1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Questax XR, 50 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu Questax XR, 150 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu Questax XR, 200 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu Questax XR, 300 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiuQuestax XR, 400 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu Questax XR, 50 mg zawiera 50 mg kwetiapiny

(w postaci kwetiapiny fumaranu)

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 14 mg laktozy na tabletkę Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu Questax XR, 150 mg zawiera 150 mg kwetiapiny (w postaci kwetiapiny fumaranu)

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 42 mg laktozy na tabletkęKażda tabletka o przedłużonym uwalnianiu Questax XR, 200 mg zawiera 200 mg kwetiapiny (w postaci kwetiapiny fumaranu)

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 56 mg laktozy na tabletkęKażda tabletka o przedłużonym uwalnianiu Questax XR, 300 mg zawiera 300 mg kwetiapiny (w postaci kwetiapiny fumaranu)

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 85 mg laktozy na tabletkęKażda tabletka o przedłużonym uwalnianiu Questax XR, 400 mg zawiera 400 mg kwetiapiny (w postaci kwetiapiny fumaranu)

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 113 mg laktozy na tabletkę

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka o przedłużonym uwalnianiu

Questax XR, 50 mg: biała lub w kolorze złamanej bieli, okrągła, obustronnie wypukła tablet-ka o średnicy 7,1 mm i grubości 3,2, z wytłoczonym napisem „50” na jednej stronie.

Questax XR, 150 mg: biała lub w kolorze złamanej bieli, podłużna, obustronnie wypukła tabletka o długości13,6 mm, szerokości 6,6 mm i grubości 4.2 mm, z wytłoczonym napisem„150” na jednej stronie.

Questax XR, 200 mg: biała lub w kolorze złamanej bieli, podłużna, obustronnie wypukła tabletka o długości 15,2 mm, szerokości 7.7 mm i grubości 4.8 mm, z wytłoczonym napisem„200” na jednej stronie.

Questax XR, 300 mg: biała lub w kolorze złamanej bieli, podłużna, obustronnie wypukła tabletka o długości 18,2 mm, szerokości 8.2 mm i grubości 5.4 mm, z wytłoczonym napisem„300” na jednej stronie.

Questax XR, 400 mg: biała lub w kolorze złamanej bieli, owalna, obustronnie wypukła ta-bletka o długości 20,7 mm, szerokości 10.2 mm i grubości 6.3 mm, z wytłoczonym napisem „400” na jednej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy jest wskazany w: • leczeniu schizofrenii,

• leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej:

- Leczenie epizodów maniakalnych o umiarkowanym lub dużym nasileniu w

przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej

- Leczenie epizodów ciężkiej depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubie-

gunowej,

- Zapobieganie nawrotom epizodów manii lub depresji u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, którzy wcześniej reagowali na leczenie kwetiapiną.

• leczeniu epizodów ciężkiej depresji u pacjentów z dużą depresją (ang. Major Depressive Disorder, MDD), jako terapia wspomagająca, jeśli odpowiedź na monoterapię przeciw- depresyjną była mniej niż optymalna (patrz punkt 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia le- karz powinien wziąć pod uwagę profil bezpieczeństwa kwetiapiny (patrz punkt 4.4).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

W każdym ze wskazań do stosowania obowiązuje inny schemat dawkowania. Należy zatem dopilnować, aby pacjent otrzymał zrozumiałe informacje na temat odpowiedniego dawkowa-nia w jego konkretnym schorzeniu.

Dorośli

Leczenie schizofrenii i epizodów maniakalnych o umiarkowanym lub dużym nasileniu w prze- biegu choroby afektywnej dwubiegunowej

Produkt leczniczy powinien być podawany co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem. Napoczątku leczenia dawka dobowa wynosi 300 mg w dniu 1. i 600 mg w dniu 2. Zalecana dawka wynosi 600 mg na dobę, jednakże w klinicznie uzasadnionych przypadkach dawkę można zwiększyć do 800 mg na dobę. Dawkę należy dostosować w zakresie efektywnej daw- ki od 400 mg do 800 mg na dobę, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta. W leczeniu podtrzymującym w schizofrenii nie ma konieczności dostosowania dawki.

Leczenie epizodów ciężkiej depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej Produkt leczniczy powinien być podawany przed snem. Przez pierwsze cztery dni leczenia całkowite dawki dobowe wynoszą odpowiednio: 50 mg (dzień 1.), 100 mg (dzień 2.), 200 mg (dzień 3.) i 300 mg (dzień 4.). Zalecana dawka dobowa wynosi 300 mg. W badaniach klinicz- nych nie obserwowano żadnych dodatkowych korzyści w grupie przyjmującej dawkę 600 mg w porównaniu z grupą przyjmującą dawkę 300 mg (patrz punkt 5.1). W pojedynczych przy- padkach korzystne może być stosowanie dawki 600 mg. Dawki większe niż 300 mg powinny być wprowadzane przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej. U niektórych pacjentów, w przypadku obaw dotyczących tolerancji, w bada- niach klinicznych wykazano możliwość rozważenia zmniejszenia dawki do minimum 200 mg.

Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej

Pacjenci, u których wystąpiła reakcja na leczenie produktem leczniczym Questax XR wostrym okresie choroby afektywnej dwubiegunowej, powinni kontynuować przyjmowanie tego produktu leczniczego w tej samej dawce przed snem, aby zapobiegać nawrotom epizo- dów maniakalnych, maniakalno-depresyjnych i depresyjnych w przebiegu choroby afektyw- nej dwubiegunowej. Dawkę produktu leczniczego można dostosować w zależności od odpo- wiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta, w zakresie dawek od 300 mg do 800 mg na dobę. Ważne jest, aby w terapii podtrzymującej stosować najmniejsze skuteczne dawki.

Terapia wspomagająca w leczeniu epizodów ciężkiej depresji u pacjentów z dużą depresją Produkt leczniczy Questax XR powinien być stosowany przed snem. Dawka dobowa rozpo-czynająca terapię wynosi 50 mg dnia 1. i 2. oraz 150 mg dnia 3. i 4. W krótkotrwałych bada- niach klinicznych działanie przeciwdepresyjne obserwowano po dawkach 150 i 300 mg na dobę w terapii wspomagającej (z amitryptyliną, bupropionem, cytalopramem, duloksetyną, escytalopramem, fluoksetyną, paroksetyną, sertraliną i wenlafaksyną - patrz punkt 5.1) i 50 mg na dobę w monoterapii.

Istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych po stosowaniu w większych dawkach. Dlatego lekarz powinien zapewnić stosowanie najmniejszej skutecznej dawki, zaczynającleczenie od 50 mg na dobę. Potrzeba zwiększenia dawki ze 150 do 300 mg na dobę powinna być oparta na indywidualnej ocenie stanu pacjenta.

Zmiana terapii z kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu W celu ułatwienia dawkowania pacjentom stosującym obecnie kwetiapinę w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, w dawkach podzielonych, możliwa jest zmiana terapii natabletki o przedłużonym uwalnianiu w równoważnej całkowitej dawce dobowej raz na dobę. Konieczne może być indywidualne dostosowanie dawki.

Pacjenci w podeszłym wieku

Podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne i przeciwdepresyjne, kwetiapinę należy stoso- wać z zachowaniem ostrożności u pacjentów w podeszłym wieku, szczególnie w początko- wym okresie terapii. Konieczne może być wolniejsze zwiększanie dawki kwetiapiny i stoso- wanie mniejszej dawki dobowej w porównaniu do dawek stosowanych u młodszych pacjen- tów Średni klirens osoczowy kwetiapiny u pacjentów w podeszłym wieku był zmniejszony o30% do 50% w porównaniu z wartościami występującymi u młodszych pacjentów. U osób w podeszłym wieku leczenie należy rozpoczynać od dawki wynoszącej 50 mg na dobę. Dawkę można zwiększać o 50 mg na dobę do dawki skutecznej, zależnie od indywidualnej odpowie- dzi klinicznej i tolerancji pacjenta na leczenie.

U pacjentów w podeszłym wieku z ciężkimi epizodami depresji w przebiegu dużej depresji dawkowanie należy rozpoczynać od 50 mg na dobę w dniach od 1. do 3., zwiększając do 100 mg na dobę dnia 4. i do 150 mg na dobę dnia 8. Należy stosować najmniejszą skuteczną daw- kę, zaczynając od 50 mg na dobę. Jeśli w oparciu o indywidualną ocenę stanu pacjenta trzeba zwiększyć dawkę do 300 mg na dobę, nie należy wprowadzać tego dawkowania przed 22. dniem leczenia.

Nie oceniano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania omawianego leku u pacjentów wwieku powyżej 65 lat z epizodami depresyjnymi w przebiegu choroby afektywnej dwubiegu- nowej.

Dzieci i młodzież

Kwetiapiny nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ze względu na brak danych uzasadniających stosowanie w tej grupie wiekowej. Dostępne dane z badań kli-nicznych z grupą kontrolną placebo przedstawione są w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2.

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia funkcji wątroby

Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. W związku z tym kwetia- pinę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z udokumentowanym zaburze- niem czynności wątroby, szczególnie w początkowym okresie stosowania. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozpocząć od dawki wynoszącej 50 mg nadobę. Dawkę można zwiększać o 50 mg na dobę do dawki skutecznej, zależnie od indywidu- alnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta na leczenie.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Tabletki powinny być podawane raz na dobę, bez pokarmu. Tabletki należy połykać w cało-ści, nie należy ich dzielić, żuć ani kruszyć.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

w punkcie 6.1.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów cytochromu P450 3A4, takich jak: inhibitory proteazyHIV, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, erytromycyna, klarytromycyna i nefazodon, jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.5).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Kwetiapina jest wskazana w kilku wskazaniach, dlatego profil bezpieczeństwa powinien być określony w oparciu o indywidualne rozpoznanie i dawkę stosowaną u pacjenta.

Nie ustalono długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w leczeniu wspo- magającym u pacjentów z dużą depresją, określono natomiast długoterminową skuteczność ibezpieczeństwo u dorosłych pacjentów, u których zastosowano monoterapię (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież

Kwetiapina nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. ze względu na brak danych uzasadniających stosowanie w tej grupie wiekowej. Badania klinicz- ne dotyczące stosowania kwetiapiny wykazały, iż w porównaniu do znanego profilu bezpie- czeństwa określonego dla pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8), poszczególne działania nie- pożądane występowały ze zwiększoną częstością u dzieci i młodzieży w porównaniu z doro- słymi (zwiększony apetyt, zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy, wymioty, zapalenie błony śluzowej nosa i omdlenia), lub mogą mieć inne następstwa u dzieci i młodzieży (obja- wy pozapiramidowe i drażliwość) oraz zidentyfikowano jedno działanie nieobserwowanewcześniej w badaniach u pacjentów dorosłych (zwiększone ciśnienie krwi). U dzieci i mło- dzieży obserwowano odchylenia w parametrach czynnościowych tarczycy.

Ponadto, długotrwałe bezpieczeństwo oddziaływania terapii z zastosowaniem kwetiapiny na wzrost i dojrzewanie badano nie dłużej niż przez 26 tygodni. Nie są znane długotrwałe impli- kacje dla rozwoju poznawczego i behawioralnego.

W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży z grupą kontrolną otrzymującą place- bo, podawaniu kwetiapiny towarzyszyła zwiększona częstość objawów pozapiramidowych w porównaniu z placebo, u pacjentów ze schizofrenią oraz epizodami maniakalnymi lub depre- syjnymi w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej (patrz punkt 4.8).

Samobójstwo/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego

Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samo-okaleczeń i samobójstw (zdarzenia związane z próbami samobójczymi). Ryzyko to utrzymuje się do czasu wystąpienia klinicznie istotnej remisji. Ponieważ w pierwszych kilku tygodniach leczenia, a nawet dłużej, może nie dojść do poprawy, pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską do czasu wystąpienia poprawy. Ogólne doświadczenie kliniczne wskazuje, iż ryzyko samobójstwa może być zwiększone we wczesnej fazie poprawy stanu klinicznego.

Ponadto, lekarz powinien rozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z próbami samobójczymi po nagłym przerwaniu stosowania kwetiapiny z powodu znanych czynników ryzyka związanych z leczoną chorobą.

Inne zaburzenia psychiatryczne, w których zalecana jest kwetiapina, mogą być również zwią- zane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zachowań samobójczych. Ponadto zaburzenia te mogą współistnieć z ciężkimi epizodami depresyjnymi.

W związku z tym u pacjentów leczonych z powodu innych zaburzeń psychicznych należypodjąć takie same środki ostrożności, jak u pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi.

Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjenci przejawiający przed roz-poczęciem leczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i należy ich poddać ścisłej obserwacji w trakcie leczenia. W przeprowadzonej metaanalizie badań kontrolowanych pla- cebo oceniających stosowanie leków przeciwdepresyjnych u dorosłych pacjentów z zaburze- niami psychicznymi wykazano zwiększone ryzyko zachowań samobójczych w przypadku stosowania leków przeciwdepresyjnych w porównaniu z placebo u pacjentów w wieku poni- żej 25 lat.

W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianie dawki, należy ściśle obserwo-wać pacjentów, szczególnie z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy uprzedzić o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia cho- roby, zachowania lub myśli samobójcze oraz nietypowe zmiany w zachowaniu, a w razie ich wystąpienia, o konieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza.

W krótkotrwałych badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałempacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi w przebiegu choroby afektywnej dwubiegu- nowej stwierdzono zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u młodych pacjentów (młod- szych niż 25 lat), leczonych kwetiapiną w porównaniu z leczonymi placebo (odpowiednio 3,0% vs. 0%). U pacjentów z dużą depresją biorących udział w badaniach klinicznych ryzyko wystąpienia zachowań samobójczych u młodych pacjentów (poniżej 25. roku życia) wynosiło 2,1% (3/144) w grupie stosującej kwetiapinę i 1,3% (1/75) w grupie stosującej placebo. Re- trospektywne badanie populacyjne kwetiapiny w leczeniu pacjentów z ciężką depresją wyka- zało zwiększone ryzyko samookaleczeń i samobójstw u pacjentów w wieku od 24 do 64 lat bez wcześniejszego występowania objawu samookaleczania podczas stosowania kwetiapiny z innymi lekami przeciwdepresyjnymi.

Ryzyko metaboliczne

Biorąc pod uwagę ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmian masy ciała, stę- żenia glukozy (hiperglikemia) i stężeń lipidów we krwi które obserwowano w badaniach kli- nicznych, w momencie rozpoczęcia terapii należy zbadać parametry metaboliczne pacjenta; zmiany tych parametrów należy regularnie kontrolować podczas terapii. Pogorszenie się tychparametrów należy leczyć zgodnie z zasadami postępowania klinicznego (patrz punkt 4.8).

Objawy pozapiramidowe

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo u dorosłych pacjentów, sto- sowanie kwetiapiny było związane ze zwiększoną częstością występowania objawów pozapi- ramidowych w porównaniu do grupy otrzymującej placebo u pacjentów leczonych z powodu ciężkich epizodów depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej i dużej depresji(patrz punkty 4.8 i 5.1).

Stosowaniu kwetiapiny towarzyszy rozwój akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nie- przyjemnym lub przykrym niepokojem i potrzebą ruchu, które często związane są z niemoż- liwością siedzenia lub stania w miejscu. Objawy te najczęściej występują w pierwszych kilku tygodniach leczenia. U pacjentów, u których pojawiają się te objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe.

Dyskinezy późne

Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie kwetiapiny. Objawy późnych dyskinez mogą się pogłę-bić lub rozwinąć po przerwaniu terapii (patrz punkt 4.8).

Senność i zawroty głowy

Leczenie kwetiapiną wiązało się z występowaniem senności i zbliżonych objawów, takich jak uspokojenie (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z epizodami depresji w chorobie afektywnej dwubiegunowej i dużej depresji, objawy te wystę- powały zazwyczaj podczas pierwszych trzech dni leczenia i miały przede wszystkim nasilenie łagodne do umiarkowanego. Pacjenci, u których występuje senność o ciężkim nasileniu, mo- gą wymagać częstszych wizyt lekarskich podczas pierwszych 2 tygodni od wystąpienia sen-ności, lub do czasu poprawy, a rozważenie przerwania leczenia może być konieczne.

Niedociśnienie ortostatyczne

Leczeniu kwetiapiną towarzyszyło niedociśnienie ortostatyczne i związane z tym zawroty głowy (patrz punkt 4.8), które podobnie jak senność występują zwykle w początkowej fazie zwiększania dawki. Może to zwiększyć częstość przypadkowych urazów (upadków), szcze- gólnie u pacjentów w podeszłym wieku. Dlatego należy poradzić pacjentom zachowanieostrożności do czasu, aż zapoznają się z potencjalnym wpływem produktu leczniczego.

Kwetiapinę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z rozpoznaną chorobąukładu sercowo-naczyniowego, zaburzeniami krążenia mózgowego lub innymi stanami pre- dysponującymi do niskiego ciśnienia tętniczego W razie wystąpienia hipotonii ortostatycznej należy rozważyć zmniejszenie albo bardziej stopniowe dostosowywanie dawki, co dotyczy szczególnie pacjentów z rozpoznaną chorobą układu krążenia.

Zespół bezdechu sennego

U pacjentów stosujących kwetiapinę opisywano zespół bezdechu sennego. U pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty o działaniu depresyjnym na ośrodkowy układ nerwowyoraz u pacjentów z epizodami bezdechu sennego w wywiadzie lub którzy są narażeni na bez- dech senny, takich jak osoby z nadwagą/otyłością lub płci męskiej, kwetiapinę należy stoso- wać ostrożnie.

Napady drgawek

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną nie wykazano różnicy w zakresie częstości wy- stępowania napadów drgawek u pacjentów leczonych kwetiapiną lub otrzymujących placebo. Brak danych na temat częstości występowania drgawek u pacjentów z padaczką w wywia- dzie. Jak w przypadku wszystkich leków przeciwpsychotycznych, zaleca się zachowanieostrożności u pacjentów z napadami padaczkowymi w wywiadzie (patrz punkt 4.8).

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Stosowanie leków przeciwpsychotycznych, w tym kwetiapiny, może się wiązać z występo- waniem złośliwego zespołu neuroleptycznego (patrz punkt 4.8). Objawy kliniczne obejmują hipertermię, zaburzenia stanu psychicznego, sztywność mięśni, zaburzenia czynności układu autonomicznego i zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatyny. W wypadku ich wystąpieniakwetiapinę należy odstawić i zastosować odpowiednie leczenie.

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

W badaniach klinicznych niezbyt często raportowano o występowaniu ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów <0,5 x 109/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii wystąpiła wciągu kilku miesięcy po rozpoczęciu terapii kwetiapiną. Nie wykazano wyraźnej zależności od dawki. Doświadczenie zdobyte po wprowadzeniu leku do obrotu wskazuje, iż w niektó- rych przypadkach wystąpiły zgony. Prawdopodobnymi czynnikami ryzyka neutropenii są mała liczba białych krwinek przed rozpoczęciem leczenia oraz w wywiadzie neutropenia wywołana przez leki.

Niektóre przypadki wystąpiły jednak u pacjentów bez istniejących czynników ryzyka. Należyprzerwać stosowanie kwetiapiny, jeśli liczba neutrofilów wynosi <1,0 × 109/l. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych infekcji, a także kontrolować liczbę neutrofili (do chwili przekroczenia wartości 1,5 × 109/l) (patrz punkt 5.1).

U pacjentów z infekcją lub gorączką, szczególnie w przypadku braku ewidentnych czynni- ków predysponujących, należy wziąć pod uwagę wystąpienie neutropenii i zastosować odpo-wiednie leczenie.

Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłoszenia wystą- pienie objawów podmiotowych i przedmiotowych wskazujących na agranulocytozę lub in- fekcję (np. gorączka, osłabienie, letarg, ból gardła) w dowolnym czasie w trakcie leczenia kwetiapiną. U tych pacjentów należy bezzwłocznie określić liczbę leukocytów i bezwzględnąliczbę neutrofilów, szczególnie w przypadku braku czynników predysponujących.

Działanie przeciwcholinergiczne (przeciwmuskarynowe)

Norkwetiapina, czynny metabolit kwetiapiny, ma umiarkowane do silnego powinowactwo do różnych podtypów receptorów muskarynowych. Przyczynia się to do działań niepożądanych odzwierciedlających przeciwcholinergiczne skutki, jeżeli kwetiapina jest stosowana w zale- canych dawkach, jeżeli jest stosowana w skojarzeniu z innymi lekami wywierającymi działa- nie przeciwcholinergiczne oraz w przypadku przedawkowania. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki o działaniu przeciwcholinergicznym (przeciwmu- skarynowym). Kwetiapinę należy ostrożnie stosować u pacjentów z wywiadem lub zdiagno- zowanym obecnie zatrzymaniem moczu, klinicznie istotnym przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością jelit lub podobnymi schorzeniami, zwiększonym ciśnieniem śródgałkowym lubjaskrą z wąskim kątem przesączania (patrz punkty 4.5, 4.8, 5.1 i 4.9).

Interakcje

Patrz także punkt 4.5.

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnym induktorem enzymów wątrobowych, takim jak karbamazepina lub fenytoina, znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność terapii kwetiapiną. U pacjentów otrzymujących leki indukujące en- zymy wątrobowe stosowanie kwetiapiny należy rozpoczynać wyłącznie wówczas, gdy lekarz uzna, że korzyści wynikające ze stosowania tego leku przewyższają ryzyko związane z od- stawieniem leku indukującego enzymy wątrobowe. Ważne jest, aby wszelkie zmiany w sto- sowaniu leków indukujących enzymy wątrobowe były stopniowe, a w razie potrzeby należy je zastąpić produktem leczniczym nieindukującym enzymów wątrobowych (np. walproinia- nem sodu).

Masa ciała

U pacjentów przyjmujących kwetiapinę stwierdzano zwiększenie masy ciała. Należy monito- rować tę zmianę i odpowiednio postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi stosowanialeków przeciwpsychotycznych (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Hiperglikemia

Obserwowano hiperglikemię i (lub) rozwój albo nasilenie objawów cukrzycy z występującą sporadycznie kwasicą ketonową lub rzadko śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach odnotowano uprzednie zwiększenie masy ciała,co może być czynnikiem predysponującym. Wskazane jest odpowiednie monitorowanie kli- niczne zgodnie z przyjętymi wytycznymi leczenia przeciwpsychotycznego. Pacjentów leczo- nych jakimikolwiek przeciwpsychotycznymi produktami leczniczymi, w tym kwetiapiną, należy obserwować w kierunku rozwoju objawów podmiotowych i przedmiotowych hipergli- kemii (takich jak nadmierne pragnienie, wielomocz, nadmierny apetyt i osłabienie); należy

okresowo kontrolować pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka pod kątem pogorszeniakontroli glikemii. Powinno się regularnie kontrolować masę ciała.

Lipidy

W badaniach klinicznych dotyczących kwetiapiny obserwowano podwyższenie stężenia tri- glicerydów, cholesterolu LDL oraz cholesterolu całkowitego, jak również obniżenie stężenia cholesterolu HDL (patrz punkt 4.8). Zaburzenia gospodarki lipidowej należy korygować zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych oraz podczas stosowania zgodnie z charakterystyką produktu lecz- niczego nie obserwowano związku kwetiapiny z trwałym bezwzględnym wydłużeniem odstę- pu QT. Jednakże, po wprowadzeniu leku do obrotu, obserwowano wydłużenie odstępu QT w dawkach terapeutycznych (patrz punkt 4.8) oraz w przypadku przedawkowania (patrz punkt 4.9). Tak jak w przypadku innych przeciwpsychotycznych produktów leczniczych, należy zachować szczególną ostrożność podczas przepisywania kwetiapiny pacjentom z chorobą układu krążenia lub z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym. Należy również zachować ostrożność podczas przepisywania kwetiapiny łącznie z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że prowadzą do wydłużenia odstępu QT, oraz równoczesnego stosowania z neuroleptykami, w szczególności u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem serca, hipokaliemią lub hipomagnezemią (patrz punkt 4.5).

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego

W trakcie badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano kardiomiopatię i zapalenie mięśnia sercowego, jednak związek przyczynowy z kwetiapiną nie został ustalony. U pacjentów z podejrzeniem kardiomiopatii lub zapaleniem mięśnia sercowego należy po-nownie ocenić leczenie kwetiapiną.

Odstawienie leku

Po nagłym przerwaniu terapii kwetiapiną opisywano ostre objawy odstawienia, takie jak bez- senność, nudności, bóle głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy oraz nadmierna pobudli- wość. Zalecane jest stopniowe odstawianie produktu leczniczego w czasie przynajmniej jed-nego do dwóch tygodni (patrz punkt 4.8).

Pacjenci w podeszłym wieku z zaburzeniami psychotycznymi w przebiegu zmian otępien-

nych

Kwetiapina nie jest lekiem zatwierdzonym do leczenia objawów psychotycznych w przebiegu chorób otępiennych.

W badaniach klinicznych z randomizacją, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, obserwo- wano około trzykrotny wzrost ryzyka wystąpienia zaburzeń krążenia mózgowego w grupie pacjentów z otępieniem, w której stosowano niektóre atypowe przeciwpsychotyczne produkty lecznicze. Mechanizm odpowiedzialny za takie zwiększenie ryzyka nie został poznany. Zwiększenia ryzyka nie daje się wykluczyć w przypadku stosowania innych przeciwpsycho- tycznych produktów leczniczych oraz w innych populacjach pacjentów. Kwetiapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów obciążonych czynnikami ryzyka udaru mózgu.

Metaanaliza badań nad atypowymi przeciwpsychotycznymi produktami leczniczymi wykaza- ła, że pacjenci w podeszłym wieku z zaburzeniami psychotycznymi w przebiegu otępienia są obciążeni wyższym ryzykiem zgonu w porównaniu do placebo. W dwóch 10-tygodniowych badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo, dotyczących tej samej populacji pacjentów(n=710; średni wiek: 83 lata; zakres: 56–99 lat), wskaźnik śmiertelności w grupie pacjentów leczonych kwetiapiną wynosił 5,5% w porównaniu do 3,2% w grupie otrzymującej placebo.

Przyczyny zgonu pacjentów objętych tymi badaniami były różne i były spójne z oczekiwa- niami dla tej populacji.

Pacjenci w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona (PD)/parkinsonizm

Retrospektywne badanie populacyjne kwetiapiny w leczeniu pacjentów z MDD wykazało zwiększone ryzyko zgonu podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów w wieku> 65 lat. Topowiązanie nie występowało , gdy pacjenci z PD zostali usunięci z analizy. Należy zachowaćostrożność, jeśli kwetiapina jest przepisywana pacjentom

w podeszłym wieku z PD.

Dysfagia

Podczas stosowania kwetiapiny opisywano przypadki dysfagii (patrz punkt 4.8). Kwetiapina powinna być stosowana z zachowaniem ostrożności u pacjentów z czynnikami ryzyka wystą-pienia zachłystowego zapalenia płuc.

Zaparcie i niedrożność jelit

Zaparcie stanowi czynnik ryzyka niedrożności jelit. Podczas stosowania kwetiapiny odnoto- wano zaparcia i niedrożność jelit (patrz punkt 4.8). Obejmuje to zgony pacjentów, którzy byliw grupie podwyższonego ryzyka wystąpienia niedrożności jelit, w tym tych, którzy otrzymy- wali jednocześnie wiele leków zmniejszających ruchliwość jelit i (lub) nie zgłaszali objawów zaparcia. Pacjenci z niedrożnością jelit powinni być leczeni pod ścisłą kontrolą i wymagają pilnej opieki.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ)

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych odnotowano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Ponieważ u pacjentów leczonych lekami przeciwpsycho- tycznymi często współwystępują czynniki ryzyka ŻChZZ, przed i podczas leczenia kwetiapi- ną należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka ŻChZZ i zastosować odpo-wiednie środki zapobiegawcze.

Zapalenie trzustki

Zapalenie trzustki było obserwowane w badaniach klinicznych oraz w badaniach po wprowa- dzeniu produktu leczniczego do obrotu. W doniesieniach po wprowadzeniu produktu do obro- tu stwierdzano u wielu pacjentów obecność czynników ryzyka mających związek z zapale- niem trzustki, takich jak zwiększony poziom trójglicerydów (patrz punkt 4.4), kamienie żół- ciowe oraz spożywanie alkoholu, chociaż nie we wszystkich przypadkach występowały czyn-niki ryzyka.

Dodatkowe informacje

Dane dotyczące stosowanych jednocześnie kwetiapiny i diwalorpeksu lub litu w ostrych epi- zodach manii o umiarkowanym i ciężkim nasileniu są ograniczone, jednakże skojarzona tera- pia była dobrze tolerowana (patrz punkty 4.8 i 5.1). Dane wykazały działanie addycyjne w 3. tygodniu.

Niewłaściwe stosowanie i nadużywanie

Zgłoszono przypadki niewłaściwego stosowania i nadużywania. Przy przepisywaniu kwetia- piny pacjentom z wywiadem nadużywania alkoholu lub narkotyków konieczne może być zachowanie ostrożności.

Laktoza

Produkt Questax XR tabletki o przedłużonym uwalnianiu zawiera laktozę. Leku nie powinni przyjmować pacjenci z rzadko występującymi dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji galaktozy, całkowitego niedoboru laktazy i zespołu złego wchłaniania glukozy i galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Biorąc pod uwagę wpływ kwetiapiny głównie na ośrodkowy układ nerwowy, należy zacho-wać ostrożność podczas podawania kwetiapiny jednocześnie z innymi produktami leczniczy- mi o działaniu na ośrodkowy układ nerwowy, jak również z alkoholem.

Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów przyjmujących inne leki o działaniu przeciwcholinergicznym (przeciwmuskarynowym) (patrz punkt 4.4).

Cytochrom P450 (CYP) 3A4 jest enzymem w głównej mierze odpowiedzialnym za metabo- lizm kwetiapiny katalizowany przez cytochrom P450. W badaniu dotyczącym interakcji, w grupie zdrowych ochotników, równoczesne podawanie kwetiapiny (w dawce 25 mg) z keto-konazolem, będącym inhibitorem enzymu CYP3A4, prowadziło do pięcio- do ośmiokrotnego wzrostu wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (ang. area under the curve, AUC) kwetiapiny. Na tej podstawie wykazano, że przeciwwskazane jest równoczesne stoso- wanie kwetiapiny z inhibitorami CYP3A4. Nie zaleca się także spożywania soku z grejpfruta podczas terapii kwetiapiną.

W badaniu dotyczącym stosowania dawek wielokrotnych u pacjentów, w celu oceny właści-wości farmakokinetycznych kwetiapiny podawanej przed i w trakcie leczenia karbamazepiną (znany czynnik indukujący enzymy wątrobowe), równoczesne stosowanie karbamazepiny w sposób znaczący zwiększało klirens kwetiapiny. Ten wzrost klirensu prowadził do zmniejsze- nia ekspozycji na kwetiapinę (mierzonej na podstawie wartości AUC), średnio do około 13% ekspozycji w przypadku stosowania kwetiapiny w monoterapii; pomimo tego, w pewnej gru- pie pacjentów zauważono bardziej wyraźne efekty działania. W wyniku tych interakcji może dojść do uzyskania niższego stężenia leku w osoczu, co może niekorzystnie wpływać na sku- teczność terapii kwetiapiną. Równoczesne podawanie kwetiapiny razem z fenytoiną (kolej- nym czynnik indukujący enzymy mikrosomalne) prowadziło do znacznego podwyższenia klirensu kwetiapiny o około 450%. U pacjentów otrzymujących leki indukujące enzymy wą- trobowe stosowanie kwetiapiny należy rozpoczynać wyłącznie wówczas, gdy lekarz uzna, że korzyści wynikające ze stosowania tego leku przewyższają ryzyko związane z odstawieniem leku indukującego enzymy wątrobowe. Ważną kwestią jest, aby jakakolwiek zmiana substan- cji indukującej była prowadzona stopniowo, a jeżeli to konieczne, należy ją zamienić na sub- stancję bez właściwości indukujących (np. walproinian sodu) (patrz punkt 4.4).

Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny nie ulegały znaczącym zmianom w wyniku rów-noczesnego stosowania leków przeciwdepresyjnych – imipraminy (inhibitor CYP 2D6) lubfluoksetyny (inhibitor CYP 3A4 i CYP 2D6).

Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny nie ulegały znaczącym zmianom w wyniku rów- noczesnego stosowania przeciwpsychotycznych produktów leczniczych – rysperydonu i ha- loperydolu. Jednoczesne stosowanie kwetiapiny i tiorydazyny prowadziło do zwiększeniaklirensu kwetiapiny o około 70%.

Farmakokinetyka kwetiapiny nie ulegała zmianom w wyniku jednoczesnego podawania z cymetydyną.

Farmakokinetyka soli litu nie ulegała zmianom w wyniku jednoczesnego podawania z kwe- tiapiną.

W 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu z zastosowaniem litu i kwetiapiny o przedłu- żonym uwalnianiu w porównaniu z placebo i kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu u doro- słych pacjentów z ostrą manią, obserwowano większą częstość objawów powiązanych z dzia- łaniami pozapiramidowymi (w szczególności drżenia), senności oraz przyrostu masy ciała wgrupie stosującej jako dodatkowe leczenie lit, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (patrz punkt 5.1).

Właściwości farmakokinetyczne walproinianu sodu i kwetiapiny podczas jednoczesnego sto-sowania nie zmieniają się w stopniu istotnym klinicznie. W badaniu retrospektywnym obej- mującym dzieci i młodzież, które otrzymywały walproinian, kwetiapinę lub oba te leki, stwierdzono większą częstość występowania leukopenii i neutropenii w grupie leczonej w sposób skojarzony niż w grupach poddawanych monoterapii.

Nie przeprowadzono badań interakcji z powszechnie stosowanymi produktami leczniczymidziałającymi na układ sercowo-naczyniowy.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu kwetiapiny z produktami leczni- czymi, co do których wiadomo, iż wywołują zaburzenia gospodarki elektrolitowej lub wydłu- żają odstęp QT.

U pacjentów przyjmujących kwetiapinę opisywano przypadki fałszywie dodatnich wyników wykonywanych metodami immunoenzymatycznymi oznaczeń w kierunku metadonu i tricy- klicznych leków przeciwdepresyjnych. W przypadku wątpliwości co do wyników oznaczeń przesiewowych wykonywanych metodą immunoenzymatyczną zaleca się ich potwierdzenieodpowiednią metodą chromatograficzną.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Pierwszy trymestr

Umiarkowana liczba publikowanych danych ze stosowania w czasie ciąży (tj. od 300 do 1000

ciąż), w tym indywidualne raporty i pewne badania obserwacyjne nie wskazują na zwiększo-

ne ryzyko wystąpienia wad rozwojowych z powodu stosowania kwetiapiny. Jednakże, na podstawie wszystkich dostępnych danych, nie można sformułować ostatecznego wniosku. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dlatego kwetiapina powinna być stosowana w ciąży tylko wtedy, gdy korzyści uzasadniają potencjal-ne ryzyko.

Trzeci trymestr

Dzieci w łonie matki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym kwetiapi- ny) w trzecim trymestrze ciąży są narażone na wystąpienie działań niepożądanych, w tym objawów pozapiramidowych i/lub objawów odstawienia, które mogą charakteryzować sięróżnym nasileniem i czasem utrzymywania się po porodzie. Opisywano przypadki pobudze- nia psychoruchowego, hipertonii, hipotonii, drżeń, senności, niewydolności oddechowej lub zaburzeń przyjmowania pokarmu. W związku z powyższym noworodki powinno się uważnie monitorować.

Karmienie piersią

W oparciu o bardzo ograniczone dane z opublikowanych sprawozdań dotyczących wydalania kwetiapiny do mleka kobiecego, wydalanie kwetiapiny stosowanej w dawkach terapeutycz- nych wydaje się być zmienne. Ze względu na brak szczegółowych danych, należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać terapię kwetiapiną, na podstawie oce- ny korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia tym produktem leczni- czym dla kobiety.

Płodność

Wpływu kwetiapiny na płodność u ludzi nie były oceniane.. U szczurów obserwowano efekty związane z podwyższonym stężeniem prolaktyny, jednak nie są one bezpośrednio istotne dlaludzi (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Ze względu na działanie na ośrodkowy układ nerwowy kwetiapina może niekorzystnie wpły- wać na czynności wymagające zdolności koncentracji u pacjentów. W związku z tym należy pouczyć pacjentów, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, do czasu usta-lenia indywidualnych reakcji.

4.8 Działania niepożądane

Do najczęściej opisywanych działań niepożądanych (≥10%) związanych ze stosowaniemkwetiapiny należą: senność, ból głowy, zawroty głowy, suchość w ustach, objawy związanie z odstawieniem, wzrost stężenia trójglicerydów w osoczu, wzrost stężenia cholesterolu cał- kowitego (głównie frakcji LDL), spadek stężenia cholesterolu HDL, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie stężenia hemoglobiny i objawy pozapiramidowe.

W związku z leczeniem kwetiapiną notowano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), wysypka z eozynofilią i objawami układowymi(DRESS).

Dane na temat częstości występowania działań niepożądanych obserwowanych podczas sto- sowania kwetiapiny podano w poniższej tabeli (Tabela 1) zgodnie z formatem zalecanym przez Radę Międzynarodowych Organizacji ds. Nauk Medycznych (Council for InternationalOrganizations of Medical Sciences) (CIOMS III Working Group; 1995).

Tabela 1 Działania niepożądane związane z leczeniem kwetiapiną

Częstość występowania zdarzeń niepożądanych została podana zgodnie z następującym schematem: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość niezna- na (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfika-

cja ukła-

dów i na-

rządów

Zaburzenia

krwi i układu

chłonnego

Zaburzenia

układu immu-

nologicznego

Zaburzenia

endokrynolo-

giczne

Bardzo

często

zmniejsze-

nie stęże-

nia hemo-

globiny22

Często Niezbyt czę-

sto

leukopenia 1,

28, zmniej-

szenie liczby

neutrofili,

zwiększenie

liczby eozy-

nofili27

hiperprolak-

tynemia , 15

zmniejszenie

stężenia

całkowitego

T , zmniej-

szenie stęże-

neutropenia 1,

małopłytko-

wość, niedo-

krwistość,

zmniejszenie

liczby płytek

krwi13

nadwrażli-

wość (w tym

alergiczne

reakcje skór-

ne)

zmniejszenie

stężenia wol-

nej frakcji

T324, niedo-

czynność

tarczycy21

Rzadko Bardzo

rzadko

agranulocy-

toza26

reakcja anaf-

ilaktyczna5

nieadekwat-

ne wydziela-

nie hormonu

antydiure-

tycznego

Nieznane

Zaburzenia

metabolizmu i

odżywiania

zwiększe-

nie stęże-

nia trójgli-

cery-

dów10,30,

zwiększe-

nie stęże-

nia chole-

sterolu

całkowite-

go (głów-

nie frakcji

LDL) 11,30,

zmniejsze-

nie stężenia

cholesterolu

frakcji HDL

17,30, zwięk-

szenie masy

ciała 8,30

nia wolnej

frakcji T424,

zmniejszenie

stężenia

całkowitego

T324, zwięk-

szenie stęże-

nia TSH24

wzmożone

łaknienie,

zwiększenie

stężenia

glukozy we

krwi do po-

ziomu od-

powiadają-

cego hiper-

glikemii 6,30

hiponatremia

19, cukrzyca

1,5, zaostrze-

nie istniejącej

cukrzycy

zespół meta-

boliczny29

Zaburzenia

psychiczne

przykre sny i

koszmary

senne, myśli

i zachowania

samobójcze20

somnambu-

lizm i zwią-

zane z nim

reakcje

takie, jak

mówienie

przez sen

oraz zabu-

rzenie od-

żywiania

związane ze

snem

Zaburzenia zawroty dyzartria napady drga-układu ner- głowy 4, 16, wek 1, zespółwowego senność 2, 16,

niespokoj- ból głowy, nych nóg,objawy dyskineza pozapirami- późna 1, 5,

dowe1, 21 omdlenie 4, 16Zaburzenia tachykardia wydłużenieserca 4, kołatania odstępu QT serca 23 1,12,18, brady-

kardia32

Zaburzenia oka zaburzenie ostrości

wzroku

Zaburzenia

naczyniowe

Zaburzenia

układu odde-

chowego, klat-

ki piersiowej i

śródpiersia

Zaburzenia

żołądka i jelit

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

suchość w

jamie ust-

nej

niedociśnie-

nie ortosta-

tyczne 4, 16

żylna cho-

roba za-

krzepowo-

zatorowa 1

duszność nieżyt nosa 23

zaparcie, zapalenie

dysfagia 7

dyspepsja, trzustki , 1

wymioty 25

niedrożnoś

udar33

jelit

zwiększenie

zwiększenie żółtaczka , 5

aktywności aktywności zapalenie

aminotrans- aminotransfe- wątroby

ferazy alani- razy aspara-

nowej w ginianowej w

surowicy surowicy

krwi

krwi (AlAT) 3

(AlAT) , 3

zwiększenie

aktywności

gamma-

glutamylo-

transpepty-

dazy

(GGTP) 3

Zaburzenia

skóry i tkanki

podskórnej

obrzęk na-

czynioru-

chowy5,

zespół

Stevensa-

Johnsona5

toksyczna

nekroliza

naskórka,

rumień wie-

lopostacio-

wy, wysypka

z eozynofilią

i objawami

układowymi

(DRESS)

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i

tkanki łącznej

Zaburzenia

nerek i dróg

moczowych

Ciąża, połóg i

okres okołopo-

rodowy

zatrzymanie

moczu

rabdomioliza

noworodko-

wy poleko-

wy zespół

odstawie-

nia31

Zaburzenia

układu rozrod-

czego i piersi

dysfunkcja

seksualna

priapizm,

mlekotok,

obrzęk pier-

si, zaburze-

Zaburzenia

ogólne i stany

w miejscu

podania

objawy

odstawien-

ne1, 9

łagodne

osłabienie,

obrzęki ob-

wodowe,

drażliwość,

gorączka

nia mie-

siączkowa-

nia

złośliwy

zespół neu-

roleptycz-

ny1, hipo-

termia

Badania dia-

gnostyczne

podwyż-

szona ak-

tywność

kinazy fos-

fokreaty-

nowej we

krwi14

(1) Patrz punkt 4.4.

(2) W ciągu pierwszych dwóch tygodni może dojść do wystąpienia senności, która najczęściejustępuje w ciągu dalszego leczenia kwetiapiną

(3) W pewnej grupie pacjentów, której podawano kwetiapinę, obserwowano bezobjawowe (aż do 3-krotności normy) zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT, AspAT) w suro- wicy krwi lub gamma-glutamylotranspeptydazy w surowicy krwi. Te podwyższone aktywno- ści enzymów miały zazwyczaj charakter odwracalny w trakcie kontynuowania leczenia kwe-tiapiną

(4) Tak jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych o działaniu blokującym re-ceptory alfa1-adrenergiczne, kwetiapina może często wywoływać objawy niedociśnienia or- tostatycznego, przebiegającego z uczuciem zawrotów głowy, tachykardią, a u pewnych pa- cjentów z omdleniem, zwłaszcza podczas wstępnego okresu zwiększania dawki (patrz punkt 4.4).

(5) Obliczenia dotyczące częstości tych działań niepożądanych oparto wyłącznie z danych po wprowadzeniu produktu w postaci leczniczego o natychmiastowym uwalnianiu. (6) Stężenie glukozy we krwi na czczo wynoszące ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) lub przygodne stężenie glukozy we krwi wynoszące ≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/l) stwierdzane przynajmniejraz.

(7) Zwiększoną częstość występowania dysfagii u pacjentów leczonych kwetiapiną w porów- naniu z pacjentami otrzymującymi placebo stwierdzano wyłącznie w badaniach klinicznych dotyczących depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. (8) W oparciu o zwiększenie masy ciała o >7% wartości wyjściowej. Występuje głównie w pierwszych tygodniach leczenia u dorosłych.

(9) W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z zastosowaniem kwetiapiny w mono- terapii, w których oceniano objawy występujące po odstawieniu tego leku, najczęściej stwier- dzanymi objawami odstawiennymi były: bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunka, wy-mioty, zawroty głowy i pobudliwość. Częstość występowania tych objawów uległa znamien- nemu obniżeniu po tygodniu od odstawienia leku.

(10) Stężenie triglicerydów ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (u pacjentów w wieku ≥18 lat) lub≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (u pacjentów w wieku <18 lat) stwierdzone przynajmniej jedno- razowo.

(11) Stężenie cholesterolu ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (u pacjentów w wieku ≥18 lat) lub ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l) (u pacjentów w wieku <18 lat) stwierdzone przynajmniej jedno- razowo. Bardzo często stwierdzano zwiększenie stężenia cholesterolu frakcji LDL o ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l). Średnia zmiana wartości tego parametru wśród pacjentów, u których odnotowano wspomniane zwiększenie stężenia, wyniosła 41,7 mg/dl (1,07 mmol/l). (12) Patrz tekst poniżej.

(13) Liczba płytek krwi ≤100 × 109/l stwierdzona przynajmniej jednokrotnie.

(14) W oparciu o dokonywane w toku badań klinicznych zgłoszenia zdarzeń niepożądanych polegających na zwiększeniu aktywności kinazy kreatynowej we krwi niezwiązanym ze zło- śliwym zespołem neuroleptycznym.

(15) Stężenia prolaktyny (pacjenci >18. roku życia): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) u mężczyzn;>30 µg/l

(>1304,34 pmol/l) u kobiet w dowolnym momencie. (16) Może prowadzić do upadków.

(17) Stężenie cholesterolu frakcji HDL: <40 mg/dl (<1,025 mmol/l) u mężczyzn i <50 mg/dl

(<1,282 mmol/l) u kobiet w dowolnym momencie.

(18) Częstość występowania przesunięcia wartości QTc z <450 ms do ≥450 ms z wydłuże- niem o ≥30 ms. W kontrolowanych placebo badaniach dotyczących stosowania kwetiapiny średnia zmiana i częstość występowania przesunięcia wartości QTc do klinicznie istotnej wielkości w grupie otrzymującej kwetiapinę i w grupie otrzymującej placebo były podobne. (19) W co najmniej jednym przypadku zmiana z >132 mmol/l do ≤132 mmol/l. (20) Podczas stosowania kwetiapiny lub bezpośrednio po jej odstawieniu obserwowano przy-padki myśli i zachowań samobójczych (patrz punkty 4.4 i 5.1).

(21) Patrz punkt 5.1

(22) Zmniejszenie stężenia hemoglobiny do wartości ≤13 g/dl (≤8,07 mmol/l) u mężczyzn i ≤12 g/dl (≤7,45 mmol/l) u kobiet stwierdzane co najmniej jednorazowo miał miejsce u 11% pacjentów otrzymujących kwetiapinę we wszystkich przeprowadzonych badaniach, w tym w otwartych badaniach kontynuacyjnych. U tych pacjentów średnie maksymalne zmniejszeniestężenia hemoglobiny w dowolnym punkcie czasowym wyniósł -1,50 g/dl.

(23) Objawy te często występowały z towarzyszącą tachykardią, zawrotami głowy, niedoci- śnieniem ortostatycznym i (lub) z chorobami serca/układu oddechowego.

(24) Na podstawie zmiany wartości z poziomu wyjściowego, który był prawidłowy, do po- ziomu potencjalnie istotnego z klinicznego punktu widzenia w dowolnym momencie we wszystkich późniejszych badaniach. Zmianę wartości stężenia całkowitego T4, stężenia wol- nej frakcji T4, stężenia całkowitego T3 i stężenia wolnej frakcji T3 definiowano jako < 0,8- krotności dolnej granicy normy (pmol/l), a zmianę wartości stężenia TSH definiowano jakozwiększenie > 5 mIU/l w dowolnym momencie.

(25) Na podstawie zwiększenia częstości występowania wymiotów u pacjentów w podeszłymwieku (≥65 lat).

(26) Na podstawie zmiany liczby neutrofilów z >=1,5 x 109/l na początku na <0,5 x 109/l w dowolnym momencie podczas terapii oraz w oparciu o pacjentów z ciężką neutropenią (<0,5 x 109/l) i zakażeniem podczas wszystkich badań klinicznych nad kwetiapiną (patrz punkt 4.4). (27) Na podstawie zmiany liczby od prawidłowej wartości początkowej do wartości poten- cjalnie klinicznie istotnej w dowolnym momencie po analizie początkowej, we wszystkich badaniach. Zmiany liczby eozynofilów definiuje się jako ≥1 × 109 komórek/l w dowolnym momencie.

(28) Na podstawie zmiany od prawidłowej wartości początkowej do wartości potencjalnie klinicznie istotnej w dowolnym momencie po analizie początkowej, we wszystkich bada-niach. Zmiany liczby białych krwinek definiuje się jako ≤3 × 109 komórek/l w dowolnym momencie.

(29) Na podstawie zgłoszonych działań niepożądanych w postaci obserwowanego zespołu metabolicznego we wszystkich badaniach klinicznych z kwetiapiną.

(30) U niektórych pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych stwierdzano pogor-szenie w zakresie więcej niż jednego czynnika metabolicznego obejmującego masę ciała, stężenie glukozy we krwi i stężenie lipidów w surowicy (patrz punkt 4.4). (31) Patrz punkt 4.6.

(32) Może występować na początku leczenia i jest połączone z niedociśnieniem i (lub) omdleniami. Częstości na podstawie raportów o zdarzeniach niepożądanych bradykardii i związanych z wydarzeniami we wszystkich badaniach klinicznych z kwetiapiną.(33) Oparte na jednym retrospektywnym, nierandomizowanym badaniu epidemiologicznym

Podczas stosowania leków neuroleptycznych opisuje się przypadki wydłużenia odstępu QT, komorowych zaburzeń rytmu serca, nagłych i niewyjaśnionych zgonów, zatrzymania akcji serca i wielokształtnego częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, przy czym po- wikłania te uważa się za typowe dla wszystkich leków z tej grupy.

Dzieci i młodzież

Takie same działania niepożądane, jak wyżej opisane, dotyczące dorosłych, mogą występo- wać także u dzieci i młodzieży. Poniżej w tabeli przedstawiono działania niepożądane, któreczęściej występowały u dzieci i młodzieży (w przedziale wiekowym od 10 do 17 lat) niż u dorosłych lub działania niepożądane, które w ogóle nie występowały u dorosłych.

Tabela 2 Działania niepożądane u dzieci i młodzieży związane z leczeniem kwetiapiną, które występują w większej częstości niż u dorosłych, albo niezidentyfikowane w popu- lacji dorosłych

Częstość występowania zdarzeń niepożądanych została podana zgodnie z następującym schematem: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), niezbyt często (≥1/1 000, <1/100), rzadko (≥1/10 000, <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).

Klasyfikacja układów i Bardzo często Często narządów

Zaburzenia endokrynolo- zwiększenie stężenia prolak- giczne tyny1

Zaburzenia metabolizmu i wzmożony apetyt odżywiania

Zaburzenia układu nerwowe- objawy pozapiramidowe 3, 4 omdlenie go

Zaburzenia naczyniowe wzrost ciśnienia tętniczego

krwi2

Zaburzenia układu oddecho- nieżyt nosa wego, klatki piersiowej i

śródpiersia

Zaburzenia żołądka i jelit wymiotyZaburzenia ogólne i stany w drażliwość3miejscu podania

1. Stężenie prolaktyny (pacjenci w wieku <18 lat): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) u mężczyzn; >26 µg/l (>1130,428 pmol/l) u kobiet w dowolnym momencie. U mniej niż 1% pacjentówstwierdzano zwiększenie stężenia prolaktyny do wartości >100 µg/l.

2. Na podstawie zwiększenia powyżej klinicznie istotnych wartości progowych (zmodyfiko- wanych na podstawie kryteriów amerykańskiego Narodowego Instytutu Zdrowia) lub zwięk- szenie o >20 mm Hg w przypadku ciśnienia skurczowego lub >10 mm Hg w przypadku ci- śnienia rozkurczowego w dowolnym momencie w dwóch krótkoterminowych (3-6 tygodni)badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dzieci i młodzieży.

3. Uwaga: Częstość występowania tego objawu jest co prawda podobna do częstości wystę- powania u dorosłych, jednak u dzieci i młodzieży implikacje kliniczne mogą być inne niż udorosłych.

4. Patrz punkt 5.1

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych dzia- łań. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania pro- duktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem

Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Reje-stracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, e-mail: [email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Na ogół, zgłaszane objawy przedmiotowe i podmiotowe były nasileniem znanych działań farmakologicznych substancji czynnej, tj. senność i sedacja, tachykardia, niedociśnienie i działania przeciwcholinergiczne.

Przedawkowanie może prowadzić do wydłużenia odstępu QT, napadów drgawek, stanu pa-daczkowego, rabdomiolizy, depresji oddechowej, zatrzymania moczu, splątania, majaczenia i (lub) pobudzenia, śpiączki i zgonu.

Po przedawkowaniu kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu maksymalna sedacja i maksy- malne tętno występują z opóźnieniem, a powrót do stanu początkowego jest dłuższy niż poprzedawkowaniu kwetiapiny w postaci IR.

Pacjenci z istniejącą wcześniej ciężką chorobą układu krążenia mogą być narażeni na zwięk- szone ryzyko wystąpienia skutków przedawkowania. (patrz punkt 4.4: Niedociśnienie ortosta-tyczne).

Leczenie przedawkowania

Brak specyficznego antidotum dla kwetiapiny. W przypadku nasilonych objawów przedmio-towych należy rozważyć możliwość zatrucia wielolekowego; zaleca się wdrożenie intensyw- nej terapii, w tym udrożnienia i utrzymania drożności dróg oddechowych, zapewnienie od- powiedniego natlenowania i wentylacji oraz monitorowanie i podtrzymywanie czynności układu sercowo-naczyniowego.

W oparciu o doniesienia z piśmiennictwa, pacjenci z majaczeniem i pobudzeniem oraz wy- raźnym zespołem antycholinergicznym mogą być leczeni fizostygminą, 1–2 mg (pod stałą kontrolą EKG). Nie jest to zalecane jako standardowe leczenie, z powodu potencjalnego ne- gatywnego wpływu fizostygminy na przewodnictwo serca. Fizostygmina może być stosowa- na, jeżeli nie ma zaburzeń w EKG. Nie należy stosować fizostygminy w przypadku arytmii, jakiegokolwiek stopnia bloku serca lub poszerzenia odcinka QRS.

Wprawdzie nie badano zapobiegania wchłanianiu substancji w przypadku przedawkowania,jednak należy rozważyć przeprowadzenie płukania żołądka w ciężkim zatruciu, jeśli to moż- liwe w ciągu godziny od spożycia. Należy rozważyć podanie węgla aktywowanego.

W przypadkach przedawkowania kwetiapiny niedociśnienie tętnicze oporne na leczenie nale- ży leczyć odpowiednimi środkami, takimi jak podawanie dożylne płynów i (lub) środków sympatykomimetycznych. Należy unikać stosowania adrenaliny i dopaminy, gdyż aktywacjareceptorów beta-adrenergicznych może nasilić niedociśnienie w związku z wywoływaną przez kwetiapinę blokadą receptorów alfa-adrenergicznych.

Po przedawkowaniu kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu notowano tworzenie się bez- oarów w żołądku; w dalszym postępowaniu z pacjentem zaleca się odpowiednią diagnostykęobrazową.

W niektórych przypadkach z powodzeniem dokonywano endoskopowego usunięcia bezoarów

powstałych po przedawkowaniu leku.

Dokładny nadzór lekarski i monitorowanie pacjenta należy kontynuować do czasu normaliza- cji stanu pacjenta.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpsychotyczne; pochodne diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny Kod ATC: N05A H04

Mechanizm działania

Kwetiapina należy do atypowych leków przeciwpsychotycznych. Kwetiapina i jej aktywny metabolit występujący w osoczu u ludzi - norkwetiapina, oddziałują na szereg receptorów neuroprzekaźników. Kwetiapina i norkwetiapina wykazują powinowactwo do występującychw mózgu receptorów serotoninergicznych (5HT2) i dopaminergicznych D1 i D2. Uważa się, że to właśnie połączenie antagonizmu receptorowego z większą wybiórczością w stosunku do receptorów 5HT2 niż receptorów D2 przyczynia się do klinicznych właściwości przeciwpsy- chotycznych i mniejszego ryzyka występowania objawów pozapiramidowych przy stosowa- niu kwetiapiny w porównaniu z typowymi lekami przeciwpsychotycznymi. Kwetiapina i nor- kwetiapina wykazują brak istotnego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych, ale cechują się dużym powinowactwem do receptorów histaminergicznych oraz alfa1-

adrenergicznych, umiarkowanym powinowactwem do receptorów alfa2-adrenergicznych. Kwetiapina ma również niewielkie lub nie wykazuje powinowactwa do receptorów muskary- nowych, podczas gdy norkwetiapina wykazuje umiarkowane do dużego powinowactwo do szeregu receptorów muskarynowych, co może tłumaczyć efekt antycholinergiczny (muskary- nowy). Hamowanie działania transportera norepinefryny (ang. norepinephrine transporter, NET) i częściowa aktywność agonistyczna w miejscach 5HT1A przez norkwetiapinę możeprzyczyniać się do skuteczności terapeutycznej kwetiapiny jako leku przeciwdepresyjnego.

Działania farmakodynamiczne

Kwetiapina wykazuje aktywność w testach aktywności antypsychotycznej, takich jak test warunkowanego unikania. Blokuje również działanie agonistów dopaminy, co mierzono me- todami behawioralnymi lub elektrofizjologicznymi, oraz zwiększa stężenia metabolitu dopa-miny, co jest neurochemicznym wskaźnikiem blokady receptorów D2.

W badaniach przedklinicznych, oceniających czynniki predykcyjne objawów pozapiramido- wych, kwetiapina nie przypomina standardowych przeciwpsychotycznych produktów leczni- czych i charakteryzuje się atypowym profilem działania. Kwetiapina nie wywołuje nadwraż- liwości receptorów dopaminergicznych D2 w przypadku długotrwałego podawania. Kwetia- pina w dawkach skutecznie blokujących receptor dopaminowy D2 wywołuje jedynie słaby efekt kataleptyczny. Po długotrwałym podawaniu, kwetiapina wykazuje wybiórcze działanie na układ limbiczny poprzez wywoływanie depolaryzacyjnej blokady neuronów mezolimbicz- nych, lecz nie neuronów układu nigrostriatalnego, zawierających dopaminę. Kwetiapina przy krótkotrwałym i przewlekłym podawaniu w minimalnym stopniu wywołuje objawy dystonii u małp kapucynek uwrażliwionych na haloperydol i nieotrzymujących wcześniej żadnych le-ków neuroleptycznych. (patrz punkt 4.8)

Skuteczność kliniczna

Schizofrenia

Skuteczność kwetiapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w 6-tygodniowym ba- daniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo u pacjentów ze schizofrenią spełnia-jących kryteria DSM-IV (ang. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) oraz jednym badaniu klinicznym z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną u pacjentów ze

stabilną klinicznie schizofrenią, w którym kwetiapinę w postaci tabletki o natychmiastowym uwalnianiu zamieniono na kwetiapinę w postaci tabletki o przedłużonym uwalnianiu. W badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo, pierwszorzędowym punktem końcowym badania była zmiana oceny w skali PANSS (ang. Positive and Negative Syndrome Scale) w momencie ukończenia badania w porównaniu do oceny w chwili włączenia do badania. Sto- sowanie kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 400 mg na dobę, 600 mg na dobę i 800 mg na dobę skutkowało istotną statystycznie poprawą objawówpsychotycznych w porównaniu z placebo. Działanie to było większe w przypadku stosowania dawek 600 mg i 800 mg w porównaniu z dawką 400 mg. W 6-tygodniowym badaniu klinicz- nym z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną, z oceną zmiany produktu leczniczego, pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek pacjentów, u których obserwo- wano brak skuteczności, tj. przerwali udział w badaniu z powodu braku skuteczności lub u których całościowa ocena w skali PANSS zwiększyła się o 20% lub więcej od wizyty rando- mizacyjnej w porównaniu do którejkolwiek wizyty. U pacjentów, których stan ustabilizowa- no, stosując kwetiapinę w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach od 400 mg do 800 mg, skuteczność leczenia była utrzymana po zmianie na równorzędną dawkę do- bową kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, stosowaną raz na dobę.

W długoterminowym badaniu klinicznym pacjentów z ustabilizowaną schizofrenią, którzy przez 16 tygodni przyjmowali terapię podtrzymującą kwetiapiną w postaci tabletek o przedłu- żonym uwalnianiu, kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wykazała większą skuteczność w zapobieganiu nawrotom niż placebo. Szacowane ryzyko nawrotu po 6 miesiącach leczenia wynosiło 14,3% w grupie leczonej kwetiapiną w postaci tabletek o prze- dłużonym uwalnianiu w porównaniu do 68,2% w grupie otrzymującej placebo. Średnia daw- ka wynosiła 669 mg. Podczas leczenia kwetiapiną w postaci tabletek o przedłużonym uwal- nianiu przez okres do 9 miesięcy (mediana 7 miesięcy) nie zaobserwowano żadnych nowychwniosków związanych z bezpieczeństwem. W szczególności, podczas długotrwałego stoso- wania kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu nie wzrosła liczba zgłasza- nych pozapiramidowych działań niepożądanych i przypadków zwiększenia masy ciała.

Choroba afektywna dwubiegunowa

W dwóch badaniach, w których kwetiapinę stosowano w monoterapii w leczeniu umiarkowa- nych lub ciężkich epizodów maniakalnych, kwetiapina okazała się skuteczniejsza od placebo w łagodzeniu objawów maniakalnych w 3. i 12. tygodniu stosowania. Znaczącą skuteczność kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z placebo wykazano w kolejnym trzytygodniowym badaniu. Kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwal- nianiu podawana była w dawkach w zakresie od 400 do 800 mg na dobę, a średnia dawka wynosiła około 600 mg na dobę. Dane dotyczące stosowania kwetiapiny w skojarzeniu z diwalproeksem lub solami litu w ostrych epizodach maniakalnych o umiarkowanym lub dużym nasileniu, a dotyczące 3. i 6. tygodnia stosowania, są ograniczone; leczenie skojarzonejest jednak dobrze tolerowane. Dane wykazały działanie addycyjne w 3. tygodniu. Drugiebadanie nie wykazało istnienia działania addytywnego w 6. tygodniu stosowania leków.

W badaniu klinicznym, u pacjentów z epizodami depresji w zaburzeniu afektywnym dwubie- gunowym typu I lub II, kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawce 300 mg na dobę wykazała większą skuteczność niż placebo w zmniejszaniu wskaźnika wskali MADRS.

W 4 dodatkowych badaniach klinicznych dotyczących kwetiapiny, podczas 8-tygodniowejterapii u pacjentów z epizodami depresji o umiarkowanym i ciężkim nasileniu w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej typu I lub II, stosowanie kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 300 mg i 600 mg było znacząco bardziej skuteczne niż placebo pod względem istotnych miar rezultatu: średniej poprawy w skali MADRS i od- powiedzi zdefiniowanej jako przynajmniej 50% poprawa całkowitego wyniku w skali MA- DRS w porównaniu do wartości początkowych. Nie stwierdzono różnicy pod względem

wielkości efektu pomiędzy grupą pacjentów otrzymujących kwetiapinę w postaci o natych- miastowym uwalnianiu w dawce 300 mg a otrzymującymi dawkę 600 mg.

W przedłużonej obserwacji dwóch powyższych badań, wykazano, że długotrwałe leczenie pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na stosowanie kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 300 lub 600 mg było skuteczniejsze w porównaniu z placebo, w odniesieniu do objawów depresji, ale nie w odniesieniu do objawów maniakal-nych.

W dwóch badaniach klinicznych dotyczących przeciwdziałania nawrotom z oceną kwetiapiny w połączeniu z lekami stabilizującymi nastrój u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depre- syjnymi lub mieszanymi, połączenie z kwetiapiną wykazało większą skuteczność niż leki stabilizujące nastrój stosowane w monoterapii w wydłużaniu czasu do nawrotu zmienionego nastroju (maniakalnego, mieszanego lub depresyjnego). Kwetiapinę podawano w dawce od 400 mg do 800 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych, w połączeniu z solami litu lubwalproinianem.

W 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu z zastosowaniem litu i kwetiapiny o przedłu- żonym uwalnianiu w porównaniu z placebo i kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu u doro- słych pacjentów z ostrą manią średnia poprawa w skali YMRS (ang. Young Mania Rating Scale) pomiędzy grupą, w której zastosowano leczenie wspomagające solami litu a grupą, w której zastosowano leczenie wspomagające placebo wynosiła 2,8 punktu, a różnica w odsetku pacjentów odpowiadających na leczenie (zdefiniowanych jako 50% wzrost wyniku w skali YMRS od wartości początkowej) wynosiła 11% (79% w grupie, w której zastosowano lit jako leczenie wspomagające w por. z 68% w grupie, w której zastosowano leczenie wspomagająceplacebo).

W jednym długotrwałym badaniu (do 2 lat stosowania) z oceną przeciwdziałania nawrotom u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lub mieszanymi, kwetiapina wykazała większą skuteczność w porównaniu z placebo w wydłużaniu czasu do nawrotu zaburzeń na-stroju (maniakalnego, mieszanego lub depresyjnego) u pacjentów z zaburzeniem afektywnymdwubiegunowym typu I. Zaburzenia nastroju obserwowano u 91 pacjentów (22,5%) w grupiestosującej kwetiapinę, u 208 pacjentów (51,5%) w grupie otrzymującej placebo i u 95 (26,1%) w grupie leczonej litem. U pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na terapię kwetiapiną, porównując dalsze leczenie kwetiapiną do zmiany terapii z kwetiapiny na lit, stwierdzono, że zmiana terapii nie była, jak się wydaje, związana z wydłużeniem czasu do nawrotu zaburzeń nastroju.

Ciężkie epizody depresji w dużej depresji

Dwa krótkotrwałe (6-tygodniowc) badania obejmowały pacjentów, u których wystąpiła nie- adekwatna odpowiedź na przynajmniej jeden przeciwdepresyjny produkt leczniczy. Kwetia- pina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 150 mg i 300 mg na dobę, podawana jako leczenie wspomagające do stosowanej terapii przeciwdepresyjnej (amitrypty-lina, bupropion, citalopram, duloksetyna, escytalopram, fluoksetyna, paroksetyna, sertralina lub wenlafaksyna) wykazała przewagę nad monoterapią lekiem przeciwdepresyjnym w łago- dzeniu objawów depresyjnych, ocenioną przez poprawę ogólnych wyników w skali MADRS (średnia zmiana w skali najmniejszych kwadratów (ang. lowest squares, LS) w stosunku do placebo: 2–3,3 punktu).

Nie oceniono długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa leczenia wspomagającego u pacjentów z dużą depresją; jednakże, u pacjentów dorosłych ustalono długoterminową sku- teczność oraz bezpieczeństwo monoterapii (patrz poniżej).

Opisane poniżej badania prowadzono przy użyciu kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużo-nym uwalnianiu w monoterapii, jednak należy podkreślić, że kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest wskazana wyłącznie do stosowania w leczeniu skojarzonym:

W trzech z czterech krótkoterminowych (do 8 tygodni) badań dotyczących stosowania kwe- tiapiny w monoterapii u pacjentów z dużą depresją, kwetiapina w postaci tabletek o przedłu- żonym uwalnianiu stosowana w dawkach 50 mg, 150 mg i 300 mg na dobę wykazała lepszą skuteczność niż placebo w łagodzeniu objawów depresyjnych, ocenioną przez zmniejszenie punktacji ogólnej w skali MADRS (średnia zmiana LS w stosunku do placebo 2-4 punktów).

W badaniach dotyczących zapobiegania nawrotom w monoterapii pacjenci z epizodami de-presyjnymi ustabilizowani w fazie terapii otwartej kwetiapiną w postaci tabletek o przedłużo- nym uwalnianiu przez przynajmniej 12 tygodni, zostali losowo przydzieleni do grupy stosują- cej kwetiapinę w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę lub grupy stosują- cej placebo, przez okres do 52 tygodni. Średnia dawka kwetiapiny w postaci tabletek o prze- dłużonym uwalnianiu podczas fazy z randomizacją wynosiła 177 mg na dobę. Częstość na- wrotów wynosiła 14,2% w grupie stosującej kwetiapinę w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu oraz 34,4% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.

W krótkoterminowym (9 tygodni) badaniu przeprowadzonym wśród pacjentów w podeszłym wieku (66 do 89 lat) bez choroby otępiennej, ale z dużą depresją, kwetiapina w postaci table-tek o przedłużonym uwalnianiu, dawkowana elastycznie w zakresie od 50 mg do 300 mg na dobę, wykazała większą skuteczność niż placebo w ograniczaniu objawów depresyjnych, co wykazano przez poprawę ogólnych wyników w skali MADRS (średnia zmiana LS w stosun- ku do placebo -7,54). W tym badaniu pacjenci byli przydzieleni losowo do grupy otrzymują- cej kwetiapinę w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 50 mg na dobę w dniach 1-3; dawka mogła być zwiększona do 100 mg na dobę w 4. dniu oraz do 150 mg na dobę w 8. dniu; następnie dawka mogła być zwiększana do 300 mg na dobę, zależnie od od- powiedzi i tolerancji pacjenta. Średnia dawka kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wynosiła 160 mg na dobę. Tolerancja na kwetiapinę w postaci tabletek o przedłu- żonym uwalnianiu stosowanej raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku, z pominięciem objawów pozapiramidowych (patrz punkt 4.8 i ,,Bezpieczeństwo kliniczne” poniżej), była porównywalna do obserwowanej u osób dorosłych (18–65 lat). Odsetek pacjentów randomi- zowanych powyżej 75. roku życia wynosił 19%.

Bezpieczeństwo kliniczne

W krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem pacjentówze schizofrenią oraz manią w przebiegu choroby dwubiegunowej skumulowana częstość wy- stępowania objawów pozapiramidowych w przypadku kwetiapiny i placebo była podobna (schizofrenia: 7,8% w grupie stosującej kwetiapinę i 8,0% w grupie stosującej placebo; mania w przebiegu choroby dwubiegunowej: 11,2% w grupie kwetiapiny i 11,4% w grupie stosują- cej placebo). Większą częstość występowania objawów pozapiramidowych u pacjentów le- czonych kwetiapiną niż u pacjentów otrzymujących placebo stwierdzano w krótkotermino- wych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z dużą depresją i epizodami depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej. W krótkoterminowych, kontrolo- wanych placebo badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej skumulowana częstość występowania objawów pozapiramidowych wynosiła 8,9% w grupie stosującej kwetiapinę i

3,8% w grupie stosującej placebo. W krótkoterminowych badaniach klinicznych z grupą kon- trolną otrzymującą placebo dotyczących monoterapii w dużej depresji, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 5,4% przy stosowaniu kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu i 3,2% w przypadku placebo. W krótkoterminowym badaniu kli- nicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo dotyczącym monoterapii u pacjentów w po- deszłym wieku z dużą depresją, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosi- ła 9,0% w grupie przyjmującej kwetiapinę w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu i 2,3% w grupie otrzymującej placebo. W przypadku zarówno epizodów depresyjnych w prze- biegu choroby afektywnej dwubiegunowej, jak i dużej depresji, częstość pojedynczych dzia- łań niepożądanych (np. akatyzji, zaburzeń pozapiramidowych, drżeń, dyskinezji, dystonii,

niepokoju, mimowolnych skurczów mięśni, nadaktywności psychoruchowej i sztywnościmięśni) nie przekroczyła 4% w żadnej z badanych grup.

W krótkoterminowych badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo (trwających od 3 do 8 tygodni) z ustalonymi dawkami (50 mg na dobę do 800 mg na dobę) zaobserwowano śred- nie zwiększenie masy ciała u pacjentów leczonych kwetiapiną w zakresie od 0,8 kg dla dawki dobowej 50 mg do 1,4 kg dla dawki dobowej 600 mg (z mniejszym wzrostem dla dawki do- bowej 800 mg), w porównaniu z 0,2 kg u pacjentów leczonych placebo. Odsetek pacjentów leczonych kwetiapiną, u których masa ciała uległa zwiększeniu o ≥7%, wynosił od 5,3% dla dawki 50 mg na dobę do 15,5% dla dawki 400 mg na dobę (przy czym przyrost ten był mniej- szy dla dawek 600 mg na dobę i 800 mg na dobę), a w grupie otrzymującej placebo wyniósł3,7%.

W 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu z podawaniem soli litu i kwetiapiny w porów-naniu z podawaniem placebo i kwetiapiny u dorosłych pacjentów z ostrą manią wskazano, że połączenie kwetiapiny z litem powoduje więcej zdarzeń niepożądanych (63% wobec 48% w przypadku stosowania kwetiapiny w połączeniu z placebo). Wyniki bezpieczeństwa wykazały większą częstość występowania objawów pozapiramidowych, u 16,8% pacjentów w grupie stosującej w skojarzeniu lit i 6,6% w grupie stosującej w skojarzeniu placebo, z których więk- szość to były drżenia, obserwowane u 15,6% w grupie z podawaniem litu w terapii skojarzo- nej i 4,9% w grupie z podawaniem placebo w terapii skojarzonej. Częstość występowania senności była większa w grupie stosującej kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu w terapii skojarzonej z litem (12,7%) w porównaniu do grupy stosującej kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu w skojarzeniu z placebo (5,5%). Ponadto, większy odsetek w grupie pacjentów leczonych solami litu w skojarzeniu (8,0%) miał na koniec leczenia przyrost masy ciała (≥7%), w porównaniu do grupy pacjentów stosujących w skojarzeniu placebo (4,7%).

Dłuższe badania kliniczne dotyczące zapobiegania nawrotom miały charakter otwarty (ich czas trwania wahał się od 4 do 36 tygodni), kiedy pacjenci byli leczeni kwetiapiną, następnierandomizowany okres odstawienia, podczas którego pacjenci byli losowo przydzielani dogrupy stosującej kwetiapinę lub placebo. U pacjentów losowo przydzielonych do grupy stosu- jącej kwetiapinę średnie zwiększenie masy ciała w okresie otwartym wynosiło 2,56 kg, a do 48. tygodnia okresu randomizacji średnie zwiększenie masy ciała wynosiło 3,22 kg w porów- naniu z wyjściowym okresem otwartym. Dla pacjentów losowo przydzielonych do stosowa- nia placebo średnie zwiększenie masy ciała w okresie otwartym wynosiło 2,39 kg, a przed upływem 48. tygodnia okresu z randomizacją 0,89 kg w porównaniu z wyjściowym okresem bez ślepej próby.

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo wśród pacjentów w pode- szłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych, częstość działań niepożądanych ze strony naczyń mózgowych na 100 pacjento-lat nie była większa w grupiestosującej kwetiapinę niż w grupie otrzymującej placebo.

We wszystkich krótkoterminowych badaniach kontrolowanych placebo, w których kwetiapi-nę stosowano w monoterapii, u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofili ≥1,5 × 109/l, częstość występowania co najmniej raz liczby neutrofilów <1,5 × 109/l wyniosła 1,9% u pacjentów leczonych kwetiapiną i 1, 5% u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania zmiany liczby neutrofilów w zakresie >0,5 do <1,0 × 109/l u pacjentów leczonych kwetiapiną i u pacjentów otrzymujących placebo była taka sama (0,2%). We wszystkich badaniach kli- nicznych (badania kontrolowane placebo, badania otwarte, badania z aktywnym komparato- rem) u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 × 109/l, częstość występowania co najmniej raz zmiany liczby neutrofili <1,5 × 109/l wyniosła 2,9%, a do <0,5 × 109/l – 0,21% u pacjentów leczonych kwetiapiną.

Leczenie kwetiapiną było związane z zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia hormonów tarczycy. Częstość występowania zmian w TSH wynosiła 3,2% w grupie stosującej kwetiapi- nę w porównaniu do 2,7% w grupie stosującej placebo. Częstość występowania wzajemnych, potencjalnie istotnych klinicznie zmian zarówno T3 lub T4 i TSH w tych badaniach była nie- wielka, a obserwowane zmiany stężeń hormonów tarczycy nie wiązały się z klinicznymi ob-jawami niedoczynności tarczycy. Zmniejszenie całkowitej i wolnej T4 były maksymalne w ciągu pierwszych sześciu tygodni leczenia kwetiapiną, bez dalszego zmniejszania podczas długotrwałego leczenia. W około 2/3 wszystkich przypadków przerwanie leczenia kwetiapiną wiązało się z odwróceniem wpływu na całkowitą i wolną T4, niezależnie od czasu trwania leczenia.

Zaćma/zmętnienie soczewki

W badaniu klinicznym z oceną możliwości tworzenia się zaćmy u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniami schizoafektywnymi stosujących kwetiapinę (200–800 mg na dobę) w po- równaniu do rysperydonu (2–8 mg na dobę) odsetek pacjentów ze zwiększeniem stopnia zmętnienia soczewki nie był większy w grupie przyjmującej kwetiapinę (4%) w porównaniu do grupy stosującej rysperydon (10%), u pacjentów stosujących lek przez co najmniej 21miesięcy.

Dzieci i młodzież

Skuteczność kliniczna

Skuteczność i bezpieczeństwo kwetiapiny były badane w trzytygodniowym badaniu klinicz- nym z grupą kontrolną otrzymującą placebo, dotyczącym terapii manii (n=284 pacjentów z USA, w wieku 10–17 lat). Około 45% pacjentów z tej populacji miało dodatkowo zdiagno- zowane ADHD. Dodatkowo przeprowadzono 6-tygodniowe, badanie kliniczne z grupą kon- trolną otrzymującą placebo dotyczące schizofrenii (n=222 pacjentów, w wieku 13–17 lat). W obu badaniach pacjenci, którzy nie wykazywali odpowiedzi klinicznej na leczenie kwetiapiną byli wykluczani z badania. Leczenie kwetiapiną rozpoczynano od dawki 50 mg na dobę, którą w drugim dniu leczenia zwiększano do 100 mg na dobę; następnie dawkę stopniowo zwięk- szano co 100 mg na dobę w dwóch lub trzech dawkach podzielonych do dawki docelowej (od 400 do 600 mg na dobę w przypadku manii i od 400 do 800 mg na dobę w przypadku schizo-frenii).

W badaniu nad leczeniem manii różnica średniej zmiany LS wskaźnika całkowitego YMRS (ang. Young Mania Rating Scale) od wartości początkowej (grupa otrzymująca substancjęczynną minus grupa otrzymująca placebo) wynosiła -5,21 po podawaniu kwetiapiny w dawce 400 mg na dobę oraz -6,56 po podawaniu kwetiapiny w dawce 600 mg na dobę. Wskaźniki odpowiedzi (poprawa YMRS o ≥50%) wynosiły 64% w grupie otrzymującej kwetiapinę w dawce 400 mg na dobę, 58% w grupie otrzymującej kwetiapinę w dawce 600 mg na dobę i 37% w grupie otrzymującej placebo.

W badaniu dotyczącym leczenia schizofrenii różnica średniej zmiany LS ogólnego wyniku w skali PANSS od wartości początkowej (grupa otrzymująca substancję czynną minus grupa otrzymująca placebo) wynosiła -8,16 po zastosowaniu kwetiapiny w dawce 400 mg na dobę oraz -9,29 po zastosowaniu kwetiapiny w dawce 800 mg na dobę. Zarówno schemat z małą dawką kwetiapiny (400 mg na dobę), jak i schemat z dużą dawką (800 mg na dobę) był bar-dziej skuteczny pod względem odsetka pacjentów z odpowiedzią zdefiniowaną jako zmniej- szenie ogólnego wskaźnika PANSS o ≥30%. Zarówno stosowanie w manii, jak i w większych dawkach w schizofrenii było związane z mniejszymi wskaźnikami odpowiedzi.

W trzecim krótkoterminowym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo w monoterapii kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu u dzieci i młodzieży (w wieku 10–17 lat) z depresją wzaburzeniu afektywnym dwubiegunowym, skuteczność nie została udowodniona.

Brak danych na temat długotrwałego efektu albo zapobiegania nawrotom w tej grupie wie-kowej.

Bezpieczeństwo kliniczne

W krótkoterminowych opisanych powyżej badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z zasto- sowaniem kwetiapiny, odsetek objawów pozapiramidowych w grupie aktywnej w porówna- niu z placebo wynosił odpowiednio 12,9% w porównaniu z 5,3% w badaniu w schizofrenii, 3,6% w porównaniu z 1,1% w badaniu w manii w chorobie afektywnej dwubiegunowej, a 1,1% w porównaniu z 0% w badaniu w depresji w chorobie afektywnej dwubiegunowej. Od- setek przyrostu masy ≥7% od wyjściowej masy ciała w ramieniu czynnym w porównaniu zplacebo wynosił odpowiednio 17% w porównaniu z 2,5% w badaniach w schizofrenii i maniiw przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego oraz 13,7% w porównaniu z 6,8% wdepresji w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. Odsetek zdarzeń związa- nych z samobójstwami w grupie otrzymującej substancję czynną w porównaniu z grupą otrzymującą placebo wynosił 1,4% w porównaniu z 1,3% w badaniu dotyczącym schizofre- nii, 1,0% w porównaniu z 0% w badaniu dotyczącym manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej oraz 1,1% w porównaniu z 0% w badaniu dotyczącym depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. Podczas przedłużonej fazy badania po leczeniu depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej odnotowano dwa dodatkowe zdarzenia samobójcze u dwóch pacjentów; jeden z tych pacjentów w chwili zdarzenia był leczony kwe- tiapiną.

Bezpieczeństwo długoterminowe

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskano w 26-tygodniowym otwartym przedłu- żeniu badań krótkoterminowych (n = 380 pacjentów), w którym kwetiapinę podawano w sposób zmienny w zakresie dawek od 400 do 800 mg na dobę. U dzieci i młodzieży stwier- dzono występowanie zwiększenia ciśnienia tętniczego oraz – z większą częstością niż u doro- słych – wzmożonego łaknienia, objawów pozapiramidowych i zwiększonego stężenia prolak- tyny w surowicy (patrz punkty 4.4 i 4.8).

W odniesieniu do przyrostu masy ciała, przy uwzględnieniu normalnego wzrostu w dłuższej perspektywie, stosowano jako klinicznie istotną zmianę wzrost o co najmniej 0,5 odchyleniastandardowego od wartości początkowej wskaźnika masy ciała (ang. body mass index, BMI); 18,3% pacjentów leczonych kwetiapiną przez co najmniej 26 tygodni spełniło to kryterium.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Kwetiapina po podaniu doustnym jest dobrze wchłaniana. Maksymalne stężenia kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu i norkwetiapiny w osoczu występują po około 6godzinach od zastosowania kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu (Tmax). Maksy- malne stężenie molowe czynnego metabolitu kwetiapiny, norkwetiapiny, w stanie stacjonar- nym wynosi 35% wartości dla kwetiapiny.

Farmakokinetyka kwetiapiny i norkwetiapiny jest liniowa i proporcjonalna do dawek aż do dawki 800 mg podawanej raz na dobę. Powierzchnia pola pod krzywą (AUC) dla kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu podawanej raz na dobę i takiej samej dawkidobowej kwetiapiny fumaranu (kwetiapina w postaci o natychmiastowym uwalnianiu), po-dawanej dwa razy na dobę, jest porównywalna, ale maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest o 13% mniejsze w stanie stacjonarnym. Porównując kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu do kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu, AUC metabolitu – norkwetiapiny jest mniej- sze o 18%.

W badaniu z oceną wpływu pokarmu na biodostępność kwetiapiny stwierdzono, że pokarm bogaty w tłuszcze powodował znaczące statystycznie zwiększenie Cmax i AUC kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu, o odpowiednio 50% i 20%. Nie można wykluczyć, że wpływ posiłków wysokotłuszczowych na produkt leczniczy może być większy. W porówna-

niu do tego, lekki posiłek nie wywierał znaczącego wpływu na Cmax lub AUC kwetiapiny. Zaleca się, aby kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu przyjmowana była raz na dobę bez pokarmu.

Dystrybucja

Kwetiapina w około 83% wiąże się z białkami osocza.

Metabolizm

Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, przy czym po podaniu znakowanej radioaktywnie kwetiapiny, związki macierzyste w postaci niezmienionej wydala- ne są z moczem i kałem w mniej niż 5%.

Badania in vitro wykazały, że najważniejszym izoenzymem odpowiedzialnym za metabolizm kwetiapiny pośredniczony przez układ enzymatyczny cytochromu P450 jest izoenzym CYP3A4. Norkwetiapina jest tworzona i eliminowana głównie przez izoenzym CYP3A4.

Stwierdzono, że kwetiapina i kilka jej metabolitów (w tym norkwetiapina) są słabymi inhibi- torami aktywności izoenzymów 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4 ludzkiego cytochromu P450 w warunkach in vitro. Hamowanie CYP w warunkach in vitro stwierdzano tylko przy stężeniach 5 do 50 razy większych niż stężenia obserwowane przy zakresie dawek od 300 do800 mg/dobę u ludzi. Na podstawie wspomnianych badań in vitro można stwierdzić, iż jest mało prawdopodobne, aby jednoczesne podawanie kwetiapiny z innymi lekami mogło w sposób klinicznie istotny prowadzić do pośredniczonego przez cytochrom P450 hamowania metabolizmu owych innych leków. Z badań na zwierzętach wynika, że kwetiapina może po- wodować indukcję enzymów należących do układu cytochromu P450. W badaniu nad inte- rakcjami z udziałem pacjentów z psychozami nie stwierdzono jednak zwiększenia aktywności układu cytochromu P450 po podawaniu kwetiapiny.

Eliminacja

Okres półtrwania w fazie eliminacji kwetiapiny wynosi około 7 godzin, a norkwetiapiny – około 12 godzin. Około 73% znakowanego radioaktywnie leku było wydalane w moczu, a 21% w kale, przy czym mniej niż 5% całkowitej radioaktywności pochodziło z niezmienio- nego leku. Średnia wartość molowa wolnej frakcji kwetiapiny i czynnego metabolitu N-dealkilokwetiapiny w osoczu krwi wynosi <5% ilości wydalanej w moczu.

Szczególne populacje pacjentów

Płeć

Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny u mężczyzn i kobiet nie różnią się.

Pacjenci w podeszłym wieku

Średni klirens kwetiapiny u osób w podeszłym wieku jest około 30 do 50% niższy niż u doro- słych w wieku od 18 do 65 lat.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Średni klirens kwetiapiny w osoczu był zmniejszony o około 25% u pacjentów z ciężką nie-wydolnością nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min/1,73 m2), jednak poszczegól- ne wartości klirensu mieściły się w zakresie właściwym dla pacjentów z prawidłową czynno- ścią nerek.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Średni klirens kwetiapiny w osoczu był zmniejszony o około 25% u pacjentów ze stwierdzo- ną niewydolnością wątroby (stabilna marskość poalkoholowa). Ponieważ kwetiapina jest głównie metabolizowana w wątrobie, u osób z zaburzeniami czynności wątroby można się spodziewać zwiększonego stężenia w osoczu. W tej grupie pacjentów może być koniecznedostosowanie dawki (patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież

Dane farmakokinetyczne zebrano u 9 dzieci w wieku od 10–12 lat oraz u 12 młodych osób, które poddane były stabilnej terapii 400 mg kwetiapiny w postaci o natychmiastowym uwal- nianiu, stosowanej dwa razy na dobę. W stanie stacjonarnym, unormowane zależnie od dawkistężenie w osoczu związku macierzystego, kwetiapiny, u dzieci i młodzieży (10–17 lat) było zbliżone do obserwowanego u pacjentów dorosłych, jednakże Cmax u dzieci było na poziomie wyższego końca zakresu obserwowanego u dorosłych. AUC i Cmax czynnego metabolitu, N- dealkilokwetiapiny, były większe i wynosiły odpowiednio około 62% i 49% u dzieci (10–12 lat) i odpowiednio około 28% i 14% u młodzieży (13–17 lat), w porównaniu z dorosłymi.

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużo-nym uwalnianiu u dzieci i młodzieży.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W serii badań przeprowadzonych w warunkach in vitro oraz in vivo nie stwierdzono cech genotoksyczności kwetiapiny. U zwierząt laboratoryjnych, w przypadku klinicznie istotnego poziomu ekspozycji obserwowano następujące odchylenia, których dotychczas nie potwier-dzono w długoterminowych badaniach klinicznych:

U szczurów obserwowano odkładanie się barwnika w tarczycy; u makaków jawajskich – przerost komórek pęcherzykowych tarczycy, zmniejszenie stężenia T3 w osoczu, zmniejsze- nie stężenia hemoglobiny i zmniejszenie liczby krwinek czerwonych; u psów – zmętnieniesoczewki i zaćmę. (Zaćma/zmętnienie soczewki – patrz punkt 5.1).

W badaniu toksycznego wpływu na zarodki i płody, stwierdzono wzrost częstości skrzywień w obrębie nadgarstka i kości stępu u płodów królika. Ten efekt występował w przypadku obecności jawnych matczynych skutków, takich jak zmniejszenie przyrostu masy ciała. Efek- ty te były widoczne przy dawkach stosowanych u matek podobnych lub nieco większych niżu stosowane maksymalne dawki terapeutyczne u ludzi. Znaczenie tej obserwacji dla ludzi niejest znane.

W badaniach płodności u szczurów, obserwowano nieznaczne zmniejszenie płodności sam- ców i liczby przypadków ciąży urojonej, przedłużające się okresy międzyrujowe (diestrus), wzrost odstępów pomiędzy stosunkami oraz obniżony odsetek ciąży. Efekty te są związane ze zwiększonym stężeniem prolaktyny i nie mają bezpośredniego znaczenia dla ludzi ze względu na różnice gatunkowe w hormonalnej kontroli rozrodu.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1), typ A Laktoza

Magnezu stearynianMaltoza krystalicznaTalk

Otoczka tabletki

Kwasu metakrylowego i etylu akrylanu kopolimer (1:1), typ A Trietylu cytrynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Pudełko tekturowe zawierające odpowiednią liczbę białych nieprzezroczystych blistrów fo-liowych z PVC/PCTFE/Aluminium oraz ulotkę informacyjną.

Dostępne wielkości opakowań:

Questax XR, 50 mg: 10, 30, 50, 60, 100 i 180 tabletek Questax XR, 150 mg: 10, 30, 50, 60, 100 i 180 tabletekQuestax XR, 200 mg: 10, 30, 50, 60, 100 i 180 tabletekQuestax XR, 300 mg: 10, 30, 50, 60, 100 i 180 tabletekQuestax XR, 400 mg: 10, 30, 50, 60, 100 i 180 tabletek

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DO-

PUSZCZENIE DO OBROTU

neuraxpharm Arzneimittel GmbHElisabeth-Selbert-Str. 2340764 Langenfeld

Niemcy

8. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr: 24482, 24483, 24484, 24485,24486

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAK-

TERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 21.05.2019