CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Posaconazole Glenmark, 40 mg/ml, zawiesina doustna

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy ml zawiesiny doustnej zawiera 40 mg pozakonazolu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Ten produkt leczniczy zawiera około 0,422 g glukozy w 1 ml zawiesiny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Zawiesina doustna

Biała zawiesina

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Posaconazole Glenmark jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń grzybiczych u dorosłych (patrz punkt 5.1):

- inwazyjna aspergiloza oporna na amfoterycynę B lub itrakonazol, lub w przypadku

nietolerancji tych leków przez pacjenta;

- fuzarioza oporna na amfoterycynę B lub w przypadku nietolerancji amfoterycyny B przez

pacjenta;

- chromoblastomikoza i grzybniak oporne na itrakonazol lub w przypadku nietolerancji itrakonazolu przez pacjenta;

- kokcydioidomikoza oporna na amfoterycynę B, itrakonazol lub flukonazol, lub w przypadku

nietolerancji tych leków przez pacjenta;

- kandydoza jamy ustnej i gardła: jako terapia pierwszego rzutu u pacjentów z ciężką postacią choroby lub u pacjentów o obniżonej odporności, u których przewiduje się słabą odpowiedź na leczenie miejscowe.

Oporność definiowana jest jako progresja zakażenia lub brak poprawy po co najmniej 7 dniach stosowania dawek terapeutycznych, dotychczas skutecznych w leczeniu przeciwgrzybiczym.

Produkt leczniczy Posaconazole Glenmark jest również wskazany w zapobieganiu inwazyjnym zakażeniom grzybiczym u następujących pacjentów:

- Pacjentów z ostrą białaczką szpikową (ang. acute myelogenous leukemia, AML) lub zespołem mielodysplastycznym (ang. myelodysplastic syndromes, MDS), którzy otrzymują chemioterapię w celu indukcji remisji i mogą w związku z tym mieć długotrwałą neutropenię oraz duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych;

- Pacjentów po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (ang. hematopoietic stem cell transplant, HSCT), którzy otrzymują duże dawki leków immunosupresyjnych z powodu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft versus host disease, GVHD) i u których jest duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych.

1

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Brak możliwości zamiennego stosowania pozakonazolu w różnych postaciach farmaceutycznych

Pozakonazol jest dostępny w różnych postaciach farmaceutycznych i mocach jednak nie pod nazwą Posaconazole Glenmark.

Zawiesiny doustnej i tabletek nie należy stosować zamiennie ze względu na różnice w częstości dawkowania tych dwóch postaci farmaceutycznych, stosowaniu z jedzeniem oraz osiąganego stężenialeku w osoczu. Z tego względu należy przestrzegać określonych zaleceń dotyczących dawkowania dla każdej postaci farmaceutycznej.

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w terapii zakażeń grzybiczych lub w leczeniu podtrzymującym u pacjentów wysokiego ryzyka, u których pozakonazol stosowany jestzapobiegawczo.

Dawkowanie

Pozakonazol dostępny jest także w postaci tabletek dojelitowych o mocy 100 mg i w postacikoncentratu do sporządzania roztworu do infuzji o mocy 300 mg. W celu uzyskania optymalnegostężenia w osoczu lepiej jest zastosować pozakonazol w tabletkach, który na ogół zapewnia wyższestężenie leku w osoczu niż Posaconazole Glenmark w postaci zawiesiny doustnej.

Zalecane dawkowanie przedstawiono w Tabeli 1.

Tabela 1. Zalecane dawkowanie w zależności od wskazania

Wskazanie Dawka i czas trwania leczenia

(Patrz punkt 5.2)

Oporne inwazyjne zakażenia 200 mg (5 ml) cztery razy na dobę. Alternatywnie, pacjentom,grzybicze (IZG)/pacjenci z którzy mogą tolerować posiłki lub produkty odżywcze, możnaIZG i z nietolerancją na podawać dawkę 400 mg (10 ml) dwa razy na dobę podczasterapię pierwszego rzutu spożywania lub zaraz po spożyciu posiłku lub produktu odżywczego.

Czas trwania leczenia należy dostosować do stopnia nasileniachoroby podstawowej, szybkości ustępowania immunosupresji iodpowiedzi klinicznej.

Kandydoza jamy ustnej i

gardła

Dawka nasycająca to 200 mg (5 ml) podawane raz na dobę w ciągu 1.

doby, a następnie 100 mg (2,5 ml) raz na dobę przez 13 dni.

W celu zwiększenia wchłaniania po podaniu doustnym i zapewnienia

odpowiedniej ekspozycji, każdą dawkę produktu leczniczego

Posaconazole Glenmark należy podawać podczas posiłku lub zaraz po

spożyciu posiłku, albo po podaniu produktu odżywczego u pacjentów,

którzy nie tolerują standardowych pokarmów.

Zapobieganie

inwazyjnym

zakażeniom grzybiczym

200 mg (5 ml) trzy razy na dobę. W celu zwiększenia wchłaniania po

podaniu doustnym i zapewnienia odpowiedniej ekspozycji, każdą

dawkę produktu leczniczego Posaconazole Glenmark należy

podawać podczas posiłku lub zaraz po spożyciu posiłku, albo po

podaniu produktu odżywczego u pacjentów, którzy nie tolerują

standardowych pokarmów.

Czas trwania leczenia należy dostosować do ustępowania

neutropenii lub immunosupresji. U pacjentów z ostrą białaczką

szpikową (AML) lub zespołem mielodysplastycznym (MDS)

profilaktyczne podawanie produktu Posaconazol Glenmark należy

rozpocząć na kilka dni przed przewidywanym wystąpieniem

neutropenii i kontynuować przez 7 dni od momentu, gdy liczba

neutrofili przekroczy 500 komórek w mm3.

2

Specjalne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Można się spodziewać, że zaburzenie czynności nerek nie wpływa na farmakokinetykę pozakonazolu i dlatego nie zaleca się dostosowania dawki (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Ograniczone dane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (w tym z grupy C wg klasyfikacjiChild-Pugh przewlekłych chorób wątroby), dotyczące farmakokinetyki pozakonazolu, wskazują nazwiększenie stężenia leku w osoczu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby,ale nie wskazują na konieczność dostosowania dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Należy zachować ostrożność z powodu możliwości zwiększenia stężenia leku w osoczu.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Posaconazole Glenmark u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 5.1 i

5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Podanie doustne

Przed podaniem zawiesinę doustną należy dokładnie wymieszać.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie leków metabolizowanych przez CYP3A4 - terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny lub chinidyny, ponieważ może zwiększyć stężenia tych leków w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadko występujących przypadków częstoskurczukomorowego typu torsade de pointes (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Jednoczesne stosowanie leków z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA - symwastatyny,lowastatyny i atorwastatyny (patrz punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadwrażliwość

Brak informacji dotyczących nadwrażliwości krzyżowej między pozakonazolem a innymi związkamiprzeciwgrzybiczymi z grupy azoli. Należy zachować ostrożność przepisując produkt leczniczyPosaconazole Glenmark pacjentom z nadwrażliwością na inne związki z grupy azoli.

Toksyczny wpływ na wątrobę

W czasie stosowania pozakonazolu zgłaszano reakcje ze strony wątroby (np. niewielkie lub umiarkowane zwiększenie aktywności AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej, stężenia bilirubiny całkowitej i (lub) zapalenie wątroby z objawami klinicznymi). Podwyższone wyniki prób wątrobowych na ogół wracały do normy po zaprzestaniu leczenia, a w niektórych przypadkach dochodziły do normy bez przerywania leczenia. Cięższe reakcje ze strony wątroby, w tym przypadkizgonów, występowały rzadko.

Należy zachować ostrożność stosując pozakonazol u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zewzględu na niewielkie doświadczenie kliniczne oraz możliwość występowania wyższych stężeń pozakonazolu w osoczu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Monitorowanie czynności wątroby

3

Badania czynności wątroby należy wykonać na początku leczenia i powtarzać w trakcie leczenia pozakonazolem. Pacjenci, u których w czasie stosowania produktu Posaconazole Glenmark stwierdzono nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych, muszą być rutynowo badani, czy nie wystąpiło u nich ciężkie uszkodzenie wątroby. Postępowanie powinno obejmować laboratoryjne oznaczania parametrów czynności wątroby (szczególnie prób wątrobowych i bilirubiny). Należy rozważyć zaprzestanie leczenia produktem Posaconazole Glenmark jeśli kliniczne objawy przedmiotowe ipodmiotowe wskazują na chorobę wątroby.

Wydłużenie odstępu QTc

Stosowanie niektórych związków z grupy azoli jest związane z wydłużeniem odstępu QTc. ProduktuPosaconazole Glenmark nie wolno stosować z lekami, które są substratami CYP3A4 i o którychwiadomo, że mogą wydłużać odstęp QTc (patrz punkty 4.3 i 4.5). Należy zachować ostrożnośćstosując produkt Posaconazole Glenmark u pacjentów, u których występują stany chorobowe sprzyjające zaburzeniom rytmu serca, do których należą:

• Wrodzony lub nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc

• Kardiomiopatia, szczególnie ze współistniejącą niewydolnością mięśnia sercowego • Bradykardia zatokowa

• Współistniejące objawowe zaburzenia rytmu serca

• Jednoczesne przyjmowanie leków, o których wiadomo, że mogą wydłużać odstęp QTc (innych niż wymienione w punkcie 4.3).

Przed rozpoczęciem stosowania pozakonazolu i w czasie leczenia należy monitorować zaburzenia równowagi elektrolitowej, szczególnie stężenie potasu, magnezu lub wapnia. W razie konieczności,należy je wyrównywać.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Pozakonazol jest inhibitorem CYP3A4. Z tego powodu w czasie leczenia innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP3A4 należy go stosować tylko w szczególnych przypadkach (patrz punkt 4.5).

Midazolam i inne benzodiazepiny

Ze względu na ryzyko przedłużającej się sedacji i możliwej depresji oddechowej jednoczesnepodawanie pozakonazolu z którymikolwiek benzodiazepinami metabolizowanymi przez CYP3A4 (np.midazolamem, triazolamem, alprazolamem) należy rozważyć tylko, gdy jest to absolutnie konieczne.Należy rozważyć dostosowanie dawki benzodiazepiny metabolizowanej przez CYP3A4 (patrz punkt

4.5).

Toksyczne oddziaływanie winkrystyny

Jednoczesne podawanie produktów przeciwgrzybiczych z grupy azoli, w tym pozakonazolu zwinkrystyną wiąże się z działaniem neurotoksycznym i innymi ciężkimi działaniami niepożądanymi, w tym napadami drgawkowymi, neuropatią obwodową, zespołem nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego oraz z występowaniem niedrożności porażennej jelit. Produkty przeciwgrzybicze z grupy azoli, w tym pozakonazol, należy podawać tylko tym pacjentom otrzymującym alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, dla których nie jest dostępne inne leczenie przeciwgrzybicze (patrz punkt 4.5).

Antybiotyki z grupy pochodnych ryfamycyny (ryfampicyna, ryfabutyna), niektóre leki

przeciwdrgawkowe (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, prymidon), efawirenz i cymetydyna

Jednoczesne stosowanie tych produktów leczniczych z pozakonazolem, może znacznie zmniejszaćjego stężenie. Z tego względu, należy unikać jednoczesnego podawania, chyba że wynikające z tegopotencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).

Zaburzenia żołądka i jelit

Dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami żołądka i jelit (takimi jak ciężka biegunka) są ograniczone. Pacjenci z ciężką biegunką lub wymiotami powinni być ściśle monitorowani w celu wykrycia zakażeń grzybiczych z przełamania.

Substancje pomocnicze

4

Ten produkt zawiera glukozę. Pacjenci z zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Ten produkt zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na 5 ml zawiesiny doustnej, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ innych produktów leczniczych na pozakonazol

Pozakonazol jest metabolizowany poprzez UDP glukuronizację (reakcja enzymatyczna II fazy) i w warunkach in vitro jest usuwany przez p-glikoproteinę (P-gp). Z tego względu. inhibitory (np. werapamil, cyklosporyna, chinidyna, klarytromycyna, erytromycyna i tym podobne) lub induktory (np. ryfampicyna, ryfabutyna, niektóre leki przeciwdrgawkowe i tym podobne) tych szlaków eliminacji, mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie pozakonazolu w osoczu.

Ryfabutyna

Po podaniu ryfabutyny (300 mg raz na dobę) Cmax (maksymalne stężenie w osoczu) i AUC (pole pod krzywą zmian stężenia leku w osoczu w czasie) pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio do 57% i51%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny oraz podobnychinduktorów (np. ryfampicyny), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Patrzrównież poniżej, wpływ pozakonazolu na stężenie ryfabutyny w osoczu.

Efawirenz

Po podaniu efawirenzu (400 mg raz na dobę) Cmax i AUC pozakonazolu zmniejszały się odpowiednioo 45% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i efawirenzu, chyba, żepotencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko.

Fosamprenawir

Stosowanie fosamprenawiru jednocześnie z pozakonazolem może powodować zmniejszenie stężenia pozakonazolu w osoczu. Jeśli wymagane jest jednoczesne stosowanie obu leków, zaleca się ścisłe monitorowanie pacjenta czy nie występuje zakażenie grzybicze z przełamania. Podawaniewielokrotnej dawki fosamprenawiru (700 mg dwa razy na dobę przez 10 dni) powodowałozmniejszenie wartości Cmax i AUC pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg raz na dobę w 1. dobie, 200 mg dwa razy na dobę w 2. dobie, a następnie 400 mg dwa razy na dobę przez 8 dni) o odpowiednio 21% i 23%. Wpływ pozakonazolu na stężenie fosamprenawiru, podczas stosowania fosamprenawiru z rytonawirem, nie jest znany.

Fenytoina

Po podaniu fenytoiny (200 mg raz na dobę) Cmax i AUC pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio o 41% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i fenytoiny oraz podobnych induktorów (np. karbamazepiny, fenobarbitalu, prymidonu), chyba że potencjalne korzyści dlapacjenta przewyższają ryzyko.

Antagoniści receptora H2 i inhibitory pompy protonowej

Stężenie pozakonazolu w osoczu (Cmax oraz AUC) było mniejsze o 39% w czasie jednoczesnegostosowania z cymetydyną (400 mg dwa razy na dobę) w wyniku zmniejszonego wchłaniania leku,prawdopodobnie w następstwie zmniejszenia wydzielania soku żołądkowego. Jeśli to możliwe, należy unikać stosowania pozakonazolu z antagonistami receptora H2.

Podobnie, podawanie 400 mg pozakonazolu z ezomeprazolem (40 mg na dobę) zmniejszyło wartości Cmax i AUC o odpowiednio 46% i 32% w porównaniu z parametrami określonymi podczas podawaniasamego pozakonazolu w dawce 400 mg. Jeśli to możliwe, należy unikać stosowania pozakonazolu z inhibitorami pompy protonowej.

Jedzenie

Wchłanianie pozakonazolu rośnie znacząco podczas przyjmowania z jedzeniem (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Wpływ pozakonazolu na inne produkty lecznicze

5

Pozakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu z substratami CYP3A4 może znacznie zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4. Przykładem może być działanie na takrolimus, syrolimus, atazanawir oraz midazolam, opisane poniżej. Zaleca się zachowanie ostrożności w czasie jednoczesnego stosowania pozakonazolu i substratów CYP3A4 podawanych dożylnie. Może być konieczne zmniejszenie dawki substratu CYP3A4. Jeśli pozakonazol stosuje się jednocześnie z podawanymi doustnie substratami CYP3A4, i których zwiększenie stężenia w osoczu może wiązać się z wystąpieniem poważnych działań niepożądanych, należy dokładnie monitorować stężenie substratu CYP3A4 w osoczu i (lub) działania niepożądane. Jeśli to konieczne, należy dostosować dawkę. Kilka badań dotyczących interakcji było prowadzonych na zdrowych ochotnikach, u których występuje większa ekspozycja na pozakonazol w porównaniu do pacjentów otrzymujących taką samą dawkę. Wpływ pozakonazolu na substraty CYP3A4 u pacjentów może być nieco niższy niż obserwowany u zdrowych ochotników. Można oczekiwać, że będzie on zmienny u różnych pacjentów ze względu na zmienną ekspozycję. Wpływ jednoczesnego podawania pozakonazolu na stężenie substratów CYP3A4 w osoczu może również wykazywać zmienność u pojedynczego pacjenta, chybaże pozakonazol jest stosowany w ściśle określony sposób z pokarmem, ze względu na duży wpływpokarmu na ekspozycję na pozakonazol (patrz punkt 5.2).

Terfenadyna, astemizol, cyzapryd, pimozyd, halofantryna i chinidyna (substraty CYP3A4) Jednoczesne podawanie pozakonazolu i terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantrynylub chinidyny jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie może zwiększać stężenia tych leków wosoczu, co prowadzi do wydłużenia odstępu QTc i rzadko występujących przypadków torsade de pointes (patrz punkt 4.3).

Alkaloidy sporyszu

Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu (ergotaminy idihydroergotaminy), co powoduje zatrucie. Jednoczesne podawanie pozakonazolu i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Inhibitory reduktazy HMG-CoA, metabolizowane przez CYP3A4 (np. symwastatyna, lowastatyna i

atorwastatyna)

Pozakonazol może istotnie zwiększać stężenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4. Należy przerwać leczenie inhibitorami reduktazy HMG-CoA podczas stosowania pozakonazolu, ponieważ zwiększenie stężenia statyn powoduje wystąpienierabdomiolizy (patrz punkt 4.3).

Alkaloidy barwinka

Większość alkaloidów barwinka (np. winkrystyna i winblastyna) jest substratami CYP3A4. Jednoczesne podawanie produktów przeciwgrzybiczych z grupy azoli, w tym pozakonazolu, z winkrystyną powodowało występowanie ciężkich działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów barwinka w osoczu, co może powodować działanieneurotoksyczne i inne ciężkie działania niepożądane. Z tego względu, produkty przeciwgrzybicze zgrupy azoli, w tym pozakonazol, należy podawać tylko tym pacjentom otrzymującym alkaloidybarwinka, w tym winkrystynę, dla których nie jest dostępne inne leczenie przeciwgrzybicze.

Ryfabutyna

Pozakonazol zwiększał Cmax i AUC ryfabutyny odpowiednio o 31% i 72%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny, chyba że korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz również informacje powyżej dotyczące wpływu ryfabutyny na stężenie pozakonazolu w osoczu). Jeśli podawane są jednocześnie, zaleca się ścisłe kontrolowanie morfologii krwi i działań niepożądanych związanych ze zwiększonym stężeniem ryfabutyny (np. zapalenie błony naczyniowej oka).

Syrolimus

U zdrowych osób, wielokrotne podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę przez 16 dni) zwiększało Cmax i AUC syrolimusu (pojedyncza dawka 2 mg)odpowiednio, średnio o 6,7 razy i 8,9 razy (zakres od 3,1 do 17,5 razy). Działanie pozakonazolu na syrolimus u pacjentów nie jest znane, jednak można się spodziewać, że będzie zmienne ze względu na zróżnicowaną ekspozycję pacjentów na działanie pozakonazolu. Jednoczesne stosowanie

6

pozakonazolu i syrolimusu nie jest zalecane i należy go unikać, jeśli tylko jest to możliwe. Jeśli jednoczesne stosowanie jest koniczne, zaleca się znaczne zmniejszenie dawki syrolimusu w momencie rozpoczynania terapii pozakonazolem. Należy również bardzo często monitorować minimalne stężenia syrolimusu w pełnej krwi. Stężenie syrolimusu należy oznaczać w momencie rozpoczęcia leczenia pozakonazolem, w czasie trwania leczenia oraz po jego zakończeniu. Jeśli to konieczne, należyodpowiednio dostosowywać dawkę syrolimusu. Należy zaznaczyć, że podczas jednoczesnego stosowania pozakonazolu i syrolimusu, zależność między minimalnym stężeniem syrolimusu i AUC ulega zmianie. Dlatego stężenie syrolimusu może być niższe niż stężenie terapeutyczne. Z tego względu należy starać się osiągać wyższe (w zakresie normy) stężenia leku oraz zwracać szczególną uwagę na objawy kliniczne, parametry laboratoryjne i biopsje tkankowe.

Cyklosporyna

W grupie pacjentów po przeszczepie serca, otrzymujących ustaloną dawkę cyklosporyny, podawanie 200 mg pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej raz na dobę zwiększało stężenia cyklosporyny, powodując konieczność zmniejszenia jej dawki. Podczas badań klinicznych dotyczących skuteczności leku, zgłaszano przypadki poważnych działań niepożądanych, związanych ze zwiększeniem stężeniacyklosporyny, w tym toksyczne działanie na nerki i jeden śmiertelny przypadek leukoencefalopatii.Rozpoczynając leczenie pozakonazolem u pacjentów otrzymujących cyklosporynę, należy zmniejszyćdawkę cyklosporyny (np. do około trzech czwartych stosowanej dawki). Następnie należy ściślemonitorować stężenie cyklosporyny we krwi w trakcie leczenia skojarzonego i po zakończeniupodawania pozakonazolu. Jeśli to konieczne, należy dostosowywać dawkę cyklosporyny.

Takrolimus

Pozakonazol zwiększa Cmax i AUC takrolimusu (0,05 mg/kg mc. w dawce pojedynczej) odpowiednio o 121% i 358%. W badaniach klinicznych dotyczących skuteczności pozakonazolu stwierdzono występowanie istotnej klinicznie interakcji prowadzącej do hospitalizacji i (lub) przerwania leczenia pozakonazolem. W przypadku rozpoczęcia stosowania pozakonazolu u pacjentów leczonych takrolimusem, należy zmniejszyć dawkę takrolimusu (np. do około jednej trzeciej podawanej dawki). Następnie należy ściśle monitorować stężenie takrolimusu we krwi w czasie leczenia pozakonazolem i po jego zakończeniu. Jeśli to konieczne, należy odpowiednio dostosowywać dawkę takrolimusu.

Inhibitory proteazy HIV

Ponieważ inhibitory proteazy HIV są substratami dla CYP3A4, można się spodziewać, że pozakonazol będzie zwiększał stężenie tych leków przeciwretrowirusowych w osoczu. Jednoczesne podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem (300 mg jeden raz na dobę) przez 7 dni u zdrowych osobników zwiększało Cmax i AUC atazanawiruśrednio, odpowiednio 2,6 razy oraz 3,7 razy (w zakresie od 1,2 do 26 razy). Jednoczesne podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem i rytonawirem (300/100 mg na dobę) przez siedem dni zdrowym osobnikom spowodowało wzrost Cmax i AUC atazanawiru średnio, odpowiednio 1,5 razy i 2,5 razy (zakres od 0,9 do 4,1 razy). Włączenie pozakonazolu do terapii atazanawirem lub atazanawirem i rytonawirem zwiększyło stężenia bilirubiny w osoczu. Podczas jednoczesnego podawania z pozakonazolem zalecane jest częste monitorowanie działań niepożądanych oraz objawów toksycznych związanych z działaniem leków przeciwretrowirusowych, które są substratami CYP3A4.

Midazolam i inne benzodiazepiny metabolizowane przez CYP3A4

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg jeden raz na dobę przez 10 dni) zwiększało AUC midazolamu podawanego dożylnie (0,05 mg/kg mc.) o 83%. W innym badaniu z udziałem zdrowych ochotników, wielokrotne podawanie dawki pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg dwa razy na dobę przez 7 dni) zwiększało Cmax i AUC midazolamu podawanego dożylnie (pojedyncza dawka 0,4 mg) średnio, odpowiednio 1,3razy i 4,6- razy (zakres od 1,7 do 6,4 razy); Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej podawany w

dawce 400 mg dwa razy na dobę przez 7 dni zwiększał Cmax i AUC midazolamu podawanego dożylnie odpowiednio o 1,6-i 6,2 razy (zakres od 1,6 do 7,6 razy). Obie dawki pozakonazolu zwiększały Cmax i AUC midazolamu podawanego doustnie (pojedyncza dawka doustna 2 mg) odpowiednio o 2,2- i 4,5- razy. Dodatkowo, jednocześnie podawany pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg lub 400 mg) wydłużał średni okres półtrwania midazolamu od około 3-4 godzin do 8-10 godzin.

7

Jeśli pozakonazol stosuje się jednocześnie z benzodiazepinami, które metabolizowane są przezCYP3A4 (np. midazolam, triazolam, alprazolam), należy rozważyć dostosowanie dawki ze względuna ryzyko wydłużonego działania sedacyjnego (patrz punkt 4.4).

Leki blokujące kanały wapniowe, metabolizowane przez CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil, nifedypina, nizoldypina)

Podczas jednoczesnego stosowania z pozakonazolem zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych i działania toksycznego związanego z lekami blokującymi kanały wapniowe. Może być konieczne dostosowanie dawki leku z grupy blokerów kanałów wapniowych.

Digoksyna

Stosowanie innych związków z grupy azoli wiąże się ze zwiększeniem stężenia digoksyny w osoczu.Z tego powodu pozakonazol może zwiększać stężenie digoksyny w osoczu i należy kontrolowaćstężenie digoksyny po rozpoczęciu lub zakończeniu leczenia pozakonazolem.

Pochodne sulfonylomocznika

U zdrowych ochotników, otrzymujących jednocześnie pozakonazol i glipizyd, obserwowano zmniejszenie stężenia glukozy. U pacjentów z cukrzycą zaleca się monitorowanie stężenia glukozy.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania pozakonazolu u kobiet w ciąży. Badania nazwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia. Pozakonazolu nie wolno podawać kobietom w ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matkizdecydowanie przewyższają ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Pozakonazol przenika do mleka szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Nie badano wydzielania pozakonazolu do mleka ludzkiego. Podczas leczenia pozakonazolem należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Pozakonazol nie wpływał na płodność szczurów płci męskiej w dawkach do 180 mg/kg mc. (co odpowiada 1,7 dawki 400 mg dwa razy na dobę, która została ustalona u człowieka w oparciu o stężenie leku w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników) lub szczurów płci żeńskiej w dawce do 45 mg/kg mc. (co odpowiada 2,2 dawki 400 mg dwa razy na dobę). Brak danych klinicznych oceniających wpływ pozakonazolu na płodność u ludzi.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Należy zachować ostrożność, ponieważ niektóre działania niepożądane (np. zawroty głowy, senność,itp.), zgłoszone podczas stosowania pozakonazolu, mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w zawiesinie doustnej oceniono u >2400 chorych i zdrowych ochotników włączonych do badań klinicznych, oraz na podstawie obserwacji powprowadzeniu leku do obrotu. Do najczęściej zgłaszanych ciężkich działań niepożądanych,związanych z leczeniem należały: nudności, wymioty, biegunka, gorączka i wzrost stężenia bilirubiny.

8

Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w postaci tabletek oceniano u 336 chorych i zdrowychochotników włączonych do badań klinicznych. Profil bezpieczeństwa tabletek był zbliżony do profiluzawiesiny doustnej.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W klasyfikacji układów i narządów działania niepożądane są wymienione w grupach o określonejczęstości występowania według następujących kategorii: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do<1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); częstość nieznana.

Tabela 2. Działania niepożądane, przedstawione według układów i częstości występowania*

Zaburzenia krwi i układu

chłonnego

Często:

Niezbyt często:

Rzadko:

neutropenia

trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość, eozynofilia,

limfadenopatia, zawał śledziony

zespół hemolityczno-mocznicowy, zakrzepowa plamica

małopłytkowa, pancytopenia, koagulopatia, krwotoki

Zaburzenia układu

immunologicznego

Niezbyt często:

Rzadko:

reakcje alergiczne

reakcje nadwrażliwości

Zaburzenia endokrynologiczne

Rzadko: niedoczynność nadnerczy, zmniejszenie stężenia

gonadotropin we krwi

Zaburzenia metabolizmu i

odżywiania

Często:

Niezbyt często:

zaburzenia elektrolitowe, jadłowstręt, zmniejszenie

łaknienia, hipokaliemia, hipomagnezemia

hiperglikemia, hipoglikemia

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często:

Rzadko:

nieprawidłowe sny, stan splątania, zaburzenia snu zaburzenia

psychotyczne, depresja

Zaburzenia układu nerwowego

Często:

Niezbyt często:

Rzadko:

parestezje, zawroty głowy, senność, ból głowy, zaburzenia

odczuwania smaku

drgawki, neuropatia, niedoczulica, drżenia, afazja,

bezsenność

udar naczyniowy mózgu, encefalopatia, neuropatia

obwodowa, omdlenie

Zaburzenia oka

Niezbyt często:

Rzadko:

nieostre widzenie, światłowstręt, zmniejszenie ostrości

widzenia

podwójne widzenie, mroczki

Zaburzenia ucha i błędnika

Rzadko: uszkodzenie słuchu Zaburzenia serca

Niezbyt często: zespół wydłużonego QT§, nieprawidłowości w badaniu elektrokardiograficznym§, kołatanie serca, bradykardia,

dodatkowe nadkomorowe skurcze, tachykardia

Rzadko: torsade de pointes, nagły zgon, częstoskurcz komorowy, zatrzymanie krążenia i oddechu, niewydolność serca, zawał mięśnia serowego

9

Zaburzenia naczyniowe

Często:

Niezbyt często:

Rzadko:

nadciśnienie tętnicze

niedociśnienie tętnicze, zapalenie naczyń krwionośnych

zator płuc, zakrzepica żył głębokich

Zaburzenia układu

oddechowego, klatki piersiowej i

śródpiersia

Niezbyt często:

Rzadko:

kaszel, krwotok z nosa, czkawka, niedrożność nosa, ból

opłucnowy, przyspieszenie i spłycenie oddechu

nadciśnienie płucne, śródmiąższowe zapalenie płuc,

zapalenie płuc

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często:

Często:

Niezbyt często:

Rzadko:

nudności

wymioty, ból brzucha, biegunka, niestrawność, suchość w

jamie ustnej, oddawanie gazów, zaparcie, dyskomfort w

okolicy odbytu i w odbytnicy

zapalenie trzustki, rozdęcie brzucha, zapalenie jelit,

dyskomfort w nadbrzuszu, odbijanie, choroba refluksowa

żołądkowo-przełykowa, obrzęk jamy ustnej

krwotok z przewodu pokarmowego, niedrożność jelita

Zaburzenia wątroby i dróg

żółciowych

Często:

Niezbyt często:

Rzadko:

wzrost wartości laboratoryjnych parametrów czynności

wątroby (zwiększona aktywność AlAT, zwiększona

aktywność AspAT, zwiększone stężenie bilirubiny,

zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, zwiększona

aktywność GGTP)

uszkodzenie hepatocytów, zapalenie wątroby, żółtaczka,

powiększenie wątroby, cholestaza, objawy toksyczności

zaburzenie czynności wątroby

niewydolność wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby,

powiększenie wątroby i śledziony, tkliwość okolicy

wątroby, asterixis (wczesny objaw encefalopatii

wątrobowej)

Zaburzenia skóry i tkanki

podskórnej

Często:

Niezbyt często:

Rzadko:

wysypka, świąd

owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, łysienie, zapalenie

skóry, rumień, wybroczyny

zespół Stevensa-Johnsona, wysypka pęcherzykowa

Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej

Niezbyt często: ból pleców, ból szyi, bóle mięśniowo-kostne, ból kończyn

Zaburzenia nerek i dróg

moczowych

Niezbyt często:

Rzadko:

ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek,

zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi

nerkowa kwasica cewkowa, śródmiąższowe zapalenie

nerek

Zaburzenia układu rozrodczego

i piersi

Niezbyt często:

Rzadko:

zaburzenia miesiączki

ból piersi

10

Zaburzenia ogólne i stany w

miejscu podania

Często:

Niezbyt często:

Rzadko:

podwyższona temperatura ciała (gorączka), astenia, uczucie

zmęczenia

obrzęk, ból, dreszcze, złe samopoczucie, dyskomfort w

klatce piersiowej, nietolerancja na lek, uczucie roztrzęsienia,

zapalenie błon śluzowych

obrzęk języka, obrzęk twarzy

Badania diagnostyczne

Niezbyt często: zmiany stężeń innych leków, zmniejszenie stężenia fosforanów we krwi, nieprawidłowości w RTG klatki piersiowej

* W oparciu o działania niepożądane stwierdzane po stosowaniu zawiesiny doustnej, tabletekdojelitowych i koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. § Patrz punkt 4.4.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C

02-222 Warszawa

tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 e-ma

il: [email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

W czasie badań klinicznych u pacjentów, stosujących pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej w dawce do 1600 mg na dobę, nie zaobserwowano innych działań niepożądanych niż te, które stwierdzono u pacjentów leczonych mniejszymi dawkami. Przypadkowe przedawkowanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej dotyczyło jednego pacjenta, który przyjmował 1200 mg leku dwa razy na dobę przez 3 dni. Nie zanotowano żadnych działań niepożądanych. Pozakonazol nie jest usuwany w czasie hemodializy. Nie ma specjalnego leczenia w przypadku przedawkowania pozakonazolu. Lekarz powinien rozważyć leczenie wspomagające.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne triazolowe, kod ATC: J02A C04.

Mechanizm działania

Pozakonazol jest inhibitorem 14α-demetylazy lanosterolu (CYP51), enzymu katalizującego kluczowy etap biosyntezy ergosterolu.

Mikrobiologia

W warunkach in vitro wykazano, że pozakonazol działa na następujące drobnoustroje: gatunki zrodzaju Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus),

11

rodzaju Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, i gatunki z rodzaju Fusarium, Rhizomucor, Mucor i Rhizopus. Dane mikrobiologiczne sugerują, że pozakonazol działa na Rhizomucor, Mucor i Rhizopus;jednak obecnie brak wystarczających danych klinicznych, aby ocenić skuteczność pozakonazoluprzeciwko tym drobnoustrojom.

Oporność

W warunkach klinicznych izolowano szczepy o zmniejszonej wrażliwości na pozakonazol. Głównym mechanizmem oporności jest zmiana podstawników w cząsteczce białka docelowego - CYP51.

Epidemiologiczne wartości graniczne (ang. epidemiological cut-off, ECOFF) dla szczepów

Aspergillus spp.

Wartości ECOFF dla pozakonazolu, pozwalające odróżnić populacje dzikie od izolatów z nabytą opornością, określono za pomocą metod Europejskiego Komitetu ds. Oznaczania Lekowrażliwości (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST).

Wartości ECOFF wg EUCAST: • Aspergillus flavus: 0,5 mg/l, • Aspergillus fumigatus: 0,25 mg/l, • Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l, • Aspergillus niger: 0,5 mg/l, • Aspergillus terreus: 0,25 mg/l.

Obecnie brak wystarczających danych, aby określić kliniczne wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości (ang. clinical breakpoints, CBP) dla Aspergillus spp. Wartości ECOFF nie sątożsame z wartościami klinicznych stężeń granicznych.

Wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości

Określone przez EUCAST wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (ang. Minimum Inhibitory Concentration, MIC) do oznaczania wrażliwości na pozakonazol [wrażliwy (S), oporny (R)]:

• Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

• Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

• Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l • Candida dubliniensis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Obecnie nie ma wystarczających danych, aby określić kliniczne wartości graniczne do oznaczanialekowrażliwości dla innych gatunków z rodzaju Candida.

Leczenie skojarzone z innymi lekami przeciwgrzybiczymi

Stosowanie skojarzonego leczenia przeciwgrzybiczego nie powinno zmniejszać ani skutecznościpozakonazolu, ani innych leków; jednak, brak obecnie dowodów klinicznych, że leczenie skojarzonezwiększa skuteczność.

Zależności farmakokinetyczne i (lub) farmakodynamiczne

Zaobserwowano związek między całkowitą ekspozycją na lek podzieloną przez MIC (AUC/MIC), awynikiem leczenia. Wskaźnik krytyczny (ang. critical ratio) dla pacjentów zakażonych grzybami zrodzaju Aspergillus wynosił ~ 200. Szczególnie istotne jest uzyskanie maksymalnego stężenia leku wosoczu u pacjentów zakażonych gatunkami z rodzaju Aspergillus (patrz punkty 4.2 i 5.2 dotyczącezalecanych schematów leczenia i wpływu pokarmów na wchłanianie leku).

Doświadczenie kliniczne

Podsumowanie badań pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej

Aspergiloza inwazyjna

12

W nieporównawczym badaniu leczenia ratującego życie (ang. Noncomperative salvage therapy trial) (Badanie 0041) oceniano pozakonazol w postaci zawiesiny podawanej doustnie w dawce podzielonej 800 mg na dobę w leczeniu inwazyjnej aspergilozy u pacjentów z postacią choroby oporną na amfoterycynę B (w tym na liposomalną postać leku) lub itrakonazol, lub u pacjentów z nietolerancją tych leków. Wyniki badań klinicznych porównywano z zewnętrzną grupą kontrolną, na podstawieretrospektywnego przeglądu dokumentacji medycznej. Zewnętrzną grupę kontrolną stanowiło 86 pacjentów, leczonych dostępnymi metodami (jak wyżej) głównie w tym samym czasie i w tych samych miejscach, co pacjenci leczeni pozakonazolem. Większość przypadków aspergilozy została uznana za postać oporną na wcześniejsze leczenie zarówno w grupie otrzymującej pozakonazol (88%), jak i w zewnętrznej grupie kontrolnej (79%).

Jak przedstawiono w Tabeli 3. dobra odpowiedź (pełne lub częściowe wyleczenie) pod koniec leczenia wystąpiła u 42% pacjentów otrzymujących pozakonazol, w porównaniu z 26% pacjentów z grupy zewnętrznej. Jednak, nie było to prospektywne, randomizowane badanie kliniczne z grupą kontrolną i dlatego należy zachować ostrożność podczas oceny porównawczej wszystkich wyników z zewnętrzną kontrolą.

Tabela 3. Całkowita skuteczność pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej pod koniec leczenia inwazyjnej aspergilozy w porównaniu z zewnętrzną grupą kontrolną.

Pozakonazol w postaci Zewnętrzna grupa kontrolna zawiesiny doustnej

Całkowity odsetek odpowiedzi 45/107 (42%) 22/86 (26%)

Powodzenie wg gatunku

Wszystkie potwierdzone

mykologicznie gatunki z

rodzaju Aspergillus spp.1

34/76 (45%) 19/74 (26%)

A. fumigatus 12/29 (41%) 12/34 (35%) A. flavus 10/19 (53%) 3/16 (19%) A. terreus 4/14 (29%) 2/13 (15%) A. niger 3/5 (60%) 2/7 (29%)1 W tym inne znane lub nieznane gatunki

Fusarium spp.

11 z 24 pacjentów z udowodnioną lub prawdopodobną fuzariozą leczono skutecznie pozakonazolem wpostaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Medianaczasu leczenia wynosiła 124 dni, a maksymalny czas leczenia 212 dni. Wśród osiemnastu pacjentów,którzy nie tolerowali lub mieli zakażenie oporne na amfoterycynę B lub itrakonazol, siedmiupacjentów uznano za odpowiadających na leczenie.

Chromoblastomikoza/Grzybniak

9 z 11 pacjentów leczono skutecznie pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana czasu leczenia wynosiła 268 dni, a maksymalny czas leczenia 377 dni. Pięciu z wyżej wymienionych pacjentów miało chromoblastomikozę wywołaną przez Fonsecaea pedrosoi, natomiast u 4 zdiagnozowano grzybniaka, spowodowanego główniezakażeniem gatunkami z rodzaju Madurella.

Kokcydioidomikoza

11 z 16 pacjentów leczono skutecznie (pełne lub częściowe ustąpienie pod koniec leczenia objawówprzedmiotowych i podmiotowych występujących na początku leczenia) pozakonazolem w postacizawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę, stosowanym w dawce podzielonej. Mediana czasu leczenia wynosiła 296 dni, a maksymalny czas leczenia 460 dni.

Leczenie wrażliwej na azole kandydozy jamy ustnej i gardła

Randomizowane, zaślepione ze strony oceniającego, kontrolowane badanie z udziałem pacjentów z wrażliwą na azole kandydozą jamy ustnej i gardła (ang. oropharyngeal candidiasis, OPC), zakażonychHIV (przed rozpoczęciem leczenia od większości pacjentów izolowano C. albicans).

13

Pierwszorzędową zmienną skuteczności był współczynnik odpowiedzi klinicznej (określany jako wyleczenie lub poprawa) po 14 dniach leczenia. Pacjentom podawano pozakonazol lub flukonazol w postaci zawiesiny doustnej (pozakonazol i flukonazol podawano w następujący sposób: 100 mg dwa razy na dobę w ciągu 1. dnia, a następnie 100 mg raz na dobę przez 13 dni).

Współczynniki odpowiedzi klinicznej dla powyższego badania przedstawiono poniżej w Tabeli 4.Wykazano, że współczynnik odpowiedzi klinicznej dla pozakonazolu w 14. dniu oraz po 4 tygodniachod zakończenia leczenia nie jest gorszy niż dla flukonazolu.

Tabela 4. Współczynniki odpowiedzi klinicznej w leczeniu kandydozy jamy ustnej i gardła Punkt końcowy Pozakonazol Flukonazol

Współczynnik odpowiedzi klinicznej w dniu 14. 91,7% (155/169) 92,5% (148/160)

Współczynnik odpowiedzi klinicznej po 4

tygodniach od zakończenia leczenia

68,5% (98/143) 61,8% (84/136)

Współczynnik odpowiedzi klinicznej obliczano dzieląc liczbę pacjentów, u których osiągniętoodpowiedź kliniczną (wyleczenie lub poprawa) przez całkowitą liczbę pacjentów branych pod uwagęw analizie.

Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym (Badania 316 i 1899)

Przeprowadzono dwa randomizowane, kontrolowane badania profilaktycznego stosowania u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych.

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu 316, porównywano pozakonazol w postacizawiesiny doustnej (200 mg trzy razy na dobę) z flukonazolem w postaci kapsułek (400 mg raz nadobę) u pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych i zchorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft-versus-host disease, GVHD). Pierwszorzędowym punktem końcowym, określającym skuteczność były udowodnione lubprawdopodobne przypadki IFI (ang. invasive fungal infections, IFIs) w 16 tygodniu po randomizacji.Ocenę wykonywał niezależny, zewnętrzny zespół ekspertów, nieznający stosowanego leczenia uposzczególnych pacjentów. Głównym drugorzędowym punktem końcowym były udowodnione lubprawdopodobne przypadki IFI w czasie leczenia (od podania pierwszej do ostatniej dawki badanegoproduktu leczniczego + 7 dni). Większość pacjentów (377/600, [63%]) miało na początku leczeniaostrą GVHD stopnia 2. lub 3., lub przewlekłą zaawansowaną postać GVHD (195/600, [32,5%]).Średni czas leczenia wynosił 80 dni dla pozakonazolu i 77 dni dla flukonazolu.

W randomizowanym, zaślepionym dla oceniającego badaniu 1899, porównywano pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg trzy razy na dobę) z flukonazolem w postaci zawiesiny (400 mgraz na dobę) lub itrakonazolem w postaci roztworu doustnego (200 mg dwa razy na dobę) u pacjentówz neutropenią, otrzymujących cytotoksyczną chemioterapię z powodu ostrej białaczki szpikowej lubzespołu mielodysplastycznego. Pierwszorzędowym punktem końcowym, określającym skuteczność były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w czasie leczenia. Ocenę wykonywał niezależny, zewnętrzny zespół ekspertów, nieznający stosowanego leczenia u poszczególnych pacjentów. Głównym drugorzędowym punktem końcowym były udowodnione lub prawdopodobne przypadki IFI w 100 dni po randomizacji. Najczęstszą chorobą podstawową była nowozdiagnozowana ostra białaczka szpikowa (435/602, [72%]). Średni czas leczenia wynosił 29 dni dla pozakonazolu i 25 dni dla flukonazolu lub itrokonazolu.

W obu badaniach dotyczących profilaktyki najczęstszym zakażeniem z przełamania była aspergiloza. Patrz Tabela 5 i Tabela 6, w których zebrano wyniki z obu badań. U pacjentów otrzymujących profilaktycznie pozakonazol, w porównaniu z pacjentami z grup kontrolnych, występowało mniej zakażeń Aspergillus z przełamania.

Tabela 5. Wyniki badań klinicznych dotyczących profilaktyki inwazyjnych zakażeń grzybiczych Badanie Pozakonazol w postaci Kontrolaa Wartość P zawiesiny doustnej

14

Odsetek (%) pacjentów z udowodnioną lub podejrzewaną IFI

W okresie leczeniab

1899d 7/304 (2) 25/298 (8) 0,0009316e 7/291 (2) 22/288 (8) 0,0038 W zdefiniowanym czasiec

1899d 14/304 (5) 33/298 (11) 0,0031316d 16/301 (5) 27/299 (9) 0,0740

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol.a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni; w badaniu 316 był to okres od podania pierwszej dawki do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni.

c: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do dnia 100. po randomizacji; w badaniu 316 był tookres od początku leczenia do 111. dnia po rozpoczęciu leczenia. d: Wszyscy randomizowani.

e: Wszyscy leczeni.

Tabela 6. Wyniki badań klinicznych dotyczących profilaktyki inwazyjnych zakażeń grzybiczych

Badanie Pozakonazol w postaci zawiesiny

doustnej

Kontrolaa

Odsetek (%) pacjentów z udowodnioną lub podejrzewaną aspergillozą

W okresie leczeniab1899d 2/304 (1) 20/298 (7)316e 3/291 (1) 17/288 (6) W zdefiniowanym czasiec

1899d 4/304 (1) 26/298 (9) 316d 7/301 (2) 21/299 (7)FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol.

a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni; w badaniu 316 był to okres od podania pierwszej dawki do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni.

c: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do dnia 100. po randomizacji; w badaniu 316 był to okres od początku leczenia do 111. dnia po rozpoczęciu leczenia.d: Wszyscy randomizowani.

e: Wszyscy leczeni.

W badaniu 1899 obserwowano istotne zmniejszenie śmiertelności ogólnej na korzyść pozakonazolu [POS 49/304 (16%) vs. FLU/ITZ 67/298 (22%) p= 0,048]. Stosując metodę Kaplana-Meiera stwierdzono, że prawdopodobieństwo przeżycia do dnia 100. po randomizacji było istotnie wyższe u osób otrzymujących pozakonazol; zwiększenie przeżycia wykazano zarówno wtedy, kiedy analizaobjęła wszystkie przyczyny śmierci (P= 0,0354), jak i w przypadku zgonów związanych z IFI (P =0,0209).

W badaniu 316 ogólna śmiertelność była podobna (POS, 25%; FLU, 28%); jednak, odsetek zgonówzwiązanych z IFI był istotnie mniejszy w grupie POS (4/301) w porównaniu do grupy FLU (12/299;P= 0,0413).

Dzieci i młodzież

W badaniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych (Badanie 0041), szesnastu pacjentów w wieku od 8do17 lat leczono pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawce 800 mg na dobę. Na podstawie dostępnych danych dotyczących tych 16 pacjentów pediatrycznych wydaje się, że profil bezpieczeństwa stosowania jest podobny do obserwowanego u pacjentów w wieku ≥ 18 lat.

15

Ponadto, dwunastu pacjentów w wieku od 13 do 17 lat otrzymywało pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej w dawce wynoszącej 600 mg na dobę w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych (Badania 316 i 1899). Profil bezpieczeństwa stosowania u tych pacjentów w wieku < 18 lat okazał się podobny do profilu bezpieczeństwa stosowania obserwowanego u dorosłych. Na podstawie danych farmakokinetycznych u 10 pacjentów pediatrycznych wydaje się, że profil farmakokinetyczny jest podobny do obserwowanego u pacjentów w wieku ≥ 18 lat. W badaniu (Badanie 03579) z udziałem 136 dzieci i młodzieży w wieku od 11 miesięcy do 17 lat z neutropenią, leczonych pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnej w dawkach do 18 mg/kg mc na dobę podawanych w dawce podzielonej trzy razy na dobę, u około 50% pacjentów osiągnięto zdefiniowaną wartość docelową stężenia (Cav wdniu 7. między 500 ng/ml–2500 ng/ml) (patrz punkt 5.2).

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Ocena badania EKG

Wielokrotne badania EKG, wykonywano w tym samym czasie, w okresie 12 godzin, przed podaniem iw czasie stosowania pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę zbogatotłuszczowym posiłkiem) u 173 zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej w wieku od 18 do85 lat. Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie zmian w średniej długości odstępu QTc (QTskorygowany wg Fridericia) w porównaniu z wartościami przed podaniem leku.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Mediana wartości tmax dla pozakonazolu wynosi 3 godziny (pacjenci po posiłku). Farmakokinetyka pozakonazolu jest liniowa po podaniu jednej dawki i dawek wielokrotnych do 800 mg z bogatotłuszczowym posiłkiem. Po podaniu pacjentom i zdrowym ochotnikom dawek większych niż 800 mg na dobę nie zaobserwowano dalszego zwiększenia stężenia leku. Na czczo wzrost wartości AUC był mniejszy, niż wynikający z proporcji po podaniu dawek większych niż 200 mg. U zdrowych ochotników podanie na czczo całkowitej dawki dobowej (800 mg) podzielonej na 4 dawki po 200 mg zwiększa stężenie pozakonazolu w surowicy o 2,6 razy w porównaniu do 2 dawek podzielonych po 400 mg.

Wpływ pokarmu na wchłanianie leku u zdrowych ochotników

Wchłanianie pozakonazolu w dawce 400 mg (raz na dobę) podanego w czasie posiłku lub zaraz pozjedzeniu posiłku bogatotłuszczowego (~ 50 gramów tłuszczu) było istotnie większe w porównaniu dopodania przed posiłkiem, z Cmax oraz AUC wzrastającymi odpowiednio o około 330% i 360%. Wartość AUC dla pozakonazolu jest: 4 razy większa, jeśli lek podawany jest z posiłkiem bogatotłuszczowym (~ 50 gramów tłuszczu) oraz około 2,6 razy większa, jeśli podawany jest z posiłkiem niezawierającym tłuszczu lub z produktem odżywczym (14 g tłuszczu), w stosunku do podawania na czczo (patrz punkty 4.2 oraz 4.5).

Dystrybucja

Pozakonazol wchłania się wolno i jest wolno wydalany. Charakteryzuje się dużą pozorną objętością dystrybucji (1774 litrów) i w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (> 98%), głównie zalbuminami.

Metabolizm

W przypadku pozakonazolu nie występują żadne istotne krążące metabolity, a inhibitory enzymówCYP450 prawdopodobnie nie wpływają na jego stężenie. Z krążących metabolitów większość stanowią pochodne glukuronidowe, a metabolity powstające w procesach oksydacyjnych (przy udziale CYP450) stanowią tylko znikomą ilość. Metabolity wydalone z moczem i kałem stanowią około 17% podanej dawki, znakowanej radioizotopem.

Eliminacja

Pozakonazol jest wolno wydalany, średni okres półtrwania (t½) wynosi 35 godzin (od 20 do66 godzin). Po podaniu pozakonazolu znakowanego izotopem 14C, aktywność promieniotwórczą stwierdzono głównie w kale (77% znakowanej dawki), z czego większość stanowił macierzysty

16

związek (66% znakowanej dawki). Niewielka część leku usuwana jest drogą nerkową, 14%znakowanej dawki wydzielane jest z moczem (< 0,2% znakowanej dawki stanowi macierzystyzwiązek). Stan stacjonarny osiągany jest po 7 do 10 dniach po wielokrotnym podawaniu dawek.

Farmakokinetyka w określonych grupach pacjentów

Dzieci (w wieku < 18 lat)

Po podaniu 800 mg na dobę pozakonazolu w dawce podzielonej w leczeniu inwazyjnych zakażeńgrzybiczych, średnie najmniejsze stężenie w osoczu u 12 pacjentów w wieku od 8 do 17 lat(776 ng/ml) było podobne do wartości zaobserwowanych w grupie 194 pacjentów w wieku od 18 do64 lat (817 ng/ml). Podobnie, w badaniach profilaktyki z udziałem młodzieży, u 10 pacjentów (wwieku od 13 do 17 lat) średnie stężenie pozakonazolu w stanie stacjonarnym (Cav) było podobne doCav u dorosłych pacjentów (≥ 18 lat). W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży, u 136 pacjentów wwieku od 11 miesięcy do 17 lat z neutropenią, leczonych pozakonazolem w postaci zawiesiny doustnejw dawkach do 18 mg/kg mc. na dobę podawanych w dawce podzielonej trzy razy na dobę, u około 50% pacjentów osiągnięto zdefiniowaną wartość docelową stężenia (Cav w dniu 7. między 500 ng/ml- 2500 ng/ml). Ekspozycje były na ogół wyższe u pacjentów starszych (w wieku od 7 do < 18 lat) niż u pacjentów młodszych (w wieku od 2 do < 7 lat).

Płeć

Farmakokinetyka pozakonazolu jest podobna u mężczyzn i kobiet.

Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat)

U pacjentów w podeszłym wieku (24 osoby w wieku ≥ 65 lat) Cmax (26%) i AUC (29%) pozakonazolubyło większe w porównaniu do osób młodszych (24 osoby w wieku od 18 do 45 lat). Jednak, wbadaniach skuteczności klinicznej profil bezpieczeństwa pozakonazolu był podobny u młodszych i starszych osób.

Rasa

U badanych osób rasy czarnej wykazano nieznaczne zmniejszenie (16%) AUC i Cmax pozakonazolu wpostaci zawiesinie doustnej, w porównaniu do osób rasy białej. Jednak, profil bezpieczeństwa był podobny u osób rasy czarnej i białej.

Masa ciała

Dane z modeli farmakokinetycznych z zastosowaniem pozakonazolu w postaci tabletek, wskazują na niższą ekspozycję ogólnoustrojową na pozakonazol u osób o masie ciała większej niż 120 kg. Sugeruje się zatem ścisłe monitorowanie pacjentów o masie ciała większej niż 120 kg w celuwykrycia zakażeń grzybiczych z przełamania mimo stosowanego leczenia. U pacjentów o małej masie ciała (<60 kg) większe stężenia pozakonazolu w osoczu są bardziej prawdopodobne i powinni być ściśle monitorowani w celu wykrycia zdarzeń niepożądanych.

Zaburzenia czynności nerek

W przypadku łagodnego i umiarkowanego zaburzenia czynności nerek (n=18,

Clcr ≥ 20 ml/min/1,73 m2) nie zaobserwowano wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu po podaniu pojedynczej dawki pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej, dlatego modyfikacja dawki nie jest konieczna. U osób z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (n=6, Clcr< 20 ml/min/1,73 m2), wartość AUC pozakonazolu była w dużym stopniu zróżnicowana [> 96% CV (współczynnik wariancji)], w porównaniu z pozostałymi grupami osób z niewydolnością nerek [< 40% CV]. Jednak, ze względu na to, że pozakonazol jest tylko w nieznacznym stopniu wydalany przez nerki, ciężkie zaburzenie czynności nerek prawdopodobnie nie ma wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu i nie zaleca się modyfikacji dawki. Pozakonazol nie jest usuwany w czasie hemodializy.

Zaburzenia czynności wątroby

Po zastosowaniu pojedynczej dawki doustnej 400 mg pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej u pacjentów z łagodnymi (grupa A w klasyfikacji Child-Pugh), umiarkowanymi (grupa B w klasyfikacji Child-Pugh) lub ciężkimi (grupa C w klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby(sześciu pacjentów w każdej grupie), średnia wartość AUC była o 1,3- do 1,6 razy większa niż wartość uzyskana u pacjentów z odpowiedniej grupy kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby.

17

Nie oznaczano stężeń niezwiązanego leku i nie można wykluczyć, że wzrostu narażenia na niezwiązany pozakonazol był większy niż stwierdzony 60% wzrost całkowitej AUC. Okres półtrwania w fazie eliminacji leku (t½) był wydłużony z około 27 godzin do 43 godzin w odpowiednich grupach. Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynnościwątroby, jednak należy zachować ostrożność ze względu na wyższe stężenia leku w osoczu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym pozakonazolu, tak jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, stwierdzono hamujący wpływ na syntezę hormonów steroidowych. Hamujący wpływ na czynność nadnerczy obserwowano w badaniach toksyczności u szczurów i psów po ekspozycji równej lub większej niż osiągana w czasie stosowania dawekterapeutycznych u ludzi.

Podczas stosowania leku przez ponad 3 miesiące u psów, po ekspozycji mniejszej niż osiągana w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi, wystąpiły przypadki fosfolipidozy neuronów. Nie zaobserwowano tego zjawiska u małp, otrzymujących lek przez rok. W badaniu neurotoksyczności u psów i małp trwającym dwanaście miesięcy, nie stwierdzono wpływu na czynność ośrodkowego, ani obwodowego układu nerwowego po ekspozycji większej niż osiągana w czasie stosowania dawekterapeutycznych.

W trwającym dwa lata badaniu na szczurach stwierdzono przypadki fosfolipidozy płuc, którapowodowała rozszerzenie i niedrożność pęcherzyków płucnych. Obserwacje te nie muszą świadczyć omożliwości wystąpienia zmian czynnościowych u ludzi.

W badaniu farmakologicznym na małpach, dotyczącym bezpieczeństwa stosowania wielokrotnychdawek leku, nie zaobserwowano wpływu pozakonazolu na wyniki badań elektrokardiograficznych (w tym na odstęp QT i QTc), po ekspozycji 4,6 razy większej niż występująca w czasie stosowania dawekterapeutycznych u ludzi. W badaniu farmakologicznym na szczurach, dotyczącym bezpieczeństwastosowania dawek wielokrotnych, nie wykazano cech dekompensacji serca w badaniuechokardiograficznym po ekspozycji 1,4 razy większej niż występująca w czasie stosowania dawek terapeutycznych. Wykazano zwiększenie wartości skurczowej ciśnienia i ciśnienia tętniczego krwi (do 29 mmHg) u szczurów i małp, po ekspozycji odpowiednio 1,4 i 4,6 razy większej niż osiągana w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi.

Wykonano badania na szczurach dotyczące wpływu pozakonazolu na reprodukcję, rozwój okołoporodowy i poporodowy. Wykazano przypadki odchyleń od normy w budowie układu kostnego i wad rozwojowych, dystocji, wydłużenia czasu trwania porodu, zmniejszenia średniej liczebności miotu i zmniejszenia żywotności, po ekspozycji mniejszej niż występująca w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. U królików pozakonazol wykazywał działanie embriotoksyczne po ekspozycji większej niż występująca w czasie stosowania dawek terapeutycznych. Podobnie, jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, wpływ na rozmnażanie był prawdopodobnie spowodowany wpływem leku na steroidogenezę.

W badaniach in vitro i in vivo nie stwierdzono genotoksycznego wpływu pozakonazolu. Badania

działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Kwas cytrynowy jednowodnyMonosodu cytrynian bezwodnySodu benzoesan (E211) Sodu laurylosiarczan Symetykon, emulsja 30% zawierająca:

Symetykon

18

Metylocelulozę Kwas sorbinowy Wodę oczyszczonąGlicerol Guma ksantan Glukoza ciekła

Tytanu dwutlenek (E171) Aromat wiśniowy Woda oczyszczona

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata.

Po pierwszym otwarciu butelki: 30 dni.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka ze szkła oranżowego (typ III) zamknięta białą, plastikową (polipropylenową lubpolietylenową) zakrętką z trójwarstwową wkładką (z PE) z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, w tekturowym pudełku. Do butelki dołączona jest plastikowa łyżka miarowa umożliwiająca odmierzenie objętości 2,5 ml i 5 ml.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvězdova 1716/2b 140 78 Praga 4 Republika Czeska

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

19