CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Symla, 25 mg, tabletkiSymla, 50 mg, tabletkiSymla, 100 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka produktu leczniczego Symla, 25 mg zawiera 25 mg lamotryginy (Lamotriginum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 48,75 mg laktozy jednowodnej.

Każda tabletka produktu leczniczego Symla, 50 mg zawiera 50 mg lamotryginy (Lamotriginum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 97,50 mg laktozy jednowodnej.

Każda tabletka produktu leczniczego Symla, 100 mg zawiera 100 mg lamotryginy (Lamotriginum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 195 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Symla, 25 mg:

Jasnożółte, okrągłe, płaskie tabletki z linią podziału po jednej stronie. Tabletki można podzielić na równe dawki. Symla, 50 mg:

Jasnożółte, okrągłe, płaskie tabletki z linią podziału po jednej stronie. Tabletki można podzielić narówne dawki. Symla, 100 mg:

Jasnożółte tabletki w kształcie kwadratu, wypukłe po jednej stronie, płaskie, z dwiema liniamipodziału po drugiej stronie. Tabletki można podzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Padaczka

Dorośli i młodzież w wieku 13 lat i powyżej

 Leczenie skojarzone lub w monoterapii napadów częściowych i uogólnionych, w tym napadów

toniczno-klonicznych.

 Napady związane z zespołem Lennoxa-Gastauta. Produkt leczniczy Symla jest stosowany w leczeniu skojarzonym, jednak może zostać zastosowany jako pierwszy lek przeciwpadaczkowy włączany do leczenia zespołu Lennoxa-Gastauta.

Dzieci i młodzież w wieku od 2 do 12 lat

 Leczenie skojarzone napadów częściowych i uogólnionych, w tym napadów toniczno−klonicznych oraz napadów związanych z zespołem Lennoxa-Gastauta. Monoterapia w typowych napadach nieświadomości.

zmiana nazwy leku 1

Zaburzenia afektywne dwubiegunowe

Dorośli w wieku 18 lat i powyżej

 Zapobieganie epizodom depresji u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi

typu I, u których występują głównie epizody depresji (patrz punkt 5.1).

Produkt leczniczy Symla nie jest wskazany w doraźnym leczeniu epizodów manii ani depresji.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Tabletki produktu leczniczego Symla mogą być podzielone i powinny być popite niewielką ilościąwody.

Jeżeli obliczona dawka lamotryginy (na przykład w leczeniu dzieci z padaczką lub pacjentówz niewydolnością wątroby) nie zawiera się w określonej liczbie całych lub podzielonych tabletek, tow takim przypadku należy podawać dawkę odpowiadającą mniejszej liczbie całych lub podzielonychtabletek.

Ponowne rozpoczynanie leczenia

W przypadku ponownego rozpoczynania leczenia lamotryginą u pacjentów, którzy przerwalistosowanie lamotryginy z jakiejkolwiek przyczyny, należy ocenić potrzebę stopniowego zwiększaniadawki do dawki podtrzymującej, ponieważ ryzyko wystąpienia ciężkiej wysypki związane jest zestosowaniem dużych dawek początkowych i zbyt szybkim, w stosunku do zalecanego schematu,zwiększaniem dawek leku w okresie wprowadzania (patrz punkt 4.4). Im dłuższa przerwa od ostatniejdawki, tym większą uwagę należy zwrócić na stopniowe zwiększanie dawki do dawki podtrzymującej.Jeśli czas od przerwania stosowania lamotryginy jest dłuższy niż pięciokrotny okres półtrwania leku(patrz punkt 5.2), należy zastosować właściwy schemat zwiększania dawki produktu leczniczegoSymla do dawki podtrzymującej.

Zaleca się, aby nie rozpoczynać ponownie leczenia produktem leczniczym Symla u pacjentów, którzywcześniej przerwali leczenie z powodu wystąpienia wysypki, chyba że potencjalne korzyściprzeważają wyraźnie nad ryzykiem związanym ze stosowaniem leku.

Padaczka

Zalecany schemat zwiększania dawek oraz dawki podtrzymujące u dorosłych i młodzieży w wieku 13lat i powyżej (Tabela 1) oraz u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 12 lat (Tabela 2) przedstawionoponiżej. Z uwagi na ryzyko wystąpienia wysypki, nie należy przekraczać zalecanych daweklamotryginy: początkowej i podczas zwiększania dawki (patrz punkt 4.4).

W przypadku odstawienia jednocześnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych lub dołączenia doschematu leczenia zawierającego lamotryginę leków przeciwpadaczkowych lub innych, należyrozważyć wpływ, jaki może to mieć na farmakokinetykę lamotryginy (patrz punkt 4.5).

Tabela 1: Dorośli i młodzież w wieku 13 lat i powyżej – zalecany schemat dawkowania w leczeniu

padaczki

Schemat Tygodnie 1 + 2 Tygodnie 3 + 4 Zwykle stosowana dawka podtrzymującadawkowania

Monoterapia 25 mg/dobę 50 mg/dobę 100−200 mg/dobę (raz na dobę lub w dwóch

(raz na dobę) (raz na dobę) dawkach podzielonych)

Aby osiągnąć dawkę podtrzymującą możnazwiększać dawkę o maksymalnie 50−100 mgco jeden do dwóch tygodni, aż do uzyskaniaoptymalnej odpowiedzi na leczenie.

zmiana nazwy leku 2

U niektórych pacjentów wymagane byłozastosowanie dawki 500 mg/dobę w celuuzyskania pożądanej odpowiedzi na leczenie.

Leczenie skojarzone Z walproinianem (inhibitor glukuronidacji lamotryginy – patrz punkt 4.5):Ten schemat 12,5 mg/dobę 25 mg/dobę 100–200 mg/dobę (raz na dobę lub w dwóchdawkowania powinien (podawane jako (raz na dobę) dawkach podzielonych)być zachowany w 25 mg co drugi

leczeniu skojarzonym dzień) Aby osiągnąć dawkę podtrzymującą możnaz walproinianem bez zwiększać dawkę o maksymalnie 25−50 mgwzględu na inne co jeden do dwóch tygodni, aż do uzyskaniastosowane optymalnej odpowiedzi na leczenie.jednocześnie leki.

Leczenie skojarzone BEZ walproinianu i Z induktorami glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5):Ten schemat 50 mg/dobę 100 mg/dobę 200–400 mg/dobę (w dwóch dawkachdawkowania należy (raz na dobę) (w dwóch podzielonych)

stosować w leczeniu dawkach

skojarzonym bez podzielonych) Aby osiągnąć dawkę podtrzymującą możnawalproinianu, ale z: zwiększać dawkę o maksymalnie 100 mg cofenytoiną jeden do dwóch tygodni, aż do uzyskaniakarbamazepiną optymalnej odpowiedzi na leczenie.fenobarbitalem

prymidonem U niektórych pacjentów wymagane byłoryfampicyną zastosowanie dawki 700 mg/dobę w celulopinawirem/ uzyskania pożądanej odpowiedzi na leczenie.rytonawirem

Leczenie skojarzone BEZ walproinianu i BEZ induktorów glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5):

Ten schemat 25 mg/dobę 50 mg/dobę 100−200 mg/dobę (raz na dobę lub w dwóchdawkowania należy (raz na dobę) (raz na dobę) dawkach podzielonych)zastosować w

leczeniu skojarzonym Aby osiągnąć dawkę podtrzymującą możnaz innymi lekami, zwiększać dawkę o maksymalnie 50−100 mgktóre w znaczącym co jeden do dwóch tygodni, aż do uzyskaniastopniu nie hamują optymalnej odpowiedzi na leczenie.ani nie indukują glukuronidacji lamotryginy.

U pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o obecnie nieznanych interakcjach farmakokinetycznychz lamotryginą (patrz punkt 4.5), należy zastosować schemat leczenia taki jak dla lamotryginy w leczeniuskojarzonym z walproinianem.

Tabela 2: Dzieci i młodzież w wieku od 2 do 12 lat – zalecany schemat dawkowania w leczeniu

padaczki (całkowita dawka dobowa w mg/kg masy ciała na dobę)

Schemat

dawkowania

Monoterapia w

leczeniu typowych

napadów

nieświadomości

Tygodnie 1 + 2 Tygodnie 3 + 4 Zwykle stosowana dawka podtrzymująca

0,3 mg/kg/dobę

(raz na dobę

lub w dwóch

dawkach

podzielonych)

0,6 mg/kg/dobę

(raz na dobę

lub w dwóch

dawkach

podzielonych)

1–15 mg/kg/dobę (raz na dobę lub w dwóch

dawkach podzielonych)

Aby osiągnąć dawkę podtrzymującą można

zwiększać dawkę o maksymalnie

0,6 mg/kg/dobę co jeden do dwóch tygodni,

aż do uzyskania optymalnej reakcji na

leczenie, z maksymalną dawką podtrzymującą

200 mg/dobę.

zmiana nazwy leku 3

Leczenie skojarzone Z walproinianem (inhibitor glukuronidacji lamotryginy – patrz punkt 4.5):Ten schemat 0,15 0,3 mg/kg/dobę 1–5 mg/kg/dobę (raz na dobę lub w dwóchdawkowania mg/kg/dobę (raz na dobę) dawkach podzielonych)powinien być (raz na dobę)

zachowany w Aby osiągnąć dawkę podtrzymującą możnaleczeniu skojarzonym zwiększać dawkę o maksymalniez walproinianem bez 0,3 mg/kg/dobę co jeden do dwóch tygodni,względu na inne aż do uzyskania optymalnej reakcji nastosowane leczenie, z maksymalną dawką podtrzymującąjednocześnie leki. 200 mg/dobę.

Leczenie skojarzone BEZ walproinianu i Z induktorami glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5):Ten schemat 0,6 mg/kg/dobę 1,2 mg/kg/dobę 5–15 mg/kg/dobę (raz na dobę lub w dwóchdawkowania należy (w dwóch (w dwóch dawkach podzielonych)

stosować w leczeniu dawkach dawkach

skojarzonym bez podzielonych) podzielonych) Aby osiągnąć dawkę podtrzymującą możnawalproinianu, ale z: zwiększać dawkę o maksymalniefenytoiną 1,2 mg/kg/dobę co jeden do dwóch tygodni,karbamazepiną aż do uzyskania optymalnej reakcji nafenobarbitalem leczenie, z maksymalną dawką podtrzymującąprymidonem 400 mg/dobę.

ryfampicyną lopinawirem/ rytonawirem

Leczenie skojarzone BEZ walproinianu i BEZ induktorów glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5):

Ten schemat 0,3 mg/kg/dobę 0,6 mg/kg/dobę 1–10 mg/kg/dobę (raz na dobę lub w dwóchdawkowania należy (raz na dobę (raz na dobę dawkach podzielonych)zastosować w lub w dwóch lub w dwóch

leczeniu skojarzonym dawkach dawkach Aby osiągnąć dawkę podtrzymującą możnaz innymi lekami, podzielonych) podzielonych) zwiększać dawkę o maksymalniektóre w znaczącym 0,6 mg/kg/dobę co jeden do dwóch tygodni,stopniu nie hamują aż do uzyskania optymalnej reakcji naani nie indukują leczenie, z maksymalną dawką podtrzymującąglukuronidacji 200 mg/dobę.

lamotryginy.

U pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o obecnie nieznanych interakcjach farmakokinetycznychz lamotryginą (patrz punkt 4.5), należy zastosować schemat leczenia taki, jak dla lamotryginy w leczeniuskojarzonym z walproinianem.

Aby zapewnić podawanie właściwej dawki terapeutycznej, należy monitorować masę ciała dziecka,a w razie jej zmiany należy odpowiednio dostosować dawkę. U pacjentów w wieku od dwóch dosześciu lat prawdopodobnie wymagane będzie zastosowanie dawek podtrzymujących z górnegozakresu zalecanego przedziału dawkowania.

W przypadku osiągnięcia kontroli objawów padaczki w leczeniu skojarzonym, można odstawićjednocześnie stosowane inne leki przeciwpadaczkowe i kontynuować leczenie produktem leczniczymSymla w monoterapii.

Dzieci w wieku poniżej 2 lat

Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania lamotryginy w terapii skojarzonejnapadów częściowych u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 2 lat są ograniczone (patrz punkt 4.4). Brakdanych dotyczących stosowania u dzieci w wieku poniżej 1 miesiąca. Z tego względu produktleczniczy Symla nie jest zalecany u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Jeżeli, opierając się na potrzebieklinicznej, decyzja o leczeniu zostanie jednak podjęta, patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2.

zmiana nazwy leku 4

Zaburzenia afektywne dwubiegunowe

Zalecany schemat zwiększania dawek oraz dawki podtrzymujące u dorosłych w wieku 18 lati powyżej przedstawione są w tabelach poniżej. Przejściowy schemat uwzględnia etap zwiększaniadawek lamotryginy, aż do uzyskania stabilizującej dawki podtrzymującej w ciągu sześciu tygodni(Tabela 3), po czym można odstawić inne leki psychotropowe lub przeciwpadaczkowe, jeżeli jest toklinicznie uzasadnione (Tabela 4). Dane dotyczące dostosowania dawki po dołączeniu do terapiiinnego leku psychotropowego lub przeciwpadaczkowego są również przedstawione poniżej (Tabela5). Z uwagi na ryzyko wystąpienia wysypki, nie należy przekraczać zalecanych dawek lamotryginy:początkowej i podczas zwiększania dawek (patrz punkt 4.4).

Tabela 3: Dorośli w wieku 18 lat i powyżej – Zalecany schemat zwiększania dawki lamotryginy

w celu osiągnięcia całkowitej podtrzymującej stabilizację dawki dobowej w leczeniu zaburzeń

afektywnych dwubiegunowych

Schemat dawkowania Tygodnie 1 + Tygodnie 3 + 4 Tydzień 5 Docelowa dawka 2 stabilizująca (Tydzień 6)*Lamotrygina stosowana w monoterapii LUB w leczeniu skojarzonym BEZ walproinianu i BEZinduktorów glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5):

Ten schemat 25 mg/dobę 50 mg/dobę 100 mg/dobę 200 mg/dobę – zwykledawkowania należy (raz na dobę) (raz na dobę (raz na dobę stosowana dawka docelowazastosować w leczeniu lub w dwóch lub w dwóch zapewniająca optymalnąskojarzonym z innymi dawkach dawkach odpowiedź klinicznąlekami, które w podzielonych) podzielonych) (raz na dobę lub w dwóchznaczącym stopniu nie dawkach podzielonych)hamują ani nie indukują

glukuronidacji Dawki w zakresielamotryginy. 100–400 mg/dobę stosowano w badaniach klinicznych

Leczenie skojarzone Z walproinianem (inhibitor glukuronidacji lamotryginy – patrz punkt 4.5):Ten schemat 12,5 25 mg/dobę 50 mg/dobę 100 mg/dobę – zwykledawkowania powinien mg/dobę (raz na dobę) (raz na dobę stosowana dawka docelowabyć zachowany w (podawane lub w dwóch zapewniająca optymalnąleczeniu skojarzonym jako 25 mg dawkach odpowiedź klinicznąz walproinianem bez co drugi podzielonych) (raz na dobę lub w dwóchwzględu na inne dzień) dawkach podzielonych)stosowane jednocześnie

leki. W zależności od odpowiedzi klinicznej można zastosować

maksymalną dawkę 200 mg/dobę.

Leczenie skojarzone BEZ walproinianu i Z induktorami glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5):Ten schemat 50 mg/dobę 100 mg/dobę 200 mg/dobę 300 mg/dobę w tygodniu 6.,dawkowania należy (raz na dobę) (w dwóch (w dwóch zwiększona do zwyklestosować w leczeniu dawkach dawkach stosowanej dawki docelowejskojarzonym bez podzielonych) podzielonych) 400 mg/dobę w tygodniu 7.,walproinianu, ale z: jeśli konieczne do uzyskaniafenytoiną optymalnej odpowiedzikarbamazepiną klinicznej (w dwóch dawkachfenobarbitalem podzielonych).prymidonem ryfampicyną lopinawirem/rytonawirem

U pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o obecnie nieznanych interakcjach farmakokinetycznychz lamotryginą (patrz punkt 4.5), należy zastosować schemat leczenia taki, jak dla lamotryginy w leczeniuskojarzonym z walproinianem.

*Docelowa dawka stabilizująca jest uzależniona od reakcji na leczenie.

zmiana nazwy leku 5

Tabela 4: Dorośli w wieku 18 lat i powyżej – całkowita dobowa dawka lamotryginy podtrzymująca

stabilizację w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, po odstawieniu jednocześnie

stosowanych leków.

Kiedy docelowa dawka podtrzymująca zostanie osiągnięta, można odstawić inne produkty leczniczezgodnie z poniższym schematem:

Schemat dawkowania Aktualnie Tydzień 1 Tydzień 2 Tydzień 3 i stosowana dawka (rozpoczynanie następne* stabilizująca odstawiania)

lamotryginy (przed odstawieniem)

Odstawienie walproinianu (inhibitor glukuronidacji lamotryginy – patrz punkt 4.5), w zależności od początkowej dawki lamotryginy:

Podczas odstawiania 100 mg/dobę 200 mg/dobę Należy kontynuować leczenie dawkąwalproinianu należy (200 mg/dobę)dawkę stabilizującą (w dwóch dawkach podzielonych)podwoić, lecz nie 200 mg/dobę 300 mg/dobę 400 mg/dobę Należyzwiększać o więcej niż kontynuować100 mg na tydzień leczenie dawką (400 mg/dobę)

Odstawienie induktorów glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5), w zależności od wyjściowej dawki lamotryginy:

Ten schemat 400 mg/dobę 400 mg/dobę 300 mg/dobę 200 mg/dobędawkowania należy stosować w trakcie odstawiania:

300 mg/dobę 300 mg/dobę 225 mg/dobę 150 mg/dobęfenytoiny

karbamazepinyfenobarbitaluprymidonu

200 mg/dobę 200 mg/dobę 150 mg/dobę 100 mg/dobęryfampicyny

lopinawiru/rytonawiru

Odstawianie leków, które w znaczącym stopniu NIE hamują ani NIE indukują glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5):

Ten schemat Należy kontynuować leczenie dawką docelową uzyskaną w trakcie etapu dawkowania należy zwiększania dawek (200 mg/dobę; w dwóch dawkach podzielonych) zastosować w trakcie (zakres dawek 100−400 mg/dobę).

odstawiania leków, które w znaczącym stopniu nie hamują ani nie indukują glukuronidacji lamotryginy

U pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o obecnie nieznanych interakcjach farmakokinetycznychz lamotryginą (patrz punkt 4.5), zalecanym schematem leczenia jest początkowe utrzymanie aktualnieprzyjmowanej dawki lamotryginy i dostosowanie terapii w zależności od odpowiedzi klinicznej.

*Dawka może być w razie potrzeby zwiększona do 400 mg/dobę.

Tabela 5: Dorośli w wieku 18 lat i powyżej – dostosowanie dawki dobowej lamotryginy po dołączeniu

innych produktów leczniczych stosowanych w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych

Brak doświadczeń klinicznych dotyczących dostosowywania dawki dobowej lamotryginy podołączeniu innych produktów leczniczych. Jednakże, opierając się na badaniach interakcji z innymiproduktami leczniczymi, zaleca się następujący schemat dawkowania:

zmiana nazwy leku 6

Schemat dawkowania Aktualnie stosowana Tydzień 1 Tydzień 2 Tydzień 3 dawka stabilizująca (rozpoczynanie i następne lamotryginy (przed dołączania)

dołączeniem)

Włączenie do terapii walproinianu (inhibitor glukuronidacji lamotryginy – patrz punkt 4.5), w zależności od początkowej dawki lamotryginy:

Ten schemat dawkowania

powinien być zachowany

w przypadku dołączania

walproinianu, bez względu na

inne stosowane jednocześnie

leki

200 mg/dobę 100 mg/dobę Należy kontynuować leczenie

dawką (100 mg/dobę)

300 mg/dobę 150 mg/dobę Należy kontynuować leczenie

dawką (150 mg/dobę)

400 mg/dobę 200 mg/dobę Należy kontynuować leczenie dawką (200 mg/dobę)

Włączenie do terapii induktorów glukuronidacji lamotryginy u pacjentów NIE przyjmującychwalproinianu (patrz punkt 4.5), w zależności od początkowej dawki lamotryginy:Ten schemat dawkowania 200 mg/dobę 200 mg/dobę 300 mg/dobę 400 mg/dobęnależy stosować w trakcie dołączania do terapii bez walproinianu:

150 mg/dobę 150 mg/dobę 225 mg/dobę 300 mg/dobęfenytoiny

karbamazepiny fenobarbitalu

prymidonu 100 mg/dobę 100 mg/dobę 150 mg/dobę 200 mg/dobęryfampicyny lopinawiru/rytonawiru

Dołączenie do terapii leków, które w znaczącym stopniu NIE hamują ani NIE indukują glukuronidacji lamotryginy (patrz punkt 4.5):

Ten schemat dawkowania Utrzymywać dawkę docelową uzyskaną w trakcie etapu zwiększania daweknależy zastosować w trakcie (200 mg/dobę; zakres dawek 100–400 mg/dobę)dołączania do terapii leków, które w znaczącym stopniu nie hamują ani nie indukują glukuronidacji lamotryginy

U pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o obecnie nieznanych interakcjach farmakokinetycznychz lamotryginą (patrz punkt 4.5), należy zastosować schemat leczenia taki, jak dla lamotryginy w leczeniuskojarzonym z walproinianem.

Przerwanie leczenia produktem leczniczym Symla u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi

dwubiegunowymi

W badaniach klinicznych po nagłym przerwaniu leczenia lamotryginą nie zwiększała się częstość,nasilenie czy rodzaj działań niepożądanych w porównaniu z grupą placebo. Dlatego u tych pacjentówmożna przerwać stosowanie produktu leczniczego Symla bez stopniowej redukcji dawki.

Dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat

Stosowanie produktu leczniczego Symla u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie jest zalecane,ponieważ w przeprowadzonym randomizowanym badaniu z odstawieniem leku wykazano brakznamiennej skuteczności oraz zgłoszono zwiększoną liczbę zachowań samobójczych (patrz punkty

4.4 i 5.1).

Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania produktu leczniczego Symla w szczególnych grupach

pacjentów

Kobiety stosujące hormonalne produkty antykoncepcyjne

Stosowanie połączenia etynyloestradiolu/lewonorgestrelu (30 µg/150 µg) powodowało około

zmiana nazwy leku 7

dwukrotne zwiększenie klirensu lamotryginy i przez to zmniejszenie stężenia lamotryginy. Po etapiedostosowania dawki konieczne może być stosowanie większych (nawet dwa razy) dawekpodtrzymujących lamotryginy w celu osiągnięcia maksymalnej reakcji na leczenie. W ciągu tygodnia,w którym następuje przerwa w stosowaniu hormonalnych produktów antykoncepcyjnych,obserwowano dwukrotne zwiększenie stężenia lamotryginy w osoczu. Nie można wykluczyćwystąpienia działań niepożądanych zależnych od dawki. Z uwagi na to, jako leczenie pierwszegorzutu należy rozważyć stosowanie antykoncepcji niewymagającej tygodniowej przerwy w stosowaniu(na przykład hormonalne produkty antykoncepcyjne podawane w sposób ciągły lub zastosowanieinnych niż hormonalne metod antykoncepcji; patrz punkty 4.4 i 4.5).

Rozpoczynanie stosowania hormonalnych produktów antykoncepcyjnych u pacjentek jużprzyjmujących podtrzymujące dawki lamotryginy i NIE leczonych induktorami glukuronidacjilamotryginy

Dawka podtrzymująca lamotryginy w większości przypadków będzie wymagać nawet dwukrotnegozwiększenia (patrz punkty 4.4 i 4.5). Zalecane jest, aby po rozpoczęciu stosowania hormonalnegoproduktu antykoncepcyjnego, dawka lamotryginy została zwiększona o 50 do 100 mg/dobę co tydzień,w zależności od indywidualnej odpowiedzi klinicznej. Zwiększanie dawek nie powinno wykraczaćpoza ten zakres, chyba że odpowiedź kliniczna wymaga zastosowania większych dawek.Można rozważyć kontrolę stężenia lamotryginy w osoczu przed i po rozpoczęciu stosowaniahormonalnych produktów antykoncepcyjnych w celu potwierdzenia utrzymania wyjściowego stężenialamotryginy. W razie konieczności należy dostosować dawkę. U kobiet stosujących hormonalneprodukty antykoncepcyjne zgodnie ze schematem, w którym przez jeden tydzień przyjmowany jestprodukt leczniczy niezawierający substancji czynnej („tydzień bez tabletek antykoncepcyjnych”),należy prowadzić kontrolę stężenia lamotryginy w 3 tygodniu stosowania produktu zawierającegosubstancję czynną, tj. od 15 do 21 dnia cyklu. Z uwagi na to, jako leczenie pierwszego rzutu należyrozważyć stosowanie antykoncepcji niewymagającej tygodniowej przerwy w stosowaniu (na przykładhormonalne produkty antykoncepcyjne podawane w sposób ciągły lub zastosowanie innych niżhormonalne metod antykoncepcji; patrz punkty 4.4 i 4.5).

Przerywanie stosowania hormonalnych produktów antykoncepcyjnych u pacjentek już przyjmującychpodtrzymujące dawki lamotryginy i NIE leczonych induktorami glukuronidacji lamotryginyDawka podtrzymująca lamotryginy w większości przypadków będzie wymagać zmniejszenia naweto 50% (patrz punkty 4.4 i 4.5). Zalecane jest stopniowe zmniejszanie dawek dobowych lamotryginyo 50−100 mg/dobę co tydzień (nie przekraczając 25% całkowitej dawki stosowanej w ciągu tygodnia)w ciągu 3 tygodni, chyba że odpowiedź kliniczna wskazuje inaczej. Można rozważyć kontrolęstężenia lamotryginy w osoczu przed i po przerwaniu stosowania hormonalnych produktówantykoncepcyjnych w celu potwierdzenia utrzymania wyjściowego stężenia lamotryginy. U kobietchcących zaprzestać stosowania hormonalnych produktów antykoncepcyjnych zgodnie ze schematem,w którym przez jeden tydzień przyjmowany jest produkt niezawierający substancji czynnej („tydzieńbez tabletek antykoncepcyjnych”), należy prowadzić kontrolę stężenia lamotryginy podczas 3tygodnia stosowania produktu zawierającego substancję czynną, tj. od 15 do 21 dnia cyklu.W pierwszym tygodniu po całkowitym zaprzestaniu stosowania tabletek antykoncepcyjnych nienależy pobierać próbek w celu oceny stężeń lamotryginy.

Rozpoczynanie stosowania lamotryginy u pacjentek już przyjmujących hormonalne produkty antykoncepcyjne

Zwiększania dawek należy dokonywać zgodnie z zalecanym schematem dawkowania zamieszczonymw tabelach.

Rozpoczynanie i przerywanie stosowania hormonalnych produktów antykoncepcyjnych u pacjentek jużprzyjmujących podtrzymujące dawki lamotryginy i LECZONYCH induktorami glukuronidacjilamotryginy

Dostosowanie zalecanej dawki podtrzymującej lamotryginy może nie być konieczne.

zmiana nazwy leku 8

Stosowanie z atazanawirem/rytonawirem

W przypadku dołączenia lamotryginy do aktualnie stosowanego leczenia atazanawirem/rytonawirem,dostosowanie schematu dawkowania na etapie zwiększania dawki lamotryginy nie powinno byćkonieczne.

U pacjentów przyjmujących już dawki podtrzymujące lamotryginy i niestosujących induktorówglukuronidacji, może zaistnieć potrzeba zwiększenia dawki lamotryginy w przypadku dołączenialeczenia atazanawirem/rytonawirem lub jej zmniejszenia w przypadku zakończenia leczeniaatazanawirem/rytonawirem. W celu ustalenia, czy konieczne jest dostosowanie dawki lamotryginy,przed i w ciągu dwóch tygodni po rozpoczęciu lub zakończeniu leczenia atazanawirem/rytonawiremnależy sprawdzić stężenie lamotryginy w osoczu (patrz punkt 4.5).

Stosowanie z lopinawirem/rytonawirem

W przypadku dołączenia lamotryginy do aktualnie stosowanego leczenia lopinawirem/rytonawirem,dostosowanie schematu dawkowania na etapie zwiększania dawki lamotryginy nie powinno byćkonieczne.

U pacjentów, przyjmujących już dawki podtrzymujące lamotryginy i niestosujących induktorówglukuronidacji, może zaistnieć potrzeba zwiększenia dawki lamotryginy w przypadku dołączenialeczenia lopinawirem/rytonawirem lub jej zmniejszenia w przypadku zakończenia leczenialopinawirem/rytonawirem. W celu ustalenia, czy konieczne jest dostosowanie dawki lamotryginy,przed i w ciągu dwóch tygodni po rozpoczęciu lub zakończeniu leczenia lopinawirem/rytonawiremnależy sprawdzić stężenie lamotryginy w osoczu (patrz punkt 4.5).

Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)

Nie ma potrzeby dostosowywania zalecanego schematu dawkowania. Farmakokinetyka lamotryginyu pacjentów w podeszłym wieku nie różni się znacząco od farmakokinetyki lamotryginy u pacjentówmłodszych (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Symla u pacjentówz niewydolnością nerek. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek początkowe dawkilamotryginy powinny być uzależnione od rodzaju stosowanych jednocześnie produktów leczniczych;zredukowana dawka podtrzymująca może być skuteczna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniamiczynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Dawka początkowa, dawka w okresie zwiększania i dawka podtrzymująca u pacjentówz umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień B według klasyfikacji Child-Pugh) powinna byćzmniejszona o około 50%, natomiast u pacjentów z ciężką niewydolnością (stopień C wedługklasyfikacji Child-Pugh) o około 75%. Dawki w okresie zwiększania i dawki podtrzymujące należydostosować do reakcji klinicznej (patrz punkt 5.2).

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienionąw punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wysypka skórna

Informowano o niepożądanych reakcjach skórnych, które występowały zwykle w ciągu pierwszychośmiu tygodni po rozpoczęciu leczenia lamotryginą. W większości przypadków wysypka miałałagodne nasilenie i ustępowała samoistnie, jednak informowano także o ciężkich przypadkachwysypki, wymagających hospitalizacji i przerwania stosowania lamotryginy. Obejmowały one takżepotencjalnie zagrażające życiu reakcje, takie jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksycznemartwicze oddzielanie się naskórka (TEN) oraz zespół nadwrażliwości polekowej z eozynofilią orazobjawami ogólnoustrojowymi (DRESS) znany również jako zespół nadwrażliwości (HSS) (patrzpunkt 4.8).

zmiana nazwy leku 9

W badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów przyjmujących lamotryginę zgodniez obowiązującymi zaleceniami dotyczącymi dawkowania, częstość wysypek skórnych o znacznymnasileniu wynosiła około 1 na 500 pacjentów z padaczką. W około połowie tych przypadkówstwierdzono zespół Stevensa-Johnsona (1 na 1000). W badaniach klinicznych u pacjentówz zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi częstość wysypki o znacznym nasileniu wynosiłaokoło 1 na 1000 przypadków.

Ryzyko wystąpienia wysypki skórnej o znacznym nasileniu jest większe u dzieci niż u pacjentówdorosłych. Dostępne dane pochodzące z wielu badań klinicznych wskazują, że u dzieci częstośćwysypek wymagających hospitalizacji wynosiła od 1 na 300 do 1 na 100.

U dzieci, początkowe objawy wysypki mogą być mylone z infekcją. Lekarze powinni brać pod uwagęmożliwość reakcji na leczenie lamotryginą u dzieci, u których podczas pierwszych ośmiu tygodniterapii wystąpiła wysypka i gorączka.

Oprócz tego, ogólne ryzyko wysypki wydaje się wyraźnie związane z: dużymi dawkami początkowymi lamotryginy i niezgodnym z zaleceniami zbyt szybkim zwiększaniem dawki (patrz punkt 4.2),

 jednoczesnym stosowaniem walproinianu (patrz punkt 4.2).

Należy również zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z alergią lub wysypkąspowodowaną stosowaniem innych leków przeciwpadaczkowych w wywiadzie, ponieważ u tychpacjentów częstość nieciężkiej wysypki po leczeniu lamotryginą była około trzy razy większa niżu pacjentów bez tych chorób w wywiadzie.

Należy natychmiast ocenić stan wszystkich pacjentów (dorosłych i dzieci), u których wystąpiwysypka i odstawić leczenie produktem leczniczym Symla, dopóki nie wyjaśni się, że wysypka niejest związana ze stosowaniem lamotryginy. Zaleca się, aby nie rozpoczynać ponownie leczeniaproduktem leczniczym Symla u pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu wystąpienia wysypkispowodowanej wcześniejszym leczeniem lamotryginą, chyba że potencjalne korzyści przeważająznacznie nad ryzykiem. Jeśli u pacjenta po zastosowaniu lamotryginy wystąpił zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka lub zespół nadwrażliwości polekowej zeozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi, leczenia lamotryginą nigdy nie należy wznawiać.

Opisywano również wysypkę stanowiącą element zespołu nadwrażliwości związanego z różnymnasileniem objawów ogólnoustrojowych, takich jak gorączka, uogólnione powiększenie węzłówchłonnych, obrzęk twarzy oraz nieprawidłowości w wynikach badań morfologii krwi i badańczynnościowych wątroby oraz jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (patrz punkt 4.8).Zespół ten może mieć różne nasilenie kliniczne, i w rzadkich przypadkach może prowadzić dowystąpienia rozsianego krzepnięcia śródnaczyniowego oraz niewydolności wielonarządowej. Należyzaznaczyć, że wczesne objawy nadwrażliwości (np. gorączka, uogólnione powiększenie węzłówchłonnych) mogą wystąpić bez wyraźnej wysypki. W razie wystąpienia takich objawów, należynatychmiast ocenić stan pacjenta i przerwać leczenie produktem leczniczym Symla, jeżeli nie możnaustalić innej etiologii.

W większości przypadków jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych było odwracalne poodstawieniu leku, jednak u wielu pacjentów nawracało po ponownym podaniu lamotryginy. Ponownepodanie lamotryginy powodowało szybki nawrót objawów, często o większym nasileniu. Nie należyponownie rozpoczynać leczenia lamotryginą u pacjentów, którzy przerwali je z powodu wystąpieniajałowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych związanego z wcześniejszym stosowaniemlamotryginy.

Limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH)

Limfohistiocytozę hemofagocytarną notowano u pacjentów przyjmujących lamotryginę (patrz punkt

4.8). Charakterystycznymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi są: gorączka, wysypka,

zmiana nazwy leku 10

objawy neurologiczne, hepatosplenomegalia, limfadenopatia, cytopenie, duże stężenie ferrytynyw osoczu, hipertriglicerydemia oraz zaburzenia czynności wątroby i krzepliwości krwi. Objawy naogół występują w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Limfohistiocytoza hemofagocytarna możestanowić zagrożenie życia.

Pacjenta należy poinformować o objawach związanych z HLH oraz o konieczności natychmiastowegoskontaktowania się z lekarzem, jeśli w trakcie leczenia lamotryginą wystąpią u niego takie objawy.

Jeśli u pacjenta wystąpiły takie objawy przedmiotowe i podmiotowe, należy niezwłocznie go zbadaćoraz wziąć pod uwagę rozpoznanie HLH. Należy natychmiast przerwać stosowanie lamotryginy,chyba że ustalona zostanie inna przyczyna choroby.

Kliniczne nasilenie choroby i ryzyko samobójstwa

Myśli i zachowania samobójcze zgłaszano u pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymiw różnych wskazaniach. Metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych placebo badańz zastosowaniem leków przeciwpadaczkowych wykazała również niewielkie zwiększenie ryzykawystąpienia myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego ryzyka nie jest znany, a dostępne danenie wykluczają możliwości wystąpienia zwiększonego ryzyka po zastosowaniu lamotryginy.

Pacjenci powinni być poddani ścisłej obserwacji ze względu na możliwość wystąpienia myślii zachowań samobójczych oraz należy rozważyć odpowiednie leczenie. Pacjenci (i opiekunowiepacjentów) powinni zostać poinformowani o potrzebie zasięgnięcia porady lekarskiej w raziewystąpienia objawów myśli i zachowań samobójczych.

U pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi, nasilenie objawów depresji i (lub)zdarzeń związanych z samobójstwem może wystąpić niezależnie od tego, czy przyjmują oni lekistosowane w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, w tym produkt leczniczy Symla.Dlatego pacjenci przyjmujący produkt leczniczy Symla w terapii zaburzeń afektywnychdwubiegunowych powinni być poddani ścisłej obserwacji ze względu na możliwość wystąpieniaobjawów klinicznego nasilenia choroby (w tym pojawienia się nowych objawów) oraz zdarzeńzwiązanych z samobójstwem, w szczególności na początku leczenia lub w trakcie zmian dawkowania.Niektórzy pacjenci, na przykład ci z zachowaniami lub myślami samobójczymi w wywiadzie, młodzidorośli, lub pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia występowały znacznie nasilone myślisamobójcze, mogą być w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub próbsamobójczych i powinni podczas leczenia pozostawać pod ścisłą kontrolą.

U pacjentów, u których wystąpią objawy klinicznego nasilenia choroby (w tym nowe objawy) i (lub)pojawią się myśli lub zachowania samobójcze, zwłaszcza jeśli objawy te będą znacznie nasilone,pojawią się nagle, lub nie będą częścią dotychczas zgłaszanych przez pacjenta objawów, należyrozważyć zmianę postępowania terapeutycznego, w tym możliwość przerwania leczenia.

Hormonalne produkty antykoncepcyjne

Wpływ hormonalnych produktów antykoncepcyjnych na skuteczność lamotryginy

Zastosowanie połączenia etynyloestradiolu/lewonorgestrelu (30 µg/150 µg) powodowało okołodwukrotne zwiększenie klirensu lamotryginy i przez to zmniejszenie stężenia lamotryginy (patrz punkt

4.5). Zmniejszenie stężenia lamotryginy powodowało utratę kontroli nad napadami padaczkowymi.W większości przypadków po etapie stopniowego zwiększania dawki do uzyskania maksymalnejreakcji na leczenie będą konieczne większe (nawet dwukrotnie) dawki podtrzymujące lamotryginy.W przypadku kobiet zaprzestających stosowania hormonalnych produktów antykoncepcyjnych,klirens lamotryginy może być zmniejszony o połowę. Zwiększone stężenie lamotryginy może byćzwiązane z wystąpieniem działań niepożądanych zależnych od dawki. Dlatego pacjentki należypoddać obserwacji.

U kobiet, które nie otrzymują obecnie induktorów glukuronidacji lamotryginy, a stosują hormonalneprodukty antykoncepcyjne w schemacie dawkowania z jednym tygodniem bez substancji czynnej (na

zmiana nazwy leku 11

przykład „tydzień bez tabletek antykoncepcyjnych”), w tygodniu leczenia bez substancji czynnejwystępuje stopniowe, przemijające zwiększenie stężenia lamotryginy (patrz punkt 4.2). Tego rodzajuzmiany stężeń lamotryginy mogą być związane z wystąpieniem działań niepożądanych. Z uwagi na to,należy rozważyć stosowanie antykoncepcji niewymagającej tygodniowej przerwy w stosowaniu (naprzykład hormonalne produkty antykoncepcyjne podawane w sposób ciągły lub zastosowanie innychniż hormonalne metod antykoncepcji).

Nie badano interakcji między innymi doustnymi produktami antykoncepcyjnymi lub hormonalnąterapią zastępczą a lamotryginą, jednak mogą one mieć podobny wpływ na parametryfarmakokinetyczne lamotryginy.

Wpływ lamotryginy na skuteczność hormonalnych produktów antykoncepcyjnych

Badania interakcji z udziałem 16 zdrowych ochotniczek wykazały, że w przypadku jednoczesnegopodawania lamotryginy i hormonalnego produktu antykoncepcyjnego (połączenieetynyloestradiolu/lewonorgestrelu) następuje nieznaczne zwiększenie klirensu lewonorgestrelu orazzmiany stężenia FSH oraz LH w surowicy (patrz punkt 4.5). Nie jest znany wpływ tych zmian naaktywność owulacyjną jajników. Nie można jednak wykluczyć możliwości zmniejszenia skutecznościantykoncepcyjnej u niektórych pacjentek przyjmujących produkty hormonalne jednocześniez lamotryginą. Z tego względu pacjentki należy poinformować o konieczności niezwłocznegopowiadamiania lekarza w przypadku wystąpienia zmian w cyklu miesiączkowym, takich jakkrwawienie międzymiesiączkowe.

Reduktaza dihydrofolianowa

Lamotrygina wykazuje słabe działanie hamujące na reduktazę kwasu dihydrofoliowego, więc podczasdługotrwałego leczenia istnieje możliwość zaburzeń metabolizmu folianów (patrz punkt 4.6). Jednakw przypadku długotrwałego stosowania u ludzi (przez okres do 1 roku) lamotrygina nie powodowałaznaczących zmian stężenia hemoglobiny, średniej objętości krwinek ani stężeń folianów w surowicyalbo erytrocytach, a podczas stosowania leku przez okres do 5 lat nie obserwowano zmian stężeńfolianów w krwinkach czerwonych.

Niewydolność nerek

W badaniach, w których pojedynczą dawkę podawano pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek,stężenia lamotryginy w osoczu nie ulegały istotnej zmianie. U pacjentów z niewydolnością nerekmoże dochodzić do kumulacji metabolitu glukuronidowego; dlatego należy zachować ostrożnośćpodczas leczenia pacjentów z niewydolnością nerek.

Pacjenci stosujący inne produkty zawierające lamotryginę

Pacjentom stosującym obecnie inne produkty zawierające lamotryginę nie należy podawaćproduktu leczniczego Symla bez konsultacji z lekarzem.

EKG o typie zespołu Brugadów

U pacjentów leczonych lamotryginą odnotowywano zaburzenia rytmu z nieprawidłowym zapisemST-T i EKG z typowymi zmianami dla zespołu Brugadów. Należy starannie rozważyć stosowanielamotryginy u pacjentów z zespołem Brugadów.

Substancja pomocnicza produktu leczniczego Symla

Produkt leczniczy Symla zawiera laktozę jednowodną. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów zrzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złegowchłaniania glukozy-galaktozy.

Rozwój dziecka

Brak danych dotyczących wpływu lamotryginy na wzrost, dojrzewanie płciowe, rozwój poznawczy,emocjonalny i behawioralny u dzieci.

Środki ostrożności dotyczące leczenia padaczki

Tak jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, nagłe odstawienie produktu leczniczego Symla może spowodować nawrót napadów padaczkowych. Jeżeli produkt leczniczy

zmiana nazwy leku 12

Symla nie musi być nagle odstawiony ze względów bezpieczeństwa (np. wysypka), jego dawkęnależy stopniowo zmniejszać przez okres dwóch tygodni.

W literaturze istnieją doniesienia, że ciężkie napady padaczkowe ze stanem padaczkowym, mogąprowadzić do rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych, niewydolności wielonarządowej orazrozsianego krzepnięcia śródnaczyniowego, które czasami prowadzą do zgonu. Podobne przypadkiobserwowano w związku ze stosowaniem lamotryginy.

Może wystąpić znaczące klinicznie zwiększenie częstości napadów padaczkowych zamiast jegozmniejszenia. U pacjentów z więcej niż jednym typem napadów, należy przeanalizować korzyścidotyczące kontroli jednego typu napadów w stosunku do jakiegokolwiek pogorszenia objawówinnego typu napadów.

Objawy napadów mioklonicznych mogą ulec pogorszeniu po zastosowaniu lamotryginy.

Dane sugerują, że odpowiedź na leczenie w połączeniu z induktorami enzymów jest mniejsza niżw przypadku połączenia z lekami przeciwpadaczkowymi nie indukującymi enzymów. Przyczyny niesą jasne.

U dzieci, u których stosuje się lamotryginę w leczeniu typowych napadów nieświadomości,skuteczność może nie utrzymywać się u wszystkich pacjentów.

Środki ostrożności dotyczące leczenia zaburzeń afektywnych dwubiegunowych

Dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat

Stosowanie leków przeciwdepresyjnych jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpieniamyśli i zachowań samobójczych u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymii innymi zaburzeniami psychicznymi.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Stwierdzono, że enzymami odpowiedzialnymi za metabolizm lamotryginy są urydyno-5'-difosforoUDP-glukuronylotransferazy (UGT). Produkty lecznicze, które indukują lub hamują glukuronidację,mogą więc wpływać na klirens lamotryginy. Silne lub umiarkowane induktory cytochromu P450 3A4(CYP3A4), o których wiadomo, że indukują też UGT, mogą również przyspieszać metabolizmlamotryginy.

Produkty lecznicze, dla których wykazano klinicznie istotny wpływ na metabolizm lamotryginy,zostały przedstawione w Tabeli 6. Dokładne wskazówki odnośnie dawkowania tych produktówleczniczych przedstawiono w punkcie 4.2.

Tabela 6: Wpływ innych produktów leczniczych na glukuronidację lamotryginy

Produkty lecznicze, które Produkty lecznicze, które Produkty lecznicze, które nieznacząco hamują znacząco indukują hamują ani nie indukują w istotnyglukuronidację lamotryginy glukuronidację lamotryginy sposób glukuronidacji lamotryginyWalproinian Fenytoina Okskarbazepina Karbamazepina Felbamat

Fenobarbital Gabapentyna Prymidon Lewetyracetam Ryfampicyna Pregabalina Lopinawir/rytonawir Topiramat Połączenie etynyloestradiolu/ Zonisamid lewonorgestrelu** Atazanawir/rytonawir* Lit

zmiana nazwy leku 13

BupropionOlanzapinaAripiprazolLakozamidPerampanel

 W celu uzyskania informacji dotyczących schematu dawkowania patrz punkt 4.2** Nie badano interakcji między doustnymi produktami antykoncepcyjnymi lub hormonalną terapią zastępczą a lamotryginą, ale mogą one podobnie oddziaływać na parametry farmakokinetyczne lamotryginy (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Brak dowodów na to, że lamotrygina powoduje istotną klinicznie indukcję lub hamowanie aktywnościenzymów cytochromu P450. Lamotrygina może indukować własny metabolizm, ale jest to działanieznikome i mało prawdopodobne, aby miało istotne konsekwencje kliniczne.

Interakcje z innymi lekami przeciwpadaczkowymi

Walproinian, który hamuje glukuronidację lamotryginy, zmniejsza metabolizm lamotryginy i prawiedwukrotnie wydłuża średni okres półtrwania lamotryginy. U pacjentów przyjmujących jednocześniewalproinian należy stosować odpowiedni schemat leczenia (patrz punkt 4.2).

Niektóre leki przeciwpadaczkowe (takie jak fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i prymidon), któreuaktywniają enzymy cytochromu P450, powodują również indukcję UGT i dlatego przyspieszająmetabolizm lamotryginy. U pacjentów przyjmujących jednocześnie fenytoinę, karbamazepinę,fenobarbital lub prymidon należy stosować odpowiedni schemat leczenia (patrz punkt 4.2).

Opisywano objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, tj. zawroty głowy, ataksję, podwójnewidzenie, zaburzenia ostrości wzroku i nudności, występujące u pacjentów przyjmującychkarbamazepinę po wprowadzeniu do leczenia lamotryginy. Objawy te zwykle ustępowały pozmniejszeniu dawki karbamazepiny. Podobne działanie zaobserwowano podczas badania, w którymdorosłym zdrowym ochotnikom podawano lamotryginę i okskarbazepinę, nie badano jednak wpływuzmniejszenia dawki.

Istnieją doniesienia w literaturze o zmniejszeniu stężenia lamotryginy podczas podawania jejw połączeniu z okskarbazepiną. Jednak w badaniu prospektywnym, w którym zdrowym dorosłymochotnikom podawano 200 mg lamotryginy i 1200 mg okskarbazepiny, okskarbazepina nie zmieniałametabolizmu lamotryginy, a lamotrygina nie zmieniała metabolizmu okskarbazepiny. Z tego względuu pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie z okskarbazepiną, należy zastosować schematdawkowania dla leczenia skojarzonego bez walproinianu i bez induktorów glukuronidacji lamotryginy(patrz punkt 4.2).

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie felbamatu (1200 mg dwa razyna dobę) i lamotryginy (100 mg dwa razy na dobę, przez 10 dni) nie wykazano istotnego kliniczniewpływu na farmakokinetykę lamotryginy.

Jak wynika z analizy retrospektywnej stężeń w osoczu u pacjentów otrzymujących lamotryginęzarówno z gabapentyną, jak i bez gabapentyny, gabapentyna nie zmienia klirensu lamotryginy.

Potencjalne interakcje między lewetyracetamem i lamotryginą oceniano na podstawie analiz stężeńobydwu substancji w surowicy podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo. Dane tewskazują, że lamotrygina nie wpływa na farmakokinetykę lewetyracetamu i lewetyracetam niewpływa na farmakokinetykę lamotryginy.

Na stężenia stacjonarne lamotryginy w osoczu nie wpływało równoczesne podawanie pregabaliny(200 mg, 3 razy dziennie). Nie zachodzą interakcje farmakokinetyczne między lamotryginąi pregabaliną.

Topiramat nie powodował zmiany stężeń lamotryginy w osoczu. Podawanie lamotryginy powodowałozwiększenie stężeń topiramatu o 15%.

zmiana nazwy leku 14

W badaniu z udziałem pacjentów chorych na padaczkę jednoczesne podawanie zonisamidu (200 do400 mg/dobę) i lamotryginy (150 do 500 mg/dobę) przez 35 dni nie wywierało znaczącego wpływu nafarmakokinetykę lamotryginy.

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z napadami częściowymi niestwierdzono wpływu jednoczesnego podawania lakozamidu (w dawkach 200, 400 lub 600 mg/dobę)na stężenia lamotryginy w osoczu.

W zbiorczej analizie danych z trzech kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących terapiiskojarzonej z perampanelem u pacjentów, u których występują napady częściowe i pierwotnieuogólnione napady toniczno-kloniczne, największa oceniana dawka perampanelu (12 mg/dobę)zwiększała klirens lamotryginy o mniej niż 10%. Efekt tego rzędu wielkości nie jest uznawany zaistotny klinicznie.

Mimo że informowano o zmianach stężeń innych leków przeciwpadaczkowych w osoczu,w kontrolowanych badaniach nie udowodniono oddziaływania lamotryginy na stężenia w osoczujednocześnie podawanych leków przeciwpadaczkowych. Badania in vitro dowodzą, że lamotryginanie wypiera innych leków przeciwpadaczkowych z miejsc wiązania z białkami.

Interakcje z innymi lekami psychotropowymi

Farmakokinetyka litu po podaniu 2 g bezwodnego glukonianu litu dwa razy na dobę przez sześć dni20 zdrowym osobom nie zmieniła się podczas jednoczesnego przyjmowania lamotryginy w dawce100 mg/dobę.

Wielokrotne podanie doustnych dawek bupropionu nie miało statystycznie istotnego wpływu nafarmakokinetykę pojedynczej dawki lamotryginy u 12 pacjentów i powodowało jedynie nieznacznezwiększenie wartości AUC dla glukuronidu lamotryginy.

W badaniu z udziałem zdrowych dorosłych ochotników olanzapina w dawce 15 mg spowodowałazmniejszenie wartości AUC i Cmax lamotryginy, średnio odpowiednio o 24% i 20%. Nie oczekuje się,aby efekty zmiany tych wartości miały znaczenie kliniczne. Lamotrygina w dawce 200 mg niewpływała na farmakokinetykę olanzapiny.

Wielokrotne podanie doustnych dawek lamotryginy wynoszących 400 mg na dobę nie miałoklinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki rysperydonu wynoszącej 2 mgu 14 zdrowych dorosłych ochotników. Po jednoczesnym podaniu 2 mg rysperydonu łączniez lamotryginą, 12 na 14 ochotników zgłaszało senność, podczas gdy po przyjęciu samego rysperydonuten stosunek wynosił 1 na 20, natomiast po podawaniu samej lamotryginy nie było takich zgłoszeń.

W badaniu z udziałem 18 dorosłych pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I,przyjmujących ustaloną dawkę lamotryginy (100−400 mg na dobę), dawki aripiprazolu zwiększonow ciągu 7 dni z 10 mg na dobę do docelowych 30 mg na dobę i kontynuowano podawanie raz na dobęprzez kolejnych 7 dni. Zaobserwowano zmniejszenie Cmax i AUC lamotryginy przeciętnie o około10%. Nie przewiduje się, aby efekt ten miał znaczenie kliniczne.

Badania in vitro wykazały, że tworzenie głównego metabolitu lamotryginy, 2-N-glukuronidu, byłow minimalnym stopniu hamowane przez amitryptylinę, bupropion, klonazepam, haloperydol lublorazepam. Badania te wskazują również, że mało prawdopodobne jest hamowanie metabolizmulamotryginy przez klozapinę, fluoksetynę, fenelzynę, rysperydon, sertralinę i trazodon. Oprócz tegobadanie metabolizmu bufuralolu w mikrosomach ludzkiej wątroby sugeruje, że lamotrygina niezmniejsza klirensu leków metabolizowanych głównie przez CYP2D6.

zmiana nazwy leku 15

Interakcje z hormonalnymi produktami antykoncepcyjnymi

Wpływ hormonalnych produktów antykoncepcyjnych na farmakokinetykę lamotryginy

W badaniu z udziałem 16 ochotniczek podawanie doustnych tabletek antykoncepcyjnychzawierających połączenie 30 µg etynyloestradiolu i 150 µg lewonorgestrelu wywoływało okołodwukrotne zwiększenie klirensu lamotryginy po podaniu doustnym, co powodowało zmniejszeniewartości AUC i Cmax lamotryginy średnio odpowiednio o 52% i 39%. Stężenie lamotryginyw surowicy wzrastało w ciągu tygodnia, w którym nie stosowano substancji czynnej (tydzień „beztabletki antykoncepcyjnej”). Stężenie lamotryginy przed podaniem kolejnej dawki, pod koniectygodnia, w którym nie stosowano substancji czynnej, było średnio około dwukrotnie większe niżpodczas stosowania produktu zawierającego substancję czynną (patrz punkt 4.4). Nie jest koniecznedostosowanie zalecanego schematu zwiększania dawki dla lamotryginy wyłącznie ze względu nastosowanie hormonalnych produktów antykoncepcyjnych, ale w większości przypadków rozpoczęcialub zakończenia stosowania hormonalnych produktów antykoncepcyjnych konieczne będziezwiększenie lub zmniejszenie podtrzymującej dawki lamotryginy (patrz punkt 4.2).

Wpływ lamotryginy na farmakokinetykę hormonalnych produktów antykoncepcyjnych

W badaniu z udziałem 16 ochotniczek stosowanie lamotryginy w dawce 300 mg po osiągnięciu stanustacjonarnego nie wpływało na farmakokinetykę etynyloestradiolu zawartego w złożonej doustnejtabletce antykoncepcyjnej. Obserwowano niewielki wzrost klirensu lewonorgestrelu po podaniudoustnym, co powodowało zmniejszenie wartości AUC i Cmax dla lewonorgestrelu przeciętnieo odpowiednio 19% i 12%. Przeprowadzony podczas badania pomiar stężenia FSH, LH i estradioluw surowicy wskazywał na pewne osłabienie hamowania czynności hormonalnej jajnikówu niektórych kobiet, chociaż pomiary stężenia progesteronu w surowicy nie wykazywałyhormonalnych dowodów wystąpienia owulacji u żadnej z 16 pacjentek. Nie jest znany wpływniewielkiego zwiększenia klirensu lewonorgestrelu oraz zmian stężenia FSH i LH w surowicy naaktywność owulacyjną jajników (patrz punkt 4.4). Nie badano wpływu dawki lamotryginy innej niż300 mg/dobę i nie prowadzono badań z innymi produktami zawierającymi żeńskie hormony płciowe.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

W badaniu z udziałem 10 ochotników płci męskiej, ryfampicyna powodowała zwiększenie klirensulamotryginy i skracała okres półtrwania lamotryginy ze względu na indukcję enzymów wątrobowychodpowiedzialnych za glukuronidację. U pacjentów przyjmujących równocześnie ryfampicynę należystosować odpowiedni schemat leczenia (patrz punkt 4.2).

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników połączenie lopinawiru/rytonawiru powodowałozmniejszenie stężenia lamotryginy w osoczu mniej więcej o połowę, prawdopodobnie w wynikuindukcji glukuronidacji. U pacjentów przyjmujących równocześnie lopinawir/rytonawir należystosować odpowiedni schemat leczenia (patrz punkt 4.2).

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników połączenie atazanawiru/rytonawiru (300 mg/100 mg)podawane przez 9 dni powodowało zmniejszenie osoczowych AUC i Cmax lamotryginy (pojedynczadawka 100 mg) odpowiednio o około 32% i 6%. U pacjentów przyjmujących równocześnieatazanawir/lopinawir należy stosować odpowiedni schemat leczenia (patrz punkt 4.2).

Dane z badań in vitro wskazują, że lamotrygina, lecz nie jej N(2)-glukuronidowy metabolit, jestinhibitorem transportera kationów organicznych 2 (ang. Organic Cation Transporter 2, OCT 2)w stężeniach potencjalnie znamiennych klinicznie. Dane te wskazują, że lamotrygina jest inhibitoremOCT 2 z wartością IC50 53,8 μM. Jednoczesne podawanie lamotryginy z produktami leczniczymiwydalanymi przez nerki i będącymi substratami OCT 2 (np. metformina, gabapentyna, wareniklina)może powodować zwiększenie stężenia tych produktów w osoczu.

Znamienność kliniczna tego zjawiska nie została jednoznacznie określona, jednakże należy zachowaćostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków u pacjentów.

zmiana nazwy leku 16

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ogólne zagrożenia związane ze stosowaniem leków przeciwpadaczkowych

Kobiety mogące zajść w ciążę powinny zasięgnąć porady specjalisty. Jeśli kobieta planuje zajściew ciążę, należy przeanalizować leczenie przeciwpadaczkowe. U kobiet leczonych z powodu padaczkinależy unikać nagłego odstawienia leków przeciwpadaczkowych, ponieważ może to prowadzić donapadów padaczkowych, które mogą mieć poważne konsekwencje dla kobiety i nienarodzonegodziecka. Jeżeli jest to tylko możliwe, należy wybierać monoterapię, ponieważ skojarzona terapiaprzeciwpadaczkowa w zależności od stosowanych leków, może zwiększać ryzyko rozwoju wadwrodzonych w porównaniu z monoterapią.

Zagrożenia związane ze stosowaniem lamotryginy

Ciąża

Duża liczba danych dotyczących kobiet stosujących lamotryginę w monoterapii w pierwszymtrymestrze ciąży (ponad 8700) nie wskazuje na znaczące zwiększenie ryzyka poważnych wadwrodzonych, w tym rozszczepu warg lub podniebienia. Badania na zwierzętach wykazały toksycznywpływ na rozwój (patrz punkt 5.3).

Zaleca się stosowanie najmniejszej możliwej dawki terapeutycznej, jeżeli konieczne jest leczenielamotryginą podczas ciąży.

Lamotrygina jest słabym inhibitorem reduktazy kwasu dihydrofoliowego i teoretycznie możepowodować zwiększenie ryzyka uszkodzenia zarodka lub płodu przez zmniejszenie stężenia kwasufoliowego. Można rozważyć stosowanie kwasu foliowego w przypadku planowania ciąży i wewczesnym okresie ciąży.

Zmiany fizjologiczne w czasie ciąży mogą wpływać na stężenie i (lub) skuteczność terapeutycznąlamotryginy. Istnieją doniesienia o zmniejszeniu stężenia lamotryginy w osoczu podczas ciąży, zpotencjalnym zagrożeniem utraty kontroli nad napadami padaczkowymi. Stężenie lamotryginy poporodzie może gwałtownie wzrastać, z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych zależnych oddawki. Z tego względu należy monitorować stężenie lamotryginy w surowicy przed ciążą, podczasciąży i po ciąży, jak również zaraz po urodzeniu. W razie potrzeby dawka powinna być dostosowanaw celu utrzymania stężenia lamotryginy w surowicy na tym samym poziomie co przed ciążą lubdostosowana zgodnie z odpowiedzią kliniczną. Oprócz tego, po urodzeniu należy monitorowaćdziałania niepożądane zależne od dawki.

Karmienie piersią

Zaobserwowano, że lamotrygina przenika do mleka kobiecego w bardzo zmiennych stężeniach,skutkiem czego ogólne stężenie lamotryginy u niemowląt dochodzi do około 50% stężenia u matki.Z tego względu u niektórych niemowląt karmionych piersią stężenia lamotryginy w surowicy mogąosiągnąć wartości, które powodują wystąpienie działania farmakologicznego.

Należy ocenić, czy potencjalne korzyści z karmienia piersią przewyższają ryzyko działańniepożądanych u niemowlęcia. Jeżeli kobieta leczona lamotryginą zdecyduje się karmić piersią,należy obserwować, czy u niemowlęcia nie występują takie działania niepożądane, jak nadmierneuspokojenie, wysypka i za mały przyrost masy ciała.

Płodność

Badania na zwierzętach nie wykazały upośledzenia płodności przez lamotryginę (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Z uwagi na różnice osobnicze w reakcji na leki przeciwpadaczkowe, pacjenci przyjmujący produktleczniczy Symla w leczeniu padaczki powinni skonsultować się z lekarzem w kwestiach dotyczącychspecyficznych problemów związanych z prowadzeniem pojazdów mechanicznych i padaczką.

zmiana nazwy leku 17

Nie badano wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwaniamaszyn. W dwóch badaniach z udziałem ochotników udowodniono, że wpływ lamotryginy naprecyzyjną koordynację wzrokowo-ruchową, ruchy gałek ocznych, zdolność zachowania równowagii subiektywne działanie sedatywne, nie różnił się od placebo. W badaniach klinicznych lamotryginyzgłaszano działania niepożądane o charakterze neurologicznym, takie jak zawroty głowy czypodwójne widzenie. Z tego względu przed prowadzeniem pojazdów i obsługiwaniem maszynpacjenci powinni ocenić, jak wpływa na nich leczenie produktem leczniczym Symla.

4.8 Działania niepożądane

Zamieszczone w poniższej tabeli działania niepożądane obserwowane w leczeniu padaczki i zaburzeńafektywnych dwubiegunowych ustalono na podstawie dostępnych danych z kontrolowanych badańklinicznych oraz z innych zastosowań klinicznych. Kategorie częstości ustalono na podstawie danychz kontrolowanych badań klinicznych [monoterapia w padaczce (oznaczone jako †) i w zaburzeniachafektywnych dwubiegunowych (oznaczone jako §)]. W sytuacji wystąpienia różnic w kategoriachczęstości między danymi z badań klinicznych w padaczce i w zaburzeniach afektywnychdwubiegunowych, przyjęto najostrożniejszą częstość występowania. Jeśli jednak danez kontrolowanych badań klinicznych nie były dostępne, kategorię częstości przyznano na podstawiedoświadczenia z zastosowania klinicznego.

Działania niepożądane zostały pogrupowane według częstości występowania, określonejw następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do<1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie możebyć określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów

i narządów MedDRA

Zaburzenia krwi

i układu chłonnego

Działanie niepożądane Częstość

Zmiany hematologiczne1, w tym neutropenia, leukopenia,

niedokrwistość, trombocytopenia, pancytopenia,

niedokrwistość aplastyczna, agranulocytoza

Bardzo rzadko

Limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH) (patrz punkt 4.4) Bardzo rzadko

Limfadenopatia1 NieznanaZaburzenia układu Zespół nadwrażliwości2 (w tym objawy takie jak gorączka, Bardzo rzadkoimmunologicznego uogólnione powiększenie węzłów chłonnych, obrzęk twarzy, nieprawidłowe wyniki badań morfologii krwi i badań czynnościowych wątroby, rozsiane krzepnięcie śródnaczyniowe, niewydolność wielonarządowa)

Hipogammaglobulinemia NieznanaZaburzenia psychiczne Agresja, drażliwość Często Splątanie, omamy, tiki Bardzo rzadko Koszmary senne Nieznana

Zaburzenia układu Ból głowy†§ Bardzo częstonerwowego Senność†§, zawroty głowy†§, drżenie†, bezsenność†, pobudzenie§ Często Ataksja† Niezbyt często

Oczopląs† Rzadko Chwiejny chód, zaburzenia ruchowe, nasilenie objawów Bardzo rzadkochoroby Parkinsona3, objawy pozapiramidowe, choreoatetoza†, zwiększenie częstości napadów padaczkowych

Jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (patrz punkt 4.4) RzadkoZaburzenia oka Podwójne widzenie†, niewyraźne widzenie† Niezbyt często Zapalenie spojówek RzadkoZaburzenia żołądka Nudności†, wymioty†, biegunka†, suchość w jamie ustnej§ Częstoi jelit

Zaburzenia wątroby Niewydolność wątroby, zaburzenie czynności wątroby4, Bardzo rzadkoi dróg żółciowych zwiększenie wartości wyników badań czynnościowych wątroby

zmiana nazwy leku 18

Zaburzenia skóry

i tkanki podskórnej

Zaburzenia mięśniowo-

szkieletowe i tkanki

łącznej

Zaburzenia ogólne

i stany w miejscu

podania

Wysypka skórna5†§ Bardzo często

Łysienie Niezbyt często

Zespół Stevensa-Johnsona§ Rzadko

Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Bardzo rzadko

Zespół nadwrażliwości polekowej z eozynofilią oraz Bardzo rzadko

objawami ogólnymi

Ból stawów§ Często

Zespół rzekomotoczniowy Bardzo rzadko

Zmęczenie†, ból§, ból pleców§ Często

Opis wybranych działań niepożądanych

1Zaburzenia hematologiczne i limfadenopatia mogą, ale nie muszą być związane z zespołemnadwrażliwości (patrz „Zaburzenia układu immunologicznego”).

2Istnieją również doniesienia o wysypce stanowiącej jeden z elementów zespołu nadwrażliwości, któryobejmuje wiele różnorodnych objawów układowych, takich jak gorączka, uogólnione powiększeniewęzłów chłonnych, obrzęk twarzy i nieprawidłowe wyniki badań krwi i badań czynnościowychwątroby. Zespół wykazuje różny stopień nasilenia zmian klinicznych i w rzadkich przypadkach możeprowadzić do rozsianego krzepnięcia śródnaczyniowego oraz niewydolności wielonarządowej. Należywspomnieć, że wczesne objawy nadwrażliwości (na przykład gorączka, uogólnione powiększeniewęzłów chłonnych) mogą wystąpić bez wyraźnej wysypki. W razie pojawienia się takich objawów,należy natychmiast ocenić stan pacjenta i przerwać leczenie produktem leczniczym Symla, jeżeli niemożna ustalić innej etiologii.

3Działania niepożądane obserwowane podczas innych doświadczeń klinicznych. Istnieją doniesienia,że lamotrygina może nasilać objawy parkinsonizmu u pacjentów z wcześniej rozpoznaną chorobąParkinsona, a w pojedynczych przypadkach może wywoływać objawy pozapiramidowei choreoatetozę u pacjentów bez pierwotnego schorzenia.

4Zaburzenia czynności wątroby są zwykle związane z reakcjami nadwrażliwości, ale zgłaszano takżepojedyncze przypadki bez widocznych oznak nadwrażliwości.

5W badaniach klinicznych u osób dorosłych wysypka skórna wystąpiła u 8−12% pacjentówprzyjmujących lamotryginę i u 5−6% pacjentów przyjmujących placebo. Wysypka skórna prowadziłado przerwania leczenia lamotryginą u 2% pacjentów. Wysypka, zwykle grudkowo-plamista,występowała na ogół w ciągu pierwszych ośmiu tygodni leczenia i ustępowała po odstawieniulamotryginy (patrz punkt 4.4).

Informowano o przypadkach wysypki o znacznym nasileniu, stanowiącej potencjalne zagrożenie dlażycia, w tym o wystąpieniu zespołu Stevensa-Johnsona czy toksycznego martwiczego oddzielaniasię naskórka (zespół Lyella) czy zespołu nadwrażliwości polekowej z eozynofilią oraz objawamiogólnoustrojowymi (DRESS). Choć u większości pacjentów objawy ustępowały po odstawieniuleczenia lamotryginą, u niektórych następowało nieodwracalne bliznowacenie i, w rzadkichprzypadkach, zgon (patrz punkt 4.4).

Ogólne ryzyko wysypki ma ścisły związek z:

 dużymi dawkami początkowymi lamotryginy i zbyt szybkim zwiększaniem dawki, niezgodnym

z zaleceniami (patrz punkt 4.2),

 jednoczesnym stosowaniem walproinianu (patrz punkt 4.2).

Informowano również o wysypce stanowiącej jeden z elementów zespołu nadwrażliwości, któryobejmuje wiele różnorodnych objawów układowych (patrz: „Zaburzenia układu immunologicznego”).

zmiana nazwy leku 19

Informowano o zmniejszonej gęstości mineralnej kości, osteopenii, osteoporozie i złamaniachu pacjentów leczonych długotrwale lamotryginą. Mechanizm działania lamotryginy na metabolizmkości nie został poznany.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected]. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Informowano o przypadkach przyjęcia dawki 10 do 20 razy większej od maksymalnej dawkiterapeutycznej, w tym o przypadkach zgonów. Przedawkowanie powodowało objawy takie jakoczopląs, ataksja, zaburzenia świadomości, uogólnione kloniczno-toniczne napady padaczkowe (tzw.grand mal) i śpiączka. U pacjentów, którzy przedawkowali lek, obserwowano również poszerzeniezespołu QRS (opóźnienie przewodzenia wewnątrzkomorowego). Poszerzenie QRS powyżej 100milisekund może wiązać się z cięższą toksycznością.

Postępowanie

W przypadku przedawkowania pacjenta należy hospitalizować i stosować odpowiednie leczenieobjawowe. Jeżeli to wskazane, należy prowadzić leczenie mające na celu zmniejszenie wchłaniania(węgiel aktywny). Dalsze postępowanie powinno być dostosowane do sytuacji klinicznej. Nie madoświadczeń dotyczących hemodializy, jako sposobu leczenia przedawkowania. U sześciuochotników z niewydolnością nerek podczas 4-godzinnej hemodializy z organizmu usunięto 20%lamotryginy (patrz punkt 5.2).

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03AX09

Mechanizm działania

Wyniki badań farmakologicznych sugerują, że lamotrygina jest zależnym od stosowaniai napięcia blokerem kanałów sodowych bramkowanych napięciem. Hamuje powtarzające się z dużączęstością wyładowania neuronów i hamuje uwalnianie glutaminianu (neuroprzekaźnikaodgrywającego kluczową rolę w powstawaniu napadów padaczkowych). Działania te mająprawdopodobnie wpływ na właściwości przeciwpadaczkowe lamotryginy.

Z kolei mechanizm działania leczniczego lamotryginy w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowychnie został ustalony, chociaż prawdopodobnie istotne znaczenie ma tu interakcja z kanałami sodowymibramkowanymi napięciem.

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach określających wpływ leków na ośrodkowy układ nerwowy wyniki uzyskane dla dawkilamotryginy wynoszącej 240 mg, podawanej zdrowym ochotnikom, nie różniły się od wyników dlaplacebo, podczas gdy podanie zarówno 1000 mg fenytoiny jak i 10 mg diazepamu znacznie zaburzałoprecyzyjną koordynację wzrokowo-słuchową i ruchy gałek ocznych, nasilało zaburzenia równowagiciała oraz wywierało subiektywne działanie uspokajające.

zmiana nazwy leku 20

W innym badaniu pojedyncze dawki doustne karbamazepiny wynoszące 600 mg znacznie zaburzałyprecyzyjną koordynację wzrokowo-słuchową i ruchy gałek ocznych, jednocześnie nasilajączaburzenia równowagi i częstość akcji serca, podczas gdy wyniki dla dawek lamotryginywynoszących 150 mg i 300 mg nie różniły się od wyników dla placebo.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dzieci w wieku od 1. do 24. miesiąca

Skuteczność i bezpieczeństwo skojarzonej terapii w leczeniu napadów częściowych u dzieci w wiekuod 1. do 24. miesięcy oceniono w niewielkim podwójnie ślepym kontrolowanym placebo badaniunawrotów. Leczenie rozpoczęto u 177 pacjentów z zastosowaniem schematu zwiększania dawkipodobnego do tego u dzieci w wieku od 2 do 12 lat. Tabletki zawierające 2 mg lamotryginy sąnajmniejszą dostępną mocą i z tego względu w niektórych przypadkach w fazie zwiększania dawkidostosowano standardowy schemat dawkowania (na przykład przez podawanie tabletki 2 mg co drugidzień, jeżeli obliczona dawka dobowa wynosiła mniej niż 2 mg). Stężenie w surowicy badano podkoniec drugiego tygodnia zwiększania dawki i kolejne dawki zmniejszano lub ich nie zwiększano,jeżeli stężenie było większe niż 0,41 µg/ml, czyli oczekiwane stężenie u dorosłych w tym czasie. Podkoniec drugiego tygodnia u niektórych pacjentów wymagane było zmniejszenie dawki maksymalnie o90%. Trzydziestu ośmiu badanych, u których stwierdzono odpowiedź na leczenie (>40% zmniejszenieczęstości napadów) było randomizowanych do grup placebo lub kontynuacji leczenia lamotryginą.Odsetek badanych z niepowodzeniem terapeutycznym wynosił 84% (16/19 badanych) w grupieplacebo i 58% (11/19 badanych) w grupie lamotryginy. Różnica nie była statystycznie istotna: 26,3%CI 95% −2,6% <> 50,2%, p=0,07.

W sumie 256 pacjentów w wieku od 1. do 24. miesiąca życia poddano ekspozycji na lamotryginęw zakresie dawek od 1 do 15 mg/kg/dobę przez okres do 72 tygodni. Profil bezpieczeństwastosowania lamotryginy u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 2 lat był podobny do tego u dziecistarszych, z wyjątkiem tego, że częściej obserwowano klinicznie istotne nasilenie objawów napadówpadaczkowych (>=50%) u dzieci w wieku poniżej 2 lat (26%) w porównaniu do dzieci starszych(14%).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w leczeniu zespołu Lennoxa-Gastauta

Brak danych dotyczących stosowania w monoterapii w napadach związanych z zespołem Lennoxa-Gastauta.

Skuteczność kliniczna w zapobieganiu epizodom zaburzeń nastroju u pacjentów z zaburzeniami

afektywnymi dwubiegunowymi

Skuteczność lamotryginy w zapobieganiu występowaniu epizodów zaburzeń nastroju u pacjentówz zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I została oceniona w dwóch badaniach.

Badanie SCAB2003 było wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnieślepej próby, kontrolowanym placebo i litem badaniem mającym na celu ocenę skuteczności stałejdawki w długotrwałym zapobieganiu nawrotom objawów tego samego epizodu depresji i (lub) maniii zapobieganiu kolejnym epizodom depresji i (lub) manii u pacjentów z chorobą afektywnądwubiegunową typu I, u których ostatnio wystąpił lub obecnie występuje ciężki epizod depresyjny. Poustabilizowaniu nastroju przez zastosowanie lamotryginy w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym,pacjentów losowo przydzielano do jednej z pięciu grup terapeutycznych: leczonej lamotryginą (50,200, 400 mg/dobę), leczonej litem (stężenie w surowicy od 0,8 do 1,1 mmol/l) lub leczonej placebo,przez okres maksymalnie 76 tygodni (18 miesięcy). Głównym punktem końcowym był „czas dointerwencji z powodu wystąpienia epizodu zaburzeń nastroju (TIME)”, gdzie interwencja polegała nazastosowaniu dodatkowej farmakoterapii lub leczenia elektrowstrząsami. Badanie SCAB2006 byłopodobnie zaprojektowane jak badanie SCAB2003, jednak różniło się tym od badania SCAB2003, żeuwzględniało zastosowanie zmiennej dawki lamotryginy (100 do 400 mg/dobę) oraz pacjentówz zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I, u których ostatnio wystąpił lub obecniewystępuje epizod manii. Wyniki przedstawiono w Tabeli 7.

Tabela 7: Podsumowanie wyników badań skuteczności lamotryginy w zapobieganiu epizodomzaburzeń nastroju u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi typu I.

zmiana nazwy leku 21

Odsetek pacjentów, u których do 76 tygodnia nie wystąpiły zaburzenia

Badanie SCAB2003 Badanie SCAB2006Zaburzenia afektywne Zaburzenia afektywne dwubiegunowe typu I dwubiegunowe typu I

Kryterium włączenia Ciężki epizod depresyjny Ciężki epizod maniakalny Lamotrygina Lit Placebo Lamotrygina Lit Placebo

Bez interwencji 0,22 0,21 0,12 0,17 0,24 0,04Wartości p, test log rank 0,004 0,006 − 0,023 0,006 −

Bez depresji 0,51 0,46 0,41 0,82 0,71 0,40Wartości p, test log rank 0,047 0,209 − 0,015 0,167 −

Bez manii 0,70 0,86 0,67 0,53 0,64 0,37Wartości p, test log rank 0,339 0,026 − 0,280 0,006 −

Analizy pomocnicze czasu do momentu wystąpienia pierwszego epizodu depresyjnego, czasu domomentu wystąpienia pierwszego epizodu maniakalnego/hipomaniakalnego lub epizodu mieszanegowykazały, że u pacjentów leczonych lamotryginą czas do momentu wystąpienia pierwszego epizodudepresyjnego był istotnie dłuższy niż u pacjentów przyjmujących placebo, a różnica długości czasu domomentu wystąpienia epizodu maniakalnego/hipomaniakalnego lub epizodów mieszanych międzyposzczególnymi rodzajami leczenia nie była istotna statystycznie.

Skuteczność lamotryginy stosowanej w połączeniu z lekami stabilizującymi nastrój nie byładotychczas badana.

Dzieci (w wieku 10−12 lat) i młodzież (w wieku 13−17 lat)

W wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupachrównoległych, kontrolowanym placebo badaniu z odstawieniem leku oceniono skuteczność ibezpieczeństwo stosowania lamotryginy (o natychmiastowym uwalnianiu), jako dodatkowego leczeniapodtrzymującego w celu opóźnienia wystąpienia epizodów zaburzeń nastroju. Do badania włączonodzieci i młodzież płci żeńskiej i męskiej (w wieku 10−17 lat), u których rozpoznano zaburzeniaafektywne dwubiegunowe typu I i u których doszło do ustąpienia lub poprawy w zakresie zaburzeńafektywnych dwubiegunowych w trakcie leczenia lamotryginą w skojarzeniu z jednocześniestosowanymi lekami przeciwpsychotycznymi lub innymi lekami stabilizującymi nastrój. Wynikipodstawowej analizy skuteczności (czas do momentu wystąpienia epizodu zaburzeń nastroju-TOBE)nie osiągnęły znamienności statystycznej (p=0,0717), czyli skuteczność nie została wykazana.Ponadto, w badaniu bezpieczeństwa stosowania leku odnotowano więcej zgłoszeń zachowańsamobójczych u pacjentów stosujących lamotryginę: 5% (4 pacjentów) w grupie pacjentówprzyjmujących lamotryginę w porównaniu do 0 w grupie pacjentów otrzymujących placebo (patrzpunkt 4.2).

Badanie wpływu lamotryginy na przewodzenie impulsów elektrycznych w sercu

W badaniu z udziałem zdrowych dorosłych ochotników oceniano wpływ powtarzanych daweklamotryginy (do 400 mg/dobę) na przewodzenie impulsów elektrycznych w sercu, stosując12-odprowadzeniowy EKG. Nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu lamotryginy na odstępQT w porównaniu z placebo.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Lamotrygina jest szybko i całkowicie wchłaniana z jelit, bez znaczącego metabolizmu pierwszegoprzejścia. Maksymalne stężenie w osoczu występuje po upływie około 2,5 godziny po doustnympodaniu lamotryginy. Spożycie posiłku nieznacznie wydłuża czas osiągnięcia maksymalnego stężenia,ale nie ma wpływu na stopień wchłaniania. Istnieją znaczne różnice międzyosobniczew maksymalnych stężeniach leku w stanie stacjonarnym, natomiast u jednej osoby stężenia te rzadkosię różnią.

zmiana nazwy leku 22

Dystrybucja

Wiązanie z białkami osocza wynosi około 55%; wystąpienie działań toksycznych związanychz wyparciem leku z miejsc wiązania z białkami osocza jest bardzo mało prawdopodobne.Objętość dystrybucji wynosi 0,92 do 1,22 l/kg.

Metabolizm

Stwierdzono, że enzymy odpowiedzialne za metabolizm lamotryginy to UDP-glukuronylotransferazy.

Lamotrygina w niewielkim stopniu indukuje własny metabolizm, w zależności od dawki. Brak jednakdowodów na to, że lamotrygina wpływa na farmakokinetykę innych leków przeciwpadaczkowych, adane wskazują, że interakcje lamotryginy z produktami leczniczymi metabolizowanymi przy udzialeenzymów cytochromu P450 są mało prawdopodobne.

Eliminacja

Średni klirens w osoczu u osób zdrowych wynosi około 30 ml/min. Klirens lamotryginy odbywa sięgłównie na drodze metabolizmu do pochodnych glukuronidowych, które są następnie eliminowanez moczem. Mniej niż 10% leku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Tylko około 2%pochodnych lamotryginy jest wydalane z kałem. Klirens i okres półtrwania nie są zależne od dawki.Średni okres półtrwania w osoczu u zdrowych osób jest szacowany na około 33 godziny (w zakresieod 14 do 103 godzin). W badaniu z udziałem pacjentów z zespołem Gilberta średni klirens byłzmniejszony o 32% w porównaniu z grupą kontrolną osób zdrowych, ale jego wartości mieściły sięw zakresie stwierdzanym dla ogólnej populacji.

Na okres półtrwania lamotryginy duży wpływ mają podawane jednocześnie produkty lecznicze.Średni okres półtrwania ulega skróceniu do około 14 godzin podczas podawania z produktamileczniczymi indukującymi glukuronidację, takimi jak karbamazepina i fenytoina, natomiastwydłużeniu do około 70 godzin w przypadku podawania łącznie z walproinianem (patrz punkt 4.2).

Liniowość

W badaniu najwyższej pojedynczej dawki stwierdzono, że farmakokinetyka lamotryginy jest liniowaw zakresie do 450 mg.

Specjalne populacje pacjentów

Dzieci

Klirens w przeliczeniu na masę ciała jest większy u dzieci niż u dorosłych, przy czym najwyższewartości występują u dzieci w wieku poniżej pięciu lat. Okres półtrwania lamotryginy jest zazwyczajkrótszy u dzieci niż u dorosłych, przy średniej wartości wynoszącej około 7 godzin, w przypadkupodawania z produktami leczniczymi indukującymi enzymy, takimi jak karbamazepina czy fenytoina,i ulega podwyższeniu do średnio 45 do 50 godzin w przypadku podawania łącznie z walproinianem(patrz punkt 4.2).

Niemowlęta w wieku od 2 do 26 miesięcy

W grupie 143 dzieci w wieku od 2 do 26 miesięcy, o masie ciała od 3 do 16 kg, klirens uległzmniejszeniu w porównaniu do starszych dzieci o tej samej masie ciała, którym podano podobnedawki doustne w przeliczeniu na kilogram masy ciała do tych stosowanych u dzieci w wieku powyżej2 lat. Średni okres półtrwania u niemowląt w wieku poniżej 26 miesięcy jest szacowany na 23 godzinyw przypadku przyjmowania leków indukujących enzymy, 136 godzin w przypadku skojarzonegoleczenia z walproinianem i 38 godzin u dzieci, które leczono nie podając leków indukujących anihamujących enzymy. Zmienność międzyosobnicza klirensu po podaniu doustnym była duża w grupiepacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do 26 miesięcy (47%). Przewidywane wartości stężeń wosoczu u dzieci w wieku od 2 do 26 miesięcy mieściły się zazwyczaj w zakresie podobnym do dziecistarszych, chociaż u niektórych dzieci o masie ciała mniejszej niż 10 kg mogą wystąpić większewartości Cmax.

zmiana nazwy leku 23

Pacjenci w podeszłym wieku

Wyniki populacyjnych analiz farmakokinetycznych uwzględniających pacjentów z padaczką, zarównomłodych, jak i w podeszłym wieku, biorących udział w tych samych badaniach wskazują, że klirenslamotryginy nie zmieniał się w klinicznie istotnym zakresie. Po podaniu pojedynczej dawki klirenszmniejszał się o 12% z 35 ml/min w wieku 20 lat do 31 ml/min w wieku 70 lat. Po 48 tygodniachleczenia zmniejszenie wyniosło 10%, odpowiednio 41 i 37 ml/min dla grupy osób młodychi w podeszłym wieku. Ponadto, badano farmakokinetykę lamotryginy u 12 zdrowych starszych osóbpo podaniu pojedynczej dawki wynoszącej 150 mg. Średni klirens u osób w podeszłym wieku(0,39 ml/min/kg) mieści się w przedziale średnich wartości klirensu (0,31 do 0,65 ml/min/kg)określonym w dziewięciu badaniach z udziałem osób dorosłych, którym podano pojedynczą dawkęwynoszącą od 30 do 450 mg lamotryginy.

Niewydolność nerek

Dwunastu ochotnikom z przewlekłą niewydolnością nerek i kolejnym sześciu osobom poddawanymhemodializie podano pojedynczą dawkę lamotryginy wynoszącą 100 mg. Średni klirens wynosił0,42 ml/min/kg (przewlekła niewydolność nerek), 0,33 ml/min/kg (między hemodializami)i 1,57 ml/min/kg (podczas hemodializy), w porównaniu z 0,58 ml/min/kg u zdrowych ochotników.Średnie okresy półtrwania w osoczu wynosiły 42,9 godziny (przewlekła niewydolność nerek),57,4 godziny (między hemodializami) i 13,0 godzin (podczas hemodializy), w porównaniu z26,2 godziny u zdrowych ochotników. Podczas sesji hemodializy trwającej 4 godziny średnio około20% (przedział = 5,6 do 35,1) ilości lamotryginy obecnej w organizmie ulegało eliminacji. Dla tejpopulacji pacjentów początkowe dawki lamotryginy powinny być ustalone z uwzględnieniem innychjednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych; u pacjentów ze znacznym upośledzeniemczynności nerek mogą być skuteczne zmniejszone dawki podtrzymujące (patrz punkt 4.2 i 4.4).

Niewydolność wątroby

Badania farmakokinetyczne przeprowadzono u 24 pacjentów z różnym stopniem niewydolnościwątroby i u 12 zdrowych pacjentów, którym podano pojedynczą dawkę lamotryginy. Mediana klirensulamotryginy u pacjentów z niewydolnością wątroby stopnia A, B lub C (klasyfikacja Child-Pugh)wynosiła odpowiednio 0,31, 0,24 lub 0,10 ml/min/kg, w porównaniu z 0,34 ml/min/kg u osóbzdrowych. U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby należy zazwyczajzmniejszyć dawkę początkową, eskalacyjną i podtrzymującą (patrz punkt 4.2).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wykazały brak specjalnych zagrożeń dla ludzi opierając się na badaniachfarmakologii bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjałurakotwórczości.

W badaniach rozrodczości i toksyczności rozwojowej u gryzoni i królików nie obserwowanodziałania teratogennego, oprócz zmniejszonej masy ciała płodu i opóźnionego kostnienia szkieletu,po ekspozycji mniejszej lub zbliżonej do przewidywanej w warunkach klinicznych. Ponieważ niebyło możliwe przeprowadzenie badań na zwierzętach po większej ekspozycji, z uwagi natoksyczność dla matki, działanie teratogenne lamotryginy po ekspozycji większej niż w warunkachklinicznych nie zostało określone.

Podczas podawania lamotryginy szczurom w zaawansowanej ciąży i w początkowym okresiepourodzeniowym obserwowano zwiększoną śmiertelność płodów oraz pourodzeniową. Działania teobserwowano po ekspozycji przewidywanej w warunkach klinicznych.

U młodych szczurów przy stężeniach około dwukrotnie wyższych od dawki terapeutycznej dla ludzidorosłych obserwowano wpływ na zdolność uczenia się w teście labiryntu, niewielkie opóźnieniew oddzieleniu się napletka od żołędzi i udrożnieniu pochwy oraz zmniejszony pourodzeniowyprzyrost wagi u zwierząt F1.

Badania na zwierzętach nie wykazały upośledzenia płodności przez lamotryginę. Lamotryginapowodowała zmniejszenie stężenia kwasu foliowego u szczurów. Uważa się, że niedobór kwasu

zmiana nazwy leku 24

foliowego ma związek ze zwiększonym ryzykiem wrodzonych wad rozwojowych, tak u zwierząt, jaki u ludzi.

Lamotrygina powodowała proporcjonalne do dawki hamowanie końcowego prądu kanału hERGw komórkach nerkowych zarodków ludzkich. Wartość IC50 była około dziewięć razy większa odmaksymalnego stężenia przy niestosowaniu leku. Lamotrygina w dawkach do wartości dwukrotniewiększych od maksymalnego stężenia przy niestosowaniu leku nie powodowała wydłużenia odstępuQT u zwierząt. W badaniu klinicznym nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu lamotryginyna odstęp QT u zdrowych dorosłych ochotników (patrz punkt 5.1).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystalicznaŻelaza tlenek żółty uwodniony (E 172)Powidon K30

Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)Magnezu stearynian

Talk

Krzemionka koloidalna bezwodna

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z Aluminium/PVC w tekturowym pudełku.

Symla, 25 mg: opakowania zawierające po 30, 50, 60, 90 lub 100 tabletek.Symla, 50 mg: opakowania zawierające po 30, 50, 60, 90 lub 100 tabletek.Symla, 100 mg: opakowania zawierające po 30, 50, 60, 90 lub 100 tabletek.

Każdy blister zawiera 10 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodniez lokalnymi przepisami.

zmiana nazwy leku 25

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Symphar Sp. z o.o.ul. Koszykowa 6500-667 Warszawa

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Symla, 25 mg − 9724Symla, 50 mg − 9725Symla, 100 mg − 9726

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 06/01/2003Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 02/07/2012

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

zmiana nazwy leku 26