CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Siofor XR 750 mg, 750 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 750 mg metforminy chlorowodorku, co

odpowiada 585 mg metforminy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka o przedłużonym uwalnianiu.

Biała do prawie białej, tabletka o kształcie kapsułki z wytłoczonym napisem „SR 750” po jednejstronie i gładka po drugiej stronie.

Wymiary tabletki: długość 19,6 mm, szerokość 9,3 mm, grubość 6,9 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Leczenie cukrzycy typu 2 u dorosłych, w szczególności u pacjentów z nadwagą, gdy za pomocą ściśle przestrzeganej diety i ćwiczeń fizycznych nie można uzyskać właściwej kontroli stężeniaglukozy we krwi. Siofor XR 750 mg można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub z insuliną.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 ml/min)

W monoterapii podczas leczenia cukrzycy typu 2 i w skojarzeniu z innymi doustnymi lekamiprzeciwcukrzycowymi:

• Siofor XR 750 mg jest przeznaczony dla pacjentów już leczonych metforminą w postaci tabletek (o przedłużonym uwalnianiu lub natychmiastowym uwalnianiu). • Dawka Siofor XR 750 mg powinna być równoważna dawce dobowej metforminy w postaci tabletek (o przedłużonym uwalnianiu lub natychmiastowym uwalnianiu), do maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 1500 mg, podawanej podczas wieczornego posiłku.

• Po 10-15 dniach zaleca się kontrolę czy dawka produktu Siofor XR 750 mg jest właściwa na podstawie badania stężenia glukozy we krwi.

• W przypadku planowanej zamiany z innego doustnego leku przeciwcukrzycowego, dostosowanie dawkowania należy rozpoczynać od podania Siofor XR 500 mg przed przejściem do dawki Siofor XR 750 mg.

W skojarzeniu z insuliną

Metforminy chlorowodorek i insulina mogą być stosowane w skojarzeniu w celu osiągnięcia lepszej kontroli stężenia glukozy we krwi.

1

U pacjentów już leczonych metforminą i insuliną w skojarzeniu, dawka produktu Siofor XR 750mg powinna być równoważna dawce dobowej metforminy w postaci tabletek, do maksymalnejdawki dobowej wynoszącej 1500 mg, podawanej z wieczornym posiłkiem, podczas gdy dawkainsuliny jest dobierana na podstawie pomiarów stężenia glukozy we krwi.

Osoby w podeszłym wieku

Z powodu ryzyka zaburzeń czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku dawkę metforminychlorowodorku należy zmodyfikować w oparciu o czynność nerek. Konieczne są regularnebadania czynności nerek (patrz punkt 4.4).

Zaburzenie czynności nerek

Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającymmetforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3–6 miesięcy.

GFR ml/min Całkowita maksymalna dawka Dodatkowe okoliczności

dobowa

60–89 2000 mg Można rozważyć zmniejszenie

dawki w reakcji na pogarszającą się czynność

nerek.

45–59 2000 mg Przed rozważaniem

rozpoczęcia leczenia metforminą, należy przeanalizować czynniki

30–44 1000 mg mogące zwiększyć ryzyko

kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.

< 30 - Metformina jest przeciwwskazana.

Dzieci i młodzież

Z powodu braku dostępnych danych, nie należy stosować produktu Siofor XR 750 mg u dzieci.

Sposób podawania

Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Nie należy ich żuć ani rozgryzać.

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na metforminy chlorowodorek lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

- Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa

kwasica ketonowa).

- Cukrzycowy stan przedśpiączkowy.

- Ciężka niewydolność nerek (GFR < 30 ml/min).- Jakikolwiek ostry stan, mogący spowodować zaburzenia czynności nerek, taki jak: - odwodnienie,

- ciężkie zakażenie, - wstrząs.

- Choroba, która może spowodować niedotlenienie tkanek (w szczególności choroba o ostrym przebiegu lub zaostrzenie choroby przewlekłej), taka jak:

2

- niewyrównana niewydolność serca,- niewydolność oddechowa,

- niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego,- wstrząs.

- Niewydolność wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Kwasica mleczanowa

Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej.

W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podażpłynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie metforminy i zalecane jest zwrócenie się dolekarza.

U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktamileczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe,moczopędne lub NLPZ). Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożyciealkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicymleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpieniapodejrzanych objawów pacjent powinien odstawić metforminę i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi (< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów.

Lekarz powinien poinformować pacjenta o ryzyku wystąpienia i objawach kwasicy mleczanowej.

Czynność nerek

Wartość GFR powinna być oznaczona przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu, patrz punkt 4.2. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR < 30 ml/min i należy ją tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających naczynność nerek, patrz punkt 4.3.

Czynność mięśnia sercowego

Pacjenci z niewydolnością serca są bardziej narażeni na wystąpienie niedotlenienia iniewydolności nerek. Metformina może być stosowana u pacjentów ze stabilną, przewlekłąniewydolnością serca, jeżeli regularnie kontroluje się czynność serca i czynność nerek.

Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z ostrą i niestabilną niewydolnością serca (patrz punkt 4.3).

Podawanie środków kontrastowych zawierających jod

Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej. Należy przerwać stosowanie metforminy przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czymmożna wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna, patrz punkty 4.2 i 4.5.

3

Zabieg chirurgiczny

Podawanie metforminy musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna.

Inne środki ostrożności

Wszyscy pacjenci powinni kontynuować stosowanie diety zapewniającej prawidłowy rozkładspożycia węglowodanów w ciągu dnia. Pacjenci z nadwagą powinni kontynuować dietę zograniczeniem kalorii.

Należy regularnie wykonywać rutynowe badania laboratoryjne stosowane w kontroli cukrzycy.

Metformina stosowana w monoterapii nie powoduje hipoglikemii, ale należy ją stosować ostrożniez insuliną lub innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi (np. pochodnymisulfonylomocznika lub meglitynidami).

Otoczka tabletki może być widoczna w stolcu. Należy poinformować o tym pacjenta.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie zaleca się jednoczesnego podawania

Alkohol

Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególniew przypadkach: głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby.

Środki kontrastowe zawierające jod

Stosowanie metforminy musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego;nie wolno wznawiać jej stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym możnawznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek istwierdzeniu, że jest ona stabilna, patrz punkty 4.2 i 4.4.

Skojarzenie leków wymagające środków ostrożności podczas stosowania

Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności diuretyki pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek.

Produkty lecznicze o działaniu hiperglikemicznym,(np. glikokortykosteroidy (do podawania ogólnego i miejscowego) i sympatykomimetyki

Konieczne może być częstsze wykonywanie badania stężenia glukozy we krwi, szczególnie napoczątku leczenia. Jeżeli jest to konieczne, w czasie leczenia tymi lekami oraz po ich odstawieniu należy zmodyfikować dawkę metforminy.

Transportery kationu organicznego (OCT)

Metformina jest substratem obu transporterów OCT1 i OCT2.

Jednoczesne stosowanie metforminy z:

• inhibitorami OCT1 (takim jak werapamil) może zmniejszyć skuteczność metforminy

4

• induktorami OCT1 (takim jak ryfampicyna) może zwiększyć wchłanianie z przewodu pokarmowego i skuteczność metforminy

• inhibitorami OCT2 (takimi jak cymetydyna, dolutegrawir, ranolazyna, trymetoprim, wandetanib, izawukonazol) może zmniejszyć wydalanie metforminy przez nerki i prowadzić do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu.

• inhibitorami OCT1 i OCT2 (takimi jak kryzotynib, olaparyb) może wpłynąć na skuteczność i

wydalanie metforminy przez nerki.

Zaleca się zachowanie ostrożności, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek,ponieważ w przypadku stosowania tych produktów jednocześnie z metforminą stężeniemetforminy w osoczu może się zwiększyć. Jeżeli konieczne, należy rozważyć dostosowaniedawki metforminy, ponieważ inhibitory/induktory OCT mogą wpłynąć na skutecznośćmetforminy.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Niekontrolowana cukrzyca w czasie ciąży (cukrzyca ciężarnych lub stała) wiąże się zezwiększonym ryzykiem wad wrodzonych i zwiększoną śmiertelnością okołoporodową.Ograniczone dane dotyczące stosowania metforminy u kobiet w ciąży nie wskazują na zwiększoneryzyko występowania wad wrodzonych. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwegowpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu czy rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3).

W razie planowania ciąży jak i w czasie ciąży, zaleca się, aby cukrzycy nie leczyć metforminą, alestosować insulinę i dążyć do utrzymania stężeń glukozy we krwi w zakresie jak najbardziejzbliżonym do prawidłowego, aby zmniejszyć ryzyko wad rozwojowych u płodu.

Karmienie piersią

Metformina przenika do mleka kobiecego. Nie obserwowano działań niepożądanych u noworodków/niemowląt karmionych piersią. Ponieważ dostępne są jedynie ograniczone dane, niezaleca się karmienia piersią w czasie leczenia metforminą. Decyzję o tym, czy przerwać karmienie piersią, należy podjąć po rozważeniu korzyści wynikających z karmienia piersią i potencjalnego ryzyka występowania objawów niepożądanych u dziecka.

Płodność

Nie stwierdzono wpływu metforminy na płodność samców ani samic szczurów przy dawkowaniu metforminy w dawkach nawet do 600 mg/kg mc./dobę, czyli w dawkach około 3 razy większych od maksymalnej zalecanej dawki dobowej u człowieka, porównując dawki w przeliczeniu na powierzchnię ciała.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Metformina stosowana w monoterapii nie wywołuje hipoglikemii i dlatego nie ma wpływu nazdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Jednakże należy ostrzec pacjentów, że w przypadku jednoczesnego stosowania metforminy z innymi lekami przeciwcukrzycowymi (pochodne sulfonylomocznika, insulina lub meglitynidy)istnieje ryzyko wystąpienia hipoglikemii.

4.8 Działania niepożądane

Dane uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu oraz dane z kontrolowanych badań klinicznych wskazują, że działania niepożądane odnotowane u pacjentów leczonych metforminy chlorowodorkiem o przedłużonym uwalnianiu są podobne pod względem rodzaju i ciężkości, do obserwowanych u pacjentów leczonych metforminy chlorowodorkiem w postaci onatychmiastowym uwalnianiu.

5

Na początku leczenia najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu, które w większości przypadków ustępują samoistnie.

W czasie leczenia produktem Siofor XR 750 mg mogą wystąpić niżej wymienione działania niepożądane.

Częstość ich występowania zdefiniowano następująco:

Bardzo często: ≥1/10

Często: ≥1/100 do < 1/10

Niezbyt często: ≥1/1 000 do < 1/100Rzadko: ≥1/10 000 do < 1/1 000 Bardzo rzadko: <1/10 000

Częstość nie znana: nie może być oceniona na podstawie dostępnych danych

W każdej grupie o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienionezgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo rzadko:

- Kwasica mleczanowa (patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania).

- Podczas długotrwałego stosowania metforminy obserwowano zmniejszenie wchłaniania witaminy B12 z jej zmniejszonym stężeniem w surowicy. Należy to brać pod uwagę jako możliwa przyczyna wystąpienia u pacjentów niedokrwistości megaloblastycznej.

Zaburzenia układu nerwowego

Często:

- Zaburzenia smaku.

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często:

- Zaburzenia przewodu pokarmowego takie jak nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu. Te działania niepożądane występują najczęściej na początku leczenia i w większości przypadków ustępują samoistnie. Powolne zwiększanie dawki może także poprawić tolerancję ze strony przewodu pokarmowego.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bardzo rzadko:

- Pojedyncze przypadki nieprawidłowych wyników testów czynności wątroby lub zapalenie

wątroby, które ustępują po odstawieniu metforminy.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo rzadko:

- Reakcje skórne takie jak rumień, swędzenie, pokrzywka.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzykastosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinnyzgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem DepartamentuMonitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji ProduktówLeczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C

02-222 Warszawa

Tel: +48 22 49 21 301 Fax: +48 22 49 21 309

6

e-mail: [email protected].

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Przy podawaniu metforminy chlorowodorku w dawkach do 85 g nie obserwowano hipoglikemii, aczkolwiek w takich przypadkach występowała kwasica mleczanowa. Duże przedawkowanie metforminy lub współistniejące czynniki ryzyka mogą doprowadzić do wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasica mleczanowa jest ostrym stanem zagrożenia życia, który musi być leczonyw warunkach szpitalnych. Najskuteczniejszym sposobem usunięcia mleczanów i metforminy jesthemodializa.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki obniżające stężenie glukozy we krwi z wyłączeniem insuliny, biguanidy

Kod ATC: A10BA02

Metformina jest lekiem przeciwcukrzycowym z grupy biguanidów o działaniu zmniejszającym zarówno podstawowe, jak i poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu. Nie pobudza wydzielania insuliny i dlatego nie powoduje hipoglikemii.

Mechanizm działania

Metformina może działać w 3 mechanizmach:

• Zmniejsza wytwarzanie glukozy w wątrobie, hamując glukoneogenezę i glikogenolizę; • Zwiększa wrażliwość na insulinę w mięśniach, poprawiać obwodowy wychwyt i zużycie glukozy;

• Opóźnia wchłanianie glukozy w jelitach.

Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu działając na syntazę glikogenu.Metformina zwiększa zdolność transportu glukozy przez wszystkie obecnie znane błonowetransportery glukozy (GLUT).

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych główne nieprzeciwcukrzycowe działanie metforminy to zarównostabilizacja masy ciała jak i umiarkowane zmniejszenie masy ciała.

U ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, metformina w postaci o natychmiastowym uwalnianiu wywiera korzystny wpływ na metabolizm lipidów. Wykazano to dla dawek terapeutycznych w kontrolowanych badaniach klinicznych o średnim i długim czasie trwania: metformina w postaci o natychmiastowym uwalnianiu zmniejsza stężenie cholesterolucałkowitego, cholesterolu LDL i triglicerydów. Nie wykazano podobnego działania z użyciempostaci o przedłużonym uwalnianiu, prawdopodobnie z powodu wieczornego podania produktuoraz w związku z tym możliwością wystąpienia zwiększonego stężenia triglicerydów.

Skuteczność kliniczna

W prospektywnym randomizowanym badaniu (UKPDS) wykazano długotrwałą korzyść zintensywnej kontroli glukozy u pacjentów z cukrzycą typu 2 i z nadwagą, leczonych metforminąw postaci o natychmiastowym uwalnianiu w leczeniu pierwszego rzutu po nieskutecznym leczeniutylko dietą.

7

Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą, leczonych metforminy chlorowodorkiempo niepowodzeniu stosowania samej diety, wykazała:

- istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wystąpienia jakichkolwiek powikłań związanych z cukrzycą w grupie metforminy chlorowodorku (29,8 zdarzeń / 1000 pacjento-lat) w porównaniu z samą dietą (43,3 zdarzeń / 1000 pacjento-lat), p=0,0023 i w porównaniu z łącznymi wynikami w grupach leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000 pacjento-lat), p=0,0034,

- istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka umieralności związanej z cukrzycą: metforminy chlorowodorek 7,5 zdarzeń / 1000 pacjento-lat, sama dieta 12,7 zdarzeń / 1000 pacjento-lat, p=0,017;

- istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka umieralności całkowitej: metforminy chlorowodorek 13,5 zdarzeń / 1000 pacjento-lat w porównaniu z samą dietą 20,6 zdarzeń / 1000 pacjento-lat (p=0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami grup leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,021),

- istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wystąpienia zawału serca: metforminy chlorowodorek 11 zdarzeń / 1000 pacjento-lat, sama dieta 18 zdarzeń / 1000 pacjento-lat (p=0,01).

W przypadku stosowania metforminy chlorowodorku jako leczenia drugiego rzutu, w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika, nie wykazano korzyści w zakresie klinicznych punktów końcowych.

W cukrzycy typu 1 stosowano połączenie metforminy z insuliną u wybranych pacjentów, ale nie ustalono ostatecznie korzyści klinicznych ze stosowania takiego skojarzonego leczenia.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po jednorazowym podaniu doustnym Siofor XR 750 mg w dawce 1500 mg (tabletki o przedłużonym uwalnianiu), średnie stężenie maksymalne metforminy w surowicy wynoszące 1193 ng/ml występuje średnio po około 5 godzinach (w zakresie od 4 do 12 godzin).

Wykazano, że u zdrowych ochotników, na czczo i po posiłku, Siofor XR 750 mg (o przedłużonym uwalnianiu) w dawce 1500 mg jest biorównoważny z dawką 1500 mg produktu Siofor XR 500 mg(o przedłużonym uwalnianiu) pod względem Cmax i AUC.

W stanie stacjonarnym, podobnie jak w przypadku produktu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu Cmax i AUC nie zwiększają się proporcjonalnie do podawanej dawki. Wartość AUC pojednorazowym podaniu doustnym 2000 mg metforminy chlorowodorku w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest podobna do wartości obserwowanej po podaniu 1000 mg metforminy chlorowodorku w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, dwa razy na dobę.

Zmienność wewnątrzosobnicza Cmax i AUC dla metforminy chlorowodorku w postaci oprzedłużonym uwalnianiu, jest porównywalna do zmienności wewnątrzosobniczej obserwowanejprzy podawaniu metforminy chlorowodorku w tabletkach o natychmiastowym uwalnianiu.

W przypadku podawania tabletek o przedłużonym uwalnianiu na czczo, AUC zmniejsza się o 30% (bez wpływu zarówno na Cmax i Tmax).

Skład posiłku w większości nie wpływa na średnie wchłanianie metforminy w postaci o przedłużonym uwalnianiu.

8

Po wielokrotnym podaniu metforminy chlorowodorku w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, w dawkach do 2000 mg, nie obserwuje się kumulacji produktu.

Dystrybucja

Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Metforminy chlorowodorekprzenika do wnętrza erytrocytów. Maksymalne stężenie we krwi jest niższe, niż maksymalnestężenie w osoczu, i osiągane jest w tym samym czasie. Erytrocyty najprawdopodobniej stanowiąwtórny kompartment dystrybucji. Średnia objętości dystrybucji (Vd) wynosi od 63 do 276 l.

Metabolizm

Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. Nie wykryto żadnych metabolitów metforminy u ludzi.

Wydalanie

Klirens nerkowy metforminy wynosi > 400 ml/min, co wskazuje na wydalanie w mechanizmie filtracji kłębuszkowej i wydzielanie kanalikowe. Po podaniu doustnym końcowy eliminacyjnyokres półtrwania wynosi około 6,5 godzin.

Przy zaburzeniach czynności nerek klirens nerkowy metforminy zmniejsza się proporcjonalnie dospadku klirensu kreatyniny, a zatem okres półtrwania w fazie eliminacji wydłuża się, prowadzącdo zwiększenia stężenia metforminy w surowicy.

Szczególne grupy pacjentów

Niewydolność nerek

Dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek są niewystarczające. Brak wiarygodnego oszacowania ogólnoustrojowej ekspozycji na metforminę w tej grupie w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Dlatego dostosowanie dawki należyrozważyć na podstawie skuteczności klinicznej i (lub) tolerancji (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnegodziałania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniajążadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Magnezu stearynian

Krzemionka koloidalna bezwodna Kroskarmeloza sodowaHypromeloza Woda oczyszczona

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

9

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

15, 30, 60, 90 lub 120 tabletek o przedłużonym uwalnianiu w blistrach z folii PVC/Aluminium wtekturowym pudełku.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z

lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Berlin-Chemie AGGlienicker Weg 12512489 Berlin Niemcy

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I

DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

10