CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Ramipril Genoptim, 2,5 mg, tabletkiRamipril Genoptim, 5 mg, tabletkiRamipril Genoptim, 10 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka zawiera 2,5 mg ramiprylu.Jedna tabletka zawiera 5 mg ramiprylu.Jedna tabletka zawiera 10 mg ramiprylu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Jedna tabletka zawiera 10,34 mg laktozy jednowodnej.Jedna tabletka zawiera 20,69 mg laktozy jednowodnej.Jedna tabletka zawiera 41,37 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Tabletki 2,5mg

Żółtawe do żółtych, płaskie, okrągłe, niepowlekane tabletki o ściętych krawędziach, z symbolami „H” i „18” wytłoczonymi po obu stronach linii podziału po jednej stronie tabletki oraz gładkie po drugiej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

Tabletki 5mg

Bladoróżowe, nakrapiane, płaskie, okrągłe, niepowlekane tabletki o ściętych krawędziach,z symbolami „H” i „19” wytłoczonymi po obu stronach linii podziału po jednej stronie tabletki orazgładkie po drugiej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

Tabletki 10mg

Białe do prawie białych, płaskie, okrągłe, niepowlekane tabletki o ściętych krawędziach, z symbolami„H” i „20” wytłoczonymi po obu stronach linii podziału po jednej stronie tabletki oraz gładkie podrugiej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1. Wskazania do stosowania

- Leczenie nadciśnienia tętniczego.

- Profilaktyka chorób układu sercowo-naczyniowego: zmniejszenie chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z:

o jawną chorobą układu sercowo-naczyniowego o etiologii miażdżycowej (choroba wieńcowa, udar lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie);

o cukrzycą i przynajmniej jednym sercowo-naczyniowym czynnikiem ryzyka (patrz

punkt 5.1).

- Leczenie chorób nerek:

Strona 1 z 19

o Początkowy okres cukrzycowej nefropatii kłębuszkowej rozpoznany na podstawie

mikroalbuminurii.

o Jawna cukrzycowa nefropatia kłębuszkowa rozpoznana na podstawie białkomoczu u pacjentów z przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego (patrz punkt 5.1).

o Jawna nefropatia kłębuszkowa o etiologii innej niż cukrzycowa rozpoznana na podstawie białkomoczu ≥ 3 g/dobę (patrz punkt 5.1).

- Leczenie objawowej niewydolności serca.

- Prewencja wtórna u pacjentów po ostrym zawale serca: zmniejszenie śmiertelności w ostrej fazie zawału u pacjentów z objawami klinicznymi niewydolności serca - produkt należy włączyć do leczenia w okresie > 48 godzin od wystąpienia ostrego zawału serca.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie – tylko pacjenci dorośli

Pacjenci leczeni lekami moczopędnymi

Po rozpoczęciu stosowania leku Ramipril Genoptim może wystąpić niedociśnienie tętnicze, któregoprawdopodobieństwo jest większe u pacjentów, u których stosowane są leki moczopędne. Należyzachować ostrożność, ponieważ w tej grupie pacjentów może występować odwodnienie i (lub)hiponatremia.

Jeśli jest to możliwe, leki moczopędne należy odstawić 2 do 3 dni przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Ramipril Genoptim (patrz punkt 4.4).

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których nie można odstawić diuretyku, leczenie produktemRamipril Genoptim należy rozpocząć od dawki 1,25 mg. Należy kontrolować czynność nerek istężenie potasu w surowicy. Dalsze dawkowanie produktu Ramipril Genoptim należy ustalać wzależności od docelowych wartości ciśnienia tętniczego.

Nadciśnienie tętnicze

Dawkę należy określić indywidualnie zgodnie z profilem pacjenta (patrz punkt 4.4) i uzyskanąkontrolą ciśnienia tętniczego.

Produkt leczniczy Ramipril Genoptim może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z lekamiprzeciwnadciśnieniowymi z innych grup (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Dawka początkowa:

Leczenie należy rozpoczynać stopniowo, od zalecanej dawki początkowej 2,5 mg ramiprylu na dobę.W grupie pacjentów z silną aktywacją układu renina–angiotensyna–aldosteron może dojść donadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego po podaniu dawki początkowej. U tych pacjentów zalecasię rozpoczynanie leczenia od dawki 1,25 mg, pod nadzorem lekarza (patrz punkt 4.4).

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca:

Dawkę można podwajać w odstępie od dwóch do czterech tygodni w celu osiągnięcia docelowychwartości ciśnienia tętniczego. Maksymalna dawka podtrzymująca to 10 mg ramiprylu na dobę.Zazwyczaj produkt leczniczy podawany jest w pojedynczej dawce dobowej.

Profilaktyka chorób układu sercowo-naczyniowego

Dawka początkowa:

Zalecana dawka początkowa wynosi 2,5 mg ramiprylu raz na dobę. Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca:

Dawkę należy stopniowo zwiększać, w zależności od tolerancji leku przez pacjenta. Zaleca siępodwojenie dawki po jednym do dwóch tygodni leczenia oraz zwiększenie dawki do docelowej dawkipodtrzymującej wynoszącej 10 mg raz na dobę po kolejnych dwóch do trzech tygodniach leczenia.

Strona 2 z 19

Patrz także wyżej – dawkowanie u pacjentów leczonych lekami moczopędnymi.

Leczenie choroby nerek

Pacjenci z cukrzycą i mikroalbuminurią Dawka początkowa:

Zalecana dawka początkowa wynosi 1,25 mg ramiprylu raz na dobę.

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca:

Dawkę należy stopniowo zwiększać, w zależności od tolerancji leku przez pacjenta. Zaleca siępodwojenie dawki do 2,5 mg raz na dobę po dwóch tygodniach leczenia, a następnie do 5 mg pokolejnych dwóch tygodniach.

Pacjenci z cukrzycą i co najmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowegoDawka początkowa:

Zalecana dawka początkowa wynosi 2,5 mg ramiprylu raz na dobę.

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca:

Dawkę należy stopniowo zwiększać, w zależności od tolerancji leku przez pacjenta. Zaleca siępodwojenie dawki do 5 mg raz na dobę po jednym do dwóch tygodni leczenia, a następnie do 10 mgpo kolejnych dwóch lub trzech tygodniach. Dawka docelowa wynosi 10 mg na dobę.

Pacjenci z nefropatią niecukrzycową rozpoznaną na podstawie makroproteinurii ≥ 3 g/dobęDawka początkowa:

Zalecana dawka początkowa wynosi 1,25 mg ramiprylu raz na dobę.

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca:

Objawowa niewydolność serca

Dawka początkowa:

U pacjentów, których stan ustabilizowano podczas podawania diuretyków, zalecana dawka początkowa wynosi 1,25 mg raz na dobę.

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca:

Dawkę leku należy zwiększać, podwajając ją, co jeden do dwóch tygodni do maksymalnej dawkidobowej 10 mg. Zaleca się podawanie produktu w dwóch dawkach podzielonych.

Profilaktyka wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego z niewydolnością serca

Dawka początkowa:

Dawkę początkową należy podać po 48 godzinach od zawału mięśnia sercowego pacjentomw stabilnym stanie klinicznym i hemodynamicznym. Dawka ta wynosi 2,5 mg dwa razy na dobę przeztrzy doby. Jeśli początkowa dawka 2,5 mg nie jest tolerowana, należy podawać 1,25 mg dwa razy nadobę przez dwie doby, a następnie zwiększyć dawkę do 2,5 mg, a następnie 5 mg dwa razy na dobę.Jeżeli nie można zwiększyć dawki do 2,5 mg dwa razy na dobę, należy zaprzestać leczenia.Patrz także wyżej – dawkowanie u pacjentów leczonych lekami moczopędnymi.

Modyfikacja dawkowania i dawka podtrzymująca:

Dawkę dobową należy stopniowo zwiększać, podwajając ją w odstępach od jednej do trzech dób, ażdo osiągnięcia dawki podtrzymującej 5 mg dwa razy na dobę.

Jeśli jest to możliwe, dawkę podtrzymującą należy podawać w dwóch dawkach podzielonych.Jeżeli nie można zwiększyć dawki do 2,5 mg dwa razy na dobę, należy zaprzestać leczenia. Nadalbrakuje wystarczających danych dotyczących leczenia pacjentów z ciężką (klasy IV wg NYHA)

Strona 3 z 19

niewydolnością serca bezpośrednio po zawale serca. W przypadku podjęcia decyzji dotyczącejleczenia pacjentów z tej grupy, zalecane jest stosowanie dawki początkowej wynoszącej 1,25 mg razna dobę. Podczas zwiększania dawki należy zachować szczególną ostrożność.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Dawkę dobową u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy ustalić na podstawie klirensu kreatyniny (patrz punkt 5.2):

- klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min - nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej (2,5 mg na dobę), maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg;

- klirens kreatyniny 30–60 ml/min - nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej (2,5 mg na dobę), maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg;

- klirens kreatyniny 10–30 ml/min - dawka początkowa wynosi 1,25 mg na dobę, a maksymalna

dawka dobowa wynosi 5 mg;

- pacjenci z nadciśnieniem tętniczym poddawani hemodializoterapii: ramipryl jest dializowany w niewielkim stopniu. Dawka początkowa wynosi 1,25 mg na dobę, a maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg. Produkt leczniczy należy podać kilka godzin po zakończeniu hemodializy.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2)

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczenie produktem Ramipril Genoptim należyrozpoczynać tylko pod ścisłym nadzorem lekarza. Maksymalna dawka dobowa wynosi 2,5 mg.

Pacjenci w podeszłym wieku

Należy zastosować mniejszą dawkę początkową i bardziej powoli ją zwiększać z powodu ryzykawystąpienia działań niepożądanych, zwłaszcza w grupie pacjentów w bardzo podeszłym wieku lubwyniszczonych. Należy rozważyć zastosowanie dawki początkowej wynoszącej 1,25 mg ramiprylu.

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ramiprylu u dzieci. Aktualnedane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1, 5.2 i 5.3, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Ramipril Genoptim codziennie o tej samej porze.Produkt leczniczy Ramipril Genoptim może być przyjmowany przed, w trakcie lub po posiłku, gdyżprzyjmowanie pokarmów nie wpływa na jego biodostępność (patrz punkt 5.2)Produkt leczniczy Ramipril Genoptim należy przyjmować popijając płynem. Tabletek nie należykruszyć ani żuć.

4.3. Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na ramipryl, inne inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

- Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (dziedziczny, idiopatyczny lub wywołany uprzednim stosowaniem inhibitorów ACE lub AIIRA).

- Pozaustrojowe procedury lecznicze, w których krew narażona jest na kontakt z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym (patrz punkt 4.5).- Znaczne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy nerkowej jedynej czynnej nerki.

- Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

- Nie wolno stosować ramiprylu u pacjentów z niedociśnieniem lub w stanie niestabilnym

hemodynamicznie.

Strona 4 z 19

- Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Ramipril Genoptim z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1)

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Szczególne grupy pacjentów

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia inhibitorami ACE (takimi jak ramipryl) lub AIIRA w czasie ciąży.Jeżeli kontynuacja leczenia inhibitorami ACE/AIIRA nie jest konieczna, u pacjentek planujących ciążęnależy zastosować inne leczenie przeciwnadciśnieniowe, o ustalonym profilu bezpieczeństwastosowania podczas ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży, stosowanie inhibitorów ACE/AIIRAnależy natychmiast przerwać i, w razie potrzeby, rozpocząć inne leczenie (patrz części 4.3 i 4.6).

Pacjenci szczególnie zagrożeni niedociśnieniem

• Pacjenci ze znacznym pobudzeniem układu renina–angiotensyna–aldosteron:

Pacjenci ze znacznym pobudzeniem układu renina-angiotensyna-aldosteron są w grupie ryzykawystąpienia ostrego, znaczącego obniżenia ciśnienia tętniczego i pogorszenia czynności nerek naskutek hamowania ACE. Ryzyko to jest szczególnie duże, jeśli inhibitor ACE lub towarzyszącydiuretyk podaje się po raz pierwszy, lub po pierwszym zwiększeniu dawki.

Należy spodziewać się znacznego pobudzenia układu renina–angiotensyna–aldosteron, wymagającegonadzoru medycznego, w tym monitorowania ciśnienia tętniczego, w przypadku: - pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym,

- pacjentów z niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca,

- pacjentów z hemodynamicznie istotnym zaburzeniem napływu lub odpływu z lewej komory serca (np. zwężenie zastawki aorty lub zastawki dwudzielnej),

- pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej, jeśli występuje druga czynna nerka,- pacjentów, u których występuje lub może wystąpić odwodnienie lub niedobór sodu (w tym pacjentów leczonych diuretykami),

- pacjentów z marskością wątroby i (lub) wodobrzuszem,

- pacjentów poddawanych dużym zabiegom operacyjnym lub znieczulanych środkami mogącymi wywoływać niedociśnienie.

Na ogół przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wyrównanie zaburzeń wodno – elektrolitowych(u pacjentów z niewydolnością serca należy rozważyć takie postępowanie z powodu ryzykaprzeciążenia objętościowego).

• Przemijająca bądź stała niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego.• Pacjenci z grupy ryzyka niedokrwienia mięśnia sercowego lub mózgu w przypadku ostregoniedociśnienia.

Początkowa faza leczenia wymaga specjalnego nadzoru medycznego. • Pacjenci w podeszłym wieku:

Patrz punkt 4.2.

• Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA):

Istnieja dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE),antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia,hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym,nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorówACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno byćprowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynnośćnerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

Strona 5 z 19

Zabiegi chirurgiczne

Zaleca się zaprzestanie leczenia inhibitorami ACE, takimi jak ramipryl, o ile jest to możliwe, na dzień przed zabiegiem chirurgicznym.

Monitorowanie czynności nerek

Należy kontrolować czynność nerek przed i w trakcie leczenia, a także podczas dostosowywaniadawki, zwłaszcza w początkowych tygodniach leczenia. Szczególnie ścisłej kontroli wymagająpacjenci z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Istnieje ryzyko zaburzenia czynnościnerek, zwłaszcza u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po przeszczepieniu nerki.

Obrzęk naczynioruchowy

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem zgłaszano przypadki obrzękunaczynioruchowego (patrz punkt 4.8). Ryzyko jego wystąpienia jest większe u pacjentówprzyjmujących jednocześnie leki, takie jak inhibitory mTOR (temsyrolimus, ewerolimus, syrolimus),wildagliptyna lub racekadotryl.

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego należy odstawić produkt leczniczy Ramipril Genoptim.

Należy bezzwłocznie zastosować leczenie ratunkowe. Pacjenta należy obserwować przezprzynajmniej 12 do 24 godzin, aż do całkowitego i trwałego ustąpienia objawów.U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym produktem leczniczym Ramipril Genoptim,opisywano obrzęk naczynioruchowy jelit (patrz punkt 4.8). U tych pacjentów występował ból brzucha(z nudnościami lub wymiotami, lub bez takich objawów).

Reakcje anafilaktycznie podczas odczulania

W przypadku zahamowania ACE zwiększa się prawdopodobieństwo i nasilenie reakcjianafilaktycznych i rzekomoanafilaktycznych na jad owadów i inne alergeny. Należy rozważyćczasowe zaprzestanie stosowania produktu leczniczego Ramipril Genoptim przed odczulaniem.

Hiperkaliemia

U niektórych pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym produktem Ramipril Genoptimopisywana była hiperkaliemia. Czynniki ryzyka wystąpienia hiperkaliemii to: niewydolność nerek,podeszły wiek ( > 70 lat), źle kontrolowana cukrzyca, przyjmowanie soli potasu, lekówmoczopędnych oszczędzających potas i innych substancji czynnych, które zwiększają stężenie potasuw osoczu oraz zaburzenia, takie jak odwodnienie, ostre niewyrównanie niewydolności serca lubkwasica metaboliczna. Jeśli wskazane jest stosowanie wyżej wymienionych substancji z inhibitoremACE, należy regularnie monitorować stężenie potasu w surowicy (patrz punkt 4.5).

Hiponatremia

U niektórych pacjentów otrzymujących ramipryl obserwowano zespół nieprawidłowego wydzielaniahormonu antydiuretycznego (SIADH) z następczą hiponatremią. Zaleca się regularne oznaczaniestężenia sodu w osoczu u pacjentów w podeszłym wieku i u innych pacjentów z ryzykiem wystąpieniahiponatremii.

Neutropenia/agranulocytoza

Rzadko obserwowano neutropenię/ agranulocytozę oraz małopłytkowość i niedokrwistość. Opisywanorównież zahamowanie czynności szpiku kostnego. Należy monitorować liczbę leukocytów w celuwykrycia ewentualnej leukopenii. Częstsze kontrole zalecane są w początkowej fazie leczenia oraz upacjentów z zaburzeniami czynności nerek, pacjentów ze współistniejącą kolagenozą (np. toczniemrumieniowatym lub twardziną) oraz u wszystkich leczonych innymi lekami mogącymi wywoływaćzmiany w obrazie krwi (patrz punkt 4.5 i 4.8).

Różnice etniczne

Obrzęk naczynioruchowy wywołany inhibitorami ACE występuje częściej w grupie pacjentów rasyczarnej niż w pozostałych grupach etnicznych. Tak jak pozostałe inhibitory ACE, ramipryl może byćmniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów rasy czarnej niż w pozostałych grupach

Strona 6 z 19

etnicznych, prawdopodobnie ze względu na większą częstość występowania nadciśnienia tętniczego z małą aktywnością reniny w osoczu w populacji osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.

Kaszel

W trakcie stosowania inhibitorów ACE opisywano występowanie kaszlu. Kaszel jest zazwyczajsuchy, uporczywy i ustępuje po zaprzestaniu leczenia. Kaszel wywołany inhibitorami ACE należyuwzględnić w diagnostyce różnicowej kaszlu.

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancjągalaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zaburzeniami wchłaniania glukozy- galaktozy niepowinni przyjmować tego leku.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczym i inne rodzaje interakcji

Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron(RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeńniepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tymostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAAw monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane

Pozaustrojowe zabiegi prowadzące do kontaktu krwi z ujemnie naładowanymi powierzchniami, takiejak hemodializa lub hemofiltracja, z zastosowaniem niektórych błon o dużej przepuszczalności (np.błony poliakrylonitrylowe) oraz afereza lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu zewzględu na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji rzekomoanafilaktycznych (patrz punkt

4.3). Jeśli przeprowadzenie powyższych zabiegów jest konieczne, należy rozważyć zastosowanieinnego rodzaju błony dializacyjnej lub leku przeciwnadciśnieniowego z innej grupy.

Jednoczesne stosowanie wymagające zachowania ostrożności

Sole potasu, heparyna, leki moczopędne oszczędzające potas i inne substancje czynne zwiększającestężenie potasu w osoczu (w tym antagoniści angiotensyny II, trimetoprim lub trimetoprim wskojarzeniu z sulfametoksazolem, takrolimus, cyklosporyna):

może wystąpić hiperkaliemia, dlatego konieczna jest ścisła kontrola stężenia potasu w surowicy.

Leki przeciwnadciśnieniowe (np. diuretyki) i inne substancje mogące obniżać ciśnienie krwi(np.azotany, trójpierścieniowee leki przeciwdepresyjne, leki znieczulające, ostre zatrucie alkoholem,baklofen, alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, tamsulozyna, terazosyna):

należy brać pod uwagę możliwość zwiększenia ryzyka wystąpienia niedociśnienia (patrz punkt 4.2Pacjenci leczeni lekami moczopędnymi).

Sympatykomimetyki zwężające naczynia krwionośne i inne substancje (np. izoproterenol, dobutamina,dopamina, epinefryna), które mogą osłabiać przeciwnadciśnieniowe działanie produktu RamiprilGenoptim:

należy kontrolować ciśnienie tętnicze.

Allopurynol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki i inne substancje mogące wpływać na liczbę krwinek:

zwiększone ryzyko reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.4).

Sole litu:

inhibitory ACE mogą zmniejszać wydalanie litu, co może zwiększyć działanie toksyczne litu. Należy kontrolować stężenie litu w osoczu.

Leki przeciwcukrzycowe, w tym insulina:

Strona 7 z 19

mogą występować reakcje hipoglikemiczne. Należy kontrolować stężenie glukozy we krwi.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i kwas acetylosalicylowy:należy uwzględnić możliwość osłabienia działania rzeciwnadciśnieniowego produktu RamiprilGenoptim. Ponadto, jednoczesne leczenie inhibitorami ACE i NLPZ może zwiększać ryzykopogorszenia czynności nerek i hiperkaliemii.

Inhibitory mTOR lub inhibitory DPP-4:

U pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory mTOR (np. temsyrolimus, ewerolimus,syrolimus) lub wildagliptynę istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego.

Racekadotryl:

Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE oraz inhibitorów endopeptydazy obojętnej(NEP), takich jak racekadotryl może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Ramipril Genoptim w pierwszym trymestrze ciąży(patrz punkt 4.4). Ramipril Genoptim jest przeciwwskazany w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrzpunkt 4.3).

Ciąża

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia na inhibitoryACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są rozstrzygające, jednak nie można wykluczyć nieznacznegozwiększenia ryzyka. Jeśli kontynuacja leczenia inhibitorem ACE nie jest konieczna, u pacjentekplanujących ciążę należy zastosować inne leki przeciwnadciśnieniowe, o ustalonym profilubezpieczeństwa stosowania podczas ciąży. W momencie potwierdzenia ciąży należy natychmiast odstawićinhibitor ACE i, jeśli jest to konieczne, należy rozpocząć inne leczenie.

Narażenie na inhibitory ACE/ AIIRA w czasie drugiego i trzeciego trymestru ciąży prowadzi dotoksycznego działania na płód ludzki (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnieniekostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia) (patrz także punkt

5.3). Jeśli narażenie na inhibitory ACE wystąpi od drugiego trymestru ciąży, zalecana jestultrasonograficzna kontrola czynności nerek i czaszki. Należy uważnie obserwować noworodki,których matki przyjmowały inhibitory ACE, z powodu możliwości wystąpienia niedociśnienia,skąpomoczu i hiperkaliemii (patrz także punkty 4.3 i 4.4).

Karmienie piersią

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Ramipril Genoptim podczas karmienia piersią,ponieważ brak wystarczających danych dotyczących stosowania ramiprylu w tym okresie. Zaleca sięinne leki, z lepiej ustalonym profilem bezpieczeństwa stosowania podczas karmienia piersią,szczególnie gdy karmione dziecko jest noworodkiem lub wcześniakiem.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Niektóre działania niepożądane (np. objawy obniżenia ciśnienia tętniczego, takie jak zawroty głowy)mogą zaburzać zdolność do koncentracji i reagowania, co stanowi zagrożenie w sytuacjach, gdyte zdolności są szczególnie istotne (np. prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn).Ich wystąpienie jest najbardziej prawdopodobne na początku leczenia oraz po zamianie dotychczasstosowanych leków na ramipryl. Przez kilka godzin po przyjęciu pierwszej dawki lub pozwiększeniu dawki nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani obsługiwania maszym.

4.8. Działania niepożądane

Do profilu bezpieczeństwa ramiprylu należy uporczywy suchy kaszel i reakcje wywołane niedociśnieniem. Do ciężkich działań niepożądanych należą: obrzęk naczynioruchowy, hiperkaliemia,

Strona 8 z 19

zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne oraz neutropenia/ agranulocytoza.

Częstość występowania działań niepożądanych jest określona następująco:Bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko(≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona napodstawie dostępnych danych).

W każdej kategorii częstości działania niepożądane uszeregowano według zmniejszającego się nasilenia.

Często Niezbyt często Rzadko Bardzo Częstość nieznana

rzadko

Zaburzenia krwi

i układu chłonnego

Eozynofilia Zmniejszenie

liczby leukocytów

(w tym

neutropenia lub

agranulocytoza),

zmniejszenie liczby

erytrocytów,

zmniejszenie

stężenia

hemoglobiny,

zmniejszenie liczby

płytek

Niewydolność szpiku

kostnego,

pancytopenia,

niedokrwistość

hemolityczna

Zaburzenia

układu

immunologicznego

Reakcje

anafilaktyczne

lub

rzekomoanafilaktyczne,

zwiększenie

miana przeciwciał

przeciwjądrowych

Zaburzenia

endokrynologiczne

Zespół nieprawidłowego

wydzielania hormonu

antydiuretycznego

(SIADH)

Zaburzenia

metabolizmu

i odżywiania

Zwiększenie

stężenia

potasu we

krwi

Jadłowstręt,

zmniejszenie

łaknienia

Zmniejszenie stężenia

sodu we krwi

Zaburzenia Obniżony Splątanie Zaburzenia uwagipsychiczne nastrój, lęk,

nerwowość, niepokój ruchowy,zaburzeniasnu, w

tym senność

Strona 9 z 19

Zaburzenia

układu

nerwowego

Ból

głowy,

zawroty

głowy

pochodzenia

ośrodkowego

Zawroty

głowy

(pocho-

dzenia

błędniko-

wego),

parestezja,

brak smaku,

zaburzenia

smaku

Drżenie, zaburzenia

równowagi

Niedokrwienie

mózgu, w tym

udar

niedokrwienny i

przemijający napad

niedokrwienny,

zaburzenia sprawności

psychoruchowej,

uczucie pieczenia,

zaburzenia węchu

Zaburzenia oka Zaburzenia Zapalenie

widzenia, w

tym

niewyraźne

widzenie

spojówek

Zaburzenia ucha

i błędnika

Zaburzenia

słuchu,

szum uszny

Zaburzenia serca Niedokrwienie

mięśnia sercowego,w tym dławica

piersiowa lubzawał mięśniasercowego,tachykardia,zaburzeniarytmu serca,kołatanie serca, obrzęki obwodowe

Zaburzenia

naczyniowe

Niedociśnie-

nie,

niedociśnienie

ortostatyczne,

Nagłe

zaczerwienie-

nie, zwłaszcza

twarzy

Zwężenie naczyń,

hipoperfuzja

tkanek,

zapalenie

Objaw Raynauda

omdlenie naczyń

Zaburzenia układu

oddechowego,

klatki piersiowej

i śródpiersia

Suchy,

drażniący

kaszel,

zapalenie

oskrzeli,

zapalenie

zatok

przynosowych,

duszność

Skurcz oskrzeli,

w tym

zaostrzenie

astmy,

przekrwienie

błony

śluzowej nosa

Strona 10 z 19

Zaburzenia żołądka Zapalenie Zapalenie Zapalenie języka Aftowe zapalenie i jelit żołądka i jelit, trzustki jamy ustnej

zaburzenia (wyjątkowotrawienia, donoszono ouczucie przypadkachdyskomfortu zgonów

w jamie u pacjentówbrzusznej, leczonychniestrawność, inhibitoramibiegunka, ACE), nudności, zwiększenie wymioty aktywności

enzymów trzustkowych, obrzęk naczyniorucho-wy jelita cienkiego, ból wnadbrzuszu, wtym nieżyt żołądka,

zaparcie, suchośćbłony śluzowejjamy ustnej

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

Zwiększenie

aktywności

enzymów

wątrobowych i

(lub)

zwiększenie

stężenia

bilirubiny

sprzężonej

Żółtaczka

cholestatyczna,

uszkodzenie

hepatocytów

Ostra niewydolność

wątroby, zapalenie

wątroby cholestatyczne

lub cytolityczne

(w bardzo

rzadkich przypadkach

prowadzące do

zgonu)

Zaburzenia skóry

i tkanki

podskórnej

Wysypka,

zwłaszcza

plamkowo-

grudkowa

Obrzęk

naczyniorucho-

wy:

niedrożność dróg

oddechowych w

wyniku obrzęku

naczyniorucho-

wego może

wyjątkowo

doprowadzić do

zgonu; świąd,

nadmierna

potliwość

Złuszczające

zapalenie

skóry, pokrzywka,

oddzielanie

się płytki

paznokciowej

od łożyska

Reakcje

nadwraż-

liwości na

światło

Toksyczne martwicze

oddzielania się naskórka,

zespół

Stevensa- Johnsona,

rumień

wielopostaciowy,

pęcherzyca,

zaostrzenie łuszczycy,

zapalenie skóry o typie

łuszczycy,

wysypka na skórze lub na

błonach śluzowych o

typie pęcherzycy lub

liszaja,

łysienie

Strona 11 z 19

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe

i tkanki łącznej

Kurcze

mięśni, ból

mięśni

Ból stawów

Zaburzenia nerek

i dróg

moczowych

Zaburzenia

czynności

nerek,

w tym ostra

niewydolność

nerek,

zwiększeniediurezy, nasileniebiałkomoczu,zwiększeniestężenia mocznika ikreatyniny wekrwi

Zaburzenia

układu

rozrodczego

i piersi

Zaburzenia

Ból w klatce

Przemijające

zaburzenia

wzwodu,

zmniejszenie

libido

Gorączka Osłabienie

Ginekomastia

ogólne i stany w piersiowej,miejscu podania zmęczenie

Dzieci i młodzież

Profil bezpieczeństwa stosowania ramiprylu był oceniany w dwóch badaniach klinicznych z udziałem325 pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do 16 lat. Chociaż rodzaj i nasilenie działańniepożądanych są podobne do obserwowanych u pacjentów dorosłych, jednak następujące działanianiepożądane występowały częściej u dzieci i młodzieży:

o Tachykardia, przekrwienie błony śluzowej nosa i nieżyt błony śluzowej nosa występowały często (≥ 1/100 do < 1/10) u dzieci i młodzieży i niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) u pacjentów dorosłych.

o Zapalenie spojówek występowało często (≥ 1/100 do < 1/10) u dzieci i młodzieży, natomiast

rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000) u pacjentów dorosłych.

o Drżenie i pokrzywka występowały niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) u dzieci i młodzieży, natomiast rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000) u pacjentów dorosłych.

Całkowity profil bezpieczeństwa stosowania ramiprylu u dzieci i młodzieży jest porównywalny doprofilu bezpieczeństwa u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem:

Strona 12 z 19

Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów LeczniczychUrzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów BiobójczychAl. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

Tel:

+ 48 22 49 21 301

Fax:

+ 48 22 49 21 309

e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Objawy

Do objawów przedawkowania inhibitorów ACE należą: nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych(ze znacznym obniżeniem ciśnienia tętniczego, wstrząsem), bradykardia, zaburzenia elektrolitoweoraz niewydolność nerek.

Leczenie

Należy monitorować stan pacjenta oraz stosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Zalecanepostępowanie to przede wszystkim usunięcie substancji czynnej z organizmu (płukanie żołądka,podanie adsorbentów) oraz przywrócenie stanu stabilnego hemodynamicznie, w tym podawanieagonistów receptorów alfa-1 adrenergicznych lub angiotensyny II (angiotensynamid). Ramiprylat,czynny metabolit ramiprylu, jest w niewielkim stopniu usuwany z krążenia ogólnego podczashemodializy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory ACE, preparaty proste, kod ATC C09AA05

Mechanizm działania

Ramiprylat, czynny metabolit proleku ramiprylu, hamuje enzym karboksypeptydazę dipeptydylową I(synonimy: konwertaza angiotensyny, kininaza II). Enzym ten katalizuje w osoczu i tkankachkonwersję angiotensyny I do czynnej substancji zwężającej naczynia – angiotensyny II, jak równieżkatalizuje rozpad bradykininy, aktywnego związku rozszerzającego naczynia krwionośne.Zmniejszone tworzenie angiotensyny II i zahamowanie rozpadu bradykininy prowadzi do rozkurczunaczyń.

Angiotensyna II pobudza również uwalnianie aldosteronu, dlatego ramiprylat wywołuje zmniejszeniewydzielania aldosteronu. Zazwyczaj reakcja na monoterapię inhibitorem ACE jest słabsza u osób rasyczarnej z nadciśnieniem tętniczym (zwykle populacja z nadciśnieniem tętniczym i małą aktywnościąreniny w osoczu) niż u pacjentów pozostałych ras.

Działanie farmakodynamiczne

Właściwości przeciwnadciśnieniowe:

Podawanie ramiprylu prowadzi do znacznego zmniejszenia oporu w tętnicach obwodowych.Zasadniczo nie występują większe zmiany w przepływie osocza przez nerki ani we współczynnikuprzesączania kłębuszkowego. Podawanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi doobniżenia ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej jak i stojącej bez kompensacyjnego zwiększeniaczęstości pracy serca.

U większości pacjentów działanie przeciwnaciśnieniowe po doustnym podaniu dawki pojedynczej jestzauważalne po 1 - 2 godzinach od przyjęcia, a maksymalne staje się zazwyczaj w ciągu 3 do 6 godzinod przyjęcia. Przeciwnaciśnieniowe działanie pojedynczej dawki utrzymuje się zwykle przez 24godziny.

Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe podczas stałego stosowania ramiprylu uzyskuje się

Strona 13 z 19

zazwyczaj po 3 - 4 tygodniach. Wykazano, że działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się podczasdługotrwałego leczenia, trwającego 2 lata.

Nagłe zaprzestanie przyjmowania ramiprylu nie wywołuje nagłego i znacznego zwiększenia ciśnieniatętniczego (działanie „z odbicia”).

Niewydolność serca:

Wykazano skuteczność ramiprylu u pacjentów z niewydolnościa serca klasy II–IV wg NYHA,podawanego w uzupełnieniu standardowego leczonych diuretykami i ewentualnie glikozydaminasercowymi. Stwierdzono korzystny wpływ leku na hemodynamikę (obniżenie ciśnienie napełnianiaprawej i lewej komory, zmniejszenie całkowitego obwodowego oporu naczyniowego, zwiększeniepojemności minutowej oraz poprawa współczynnika sercowego). Ramipryl zmniejsza równieżaktywację neuroendokrynną.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Profilaktyka sercowo-naczyniowa/ Działanie ochronne na nerki:

Przeprowadzono badanie kontrolowane placebo (badanie HOPE), w którym dołączano ramipryl dostandardowej terapii u ponad 9200 pacjentów. Do badania włączano pacjentów ze zwiększonymryzykiem sercowo-naczyniowym z powodu choroby sercowo-naczyniowej o etiologii miażdżycowej(choroba wieńcowa, udar lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie) albo cukrzycy zprzynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka (udokumentowana mikroalbuminuria,nadciśnienie tętnicze, zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego, zmniejszenie stężeniacholesterolu o małej gęstości (HDL) lub palenie papierosów).

W badaniu wykazano, że ramipryl istotnie statystycznie zmniejsza częstość występowania zawałumięśnia sercowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i udaru, zarówno oddzielnie, jak iłącznie (pierwszorzędowy złożony punkt końcowy).

Badanie HOPE: Główne wyniki

Ramipryl Placebo Ryzyko względne Wartość P% % (95% przedział ufności)

Wszyscy pacjenci N = 4645 N = 4652

Pierwszorzędowy złożony 17,8 0,78 (0,70-0,86) < 0,001punkt końcowy 14,0

Zawał mięśnia sercowego 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) < 0,001Zgon z przyczyn sercowo- 6,1 8,1 0,74 (0,64-0,87) < 0,001naczyniowych

Udar 3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) < 0,001 Drugorzędowe punkty końcowe

Zgon ze wszystkich przyczyn 10,4 12,2 0,84 (0,75-0,95) 0,005Konieczność 16,0 18,3 0,85 (0,77-0,94) 0,002rewaskularyzacji

Hospitalizacja z powodu 12,1 12,3 0,98 (0,87-1,10) NS niestabilnej dławicy piersiowej

Hospitalizacja z powodu 3,2 3,5 0,88 (0,70-1,10) 0,25 niewydolności serca

Powikłania związane 6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,03 z cukrzycą

W badaniu MICRO-HOPE, stanowiącym uprzednio zdefiniowaną podgrupę badania HOPE, oceniano wpływdołączenia ramiprylu w dawce 10 mg do stosowanego schematu leczenia wobec placebo u 3577 pacjentów wwieku ≥ 55 lat (bez górnego limitu wieku), w większości z cukrzycą typu 2 (i przynajmniej jednym dodatkowymczynnikiem ryzyka sercowo- naczyniowego), z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym.W pierwotnej analizie stwierdzono, że u 117 (6,5%) uczestników przyjmujących ramipryl i 149

Strona 14 z 19

(8,4%) przyjmujących placebo wystąpiła jawna nefropatia, co odpowiada zmniejszeniu ryzykawzględnego (RRR) o 24%; 95%CI [3-40], p = 0,027.

W badaniu REIN, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo zpodwójnie ślepą próbą w grupach równoległych oceniano wpływ leczenia ramiprylem nazmniejszanie się współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR) u 352 pacjentów (w wieku 18–70 lat) z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym z łagodnym (tj. średnie wydalaniebiałka z moczem > 1 i < 3 g/24 godz.) lub ciężkim białkomoczem (≥ 3 g/24 godz.) wywołanymprzewlekłą nefropatią o etiologii innej niż cukrzycowa. Obie grupy pacjentów prospektywniestratyfikowano.

Główna analiza w grupie pacjentów z ciężkim białkomoczem (badanie w tej grupie przerwanowskutek stwierdzonej korzyści grupie pacjentów otrzymujących ramipryl) wykazała, że średniaszybkość zmniejszania GFR na miesiąc była niższa w przypadku ramiprylu niż placebo: – 0,54(0,66) wobec –0.88 (1,03) ml/min/miesiąc, p = 0,038. Różnica między grupami wynosiła 0,34[0,03–0,65] na miesiąc i około 4 ml/min/rok; 23,1% pacjentów w grupie leczonej ramiprylemosiągnęło punkt końcowy w postaci podwojenia początkowego stężenia kreatyniny w surowicy i(lub) schyłkowej niewydolności nerek (ESRD) (konieczność hemodializy lub przeszczepienianerki) wobec 45,5% w grupie leczonej placebo (p = 0,02).

W dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET (ang.ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VANEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniano jednoczesne zastosowanieinhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymiudowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D byłoprzeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki wzakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowanozwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia w porównaniuz monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tychleków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nienależy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu dostandardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów zcukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego.Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupieotrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskirenodnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeńniepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego

W badaniu AIRE uczestniczyło ponad 2000 pacjentów z przemijającymi/stałymi objawami klinicznyminiewydolności serca po udokumentowanym zawale mięśnia sercowego. Leczenie ramiprylem byłowłączane w ciągu 3 do 10 dni po wystąpieniu ostrego zawału mięśnia sercowego. W badaniuwykazano, że po średnim okresie obserwacji wynoszącym 15 miesięcy smiertelność w grupiepacjentów leczonych ramiprylem wynosiła 16,9%, a w grupie pacjentów leczonych placebo – 22,6%.Oznacza to bezwzględne zmniejszenie śmiertelności o 5,7% oraz zmniejszenie ryzyka względnego o27% (95% CI, 11% - 40%).

Strona 15 z 19

Dzieci i młodzież

W randomizowanym badaniu klinicznym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby z udziałem 244pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 16 lat z nadciśnieniem tętniczym (w 73% z pierwotnymnadciśnieniem tętniczym), pacjenci otrzymywali małe, średnie lub duże dawki ramiprylu do osiągnięciastężenia ramiprylatu odpowiadającego stężeniu osiąganemu u dorosłych w zakresie dawek: 1,25 mg,5 mg i 20 mg dostosowanych w zależności od masy ciała. Pod koniec 4. tygodnia, ramipryl okazał sięnieskuteczny w zmniejszaniu ciśnienia skurczowego w punkcie końcowym, ale w największej dawceskutecznie zmniejszał ciśnienie rozkurczowe. Ramipryl stosowany w średniej i dużej dawce znaczącozmniejszał skurczowe i rozkurczowe ciśnienie tętnicze u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem.

Nie obserwowano takiego działania w ciągu 4 tygodni stosowania coraz większych dawekw randomizowanym badaniu odstawiania ramiprylu z zastosowaniem podwójnie ślepej próbyz udziałem 218 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 16 lat (w 75% z pierwotnym nadciśnieniemtętniczym), gdzie wartości zarówno rozkurczowego jak i skurczowego ciśnienia tętniczego krwi uległyniewielkiemu zmniejszeniu, ale nie powróciły do wartości wyjściowych w sposób istotny statystycznie,w przypadku wszystkich trzech przebadanych dawek: małej (0,625 mg - 2,5 mg), średniej (2,5 mg - 10mg) lub dużej (5 mg - 20 mg) ramiprylu stosowanych w zależności od masy ciała. W przypadkuramiprylu nie zaobserwowano liniowej zależności reakcji od dawki u pacjentów pediatrycznych.

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka i metabolizm

Wchłanianie

Po podaniu doustnym ramipryl jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego; stężeniemaksymalne ramiprylu w osoczu osiągane są w ciągu jednej godziny. Na podstawie odzysku z moczuwyznaczono stopień wchłaniania na co najmniej 56%; spożycie pokarmu nie miało istotnego wpływuna wchłanianie. Biodostępność czynnego metabolitu ramiprylatu po doustnym podaniu 2,5 mg i 5 mgramiprylu wynosi 45%.

Stężenie maksymalne ramiprylatu, jedynego czynnego metabolitu ramiprylu jest osiągane po 2–4godzinach od przyjęcia ramiprylu. Stan stacjonarny w osoczu podczas podawania raz na dobęprzeciętnie stosowanych dawek ramiprylu jest osiągany około 4. dnia leczenia.

Dystrybucja

Wiązanie ramiprylu z białkami osocza wynosi 73%, a ramiprylatu około 56%.

Metabolizm

Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany do ramiprylatu, a następnie do estrudiektopiperazynowego, kwasu diektopiperazynowego i glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu.

Eliminacja

Metabolity są wydalane głównie przez nerki.

Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób wielofazowy. Ramiprylat, ze względu na silne,ulegające wysyceniu wiązanie z ACE oraz powolną dysocjację od enzymu, cechuje się przedłużonąfazą końcowej eliminacji z bardzo małymi stężeniami w osoczu.

Po wielokrotnych dawkach ramiprylu przyjmowanych raz na dobę efektywny okres półtrwaniaramiprylatu wynosi 13–17 godzin dla dawek 5–10 mg i jest dłuższy w przypadku mniejszych dawek1,25–2,5 mg. Różnica jest związana ze zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu.Po podaniu pojedynczej dawki doustnej ramiprylu nie wykrywa się ramiprylu i jego metabolituw mleku kobiecym. Tym niemniej wpływ wielokrotnego podawania nie jest znany.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2)

Nerkowe wydzielanie ramiprylatu jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek,a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Prowadzi to do zwiększenia

Strona 16 z 19

stężenia ramiprylatu w osoczu, zmniejszającego się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2)

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu jest opóźniony,z powodu zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych. Stężenie ramiprylu w osoczu w tej grupiepacjentów jest zwiększone. Stężenie maksymalne ramiprylatu w tej grupie pacjentów nie różni się odstężenia stwierdzanego u osób z prawidłową czynnością wątroby.

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny ramiprylu oceniano u 30 pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do 16 lat,o masie ciała > 10 kg z nadciśnieniem tętniczym. Po zastosowaniu dawki od 0,05 do 0,2 mg/kg mc.,ramipryl było szybko i intensywnie metabolizowany do ramiprylatu.

Ramiprylat osiągnął maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu jestsilnie skorelowany z masą ciała (p <0,01), jak również z dawką (p <0,001). Klirens i objętośćdystrybucji zwiększa się wraz z wiekiem dzieci w całym zakresie stosowanych dawek.

Dawka 0,05 mg/kg mc. u dzieci osiągnęła stopień narażenia porównywalny do stwierdzanegou dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Dawka 0,2 mg/kg mc. u dzieci spowodowałanarażenie większe niż u dorosłych dla maksymalnej zalecanej dawki 10 mg na dobę.

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie stwierdzono ostrej toksyczności doustnie podawanego ramiprylu u gryzoni i psów.Przeprowadzono badania przewlekłego doustnego podawania ramiprylu u szczurów, psów i małp. Utrzech gatunków stwierdzano zaburzenia równowagi elektrolitowej i zmiany w morfologii krwi. Upsów i małp zaobserwowano znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego, w przypadkustosowania dawek dobowych wynoszących 250 mg/kg/dobę, będące wyrazem aktywnościfarmakodynamicznej ramiprylu. Szczury, psy i małpy dobrze (bez szkodliwego wpływu) tolerowałydobowe dawki ramiprylu odpowiednio 2,0, 2,5 i 8 mg/kg/dobę.

W badaniach toksyczności reprodukcyjnej u szczurów, królików i małp nie stwierdzono żadnychwłaściwości teratogennych.

U szczurów obu płci nie doszło do zaburzenia płodności.

Podawanie ramiprylu szczurom płci żeńskiej w czasie ciąży i laktacji prowadziło do nieodwracalnegouszkodzenia nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa w przypadku dawek dobowychwiększych bądź równych 50 mg/kg mc.

Rozszerzone badania mutagenności z zastosowaniem szeregu układów testowych nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych ramiprylu.

Nieodwracalne uszkodzenie nerek zaobserwowano u bardzo młodych szczurów, którym podanopojedynczą dawkę ramiprylu.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1. Wykaz substancji pomocniczych

2,5 mg:

Skrobia żelowana, kukurydziana Laktoza jednowodna Sodu wodorowęglan Kroskarmeloza sodowa Żelaza tlenek żółty (E172)

Strona 17 z 19

Sodu stearylofumaran

5 mg:

Skrobia żelowana, kukurydziana Laktoza jednowodna Sodu wodorowęglan Kroskarmeloza sodowaŻelaza tlenek czerwony (E172)Sodu stearylofumaran

10 mg:

Skrobia żelowana, kukurydziana Laktoza jednowodna Sodu wodorowęglan Kroskarmeloza sodowaSodu stearylofumaran

6.2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3. Okres ważności

2 lata

Ramipril Genoptim, 2,5 mg, tabletki:

Pojemnik z HDPE zawierający 1000 tabletek (opakowanie szpitalne): okres ważności po otwarciu: 12 miesięcy.

6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25˚C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Pojemnik z HDPE powinien być szczelnie zamknięty w celu ochrony przed wilgocią.

6.5. Rodzaj i zawartość opakowania

Blister PVC-Aluminium w tekturowym pudełku. Pojemnik z HDPE z zakrętką z PPw tekturowym pudełku.

Wielkość opakowań:

2,5mg:

Blister: 20, 28, 30, 50, 60, 90, 98, 100 i 500 tabletek Pojemnik z HDPE: 30 i 1000 (opakowanie szpitalne) tabletek

5 mg:

Blister: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90, 98, 100 i 500 tabletekPojemnik z HDPE: 30 i 1000 (opakowanie szpitalne) tabletek

10 mg:

Blister: 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 i 500 tabletek Pojemnik z HDPE: 30 i 1000 (opakowanie szpitalne) tabletek

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Strona 18 z 19