CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Valsartan Medical Valley, 160 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna tabletka powlekana zawiera 160 mg walsartanu (Valsartanum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: sorbitol.............................. 18,5 mg laktoza jednowodna.......... 2,2 mg

sód............................... 0,64 mg (0,03 mmol)

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Cylindryczne tabletki powlekane z linią podziału, w kolorze ochry. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Nadciśnienie tętnicze

Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego u dorosłych pacjentów oraz nadciśnienia u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat.

Stan po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego

Leczenie dorosłych pacjentów w stabilnym stanie klinicznym z objawową niewydolnością serca lubbezobjawową niewydolnością skurczową lewej komory po niedawno przebytym (12 godzin do 10 dni)zawale mięśnia sercowego (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Niewydolność serca

Leczenie dorosłych pacjentów z objawową niewydolnością serca, jeśli inhibitory ACE nie sątolerowane lub u pacjentów nietolerujących beta-adrenolityków, jako leczenie uzupełniającepodawanie inhibitorów ACE, jeśli nie można zastosować antagonistów receptoramineralokortykoidowego (patrz punkty 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Nadciśnienie tętnicze

Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Valsartan Medical Valley to 80 mg raz na dobę. Działanie przeciwnadciśnieniowe jest wyraźnie zauważalne w ciągu 2 tygodni, a maksymalne staje się

1

w ciągu 4 tygodni. W przypadku niektórych pacjentów, u których nie uzyska się odpowiedniejkontroli ciśnienia tętniczego, dawkę można zwiększyć do 160 mg, a maksymalnie do 320 mg.Produkt leczniczy Valsartan Medical Valley może być stosowany jednocześnie z innymi lekamiprzeciwnadciśnieniowymi (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1). Dodatkowe zastosowanie lekumoczopędnego, takiego jak hydrochlorotiazyd, spowoduje większe obniżenie ciśnienia tętniczego utych pacjentów.

Stan po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego

U pacjentów w stabilnym stanie klinicznym leczenie może być rozpoczęte już po 12 godzinach odwystąpienia zawału mięśnia sercowego. Po zastosowaniu dawki początkowej 20 mg dwa razy nadobę, przez następnych kilka tygodni należy stopniowo zwiększać dawkę walsartanu do 40 mg,80 mg i 160 mg, dwa razy na dobę. Dawkę początkową można uzyskać dzieląc tabletkę o mocy40 mg.

Maksymalną dawką docelową jest 160 mg podawane dwa razy na dobę. Zwykle zaleca się, abydawkę 80 mg dwa razy na dobę zastosować w ciągu dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia, amaksymalną dawkę docelową 160 mg dwa razy na dobę w ciągu 3 miesięcy, w zależności odtolerancji leku przez pacjenta. Jeśli wystąpi objawowe niedociśnienie tętnicze lub zaburzenieczynności nerek, należy rozważyć zmniejszenie dawki.

Walsartan może być stosowany u pacjentów przyjmujących inne leki stosowane w leczeniuzawału mięśnia sercowego, takie jak leki trombolityczne, kwas acetylosalicylowy, leki blokującereceptory β-adrenergiczne, statyny i leki moczopędne. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania zinhibitorami ACE (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Ocena stanu pacjenta po przebytym zawale mięśnia sercowego powinna zawsze uwzględniać ocenę czynności nerek.

Niewydolność serca

Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Valsartan Medical Valley to 40 mg dwa razy nadobę. Zwiększanie dawki kolejno do 80 mg i 160 mg podawanych dwa razy na dobę należyprzeprowadzić w odstępach co najmniej dwutygodniowych, do uzyskania największej dawkitolerowanej przez pacjenta. W przypadku jednoczesnego stosowania leku moczopędnego należyrozważyć zmniejszenie jego dawki. Maksymalna dawka dobowa zastosowana w badaniachklinicznych wynosiła 320 mg walsartanu w dawkach podzielonych.

Walsartan może być stosowany jednocześnie z innymi lekami podawanymi w niewydolności serca.Jednakże, nie zaleca się trójskładnikowego leczenia skojarzonego inhibitorem ACE, walsartanem ibeta-adrenolitykiem lub lekiem moczopędnym oszczędzającym potas (patrz punkty 4.4 i 5.1).

Ocena pacjentów z niewydolnością serca powinna zawsze uwzględniać ocenę czynności nerek.

Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych populacji

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma konieczności zmiany dawkowania u osób w podeszłym wieku.

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawki u dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny >10 ml/min(patrz punkty 4.4 i 5.2). Jednoczesne stosowanie produktu Valsartan Medical Valley z aliskirenem jestprzeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączaniakłębuszkowego, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkt 4.3).

Cukrzyca

Jednoczesne stosowanie produktu Valsartan Medical Valley z aliskirenem jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą (patrz punkt 4.3).

2

Zaburzenia czynności wątroby

Stosowanie produktu leczniczego Valsartan Medical Valley jest przeciwwskazane u pacjentów zciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, żółciową marskością wątroby oraz u pacjentów zcholestazą (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniamiczynności wątroby bez cholestazy nie należy stosować dawek większych niż 80 mg walsartanu nadobę.

Dzieci i młodzież

Nadciśnienie tętnicze u dzieci i młodzieży

Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 18 lat

Dawka początkowa wynosi 40 mg raz na dobę w przypadku dzieci o masie ciała mniejszej niż 35 kgoraz 80 mg raz na dobę w przypadku dzieci o masie ciała 35 kg lub większej. Dawkę produktuleczniczego należy dostosować w zależności od uzyskanego działania przeciwnadciśnieniowego.Maksymalne dawki produktu leczniczego oceniane w badaniach klinicznych podano w poniższejtabeli. Dawki większe od wymienionych nie były oceniane w badaniach klinicznychi dlatego nie są zalecane.

Masa ciała Maksymalna dawka oceniana w badaniach

klinicznych ≥18 kg do <35 kg 80 mg ≥35 kg do <80 kg 160 mg≥80 kg do ≤160 kg 320 mg

Dzieci w wieku poniżej 6 lat

Dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 oraz 5.2. Jednak nie ustalono skutecznościi bezpieczeństwa stosowania walsartanu u dzieci w wieku od 1. do 6. lat.

Stosowanie u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat z zaburzeniami czynności nerek

Nie badano stosowania walsartanu u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny <30 ml/min orazpoddawanych dializoterapii, dlatego u tych pacjentów nie zaleca się stosowania produktu ValsartanMedical Valley. Nie ma konieczności dostosowania dawki u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyninywiększym niż 30 ml/min. Należy ściśle kontrolować czynność nerek oraz stężenie potasu w surowicy(patrz punkty 4.4 i 5.2).

Stosowanie u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat z zaburzeniami czynności wątroby

Podobnie jak u dorosłych pacjentów, produkt leczniczy Valsartan Medical Valley jestprzeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, żółciowąmarskością wątroby oraz u pacjentów z cholestazą (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Doświadczeniekliniczne dotyczące podawania walsartanu dzieciom i młodzieży z łagodnymi do umiarkowanychzaburzeniami czynności wątroby jest ograniczone. U tych pacjentów dawka walsartanu nie może byćwiększa niż 80 mg.

Niewydolność serca i stan po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego u dzieci i młodzieży

Nie zaleca się stosowania walsartanu w leczeniu niewydolności serca lub niedawno przebytego zawałumięśnia sercowego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ze względu na brak danychdotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Valsartan Medical Valley może być przyjmowany niezależnie od posiłków, tabletki należy połykać popijając wodą.

4.3 Przeciwwskazania

- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

3

w punkcie 6.1.

- Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, marskość żółciowa wątroby i cholestaza.- Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

- Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Valsartan Medical Valley z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Hiperkaliemia

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania suplementów potasu, leków moczopędnychoszczędzających potas, zamienników soli kuchennej zawierających potas lub innych leków, któremogą powodować zwiększenie stężenia potasu (heparyna, itp.). Należy monitorować stężeniepotasu w osoczu.

Pacjenci z niedoborem sodu i (lub) odwodnieni

W rzadkich przypadkach na początku leczenia produktem leczniczym Valsartan Medical Valley upacjentów ze znacznym niedoborem sodu i (lub) odwodnionych, np. z powodu przyjmowaniadużych dawek leków moczopędnych, może wystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze. Przedrozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Valsartan Medical Valley należy wyrównać niedobórsodu i (lub) objętość krwi krążącej, np. zmniejszając dawkę leku moczopędnego.

Zwężenie tętnicy nerkowej

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Valsartan Medical Valley u pacjentówz obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicy jedynej czynnej nerki.Krótkotrwałe podawanie produktu leczniczego Valsartan Medical Valley 12 pacjentom znadciśnieniem naczynio – nerkowym, wtórnym do jednostronnego zwężenia tętnicy nerkowej niewywołało istotnych zmian hemodynamicznych w nerkach ani nie wpłynęło na stężenie kreatyniny wsurowicy lub azotu mocznikowego (BUN) we krwi. Jednakże, ponieważ inne leki działające na układrenina-angiotensyna mogą powodować zwiększenie stężenia mocznika we krwi i kreatyniny wsurowicy u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej, dlatego podczas leczeniawalsartanem zaleca się regularną kontrolę czynności nerek.

Stan po przeszczepieniu nerki

Dotychczas brak jest doświadczeń w zakresie bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczegoValsartan Medical Valley u pacjentów, którym niedawno przeszczepiono nerkę.

Hiperaldosteronizm pierwotny

Produktu leczniczego Valsartan Medical Valley nie należy stosować u pacjentów z pierwotnymhiperaldosteronizmem, z powodu zahamowania aktywności układu renina-angiotensyna u tych osób.

Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej, kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem

drogi odpływu z lewej komory

Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia, wskazana jest szczególnaostrożność u pacjentów, u których występuje zwężenie zastawki aorty lub zastawki dwudzielnej lubkardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komory.

Zaburzenia czynności nerek

Ponieważ jak dotąd brak doświadczeń odnośnie bezpieczeństwa stosowania walsartanuu pacjentów z klirensem kreatyniny <10 ml/min i pacjentów poddawanych dializoterapii, dlategonależy zachować ostrożność stosując produkt Valsartan Medical Valley w tej grupie. Nie makonieczności dostosowania dawki u dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny >10 ml/min (patrzpunkty 4.2 i 5.2).

Jednoczesne stosowanie AIIRA, w tym walsartanu lub inhibitorów ACE z aliskirenem jestprzeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz

4

punkty 4.3 i 4.5).

Zaburzenia czynności wątroby

Produkt leczniczy Valsartan Medical Valley należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby przebiegającymi bez cholestazy (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Ciąża

Nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II (AIIRA) podczas ciąży.Jeśli dalsze leczenie AIIRA nie jest konieczne, u pacjentek planujących ciążę należy zastosowaćalternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania wtrakcie ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży leczenie AIIRA należy natychmiast przerwać i, jeśli towłaściwe, rozpocząć alternatywne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Stan po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego

Nie wykazano żadnych dodatkowych korzyści klinicznych w przypadku skojarzenia kaptoprylu zwalsartanem, natomiast zwiększyło się ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w porównaniu domonoterapii poszczególnymi substancjami (patrz punkty 4.2 i 5.1). Dlatego nie zaleca się leczeniaskojarzonego walsartanem i inhibitorem ACE.

Należy zachować ostrożność na początku leczenia pacjentów po zawale mięśnia sercowego. Ocenastanu pacjenta po przebytym zawale mięśnia sercowego powinna zawsze uwzględniać ocenęczynności nerek (patrz punkt 4.2).

Stosowanie produktu leczniczego Valsartan Medical Valley u pacjentów po zawale mięśniasercowego zwykle powoduje pewne obniżenie ciśnienia tętniczego, ale przerwanie leczenia zewzględu na utrzymujące się objawowe niedociśnienie tętnicze nie jest zwykle konieczne, podwarunkiem przestrzegania zaleceń odnośnie dawkowania (patrz punkt 4.2).

Niewydolność serca

Ryzyko działań niepożądanych, zwłaszcza niedociśnienia, hiperkaliemii oraz pogorszenia czynnościnerek (w tym ostrej niewydolności nerek) może się zwiększyć, jeśli produkt leczniczy ValsartanMedical Valley jest stosowany jednocześnie z inhibitorem ACE. U pacjentów z niewydolnością sercanie wykazano jakichkolwiek klinicznych korzyści podczas trójskładnikowego leczenia skojarzonegoinhibitorem ACE, lekiem beta-adrenolitycznym. oraz walsartanem (patrz punkt 5.1). Takieskojarzenie znacznie zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, dlatego nie jest zalecane.Również nie zaleca się trójskładnikowego leczenia skojarzonego inhibitorem ACE, antagonistąreceptora mineralokortykoidowego i walsartanem. Takie leczenie skojarzone można stosować tylkopod specjalnym nadzorem, monitorując czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie tętnicze.Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia u pacjentów z niewydolnością serca.Ocena pacjentów z niewydolnością serca powinna zawsze uwzględniać ocenę czynności nerek (patrzpunkt 4.2).

Stosowanie produktu leczniczego Valsartan Medical Valley u pacjentów z niewydolnością sercazwykle powoduje pewne obniżenie ciśnienia tętniczego, ale przerwanie leczenia z powoduutrzymującego się objawowego niedociśnienia zwykle nie jest konieczne, jeśli przestrzegane sązalecenia odnośnie dawkowania (patrz punkt 4.2).

U pacjentów, których czynność nerek może zależeć od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (np. pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca), leczenie inhibitorami ACE byłozwiązane z oligurią i (lub) postępującą azotemią oraz w rzadkich przypadkach z ostrą niewydolnościąnerek i (lub) zgonem. Nie można wykluczyć, że zastosowanie produktu leczniczego Valsartan MedicalValley może być związane z zaburzeniem czynności nerek, ponieważ walsartan jest antagonistąreceptora angiotensyny II.

U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie

U pacjentów leczonych walsartanem obserwowano obrzęk naczynioruchowy, w tym obrzęk krtani i

5

głośni, powodujący niedrożność dróg oddechowych i (lub) obrzęk twarzy, warg, gardła i (lub) języka;u niektórych z tych pacjentów obrzęk naczynioruchowy wystąpił wcześniej, podczas stosowaniainnych leków, w tym inhibitorów ACE. Jeśli wystąpią objawy obrzęku naczynioruchowego należynatychmiast odstawić produkt Valsartan Medical Valley i nigdy nie stosować go ponownie (patrzpunkt 4.8).

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II(AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynnościnerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowaniaukładu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).

Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno byćprowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynnośćnerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

Dzieci i młodzież

Zaburzenia czynności nerek

Nie badano stosowania walsartanu u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny <30 ml/min orazpoddawanych dializoterapii, dlatego u tych pacjentów nie zaleca się stosowania produktu ValsartanMedical Valley. Nie ma konieczności dostosowania dawki u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyninywiększym niż 30 ml/min (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy ściśle kontrolować czynność nerek orazstężenie potasu w surowicy podczas leczenia walsartanem. Dotyczy to zwłaszcza sytuacji, gdywalsartan jest stosowany podczas występowania innych zaburzeń (gorączka, odwodnienie), któremogą wpływać na czynności nerek.

Jednoczesne stosowanie AIIRA, w tym walsartanu lub inhibitorów ACE z aliskirenem jestprzeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrzpunkty 4.3 i 4.5).

Zaburzenia czynności wątroby

Podobnie jak u dorosłych pacjentów, produkt leczniczy Valsartan Medical Valley jestprzeciwwskazany do stosowania u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby,żółciową marskością wątroby oraz u pacjentów z cholestazą (patrz punkty 4.3 i 5.2). Doświadczeniekliniczne z podawaniem produktu leczniczego Valsartan Medical Valley dzieciom i młodzieży złagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby jest ograniczone. U tych pacjentówdawka walsartanu nie może być większa 80 mg.

Ostrzeżenie dotyczące substancji pomocniczych

Produkt zawiera sorbitol. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Produkt zawiera laktozę. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy Lapp(niedobór zaobserwowany wśród niektórych grup ludności w Laponii) lub z zespołem złegowchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Ten lek zawiera mniej niż 23 mg sodu na dawkę; oznacza to, że jest zasadniczo „pozbawiony sodu”.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Podwójna blokada układu renina- angiotensyna-aldosteron (RAA) za pomocą AIIRA, inhibitora ACE

lub aliskirenu

Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron(RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń

6

niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tymostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA wmonoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania AIIRA, w tym walsartanu z innymilekami blokującymi układ RAA, takimi jak inhibitory ACE lub aliskiren (patrz punkt 4.4).Jednoczesne stosowanie AIIRA, w tym walsartanu lub inhibitorów ACE z aliskirenem jestprzeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (GFR<60 ml/min/1,73 m2)(patrz punkt 4.3).

Jednoczesne stosowanie, które nie jest zalecane

Lit

Zgłaszano przypadki odwracalnego zwiększenia stężenia litu w surowicy i nasilenia jegotoksyczności podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE. Z powodu braku doświadczeń wzakresie jednoczesnego stosowania walsartanu i litu, nie zaleca się skojarzonego stosowania tychproduktów leczniczych. Jeśli takie leczenie skojarzone okaże się konieczne, zaleca się ścisłekontrolowanie stężenia litu w surowicy krwi.

Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu, zamienniki soli kuchennej zawierającepotas i inne substancje, które mogą zwiększać stężenie potasu

Jeśli konieczne jest stosowanie produktu leczniczego wpływającego na stężenie potasujednocześnie z walsartanem, zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w osoczu.

Jednoczesne stosowanie, wymagające zachowania ostrożności

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy w dawce >3 g/dobę i nieselektywne NLPZ

W przypadku jednoczesnego podawania antagonistów receptora angiotensyny II z NLPZ możenastąpić osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Ponadto jednoczesne stosowanieantagonistów receptora angiotensyny II i NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nereki zwiększenia stężenia potasu w surowicy krwi. Dlatego zaleca się kontrolę czynności nerek napoczątku leczenia, jak również odpowiednie nawodnienie pacjenta.

Transportery

Dane z badań in vitro wskazują, że walsartan jest substratem wątrobowego transportera wychwytuOATP1B1/OATP1B3 oraz wątrobowego transportera wyrzutu MRP2. Kliniczne znaczenie tejobserwacji jest nieznane. Jednoczesne przyjmowanie inhibitorów transportera wychwytu (np.ryfampicyna, cyklosporyna) lub transportera wyrzutu (np. rytonawir) może zwiększyćogólnoustrojowe narażenie na walsartan. Należy zachować ostrożność rozpoczynając lub kończącjednoczesne stosowanie tych leków.

Inne

W badaniach interakcji lekowych walsartanu nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcjiwalsartanu z żadną z następujących substancji: cymetydyna, warfaryna, furosemid, digoksyna,atenolol, indometacyna, hydrochlorotiazyd, amlodypina i glibenklamid.

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym, u których często współistnieją zaburzenia czynnościnerek, zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania walsartanu i innych substancjihamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron, mogących zwiększać stężenie potasu w surowicy.Należy ściśle kontrolować czynności nerek oraz stężenie potasu w surowicy.

7

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) w trakciepierwszego trymestru ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie AIIRA jest przeciwwskazane wtrakcie drugiego i trzeciego trymestru ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności po podaniu inhibitorów ACE w trakciepierwszego trymestru ciąży nie są jednoznaczne, jednak nie można wykluczyć niewielkiegozwiększenia ryzyka. Chociaż brak danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczącychryzyka związanego ze stosowaniem AIIRA, niemniej takie ryzyko może istnieć dla tej grupy leków.Jeśli dalsze leczenie AIIRA nie jest konieczne, u pacjentek planujących ciążę należy zastosowaćalternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania wtrakcie ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży leczenie AIIRA należy natychmiast przerwać i, jeślito właściwe, rozpocząć alternatywne leczenie.

Stwierdzono, że przyjmowanie AIIRA w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje toksycznedziałanie na ludzki płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnieniaczaszki) oraz noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia) – patrz równieżpunkt 5.3.

W razie narażenia na AIIRA począwszy od drugiego trymestru ciąży, zaleca się kontrolne badaniaultrasonograficzne czynności nerek i rozwoju czaszki płodu.

Noworodki, których matki stosowały AIIRA, należy ściśle obserwować z powodu ryzyka wystąpienianiedociśnienia (patrz również punkty 4.3 i 4.4).

Karmienie piersią

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Valsartan Medical Valley podczas karmienia piersią,ponieważ brak danych dotyczących stosowania walsartanu w tym okresie. Zaleca się stosowanieinnych leków, o ustalonym profilu bezpieczeństwa w okresie karmienia piersią, szczególnie podczaskarmienia noworodków lub wcześniaków.

Płodność

Walsartan nie wpływał niekorzystnie na sprawność reprodukcyjną samców i samic szczura po podaniudoustnym dawek do 200 mg/kg mc./dobę. Dawka ta stanowi 6-krotność maksymalnej dawki zalecanejdo stosowania u ludzi, w przeliczeniu na mg/m2 pc. (obliczenia zakładają podanie doustne dawki320 mg na dobę pacjentowi o masie ciała 60 kg).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzeniapojazdów. W trakcie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagęmożliwość sporadycznego występowania zawrotów głowy lub uczucia zmęczenia.

4.8 Działania niepożądane

W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów z nadciśnieniemtętniczym ogólna częstość występowania działań niepożądanych w grupie leczonej walsartanembyła porównywalna z częstością występującą w grupie otrzymującej placebo i odpowiadaławłaściwościom farmakologicznym walsartanu.

Wydaje się, że częstość występowania działań niepożądanych nie była związana z dawką aniczasem trwania leczenia; nie wykazano również związku z płcią, wiekiem ani rasą pacjentów.Działania niepożądane zgłaszane w trakcie badań klinicznych, po wprowadzeniu produktu leczniczegodo obrotu i z badań laboratoryjnych są wymienione w tabeli poniżej zgodnie z klasyfikacją układów inarządów.

Działania niepożądane zostały sklasyfikowane według częstości ich występowania(najczęstsze działania wymieniono w pierwszej kolejności) w następujący sposób:

8

bardzo często (≥ 1/10),

często (≥ 1/100 do <1/10),

niezbyt często (≥ 1/1000 do <1/100),rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000),

nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienionezgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Dla działań niepożądanych zgłoszonych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu iz badań laboratoryjnych nie jest możliwe ustalenie częstości ich występowania, dlategowymienione są z określeniem częstości jako „nieznana”.

− Nadciśnienie tętnicze

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Nieznana Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie wartości hematokrytu, neutropenia, małopłytkowość

Zaburzenia układu immunologicznego

Nieznana Nadwrażliwość, w tym choroba posurowiczaZaburzenia metabolizmu i odżywiania

Nieznana Zwiększenie stężenia potasu w surowicy, hiponatremia

Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia naczyniowe

Nieznana Zapalenie naczyńZaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaNiezbyt często KaszelZaburzenia żołądka i jelit

Niezbyt często Ból brzuchaZaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieznana Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Nieznana Obrzęk naczynioruchowy, wysypka, świądZaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Nieznana Ból mięśniZaburzenia nerek i dróg moczowych

Nieznana Niewydolność i zaburzenia czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często Uczucie zmęczenia

Dzieci i młodzież Nadciśnienie tętnicze

Działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu oceniano w dwóch randomizowanych, podwójniezaślepionych badaniach klinicznych (każde z następującym okresem przedłużania lub badaniem) ijednym badaniu otwartym. W badaniach tych brało udział 711 pacjentów pediatrycznych w wieku od6 do poniżej 18 lat z przewlekłą chorobą nerek (ang. chronic kidney disease, CKD) lub bez. Wśródtych pacjentów 560 otrzymywało walsartan. Za wyjątkiem pojedynczych przypadków zaburzeń

9

żołądkowo - jelitowych (takich jak ból brzucha, nudności, wymioty) oraz zawrotów głowy, niestwierdzono istotnych różnic w odniesieniu do rodzaju, częstości i nasilenia działań niepożądanychpomiędzy profilem bezpieczeństwa w populacji pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 mniej niż 18lat, a wcześniej zgłaszanym profilem bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych.

Przeprowadzono analizę zbiorczą 560 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym (w wieku6- 17 lat) otrzymujących walsartan w monoterapii [n=483] lub skojarzone leczenie przeciwnadciśnieniowe zawierające walsartan [n=77]. Wśród tych 560 pacjentów, u 85 (15,2%)występowała przewlekła choroba nerek (wyjściowe GFR < 90 ml/min/1,73m2). Ogółem, 45 (8,0%)pacjentów przerwało badanie ze względu na wystąpienie zdarzeń niepożądanych. Łącznie u 111(19,8%) pacjentów wystąpiły działania niepożądane. Najczęstsze z nich to: ból głowy (5,4%), zawrotygłowy (2,3%) i hiperkaliemia (2,3%). U pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, najczęstszymidziałaniami niepożądanymi były hiperkaliemia (12,9%), ból głowy (7,1%), wzrost stężenia kreatyninywe krwi (5,9%) i niedociśnienie (4,7%). U pacjentów bez przewlekłej choroby nerek, najczęstszymidziałaniami niepożądanymi był ból głowy (5,1%) i zawroty głowy (2,7%). Działania niepożądane byłyobserwowane częściej u pacjentów otrzymujących walsartan w skojarzeniu z innym lekiemprzeciwnadciśnieniowym, niż otrzymujących walsartan w monoterapii.

Ocena funkcji neuropoznawczych oraz rozwoju pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 16 latwykazała, że trwające do jednego roku leczenie produktem leczniczym Valsartan Medical Valley niemiało całościowego, istotnego klinicznie, niekorzystnego wpływu na te funkcje.

W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu z udziałem 90 dzieci w wieku 1- 6 lat,kontynuowanym jako 12-miesięczne przedłużone badanie otwarte odnotowano dwa zgony ipojedyncze przypadki znacznego zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych. Zdarzenia tewystąpiły w populacji pacjentów z istotnymi współistniejącymi chorobami. Związek przyczynowy zleczeniem produktem leczniczym Valsartan Medical Valley nie został ustalony. W drugim badaniu, doktórego włączono 75 dzieci w wieku 1- 6 lat nie odnotowano żadnych przypadków znacznegozwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych ani zgonów związanych z leczeniem walsartanem.

U dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat ze współistniejącą przewlekłą chorobą nerek częściejobserwowano hiperkaliemię.

Profil bezpieczeństwa obserwowany w kontrolowanych badaniach klinicznych u dorosłych pacjentówpo przebytym zawale mięśnia sercowego i (lub) z niewydolnością serca różni się od ogólnego profilubezpieczeństwa stwierdzanego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Może być to związane zchorobą podstawową pacjenta. Działania niepożądane, które wystąpiły u dorosłych pacjentów poprzebytym zawale mięśnia sercowego i (lub) z niewydolnością serca, są wymienione poniżej:

− Stan po zawale mięśnia sercowego i (lub) niewydolność serca (badane wyłącznie u dorosłych

pacjentów)

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Nieznana MałopłytkowośćZaburzenia układu immunologicznego

Nieznana Nadwrażliwość, w tym choroba posurowiczaZaburzenia metabolizmu i odżywiania

Niezbyt często HiperkaliemiaNieznana Zwiększenie stężenia potasu w surowicy, hiponatremia

Zaburzenia układu nerwowego

Często Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, zawroty głowy związane z pozycją ciała

Niezbyt często Omdlenie, ból głowy

10

Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego

Zaburzenia serca

Niezbyt często Niewydolność serca Zaburzenia naczyniowe

Często Niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie

ortostatyczne Nieznana Zapalenie naczyńZaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaNiezbyt często KaszelZaburzenia żołądka i jelit

Niezbyt często Nudności, biegunkaZaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Nieznana Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowychZaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowyNieznana Wysypka, świądZaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Nieznana Ból mięśniZaburzenia nerek i dróg moczowych

Często Niewydolność i zaburzenia czynności nerekNiezbyt często Ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy

Nieznana Zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we

krwi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często Osłabienie, uczucie zmęczenia

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych

Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów BiobójczychAl. Jerozolimskie 181C; 02-222 Warszawa; Tel.: +48 22 49 21 301; Faks: +48 22 49 21 309; e-mail:[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Przedawkowanie produktu leczniczego Valsartan Medical Valley może spowodować znaczneniedociśnienie tętnicze, co może doprowadzić do zaburzeń świadomości, zapaści krążeniowej i (lub)wstrząsu.

Leczenie

Postępowanie po przedawkowaniu zależy od czasu przyjęcia produktu leczniczego i rodzajuoraz ciężkości objawów; najistotniejsze jest ustabilizowanie krążenia.W przypadku wystąpienia niedociśnienia tętniczego pacjenta należy ułożyć w pozycji naplecach i skorygować objętość krwi krążącej.

Zastosowanie hemodializy w celu usunięcia walsartanu z krążenia jest mało skuteczne.

11

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Antagoniści receptorów angiotensyny II, preparaty proste, kod ATC: C09CA03

Walsartan jest czynnym po podaniu doustnym, silnym i specyficznym antagonistą receptoraangiotensyny II (Ang II). Działa wybiórczo na podtyp receptora AT1, który jest odpowiedzialny zaznane działania angiotensyny II. Zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu po zablokowaniureceptora AT1 przez walsartan może stymulować odblokowany receptor AT2, który wydaje się działaćantagonistycznie w stosunku do działania receptora AT1. Walsartan nie wykazuje nawet częściowejaktywności agonistycznej w stosunku do receptora AT1 i ma dużo większe (około 20 000 razy)powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2. Nie stwierdzono, aby walsartan wiązał się lubblokował inne receptory hormonów lub kanały jonowe, o których wiadomo, że są istotne w regulacjisercowo-naczyniowej.

Walsartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (ACE, nazywanej również kininazą II),która przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i powoduje rozpad bradykininy. Z uwagi na brakwpływu na ACE i brak nasilania działania bradykininy lub substancji P, prawdopodobieństwowystąpienia kaszlu podczas stosowania antagonistów receptora angiotensyny II jest niewielkie. Wbadaniach klinicznych, w których walsartan był porównywany z inhibitorem ACE, częstośćwystępowania suchego kaszlu była znamiennie mniejsza (P<0,05) u pacjentów leczonychwalsartanem niż u pacjentów, którzy otrzymywali inhibitor ACE (odpowiednio 2,6% i 7,9%). Wbadaniu klinicznym pacjentów z suchym kaszlem w trakcie leczenia inhibitorami ACE w wywiadzie,u 19,5% osób otrzymujących walsartan i 19,0% przyjmujących tiazydowe leki moczopędne wystąpiłkaszel, w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorami ACE (P<0,05).

Podwójna blokada układu renina- angiotensyna-aldosteron (RAA)

W dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET (ang.ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VANEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniano jednoczesne zastosowanieinhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D byłoprzeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki wzakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowanozwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu zmonoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków,przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistówreceptora angiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal DiseaseEndpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowegoleczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 iprzewlekłą chorobą nerek oraz (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostałoprzedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu dogrupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeńniepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność

12

nerek) względem grupy placebo.

Nadciśnienie tętnicze

Podawanie produktu leczniczego Valsartan Medical Valley pacjentom z nadciśnieniem tętniczympowoduje zmniejszenie ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość tętna.

U większości pacjentów po podaniu pojedynczej dawki doustnej, początek działaniaprzeciwnadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczegojest osiągane w ciągu 4-6 godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny odprzyjęcia dawki. Podczas wielokrotnego podawania działanie przeciwnadciśnieniowe jest wyraźniezauważalne w ciągu 2 tygodni, maksymalne staje się w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się w czasiedługotrwałego leczenia. Skojarzenie z hydrochlorotiazydem pozwala uzyskać istotne dodatkoweobniżenie ciśnienia tętniczego.

Nagłe przerwanie leczenia produktem leczniczym Valsartan Medical Valley nie było związane zwystępowaniem tzw. nadciśnienia z “odbicia” ani z niepożądanymi działaniami klinicznymi.U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 oraz mikroalbuminurią wykazano, żewalsartan zmniejsza wydalanie albumin w moczu. W badaniu MARVAL (Micro AlbuminuriaReduction with Valsartan) oceniono zmniejszanie wydalania albumin w moczu (UAE) podczasleczenia walsartanem (80-160 mg na dobę) w porównaniu do leczenia amlodypiną (5-10 mg na dobę)u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średnia wieku: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią(walsartan: 58 µg/min; amlodypina: 55,4 µg/min), prawidłowym lub wysokim ciśnieniem tętniczymoraz z zachowaną czynnością nerek (stężenie kreatyniny we krwi <120 µmol/l). Po 24 tygodniachUAE zmniejszyło się (p<0,001) o 42% (–24,2 µg/min; 95% przedział ufności: –40,4 do –19,1) upacjentów leczonych walsartanem i o około 3% (–1,7 µg/min; 95% przedział ufności: –5,6 do 14,9) upacjentów leczonych amlodypiną, pomimo podobnych wskaźników zmniejszenia ciśnienia tętniczegow obu grupach.

W badaniu DROP (Valsartan Reduction of Proteinuria) dokonano dalszej oceny skutecznościwalsartanu w zakresie zmniejszania UAE u 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (ciśnienietętnicze =150/88 mmHg), cukrzycą typu 2, albuminurią (średnia = 102 µg/min; 20-700 µg/min) izachowaną czynnością nerek (średnie stężenie kreatyniny w surowicy = 80 µmol/l). Pacjentów losowoprzydzielono do jednej z 3 grup przyjmujących różne dawki walsartanu (160, 320 i 640 mg na dobę) iobserwowano przez 30 tygodni. Celem badania było ustalenie optymalnej dawki walsartanu wzakresie zmniejszania UAE u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2. Po 3tygodniach nastąpiło znamienne zmniejszenie procentowe UAE o 36% w stosunku do wartościwyjściowych w grupie leczonej walsartanem w dawce 160 mg (95% przedział ufności: 22% do 47%) io 44% w grupie leczonej walsartanem w dawce 320 mg (95% przedział ufności: 31% do 54%).Stwierdzono, że dawka 160-320 mg walsartanu powodowała klinicznie istotne zmniejszenie UAE upacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2.

Stan po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego

Badanie VALIANT (ang. VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion) było randomizowanym,kontrolowanym, międzynarodowym badaniem z zastosowaniem podwójnie ślepej próby,przeprowadzonym z udziałem 14 703 pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego oraz zobjawami przedmiotowymi, objawami podmiotowymi lub potwierdzeniem radiologicznymzastoinowej niewydolności serca i (lub) potwierdzeniem zaburzeń czynności skurczowej lewejkomory (objawiającej się frakcją wyrzutową serca ≤40% w wentrykulografii radioizotopowej lub≤35% w echokardiografii lub angiografii kontrastowej). Pacjenci w czasie od 12 godzin do 10 dni powystąpieniu objawów zawału mięśnia sercowego byli losowo przypisywani do jednej z trzech grupterapeutycznych: walsartanu, kaptoprylu lub walsartanu w skojarzeniu z kaptoprylem. Średni czasleczenia wynosił dwa lata. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do zgonu zjakiejkolwiek przyczyny.

Walsartan był równie skuteczny jak kaptopryl w zmniejszaniu śmiertelności z jakiejkolwiekprzyczyny po zawale mięśnia sercowego. Procent zgonów z jakiejkolwiek przyczyny był podobnywe wszystkich grupach (walsartan: 19,9%, kaptopryl: 19,5% i walsartan + kaptopryl: 19,3%).Stosowanie walsartanu w skojarzeniu z kaptoprylem nie przyniosło żadnych dodatkowych korzyści

13

w porównaniu do podawania samego kaptoprylu. Nie stwierdzono żadnych różnic pomiędzywalsartanem a kaptoprylem w zakresie śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny w zależności odwieku, płci, rasy, leczenia podstawowego czy choroby podstawowej. Walsartan wydłużał równieżczas przeżycia i zmniejszał śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz częstośćhospitalizacji z powodu niewydolności serca, częstość powtórnego zawału mięśnia sercowego,zatrzymania czynności serca ze skuteczną resuscytacją i udaru nie zakończonego zgonem(drugorzędowy złożony punkt końcowy).

U pacjentów leczonych po przebytym zawale mięśnia sercowego profil bezpieczeństwa walsartanuodpowiadał przebiegowi klinicznemu. W zakresie czynności nerek zaobserwowano podwojeniestężenia kreatyniny w surowicy u 4,2% pacjentów leczonych walsartanem, u 4,8% pacjentówotrzymujących leczenie skojarzone walsartanem i kaptoprylem oraz u 3,4% pacjentów leczonychkaptoprylem. Leczenie przerwano z powodu różnego typu zaburzeń czynności nerek u 1,1%pacjentów leczonych walsartanem, u 1,3% pacjentów leczonych walsartanem i kaptoprylem oraz u0,8% pacjentów leczonych kaptoprylem. W ramach oceny pacjentów po przebytym zawale mięśniasercowego należy przeprowadzić ocenę czynności nerek.

Nie stwierdzono różnic w śmiertelności całkowitej, śmiertelności z przyczyn sercowo- naczyniowychoraz chorobowości podczas jednoczesnego podawania β-adrenolityków z walsartanem ikaptoprylem, wyłącznie z walsartanem lub wyłącznie z kaptoprylem. Niezależnie od zastosowanegoleku, śmiertelność była mniejsza w grupie pacjentów leczonych β-adrenolitykami, co potwierdzaznane korzyści ze stosowania leków blokujących receptory β-adrenergiczne w tej populacjipacjentów.

Niewydolność serca

Badanie Val-HeFT było randomizowanym, kontrolowanym, międzynarodowym badaniem klinicznymporównującym walsartan do placebo pod względem chorobowości i śmiertelności, z udziałem 5010pacjentów z niewydolnością serca (62% klasa II, 36% klasa III i 2% klasa IV wg NYHA)otrzymujących standardowe leczenie, z frakcją wyrzutową lewej komory LVEF <40% i średnicąwewnętrzną lewej komory w czasie rozkurczu LVIDD >2,9 cm/m2.

Podstawowe leczenie składało się z inhibitorów ACE (93%), leków moczopędnych (86%), digoksyny(67%) i leków blokujących receptory β -adrenergiczne (36%). Średni okres obserwacji wyniósł prawiedwa lata. Średnia dobowa dawka produktu walsartanu w badaniu Val-HeFT wynosiła 254 mg. Wbadaniu oceniono dwa pierwszorzędowe punkty końcowe: śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny(czas przeżycia) oraz złożony punkt końcowy - śmiertelność i chorobowość z powodu niewydolnościserca (czas do pierwszego incydentu chorobowego) zdefiniowany jako zgon, nagły zgon zresuscytacją, hospitalizacja z powodu niewydolności serca lub dożylne podawanie leków o działaniuinotropowym dodatnim lub rozszerzających naczynia przez co najmniej 4 godziny bez hospitalizacji.Śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny była podobna (p=NS) w grupie leczonej walsartanem (19,7%)i otrzymującej placebo (19,4%). Podstawową korzyścią było zmniejszenie o 27,5% (95% przedziałufności: 17% do 37%) ryzyka dotyczącego czasu do pierwszej hospitalizacji w związku zniewydolnością serca (odpowiednio 13,9% i 18,5%). U pacjentów, u których zastosowano leczenieskojarzone trzema lekami: inhibitorem ACE, lekiem blokującym receptory β -adrenergiczne iwalsartanem obserwowano wyniki wskazujące nadrzędność placebo (złożony punkt końcowyśmiertelności i chorobowości wynosił 21,9% w grupie otrzymującej placebo i 25,4% w grupieleczonej walsartanem).

Korzyści w zakresie chorobowości były największe w podgrupie pacjentów nie otrzymującychinhibitora ACE (n=366). W tej podgrupie pacjentów śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny byłaznacząco mniejsza, o 33%, podczas leczenia walsartanem w porównaniu z placebo (95% przedziałufności: –6% do 58%) (odpowiednio 17,3% dla walsartanu i 27,1% dla placebo), a także złożoneryzyko śmiertelności i chorobowości było istotnie mniejsze, o 44% (odpowiednio 24,9% dlawalsartanu i 42,5% dla placebo).

Wśród pacjentów otrzymujących inhibitor ACE bez leku blokującego receptory β-adrenergiczneśmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny była podobna (p=NS) w grupie leczonej walsartanem

14

(21,8%) i grupie otrzymującej placebo (22,5%). Złożone ryzyko śmiertelności i chorobowości byłoznacząco mniejsze, o 18,3%, (95% przedział ufności: 8% do 28%) dla walsartanu w porównaniu zplacebo (odpowiednio 31,0% i 36,3%).

W całej populacji, która wzięła udział w badaniu Val-HeFT, u pacjentów leczonych walsartanemstwierdzono znaczącą poprawę wg kryteriów NYHA, a także objawów przedmiotowych ipodmiotowych niewydolności serca, w tym duszności, zmęczenia, obrzęków i szmerówoddechowych, w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo. Jakość życia pacjentówleczonych walsartanem była lepsza, co wykazała zmiana punktacji w skali Minnesota Living withHeart Failure Quality of Life w punkcie końcowym w odniesieniu do stanu początkowego, wporównaniu z placebo. U pacjentów leczonych walsartanem znacząco zwiększyła się frakcjawyrzutowa oraz znacząco zmalała średnica wewnętrzna lewej komory w czasie rozkurczu (LVIDD)w punkcie końcowym w stosunku do stanu początkowego, w porównaniu z placebo.

Dzieci i młodzież Nadciśnienie tętnicze

Działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu oceniano w czterech randomizowanych, podwójniezaślepionych badaniach klinicznych z udziałem 561 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 18lat oraz u 165 dzieci w wieku od 1 do 6 lat.

Do najczęstszych chorób współistniejących o potencjalnym wpływie na występowanie nadciśnieniatętniczego u uczestników badania należały zaburzenia nerek i układu moczowego oraz otyłość.

Doświadczenie kliniczne u dzieci w wieku 6 lat i starszych

W badaniu klinicznym z udziałem 261 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 16 lat znadciśnieniem tętniczym, pacjenci o masie ciała <35 kg otrzymywali tabletki walsartanu o mocy 10,40 lub 80 mg na dobę (dawki małe, średnie i duże), a pacjenci o masie ciała ≥ 35 kg otrzymywalitabletki walsartanu o mocy 20, 80 lub 160 mg na dobę (dawki małe, średnie i duże). Pod koniec 2-tygodniowego okresu leczenia walsartan spowodował zmniejszenie zarówno skurczowego, jak irozkurczowego ciśnienia tętniczego w sposób zależny od dawki. Podsumowując, trzy wielkości dawekwalsartanu (małe, średnie i duże) spowodowały istotne zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczegowzględem wartości wyjściowych, odpowiednio o 8, 10 i 12 mmHg. Pacjentów ponowniezrandomizowano do grupy kontynuującej leczenie tą samą dawką walsartanu lub do grupy placebo. Upacjentów kontynuujących leczenie średnimi lub dużymi dawkami walsartanu, wartości skurczowegociśnienia tętniczego mierzonego podczas najmniejszego stężenia leku były o 4 i 7 mmHg mniejsze odwartości uzyskanych w grupie placebo. U pacjentów leczonych małymi dawkami walsartanuskurczowe ciśnienie tętnicze mierzone podczas najmniejszego stężenia leku było podobne doobserwowanego w grupie placebo. Ogólnie, walsartan wykazywał zależne od dawki działanieprzeciwnadciśnieniowe we wszystkich podgrupach zróżnicowanych demograficznie.

W innym badaniu klinicznym z udziałem 300 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 18 lat znadciśnieniem tętniczym, osoby spełniające kryteria włączenia zrandomizowano do grupyotrzymującej tabletki walsartanu lub enalaprylu przez 12 tygodni. Dzieci o masie ciała pomiędzy ≥18kg a <35 kg otrzymywały 80 mg walsartanu lub 10 mg enalaprylu; dzieci o masie ciała od ≥35 kg do<80 kg otrzymywały 160 mg walsartanu lub 20 mg enalaprylu, a dzieciom o masie ciała ≥80 kgpodawano 320 mg walsartanu lub 40 mg enalaprylu. Zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczegobyło porównywalne u pacjentów leczonych walsartanem jak i enalaprylem (odpowiednio 15 mmHg i14 mmHg) (wartość p <0,0001 w badaniu równoważności). Podobne wyniki uzyskano dlarozkurczowego ciśnienia tętniczego, ze zmniejszeniem o 9,1 mmHg w grupie walsartanu i 8,5 mmHgw grupie enalaprylu.

W trzecim, otwartym badaniu klinicznym z udziałem 150 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do17 lat z nadciśnieniem tętniczym, pacjenci spełniający kryteria włączenia (skurczowe ciśnienie krwi ≥

95. percentyla względem wieku, płci i wzrostu) otrzymywali walsartan przez 18 miesięcy w celuoceny bezpieczeństwa i tolerancji leku. Spośród 150 pacjentów biorących udział w tym badaniu, 41

15

otrzymywało jednocześnie inny lek przeciwnadciśnieniowy. Pacjenci otrzymywali dawki w zależnościod kategorii wagowej dla dawek początkowych i podtrzymujących. Pacjenci ważący > 18 do < 35 kg,≥ 35 do < 80 kg i ≥ 80 do < 160 kg otrzymywali odpowiednio 40 mg, 80 mg i 160 mg. Po tygodniudawki zwiększono odpowiednio do 80 mg, 160 mg i 320 mg. U połowy pacjentów włączonych dobadania (50,0%, n=75) występowała przewlekła choroba nerek, w tym u 29,3% (44) pacjentówwystępowała przewlekła choroba nerek stopnia 2. (GFR 60 – 89 ml/min/1,73m2) lub stopnia 3.(GFR 30- 59 ml/min/1,73m2). Średnie zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi wynosiło 14,9 mmHgu wszystkich pacjentów (względem wartości początkowej 133,5 mmHg), 18,4 mmHg u pacjentów zprzewlekłą chorobą nerek (względem wartości początkowej 131,9 mmHg) i 11,5 mmHg u pacjentówbez przewlekłej choroby nerek (względem wartości początkowej 135,1 mmHg). Procent pacjentów,którzy uzyskali ustabilizowane ciśnienie krwi (zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie krwi< 95. percentyla) był nieznacznie wyższy w grupie pacjentów ze współistniejącą przewlekłą chorobąnerek (79,5%) w porównaniu z grupą pacjentów bez przewlekłej choroby nerek (72,2%).

Doświadczenie kliniczne u dzieci w wieku poniżej 6 lat

Przeprowadzono dwa badania kliniczne z udziałem pacjentów w wieku od 1 do 6 lat, w którychuczestniczyło odpowiednio 90 i 75 pacjentów. Do badań tych nie włączono dzieci w wieku poniżej 1roku. W pierwszym badaniu potwierdzono skuteczność walsartanu w porównaniu

z placebo, jednak nie udało się wykazać zależności reakcji na leczenie od dawki. W drugim badaniu,podawanie większych dawek walsartanu było związane z większym obniżeniem ciśnienia tętniczego,jednak zależność reakcji na leczenie od dawki nie osiągnęła znamienności statystycznej, a różnica wleczeniu w porównaniu z placebo nie była istotna.

Z powodu tych nieścisłości, nie zaleca się stosowania walsartanu w tych grupach wiekowych (patrz punkt 4.8).

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań dotyczącychwalsartanu we wszystkich podgrupach pacjentów pediatrycznych z niewydolnością serca oraz zniewydolnością serca po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego. Patrz punkt 4.2 w celuuzyskania informacja na temat stosowania leku u dzieci i młodzieży.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie:

Po podaniu doustnym samego walsartanu, maksymalne stężenie w osoczu występuje po 2-4godzinach. Średnia bezwzględna biodostępność wynosi 23%. Pokarm zmniejsza narażenie (mierzonejako AUC) na walsartan o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%, chociażod około 8. godziny po podaniu dawki stężenia walsartanu w osoczu są podobne w grupieprzyjmującej lek z posiłkiem i w grupie przyjmującej lek na czczo. Zmniejszenie AUC nie jest jednakzwiązane z klinicznie znamiennym osłabieniem działania terapeutycznego, dlatego walsartan możnapodawać podczas posiłku lub niezależnie od posiłków.

Dystrybucja:

Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17litrów, co wskazuje na brak rozległej dystrybucji walsartanu w tkankach. Walsartan w dużym stopniuwiąże się z białkami osocza (94–97%), głównie z albuminami.

Metabolizm:

Walsartan nie ulega biotransformacji w większym stopniu, ponieważ jedynie około 20% dawkijest wykrywane w postaci metabolitów. Hydroksymetabolit został wykryty w osoczu w małychstężeniach (mniej niż 10% pola powierzchni pod krzywą (AUC) dla walsartanu). Metabolit ten jestfarmakologicznie nieczynny.

Eliminacja:

Walsartan wykazuje wielowykładniczą kinetykę procesu eliminacji (t½α <1 h i t½ß około 9 h).Walsartan jest wydalany przede wszystkim z żółcią w kale (około 83% dawki) i przez nerki w moczu

16

(około 13% dawki), głównie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym klirens walsartanu zosocza wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy około 0,62 l/h (około 30% całkowitego klirensu). Okrespółtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.

Pacjenci z niewydolnością serca

Przeciętny czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia oraz okres półtrwania w fazie eliminacjiwalsartanu u pacjentów z niewydolnością serca i zdrowych ochotników są podobne. Wartości AUC iCmax walsartanu są niemalże proporcjonalne do zwiększanej dawki w klinicznym zakresiedawkowania (40 mg do 160 mg walsartanu dwa razy na dobę). Średni współczynnik kumulacjiwynosi ok. 1,7. Pozorny klirens walsartanu po podaniu doustnym wynosi ok. 4,5 l/h. Wiek niewpływa na obserwowany klirens u pacjentów z niewydolnością serca.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U niektórych pacjentów w podeszłym wieku obserwowano nieco zwiększone narażenieogólnoustrojowe na walsartan w porównaniu z osobami młodymi, jednakże nie wykazano, abymiało to jakiekolwiek znaczenie kliniczne.

Zaburzenia czynności nerek

Zgodnie z przewidywaniami w odniesieniu do substancji, której klirens nerkowy wynosi tylko 30%całkowitego klirensu osoczowego, nie zaobserwowano korelacji między czynnością nerek iogólnoustrojowym narażeniem na walsartan. Nie ma zatem konieczności modyfikacji dawkowanialeku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny >10 ml/min). Obecnie brak jestdoświadczeń dotyczących bezpiecznego stosowania leku u pacjentów z klirensem kreatyniny <10ml/min i pacjentów poddawanych dializoterapii, dlatego walsartan należy stosować ostrożnie w tychgrupach pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Walsartan w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, dlatego zastosowanie dializy w celuusunięcia walsartanu z krążenia jest mało skuteczne.

Zaburzenia czynności wątroby

Około 70% wchłoniętej dawki jest wydalane z żółcią, zasadniczo w niezmienionej postaci. Walsartannie ulega biotransformacji w istotnym stopniu. U pacjentów z łagodnym do umiarkowanegozaburzeniem czynności wątroby zaobserwowano podwojenie narażenia (AUC) w porównaniu zezdrowymi osobami. Jednakże nie zaobserwowano korelacji między stężeniem walsartanu w osoczukrwi a stopniem zaburzenia czynności wątroby. Nie przeprowadzono badań walsartanu u pacjentów zciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

Dzieci i młodzież

W badaniu z udziałem 26 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 1 do 16 lat) z nadciśnieniemtętniczym, otrzymujących pojedynczą dawkę walsartanu w zawiesinie (średnio 0,9 do 2 mg/kg mc.,maksymalna dawka 80 mg), klirens (l/h/kg) walsartanu był porównywalny w całym zakresie wieku od1 do 16 lat i był podobny do klirensu obserwowanego u dorosłych pacjentów otrzymujących produktleczniczy w tej samej postaci.

Zaburzenia czynności nerek

Nie badano stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny <30 ml/minoraz poddawanych dializoterapii, dlatego w tej grupie pacjentów nie zaleca się stosowania walsartanu.Nie ma konieczności dostosowania dawki u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny >30 ml/min.Należy ściśle kontrolować czynność nerek oraz stężenie potasu w surowicy (patrz punkty 4.2 i 4.4).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań dotyczących bezpieczeństwafarmakologicznego, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego

17

działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla ludzi.U szczurów dawki toksyczne dla matki (600 mg/kg mc./dobę), podawane w trakcie ostatnich dniciąży i laktacji prowadziły do mniejszego wskaźnika przeżywalności, mniejszego przyrostu masyciała i opóźnienia rozwoju (oddzielnie małżowiny usznej i otwór w kanale słuchowym) u potomstwa(patrz punkt 4.6). Dawki stosowane u szczurów (600 mg/kg mc./dobę) są około 18-krotnie większe odmaksymalnej zalecanej dawki u ludzi w przeliczeniu na mg/m2 pc. (w obliczeniach przyjęto doustnądawkę 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).

W nieklinicznych badaniach bezpieczeństwa duże dawki walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc.)powodowały u szczurów zmniejszenie parametrów czerwonych krwinek (erytrocyty, hemoglobina,hematokryt) i zmiany w hemodynamice nerek (nieznaczne zwiększenie stężenia mocznika w osoczu,rozrost kanalików nerkowych i bazofilię u samców). Dawki stosowane u szczurów (200 do600 mg/kg mc./dobę) są około 6-krotnie i 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki uludzi w przeliczeniu na mg/m2 pc. (w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg/dobę i pacjenta omasie ciała 60 kg).

U małp szerokonosych po zastosowaniu podobnych dawek zmiany były zbliżone, chociażbardziej nasilone, szczególnie ze strony nerek, gdzie rozwinęły się w nefropatię, obejmującąrównież zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny.

W przypadku obu gatunków zaobserwowano również przerost komórek aparatu

przykłębuszkowego. Stwierdzono, że wszystkie zmiany zostały spowodowane farmakologicznymdziałaniem walsartanu, który powoduje długo utrzymujące się niedociśnienie tętnicze, szczególnie umałp szerokonosych. W przypadku stosowania walsartanu u ludzi w dawkach terapeutycznychwydaje się, że przerost komórek aparatu przykłębuszkowego raczej nie występuje.

Młode osobniki

Codzienne doustne podawanie walsartanu w dawce 1 mg/kg mc./dobę (stanowiącej około 35%maksymalnej zalecanej dawki u pacjentów pediatrycznych, wynoszącej 4 mg/kg mc./dobę, obliczonejna podstawie narażenia ogólnoustrojowego) nowonarodzonym lub młodym szczurom (od 7 do 70 dniapo urodzeniu) spowodowało trwałe, nieodwracalne uszkodzenie nerek. Wyżej wymienione działaniastanowią przewidywane nasilenie działań farmakologicznych inhibitorów konwertazy angiotensynyoraz antagonistów receptora angiotensyny II; działania te obserwuje się w wyniku podawaniawalsartanu szczurom w pierwszych 13 dniach życia. Okres ten pokrywa się z 36 tygodniem ciąży uludzi, a niekiedy może wydłużyć się do 44 tygodni od poczęcia. W badaniu z walsartanem na młodychosobnikach szczury otrzymywały dawki maksymalnie do 70 dnia po urodzeniu i nie można wykluczyćwpływu leczenia walsartanem na dojrzewanie nerek (4-6 tygodni po urodzeniu). Czynnościowedojrzewanie nerek jest procesem zachodzącym w pierwszym roku życia człowieka. Z tego względunie można wykluczyć, że dane te mają znaczenie kliniczne dla dzieci w wieku <1 roku, natomiastdane przedkliniczne nie wskazują na zagrożenie bezpieczeństwa w przypadku dzieci w wieku powyżej1 roku.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń

Celuloza mikrokrystaliczna (E 460)Krzemionka koloidalna bezwodna (E 551)Sorbitol (E 420) Magnezu węglan (E 504)Skrobia żelowana, kukurydzianaPowidon K-25 (E 1201)Sodu stearylofumaran Sodu laurylosiarczan Krospowidon typu A (E 1202)

18

Otoczka

Laktoza jednowodnaHypromeloza (E 464)Tytanu dwutlenek (E 171)Makrogol 4000 Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek brunatny (E 172)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celuochrony przed wilgocią

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister PVC/PE/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku. Zawartość opakowania: 7, 14, 28, 56, 98, 280 tabletek powlekanych

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego

do stosowania

Brak szczególnych wymagań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Medical Valley Invest ABBrädgårdsvägen 28236 32 HöllvikenSzwecja

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

23275

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 23.06.2016 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:

19

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

26.09.2019

20