż u dorosłych (0,96ml/min/kg mc.).

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do16 lat, masa ciała była w znaczący sposób powiązana z pozornym klirensem (klirens zwiększał sięwraz ze zwiększeniem masy ciała) i pozorną objętością dystrybucji. Również wiek wpływał na obaparametry. Efekt ten był wyraźny u młodszych dzieci i ulegał zmniejszeniu wraz z wiekiem, a u dzieciw wieku około 4 lat tracił znaczenie.

W obu populacyjnych analizach farmakokinetycznych obserwowano zwiększenie pozornego klirensulewetyracetamu o około 20% podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwpadaczkowymiindukującymi enzymy.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Na podstawie standardowo przeprowadzonych badań nieklinicznych dotyczących farmakologii,bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz rakotwórczości, nie stwierdzono szczególnego ryzykastosowania u ludzi.

U szczurów i w mniejszym stopniu u myszy, po podobnej jak u ludzi ekspozycji, obserwowanodziałania niepożądane, których nie stwierdzono w badaniach klinicznych, a które mogą miećznaczenie w praktyce klinicznej. Objawy te obejmują zmiany w wątrobie, wskazujące na reakcjeadaptacyjne, tj. zwiększenie masy i przerost środkowej części zrazika, nacieczenie tłuszczowe orazzwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu.

Nie zaobserwowano działań niepożądanych wpływających na płodność lub reprodukcję u samic isamców szczurów po zastosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc./dobę [6 razy większych odmaksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (ang. MRHD, maximum recommended human daily dose) wprzeliczeniu na mg/m2] w pokoleniu F1 oraz ich rodziców.

Przeprowadzono dwa badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego (ang. EFD, embryo-fetaldevelopment) na szczurach, z zastosowaniem dawek 400, 1200 i 3600 mg/kg mc./dobę. W jednym zdwóch badań EFD, po dawce 3600 mg/kg mc./dobę obserwowano niewielkie zmniejszenie masypłodu związane z marginalnym zwiększeniem występowania zmian i (lub) nieprawidłowościszkieletowych.

Nie zaobserwowano wpływu na śmiertelność zarodków ani zwiększonej częstości wad rozwojowych.Dawka, po której nie obserwuje się działania niepożądanego (ang. NOAEL No Observed AdverseEffect Level) wynosiła 3600 mg/kg mc./dobę dla ciężarnych samic szczurów [12-krotnośćmaksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (ang. MRHD, maximum recommended human daily dose),wprzeliczeniu na mg/m2] i 1200 mg/kg mc./dobę dla płodów.

Przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego na królikach, z zastosowaniem dawek200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka 1800 mg/kg mc./dobę powodowała istotnątoksyczność dla ciężarnej samicy i zmniejszenie masy ciała płodu związane ze zwiększoną częstościąwystępowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia i (lub) szkieletowymi. Dawka NOAELwyniosła <200 mg/kg mc./dobę dla samic i 200 mg/kg mc./dobę dla płodów (równe dawce MRHD wprzeliczeniu na mg/m2).

Przeprowadzono badanie dotyczące rozwoju około-i poporodowego u szczurów z zastosowaniemdawek lewetyracetamu 70, 350 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka NOAEL wyniosła 1800 mg/kgmc./dobę dla samic F0 i dla przeżywalności, wzrostu i rozwoju potomstwa F1, do momentuzakończenia żywienia mlekiem matki (6-krotność dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m2).

W badaniach na zwierzętach, na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów niezaobserwowano działań niepożądanych w standardowych punktach końcowych dotyczących rozwojulub dojrzewania, po stosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc./dobę (6-17-krotność dawki MRHD wprzeliczeniu na mg/m2).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Levebon, 500 mg, tabletki powlekane Rdzeń tabletki: Skrobia

kukurydzianaPowidon K 30 Magnezu stearynian

Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka - Opadry II Yellow 85F32004:

Alkohol poliwinylowy - częściowo zhydrolizowanyTytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350

Talk

Żelaza tlenek żółty (E 172)

Levebon, 1000 mg, tabletki powlekane Rdzeń tabletki: Skrobia kukurydziana

Powidon K 30 Magnezu stearynian

Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka - Opadry II White 85F18422:

Alkohol poliwinylowy - częściowo zhydrolizowanyTytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350

Talk

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

5 lat

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Levebon, 500 mg, tabletki powlekane

Blister PVC/Aluminium 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 200 tabletek powlekanychBlister PVC/PVDC/Aluminium 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 200 tabletek powlekanychButelka HDPE 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 200 tabletek powlekanych

Levebon, 1000 mg, tabletki powlekane

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

G.L. Pharma GmbHSchlossplatz 1