CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Vetira, 100 mg/ml, roztwór doustny.

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy 1 ml roztworu zawiera 100 mg lewetyracetamu

Substancje pomocnicze:

Każdy 1 ml roztworu zawiera 300 mg maltytolu ciekłego i 2,5 mg metylu parahydroksybenzoesanu (E218).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.l

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór doustny.Bezbarwny płyn.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt Vetira jest wskazany jako monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką.

Produkt Vetira jest wskazany jako terapia wspomagająca:

• w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca z padaczką.• w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną.

• w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Monoterapia: dorośli i młodzież w wieku od 16 lat

Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg dwa razy na dobę i może być osiągnięta po dwóchtygodniach stosowania dawki 250 mg dwa razy na dobę. W zależności od odpowiedzi klinicznej,dawkę dobową można zwiększać co dwa tygodnie o 250 mg dwa razy na dobę. Maksymalna dawkawynosi 1500 mg dwa razy na dobę.

Terapia wspomagająca: dorośli (≥18 lat) i młodzież (od 12 do 17 lat) o masie ciała 50 kg lub więcej

Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg dwa razy na dobę. Podawanie tej dawki można

rozpocząć w pierwszym dniu leczenia. W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkędobową można zwiększyć do 1500 mg dwa razy na dobę. Dawkowanie można zmieniać, zwiększająclub zmniejszając dawkę dobową o 500 mg dwa razy na dobę, co dwa do czterech tygodni.

Zakończenie podawania

Jeśli leczenie lewetyracetamem ma być zakończone, zaleca się jego stopniowe odstawianie [np.dorośli i młodzież o masie ciała powyżej 50 kg: zmniejszanie dawki o 500 mg dwa razy na dobę, codwa do czterech tygodni; niemowlęta w wieku powyżej 6 miesięcy, dzieci i młodzież o masie ciałaponiżej 50 kg: zmniejszanie dawki nie powinno być znaczniejsze niż o 10 mg/kg mc. dwa razy nadobę, co dwa tygodnie; niemowlęta (w wieku do 6 miesięcy): zmniejszanie dawki nie powinno byćznaczniejsze niż o 7 mg/kg mc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie].

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)

U osób w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek zaleca się dostosowanie dawki (patrz„Zaburzenia czynności nerek" poniżej).

Zaburzenia czynności nerek

Dawkę dobową ustala się indywidualnie w zależności od czynności nerek.

U dorosłych pacjentów dawkowanie należy dostosować zgodnie z poniższą tabelą. Aby skorzystać ztabeli dawkowania należy obliczyć klirens kreatyniny u pacjenta (CLkr) w ml/min. Klirens kreatyninyw ml/min można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (w mg/dl), u dorosłych imłodzieży o masie ciała 50 kg i więcej, posługując się następującym wzorem:

[140 - wiek (lata)] x masa ciała (kg)CLkr (ml/min) = ------------------------------------------------------- (x 0,85 dla kobiet) 72 x stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl)

Następnie należy określić CLkr. dostosowany do powierzchni ciała (body surface area, BSA) według poniższego wzoru:

CLkr (ml/min)CLkr (ml/min/1.73 m2) = ----------------------------------- x 1,73 Powierzchnia ciała (m2)

Dostosowanie dawkowania u dorosłych i młodzieży o masie ciała powyżej 50 kg z zaburzoną czynnością nerek:

Grupa Klirens Dawka i częstość stosowania

kreatyniny (ml/min/1,73m2)

Czynność prawidłowa > 80 500 do 1500 dwa razy na dobęNiewielkie 50-79 500 do 1000 mg dwa razy na dobęzaburzenie czynności

Umiarkowane zaburzenie 30-49 250 do 750 mg dwa razy na dobę czynności

Ciężkie zaburzenie czynności < 30 250 do 500 mg dwa razy na dobęSchyłkowa niewydolność nerek - 500 do 1000 mg jeden raz na dobę (2)pacjenci poddawani dializie (l)

(1) pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka początkowa 750 mg (2) po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 250 do 500 mg.

U dzieci z zaburzoną czynnością nerek, dawki lewetyracetamu należy dostosować w zależności odczynności nerek, ponieważ klirens lewetyracetamu jest z nią związany. Niniejszezalecenie jest oparte na badaniu przeprowadzonym u dorosłych pacjentów z zaburzoną czynnościąnerek.

U młodszej młodzieży, dzieci i niemowląt klirens kreatyniny w ml/min/1,73 m2 można obliczyć napodstawie stężenia kreatyniny w surowicy (mg/dl), korzystając z poniższego wzoru (wzór Schwartza):

Wzrost (cm) x ksCLkr (ml/min/1.73 m2) = ------------------------------------------- Stężenie kreatyniny (mg/dl)

ks = 0,45 u niemowląt urodzonych w terminie, w wieku do 1. roku życia; ks = 0,55 u dzieci w wieku poniżej 13 lat i młodzieży płci żeńskiej; ks = 0,7 u młodzieży płci męskiej

Dostosowanie dawkowania u niemowląt, dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 50 kg z zaburzoną czynnością nerek:

Grupa Klirens Dawka i częstość stosowania (1) kreatyniny Niemowlęta od 1 do Niemowlęta i dzieci od 6 do 23 (ml/min/1,73 m2) poniżej 6 miesięcy miesięcy, dzieci i młodzież o masie ciała mniejszej niż 50 kg

Czynność > 80 7 do 21 mg/kg mc. 10 do 30 mg/kg mc. (0,10 doprawidłowa (0,07 do 0,21 ml/kg 0,30 ml/kg mc.) dwa razy na mc.) dwa razy na dobę dobę

Niewielkie 50-79 7 do 14 mg/kg mc. 10 do 20 mg/kg mc. (0,10 dozaburzenie (0,07 do 0,14 ml/kg 0,20 ml/kg mc.) dwa razy naczynności mc.) dwa razy na dobę dobę

Umiarkowane 30-49 3,5 do 10,5 mg/kg mc. 5 do 15 mg/kg mc. (0,05 dozaburzenie (0,035 do 0,105 ml/kg 0,15 ml/kg mc.) dwa razy naczynności mc.) dwa razy na dobę dobę

Ciężkie < 30 3,5 do 7 mg/kg mc. 5 do 10 mg/kg mc. (0,05 dozaburzenie (0,035 do 0,07 ml/kg 0,10 ml/kg mc.) dwa razy naczynności mc.) dwa razy na dobę dobę

Schyłkowa -- 7 do 14 mg/kg mc. 10 do 20 mg/kg mc. (0,10 doniewydolność (0,07 do 0,14 ml/kg 0,20 ml/kg mc.) jeden raz nanerek mc.) jeden raz na dobę dobę (3) (5)pacjenci

(2) (4)

poddawani dializie

(1) W przypadku dawek poniżej 250 mg, dawek, które nie są wielokrotnością 250 mg i zalecanej dawkinie można osiągnąć przez przyjęcie kilku tabletek, oraz pacjentów niezdolnych do połykania tabletek,należy stosować produkt VETIRA roztwór doustny.

(2) Pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka nasycająca 10,5 mg/kg mc. (0,105 ml/kg mc.)

(3) Pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka nasycająca 15 mg/kg mc. (0,15 ml/kg mc.)

(4) Po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 3,5 do 7 mg/kg mc. (0,035 do 0,07 ml/kg mc.)(5) Po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 5 do 10 mg/kg mc. (0,05 do 0,10 ml/kg mc.)

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z niewielkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby nie ma potrzebydostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, klirens kreatyniny możenie oddawać w pełni stopnia rzeczywistej, współistniejącej niewydolności nerek. Z tego względu,zaleca się zmniejszenie podtrzymującej dawki dobowej o 50%, w przypadkach, gdy klirenskreatyniny wynosi <60 ml/min/1,73 m2.

Dzieci i młodzież

Lekarz powinien zapisać najwłaściwszą postać farmaceutyczną i moc, w zależności od wieku, masyciała i dawkowania.

Produkt w postaci tabletki nie jest dostosowany do podawania niemowlętom i dzieciom w wiekuponiżej 6 lat. Produkt Vetira roztwór doustny jest postacią zalecaną do stosowania w tej grupiepacjentów. Ponadto, dostępne moce tabletek nie są odpowiednie do początkowego leczenia dzieci omasie ciała mniejszej niż 25 kg, dla pacjentów niezdolnych do połykania tabletek ani do podawaniadawek poniżej 250 mg. We wszystkich powyższych przypadkach należy stosować produkt Vetiraroztwór doustny

Monoterapia

Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania Lewetyracetamu w monoterapii u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat.

Brak dostępnych danych.

Terapia wspomagająca u niemowląt i dzieci w wieku od 6 do 23 miesięcy, dzieci (w wieku od 2 do 11lat) i młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) o masie ciała mniejszej niż 50 kg

Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę.W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 30 mg/kg mc.dwa razy na dobę. Zmiany dawkowania nie powinny przekraczać zmniejszania lub zwiększania dawkio więcej niż 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie. Należy stosować najniższą skutecznądawkę.

Dawkowanie u dzieci o masie ciała 50 kg lub większej jest takie samo jak u dorosłych.

Zalecana dawka dla niemowląt w wieku od 6 miesięcy, dzieci i młodzieży:

Masa ciała Dawka początkowa: Dawka maksymalna: 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę 30 mg/kg mc. dwa razy na dobę

6 kg (1) 60 mg (0,6 ml) dwa razy na dobę 180 mg (1,8 ml) dwa razy na dobę 10 kg (1) 100 mg (1 ml) dwa razy na dobę 300 mg (3 ml) dwa razy na dobę 15 kg (1) 150 mg (1,5 ml) dwa razy na dobę 450 mg (4,5 ml) dwa razy na dobę 20 kg (1) 200 mg (2 ml) dwa razy na dobę 600 mg (6 ml) dwa razy na dobę 25 kg 250 mg dwa razy na dobę 750 mg dwa razy na dobę od 50 kg (2) 500 mg dwa razy na dobę 1500 mg dwa razy na dobę(1) U dzieci o masie ciała 25 kg lub mniejszej, zaleca się rozpocząć leczenie lewetyracetamem 100mg/ml roztwór doustny.

(2) Dawka u dzieci i młodzieży o masie ciała 50 kg lub większej, jest taka sama jak u dorosłych.

Terapia wspomagająca u niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy.

Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 7 mg/kg mc. dwa razy na dobę.

W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 21 mg/kg mc.dwa razy na dobę. Zmiany dawkowania nie powinny przekraczać zmniejszania lub zwiększania dawkio 7 mg/kg mc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę.

Leczenie niemowląt należy rozpoczynać od podawania produktu Vetira, 100 mg/ml roztwór doustny.

Zalecana dawka dla niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy:

Masa ciała Dawka początkowa: Dawka maksymalna:

7 mg/kg mc. dwa razy na dobę 21 mg/kg mc. dwa razy na dobę

4 kg 28 mg (0,3 ml) dwa razy na dobę 84 mg (0,85 ml) dwa razy na dobę5 kg 35 mg (0,35 ml) dwa razy na dobę 105 mg (1,05 ml) dwa razy na dobę7 kg 49 mg (0,5 ml) dwa razy na dobę 147 mg (1,5 ml) dwa razy na dobę

Dostępne są trzy rodzaje opakowania:

- butelka 300 ml ze strzykawką doustną 10 ml (podającą do 1000 mg lewetyracetamu) z podziałką co 0,25 ml (25 mg).

Ten rodzaj opakowania należy przeznaczyć dla dzieci w wieku 4 lat i starszych, młodzieży i

dorosłych.

- butelka 150 ml ze strzykawką doustną 3 ml (podającą do 300 mg lewetyracetamu) z podziałką

co 0,1ml (10 mg).

W celu zapewnienia dokładnego dawkowania, tę wielkość opakowania należy przeznaczyć dla niemowląt i małych dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 4 lat.

- butelka 150 ml ze strzykawką doustną 1 ml (podającą do 100 mg lewetyracetamu) z podziałką co 0,05 ml (5 mg).

W celu zapewnienia dokładnego dawkowania, tę wielkość opakowania należy przeznaczyć dla niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy.

Sposób podawania

Roztwór doustny można rozcieńczyć w szklance wody lub butelce dziecka. Roztwór może byćprzyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. Po podaniu doustnym lewetyracetam może pozostawiaćgorzki smak.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub inne związki pochodne pirolidonów, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zaburzenia czynności nerek

Podawanie lewetyracetamu pacjentom z zaburzeniem czynności nerek może wymagać odpowiedniegodostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, zaleca się ocenęczynności nerek przed ustaleniem odpowiedniej dawki (patrz punkt 4.2).

Ostre uszkodzenie nerek

Stosowanie lewetyracetamu wiązało się bardzo rzadko z ostrym uszkodzeniem nerek, z czasemwystąpienia od kilku dni do kilku miesięcy po podaniu.

Liczba krwinek

Opisywano rzadkie przypadki zmniejszenia liczby krwinek (neutropenia, agranulocytoza, leukopenia,małopłytkowość i pancytopenia) związane z podawaniem lewetyracetamu, występujące głównie napoczątku leczenia. Zaleca się badanie morfologii krwi u pacjentów znacznie osłabionych, z gorączką,nawracającymi infekcjami lub zaburzeniami krzepnięcia krwi (patrz punkt 4.8).

Samobójstwa

U pacjentów leczonych produktami przeciwpadaczkowymi (w tym lewetyracetamem) opisywanoprzypadki samobójstw, prób samobójczych oraz myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza

wyników randomizowanych, kontrolowanych placebo, badań klinicznych z zastosowaniemprzeciwpadaczkowych produktów leczniczych, wykazała niewielkie zwiększenie ryzykawystępowania myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego działania nie jest znany.

Dlatego należy monitorować pacjentów pod względem występowania depresji i (lub) myśli orazzachowań samobójczych i rozważyć odpowiednie leczenie. Należy zalecić pacjentom (i opiekunompacjentów), aby zgłaszali się po pomoc medyczną, jeśli wystąpią objawy depresji i (lub) myśli orazzachowań samobójczych.

Dzieci i młodzież

Dostępne dane dotyczące stosowania u dzieci nie sugerują wpływu na wzrost i dojrzewanie. Jednakdługotrwały wpływ na uczenie się, inteligencję, wzrost, funkcje endokrynologiczne, dojrzewanie ipłodność pozostają nieznane.

Substancje pomocnicze

Vetira 100 mg/ml, roztwór doustny zawiera metylu parahydroksybenzoesan (E218), który może powodować reakcję alergiczną (opóźnioną).

Vetira 100 mg/ml, roztwór doustny zawiera maltitol ciekły. Pacjenci z rzadką dziedzicznąnietolerancją fruktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Przeciwpadaczkowe produkty lecznicze

Dane z okresu przed wprowadzeniem do obrotu, pochodzące z badań klinicznych prowadzonych udorosłych wskazują, że lewetyracetam nie wywiera wpływu na stężenie w surowicy innychstosowanych aktualnie leków przeciwpadaczkowych (fenytoiny, karbamazepiny, kwasuwalproinowego, fenobarbitalu, lamotryginy, gabapentyny i prymidonu) oraz, że powyższe lekiprzeciwpadaczkowe nie wpływają na farmakokinetykę lewetyracetamu.

Tak jak u dorosłych, u pacjentów pediatrycznych przyjmujących lewetyracetam w dawce do 60 mg/kgmc./dobę, nie zaobserwowano jednoznacznych dowodów na istnienie klinicznie znaczących interakcjiz innymi produktami leczniczymi.

Ocena retrospektywna interakcji farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży (od 4 do 17 lat) zpadaczką potwierdziła, że terapia wspomagająca lewetyracetamem podawanym doustnie nie miaławpływu na stężenie w stanie stacjonarnym, w surowicy podawanych jednocześnie karbamazepiny iwalproinianu. Jednak dane wskazywały na zwiększenie klirensu lewetyracetamu o 20% u dzieciprzyjmujących przeciwpadaczkowe produkty lecznicze indukujące enzymy. Dostosowanie dawki niejest wymagane.

Probenecyd

Wykazano, że probenecyd, lek hamujący wydzielanie w kanalikach nerkowych, podawany w dawce500 mg cztery razy na dobę, zmniejsza klirens nerkowy głównego metabolitu lewetyracetamu, niewpływając jednak na klirens lewetyracetamu. Pomimo to, stężenie tego metabolitu pozostajeniewielkie.

Metotreksat

Zgłaszano, że jednoczesne podawanie lewetyracetamu i metrotreksatu zmniejsza klirens metotreksatu,powodując wzrost stężenia metotreksatu we krwi i przedłużenie ekspozycji do poziomu potencjalnietoksycznego. U pacjentów otrzymujących jednocześnie te leki należy starannie monitorować stężeniemetotreksatu i lewetyracetamu.

Doustne środki antykoncepcyjne i inne interakcje farmakokinetyczne

Lewetyracetam w dawce dobowej 1000 mg nie wpływał na farmakokinetykę doustnych środkówantykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu); parametry układu endokrynowego (stężeniehormonu luteinizującego i progesteronu) pozostawały niezmienione. Lewetyracetam w dawce

dobowej 2000 mg nie wpływał na farmakokinetykę digoksyny i warfaryny; czas protrombinowypozostawał niezmieniony. Jednoczesne stosowanie z digoksyną, doustnymi środkamiantykoncepcyjnymi oraz z warfaryną nie wpływało na farmakokinetykę lewetyracetamu.

Leki przeczyszczające

Zgłaszano pojedyncze przypadki zmniejszonej skuteczności lewetyracetamu po jednoczesnymdoustnym podaniu lewetyracetamu z makrogolem, osmotycznym lekiem przeczyszczającym. Dlategonie należy przyjmować makrogolu doustnie na godzinę przed i godzinę po zastosowaniulewetyracetamu.

Pokarm i alkohol

Pokarm nie zmieniał stopnia wchłaniania lewetyracetamu, ale szybkość wchłaniania była nieznacznie zmniejszona.

Brak danych dotyczących interakcji lewetyracetamu z alkoholem.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny otrzymać specjalistyczną poradę medyczną. U kobiety, któraplanuje zajść w ciążę, należy ocenić leczenie lewetyracetamem. Tak jak w przypadku wszystkichleków przeciwpadaczkowych, należy unikać nagłego przerywania leczenia lewetyracetamem,ponieważ może to prowadzić do wystąpienia napadów drgawkowych z odstawienia, które mogą miećpoważne konsekwencje dla kobiety i nienarodzonego dziecka. Jeśli tylko możliwe, preferuje sięmonoterapię, gdyż leczenie wieloma lekami przeciwpadaczkowymi (LPP) może wiązać się zwiększym ryzykiem wad wrodzonych niż podczas monoterapii, w zależności od zastosowanychdodatkowych leków przeciwpadaczkowych.

Ciąża

Szeroki zakres danych z okresu po wprowadzeniu do obrotu, dotyczących ciężarnych kobietprzyjmujących lewetyracetam w monoterapii (ponad 1800, w tym ponad 1500 przyjmujących go wpierwszym trymestrze ciąży) nie wskazuje na zwiększenie ryzyka dużych wrodzonych wadrozwojowych. Dane dotyczące neurorozwoju dzieci narażonych in utero na monoterapięlewetiracetamem są ograniczone, jednakże bieżące badania epidemiologiczne (z udziałem około 100dzieci) nie wskazują na zwiększone ryzyko zaburzeń neurorozwojowych lub opóźnienia w rozwoju.Lewetyracetam można stosować w ciąży, jeśli po dokładnym przeanalizowaniu sytuacji zostanie touznane za klinicznie konieczne. W takich przypadkach zaleca się przyjmowanie najniższej skutecznejdawki.

Zmiany fizjologiczne zachodzące podczas ciąży mogą wpływać na stężenie lewetyracetamu.Obserwowano zmniejszenie stężenia lewetyracetamu w osoczu podczas ciąży. Zmniejszenie stężeniajest bardziej wyraźne w trzecim trymestrze (do 60% wartości względem okresu wyjściowego, przedciążą). W przypadku kobiet w ciąży stosujących lewetyracetam, należy zapewnić odpowiedniepostępowanie kliniczne.

Karmienie piersią

Lewetyracetam przenika do mleka kobiecego. Z tego względu karmienie piersią nie jest zalecane.Jednak, jeżeli konieczne jest leczenie podczas karmienia piersią, należy uwzględniając znaczeniekarmienia piersią, rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany z leczeniem.

Płodność

W badaniach na zwierzętach nie wykryto wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych, nie jest znane ryzyko u ludzi.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Lewetyracetam ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych.

Z powodu możliwości różnic w osobniczej wrażliwości, szczególnie na początku leczenia lub podczaszwiększania dawki, u niektórych pacjentów może wystąpić senność lub inne objawy ze stronyośrodkowego układu nerwowego. Z tego względu, pacjentom wykonującym czynności złożone, zalecasię ostrożność np.: podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeńmechanicznych w ruchu. Nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani obsługiwania urządzeńmechanicznych, dopóki nie jest znany wpływ na zdolność pacjenta do wykonywania tych czynności.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła,senność, ból głowy, zmęczenie i zawroty głowy. Przedstawiony poniżej profil zdarzeń niepożądanychsporządzono na podstawie zbiorczej analizy badań klinicznych kontrolowanych placebo wewszystkich badanych wskazaniach, w których lewetyracetam podawano w sumie 3 416 pacjentom. Douzyskanych danych włączono również informacje dotyczące stosowania lewetyracetamu w otwartychbadaniach uzupełniających oraz dane z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Profil bezpieczeństwa lewetyracetamu jest na ogół podobny we wszystkich grupach wiekowych(dorośli i dzieci) i zarejestrowanych wskazaniach w leczeniu padaczki.

Zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych (u dorosłych, młodzieży, dzieci iniemowląt >1 miesiąca) i po wprowadzeniu produktu do obrotu zostały przedstawione poniżej wedługczęstości występowania oraz układów i narządów. Częstość występowania została określona wnastępujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do<1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000).

Klasyfikacja

układów

narządów wg

MedDRA

Zakażenia i

zarażenia

pasożytnicze

Zaburzenia

krwi i układu

chłonnego

Zaburzenia układu

immunologicznego

Zaburzenia

metabolizmu i

odżywiania

C

z

ę

s

t

o

ś

ć

w

y

s

t

ę

p

o

w

a

n

i

a

Bardzo często

Często

Niezbyt często

Rzadko

zapalenie

błony śluzowej

nosa i gardła

mał

infekcje

Pancytopenia,

neutropenia,

agranulocytoza

wysypka

polekowa z

eozynofilią i

objawami

narządowymi

(zespół DRESS);

nadwrażliwość

(w tym obrzęk

naczynioruchowy

i anafilaksja)

hiponatremia

opłytkowość,

leukopenia

jadłowstręt zmniejszenie masy

ciała, zwiększenie

masy ciała

Zaburzenia

psychiczne

depresja, wrogość/

agresywność, lęk,

bezsenność,

próby samobójcze,

myśli samobójcze,

zaburzenia

samobójstwo

zaburzenia

osobowości,

nerwowość/drażliwość psychotyczne,

zaburzenia

zachowania,

omamy, uczucie

złości, splątanie,

napady paniki,

chwiejność

emocjonalna/wahania

nastroju, pobudzenie

Zaburzenia senność, drgawki, zaburzenia niepamięć,

układu bóle głowy równowagi, zawroty zaburzenia pamięci

nerwowego głowy (pochodzenia zaburzenia

ośrodkowego), koordynacji

ospałość, drżenie ruchów/ataksja,

parestezja,

zaburzenia

koncentracji uwagi

Zaburzenia oka podwójne widzenie,

niewyraźne widzenie

Zaburzenia zawroty głowy

ucha i błędnika (pochodzenia

błędnikowego)

Zaburzenia kaszel

układu

oddechowego,

klatki

piersiowej i

śródpiersia

Zaburzenia żołądka ból brzucha, biegunka,

i jelit dyspepsja, wymioty,

nudności

Zaburzenia nieprawidłowe

wątroby i dróg wyniki testów

żółciowych wątrobowych

Zaburzenia nerek i

dróg moczowych

Zaburzenia

skóry i tkanki

podskórnej

wysypka łysienie, wyprysk,

świąd

zaburzenia

myślenia

choreoatetoza,

dyskineza,

hiperkinezja,

zaburzenia chodu

zapalenie trzustki

niewydolność

wątroby,

zapalenie

wątroby,

ostre uszkodzenie

nerek

martwica

toksyczno-

rozpływna

naskórka,

zespół Stevensa-

Johnsona,

rumień

wielopostaciowy

Zaburzenia

Mięśniowo-

szkieletowe

i tkanki łącznej

osłabienie mięśni,

ból mięśni

rabdomioliza i

zwiększenie

aktywności

fosfokinazy

kreatynowej we

krwi*

Zaburzenia astenia/zmęczenie

ogólne i stany

w miejscu

podania

Urazy, zatrucia

i powikłania po

zabiegach

urazy

* Częstość występowania jest znacząco większa u Japończyków, w porównaniu z

pacjentami nie pochodzącymi z Japonii.

Rzadko obserwowano przypadki encefalopatii po podaniu lewetyracetamu. Te działania niepożądanezazwyczaj występowały na początku leczenia (w ciągu kilku dni do kilku miesięcy) i były odwracalnepo przerwaniu leczenia.

Opis wybranych działań niepożądanych

Ryzyko wystąpienia jadłowstrętu jest większe w przypadku jednoczesnego podawania Lewetyracetamu i topiratamu.

W kilku przypadkach łysienia zaobserwowano ustąpienie zmian po odstawieniu lewetyracetamu.W kilku przypadkach pancytopenii zaobserwowano zahamowanie czynności szpiku kostnego.

Dzieci i młodzież

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo i otwartych badaniach uzupełniających,lewetyracetam podawano 190 pacjentom w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat (60 z nichotrzymywało lewetyracetam w badaniach kontrolowanych placebo). W badaniach klinicznychkontrolowanych placebo i otwartych badaniach uzupełniających, lewetyracetam podawano 645pacjentom w wieku od 4 do 16 lat (233 z nich otrzymywało lewetyracetam w badaniachkontrolowanych placebo). W obu grupach wiekowych, dane te uzupełniono informacjami na tematstosowania lewetyracetamu uzyskanymi w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Dodatkowo, 101 niemowląt w wieku poniżej 12 miesięcy otrzymywało lek w badaniu bezpieczeństwapo dopuszczeniu do obrotu. Nie zidentyfikowano nowych zagrożeń związanych z bezpieczeństwemstosowania lewetyracetamu u niemowląt z padaczką, w wieku poniżej 12 miesięcy.

Profil zdarzeń niepożądanych lewetyracetamu jest na ogół podobny we wszystkich grupachwiekowych i zarejestrowanych wskazaniach w leczeniu padaczki. Dane dotyczące bezpieczeństwa udzieci uzyskane w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo były podobne do profilubezpieczeństwa lewetyracetamu u dorosłych, z wyjątkiem działań niepożądanych dotyczącychzachowania i zaburzeń psychicznych, które występowały częściej u dzieci. U dzieci i młodzieży wwieku od 4 do 16 lat, częściej niż w innych grupach wiekowych lub niż to wynika z ogólnego profilubezpieczeństwa zgłaszano: wymioty (bardzo często, 11,2%), pobudzenie (często, 3,4%), wahanianastroju (często, 2,1%), chwiejność emocjonalną (często, 1,7%), agresję (często, 8,2%), zaburzeniazachowania (często, 5,6%) i ospałość (często, 3,9%). U niemowląt i dzieci w wieku od 1 miesiąca doponiżej 4 lat, częściej niż w innych grupach wiekowych lub w ramach ogólnego profilubezpieczeństwa zgłaszano: drażliwość (bardzo często, 11,7%) i zaburzenia koordynacji ruchów(często, 3,3%).

Badanie u dzieci i młodzieży, zaprojektowane w celu wykazania, że produkt leczniczy nie jest gorszy(ang. non-inferiority), prowadzone metodą podwójnie ślepej próby i z grupą kontrolną placebo,dotyczące bezpieczeństwa stosowania, oceniało wpływ lewetyracetamu na funkcje poznawcze orazneuropsychiczne u dzieci w wieku od 4 do 16 lat z napadami częściowymi. Stwierdzono, żelewetyracetam nie różnił się (nie był gorszy) od placebo pod względem zmiany złożonego wynikutestu pamięci w części Uwaga i pamięć Międzynarodowej Wykonaniowej Skali Leitera-R (ang.

Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite) wobec stanu wyjściowego, w populacjizdefiniowanej przez protokół badania. Wyniki dotyczące funkcji behawioralnych i emocjonalnych upacjentów leczonych lewetyracetamem wskazywały pogorszenie w zakresie zachowań agresywnych,co zmierzono w sposób standaryzowany i systematyczny z wykorzystaniem zwalidowanego narzędzia- Kwestionariusza zachowań dziecka Achenbacha (ang. CBCL - Achenbach Child BehaviorChecklist). U pacjentów, którzy przyjmowali lewetyracetam w ramach długoterminowego, otwartegobadania obserwacyjnego, zazwyczaj nie występowało pogorszenie w zakresie funkcji behawioralnychi emocjonalnych; w szczególności wyniki pomiarów, dotyczących zachowań agresywnych nie byłygorsze od wartości wyjściowych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Po przedawkowaniu lewetyracetamu obserwowano: senność, pobudzenie, agresywność, zmniejszenie stanu świadomości, depresję oddechową, śpiączkę.

Postępowanie po przedawkowaniu

Po ostrym przedawkowaniu należy opróżnić żołądek przez wykonanie płukania żołądka lubwywołanie wymiotów. Nie istnieje żadne swoiste antidotum dla lewetyracetamu.Leczenie przedawkowania polega na leczeniu objawowym, w tym z możliwością zastosowaniahemodializy. Skuteczność dializy wynosi 60% dla lewetyracetamu oraz 74% dla jego głównegometabolitu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC:

N03AX14

Substancja czynna, lewetyracetam, jest pochodną pirolidonu (S-enancjomer amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego) chemicznie niepowiązaną z istniejącymi substancjami czynnymi odziałaniu przeciwpadaczkowym.

Mechanizm działania

Mechanizm działania lewetyracetamu nadal nie jest w pełni poznany. Wyniki badań in vitro i in vivowskazują, że lewetyracetam nie zmienia podstawowych właściwości komórki ani prawidłowychprocesów neurotransmisji.

Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam wpływa na stężenie Ca2+ w neuronach, częściowohamując prądy Ca2+ typu N oraz ograniczając uwalnianie jonów Ca2+ zmagazynowanych wewnątrzneuronów. Dodatkowo częściowo znosi indukowane przez cynk i beta-karboliny hamowanie prądówbramkowanych przez GABA i glicynę. Ponadto w badaniach in vitro wykazano, że lewetyracetamwiąże się w określonym miejscu w tkance mózgowej gryzoni. Tym miejscem jest białko pęcherzykówsynaptycznych 2A, które, jak się uważa, bierze udział w procesie fuzji pęcherzyków i egzocytozyneurotransmiterów. Stopień powinowactwa lewetyracetamu i spokrewnionych analogów do białka 2Akoreluje z mocą działania przeciwpadaczkowego tych substancji w modelu audiogennych napadówpadaczkowych u myszy. To odkrycie wskazuje, że interakcja lewetyracetamu z białkiem pęcherzykówsynaptycznych 2A wydaje się mieć wpływ na przeciwpadaczkowe działanie tego produktuleczniczego.

Działania farmakodynamiczne

Lewetyracetam wywołuje ochronę przed drgawkami w wielu zwierzęcych modelach napadówpadaczkowych częściowych i pierwotnie uogólnionych, nie działa drgawkotwórczo.Główny metabolit jest nieaktywny. Działanie przeciwdrgawkowe u ludzi, zarówno w padaczce znapadami częściowymi, jak i uogólnionymi (wyładowania padaczkowe w EEG/odpowiedźświetlnonapadowa w EEG na przerywane bodźce świetlne), potwierdziło szeroki zakresfarmakologicznego profilu lewetyracetamu.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych udorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca z padaczką.

Skuteczność lewetyracetamu u dorosłych wykazano w trzech badaniach porównawczych,kontrolowanych placebo, wykonanych metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem dawekdobowych wynoszących 1 000 mg, 2 000 mg lub 3 000 mg, podawanych w dwóch dawkachpodzielonych, z okresem leczenia do 18 tygodni. Zsumowane dane wykazały, że odsetek pacjentów, uktórych stwierdzono zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50% lub więcej, wporównaniu do okresu odniesienia, w okresie stosowania stałych dawek leku (12/14 tygodni leczenia),wynosił odpowiednio 27,7%; 31,6% i 41,3% dla dawek 1 000 mg, 2 000 mg, 3 000 mglewetyracetamu, a w grupie otrzymującej placebo – 12,6%.

Dzieci i młodzież

Skuteczność lewetyracetamu u dzieci (od 4 do16 lat), oceniano w badaniu porównawczym,kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, obejmującym 198pacjentów i trwającym 14 tygodni. Uczestnicy badania otrzymywali lewetyracetam w stałej dawce60 mg/kg mc./dobę (w dwóch dawkach dobowych).

Zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50% lub więcej, w porównaniu do okresuodniesienia, stwierdzono u 44,6% dzieci leczonych lewetyracetamem oraz u 19,6% pacjentówotrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów naco najmniej 6 miesięcy u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużej, u 7,2% chorych.

Skuteczność lewetyracetamu u pacjentów w wieku dziecięcym (od 1 miesiąca do poniżej 4 lat)oceniono w badaniu z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną placebo, obejmującym116 pacjentów, z okresem leczenia wynoszącym 5 dni. Pacjenci biorący udział w badaniu stosowaliroztwór doustny w dawce dobowej 20 mg/kg mc., 25 mg/kg mc., 40 mg/kg mc. lub 50 mg/kg mc., wzależności od schematu stopniowego zwiększania dawki dla danego wieku. W badaniu stosowanodawki: 20 mg/kg mc./dobę stopniowo zwiększając ją do 40 mg/kg mc./dobę w przypadku niemowlątw wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy oraz 25 mg/kg mc./dobę stopniowo zwiększając ją do50 mg/kg mc./dobę w przypadku niemowląt i dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 4 lat.Całkowita dawka dobowa podawana była w dwóch dawkach podzielonych.

Pierwszorzędowym parametrem skuteczności był odsetek odpowiedzi na leczenie (procent pacjentów,u których średnia dobowa częstość występowania napadów zmniejszyła się o ≥50% w stosunku dowartości wyjściowych) oceniany na podstawie odczytu 48-godzinnego zapisu wideo-EEG przez osobępodlegającą zamaskowaniu, wyznaczoną odgórnie. Analiza skuteczności objęła 109 pacjentów,u których przeprowadzono co najmniej 24-godzinne badanie wideo-EEG zarówno w okresiewyjściowym, jak i okresach oceny. U 43,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem i 19,6%pacjentów przyjmujących placebo zaobserwowano odpowiedź na leczenie. Wyniki te są zgodne wcałej grupie wiekowej. W przypadku kontynuacji leczenia długookresowego u 8,6% pacjentównapady nie występowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% pacjentów napady nie występowałyprzez co najmniej rok.

35 niemowląt w wieku poniżej 1 roku, z napadami częściowymi, otrzymywało lek w kontrolowanychplacebo badaniach klinicznych; jedynie 13 z nich było w wieku poniżej 6 miesięcy.

Monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u pacjentów wwieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką.

Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii oceniano w badaniu w grupach równoległych,przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, mającym na celu wykazanie równoważnościlewetyracetamu i karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (CR,) u 576 pacjentów w wieku od 16lat z nowo rozpoznaną padaczką. Warunkiem kwalifikacji do badania było występowanie samoistnychnapadów częściowych lub wyłącznie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych. Pacjentówprzydzielano losowo do grupy otrzymującej karbamazepinę CR w dawce 400 – 1 200 mg/dobę lublewetyracetam w dawce 1000 – 3000 mg/dobę. Okres leczenia wynosił do 121 tygodni, w zależnościod reakcji pacjenta na leczenie. Sześciomiesięczny okres bez napadów osiągnięto u 73,0% leczonychlewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów leczonych karbamazepiną CR. Skorygowana różnicabezwzględna wyniosła 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). U ponad połowy pacjentów napady ustąpiły na okres12 miesięcy (56% leczonych lewetyracetamem i 58,5 % leczonych karbamazepiną CR).

W badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną, podawane jednocześnie leki przeciwpadaczkowemogły być odstawione u ograniczonej liczby pacjentów, którzy odpowiedzieli na lewetyracetamstosowany w terapii wspomagającej (36 dorosłych pacjentów z 69).

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 latz młodzieńczą padaczką miokloniczną.

Skuteczność lewetyracetamu oceniano w 16-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanymplacebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów w wieku od 12 lat,cierpiących na idiopatyczną padaczkę uogólnioną z napadami mioklonicznymi odpowiadającymiróżnym zespołom klinicznym. U większości pacjentów rozpoznano młodzieńczą padaczkęmiokloniczną.

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce dobowej wynoszącej 3000 mg, podawanej w dwóch dawkach podzielonych.

Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o 50% lub więcej, stwierdzono u58,3% leczonych lewetyracetamem i u 23,3% pacjentów przyjmujących placebo. W dłuższym okresieleczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na co najmniej 6 miesięcy u28,6% pacjentów, a na rok lub dłużej, u 21,0% chorych.

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną.

Skuteczność lewetyracetamu oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanymplacebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem dorosłych, młodzieży iniewielkiej liczby dzieci, cierpiących na padaczkę idiopatyczną uogólnioną z pierwotnieuogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC), odpowiadającymi różnym zespołom

klinicznym (młodzieńczej padaczce mioklonicznej, młodzieńczej padaczce z napadaminieświadomości, dziecięcej padaczce z napadami nieświadomości oraz padaczce z napadami grandmal występującymi po obudzeniu się). W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3000 mg/dobę udorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg mc./dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkach podzielonych.Zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o 50% lub więcej stwierdzono u 72,2% leczonychlewetyracetamem i u 45,2% pacjentów otrzymujących placebo.

W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 47,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 31,5% chorych.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Lewetyracetam jest związkiem dobrze rozpuszczalnym i przenikającym. Profil farmakokinetyczny macharakter liniowy z niewielką zmiennością wewnątrz- i między-osobniczą. Po wielokrotnym podaniu,nie występuje zmiana klirensu. Brak dowodów na jakąkolwiek zmienność związaną z płcią, rasą irytmem dobowym. Profil farmakokinetyczny jest porównywalny u zdrowych ochotników i upacjentów z padaczką.

Ze względu na fakt, że wchłanianie jest całkowite i ma przebieg liniowy, można przewidzieć stężenielewetyracetamu w osoczu na podstawie dawki doustnej lewetyracetamu, wyrażonej w mg/kg masyciała. Z tego względu, nie ma potrzeby monitorowania stężenia lewetyracetamu w osoczu.

Wykazano znaczącą korelację u dorosłych i dzieci pomiędzy stężeniem w ślinie i w osoczu (stosunekstężenia w ślinie do stężenia w osoczu wahał się pomiędzy 1 do 1,7 dla leku w postaci tabletek i po4 godzinach po podaniu dla leku w postaci roztworu doustnego).

Dorośli i młodzież

Wchłanianie

Lewetyracetam jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosi prawie 100%.

Stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) jest osiągane po 1,3 h po podaniu. Stężenie w staniestacjonarnym osiągane jest po 2 dniach, w przypadku schematu dawkowania dwa razy na dobę.Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg stężenie maksymalne (Cmax) wynosi zazwyczaj 31 μg/ml, a popodawaniu wielokrotnym 1000 mg dwa razy na dobę, Cmax wynosi 43 μg/ml. Stopień wchłaniania nie zależy od dawki i nie zmienia się pod wpływem pokarmu.

Dystrybucja

Brak dostępnych danych dotyczących przenikania produktu do tkanek u ludzi.Ani lewetyracetam, ani jego główny metabolit, nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza(<10%). Objętość dystrybucji lewetyracetamu wynosi około 0,5 do 0,7 l/kg, jest to wartośćzbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie.

Metabolizm

U ludzi, lewetyracetam nie jest metabolizowany w znacznym stopniu. Główny szlak metabolizmu(24% dawki) stanowi enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej. Wytwarzanie głównegometabolitu, ucb L057, nie zachodzi przy współudziale wątrobowych izoenzymów cytochromu P450.Hydrolizę grupy acetamidowej stwierdzono w wielu tkankach, w tym, w komórkach krwi. Metabolitucb L057 jest nieaktywny farmakologicznie.

Zidentyfikowano także dwa inne metabolity. Jeden z nich powstaje przez hydroksylację pierścieniapirolidynowego (1,6% dawki), a drugi przez otwarcie pierścienia pirolidynowego (0,9% dawki). Inneniezidentyfikowane składniki stanowią tylko 0,6% dawki.

Nie udowodniono przemiany enancjomerycznej in vivo ani dla lewetyracetamu, ani dla jego głównego metabolitu.

In vitro wykazano, że lewetyracetam oraz jego główny metabolit nie hamowały aktywności głównychizomerów ludzkiego wątrobowego cytochromu P450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2),glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) ani aktywności hydroksylazy epoksydowej. Ponadtolewetyracetam nie wpływa in vitro na glukuronidację kwasu walproinowego.

W hodowlach ludzkich hepatocytów, lewetyracetam nie wywierał wpływu lub miał niewielki wpływna CYP1A2, SULT1E1 lub UGT1A1. Lewetyracetam powodował łagodną indukcję CYP2B6 iCYP3A4. Dane in vitro i dane dotyczące interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi,digoksyną i warfaryną wykazały, że nie należy oczekiwać znacznej indukcji enzymatycznej in vivo.Dlatego interakcje lewetyracetamu z innymi substancjami lub innych substancji z lewetyracetamemsą mało prawdopodobne.

Wydalanie

Okres półtrwania u osób dorosłych wynosi 7±1 godzin i nie zmienia się w zależności od dawki, drogi podania lub po podaniu wielokrotnym. Średni całkowity klirens wynosi 0,96 ml/min/kg mc.

Główną drogę wydalania stanowi wydalanie z moczem, średnio 95% dawki (około 93% dawki jestwydalone w ciągu 48 godzin). Wydalanie z kałem stanowi tylko ok. 0,3% dawki.W ciągu pierwszych 48 godzin, całkowite wydalanie z moczem lewetyracetamu i jego głównegometabolitu stanowi odpowiednio 66% i 24% dawki.

Klirens nerkowy lewetyracetamu i ucb L057 wynosi odpowiednio 0,6 ml/min/kg mc. i 4,2 ml/min/kgmc., co wskazuje na to, że lewetyracetam jest wydalany na drodze filtracji kłębuszkowej z następowąreabsorpcją kanalikową oraz że jego główny metabolit jest również wydalany przez aktywnewydzielanie kanalikowe, niezależnie od filtracji kłębuszkowej. Wydalanie lewetyracetamu jestskorelowane z klirensem kreatyniny.

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku okres półtrwania zwiększa się o ok. 40% (10 do 11 h.). Jest to związane zezmniejszoną wydolnością nerek w tej populacji (patrz punkt 4.2).

Zaburzenie czynności nerek

Całkowity klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu jest skorelowany z klirensemkreatyniny. Z tego względu, u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynnościnerek zaleca się odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej lewetyracetam, napodstawie klirensu kreatyniny (patrz punkt 4.2).

U dorosłych pacjentów w stadium schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem, okres półtrwaniawynosił około 25 godzin w okresie pomiędzy dializami i około 3,1 godziny podczas dializy. Podczastypowej 4-godzinnej dializy zostaje usunięte 51% lewetyracetamu.

Zaburzenie czynności wątroby

U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnejzmiany klirensu lewetyracetamu. U większości osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby,klirens lewetyracetamu był zmniejszony o ponad 50% z powodu współistniejącej zaburzonejczynności nerek (patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież

Dzieci (od 4 do 12 lat)

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) dzieciom (od 6 do 12 lat) chorym napadaczkę okres półtrwania lewetyracetamu wynosi 6,0 h. Klirens przeliczany na masę ciała jestokoło 30% większy niż u osób dorosłych chorych na padaczkę.

Po podaniu wielokrotnym dawki (20 do 60 mg/kg mc./dobę) dzieciom z padaczką (od 4 do 12 lat)lewetyraceatm był szybko wchłaniany. Stężenie maksymalne w osoczu występowało od 0,5 do 1,0godziny po podaniu. Zaobserwowano liniowe i proporcjonalne do dawki zwiększanie wchłaniania dlastężenia maksymalnego i obszaru pod krzywą. Okres połowicznej eliminacji wynosił około 5 godzin.Pozorny całkowity klirens z organizmu wynosił 1,1 ml/min/kg mc.

Niemowlęta i dzieci (od 1 miesiąca do 4 lat)

Po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) 100 mg/ml roztworu doustnego dzieciom chorym napadaczkę (od 1 miesiąca do 4 lat), lewetyracetam był szybko wchłaniany a stężenie maksymalne wosoczu zaobserwowano po upływie około 1 godziny od podania leku. Wyniki badańfarmakokinetycznych wykazały, że okres półtrwania był krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych (7,2godziny) i pozorny klirens z organizmu był szybszy (1,5 ml/min/kg mc.) niż u dorosłych(0,96 ml/min/kg mc.).

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do16 lat, masa ciała była w znaczący sposób powiązana z pozornym klirensem (klirens wzrastał wraz zewzrostem masy ciała) i pozorną objętością dystrybucji. Również wiek wpływał na oba parametry.Efekt ten był wyraźny u młodszych dzieci i zmniejszał się wraz z wiekiem, a u dzieci w wieku około 4lat tracił znaczenie.

W obu populacyjnych analizach farmakokinetycznych obserwowano zwiększenie pozornego klirensulewetyracetamu o około 20%, podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwpadaczkowymiindukującymi enzymy.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W oparciu o standardowo przeprowadzone badania niekliniczne dotyczące farmakologii,bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz rakotwórczości, nie stwierdzono szczególnego ryzykastosowania u ludzi.

U szczurów i w mniejszym stopniu u myszy, po podobnej jak u ludzi ekspozycji, obserwowanodziałania niepożądane, których nie stwierdzono w badaniach klinicznych, a które mogą miećznaczenie w praktyce klinicznej. Objawy te obejmują zmiany w wątrobie, wskazujące na reakcjeadaptacyjne, tj. zwiększenie masy i przerost środkowej części zrazika, nacieczenie tłuszczowe orazzwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu.

Nie zaobserwowano działań niepożądanych wpływających na płodność lub reprodukcję u samic isamców szczurów po zastosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc./dobę [6 razy większych odmaksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (ang. MRHD, maximum recommended human daily dose) wprzeliczeniu na mg/m2] w pokoleniu F1 oraz ich rodziców.

Przeprowadzono dwa badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego (ang. EFD, embryo-fetaldevelopment) na szczurach, przy zastosowaniu dawek 400, 1200 i 3600 mg/kg mc./dobę. W jednym zdwóch badań EFD, przy zastosowaniu dawki 3600 mg/kg mc./dobę obserwowano niewielkiezmniejszenie masy płodu związane z marginalnym zwiększeniem występowania zmian/nieprawidłowości szkieletowych. Nie stwierdzono wpływu na śmiertelność zarodków anizwiększonej częstości wad rozwojowych. Dawka, po której nie obserwuje się działania niepożądanego(ang. NOAEL No Observed Adverse Effect Level), wynosiła 3600 mg/kg mc./dobę dla ciężarnych

samic szczurów [12-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m2] i 1200 mg/kg mc./dobę dla płodów.

Przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego na królikach z zastosowaniem dawek200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka 1800 mg/kg mc./dobę powodowała istotnątoksyczność dla ciężarnej samicy i zmniejszenie masy ciała płodu związane ze zwiększoną częstościąwystępowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia/szkieletowymi. Dawka NOAELwyniosła <200 mg/kg mc./dobę dla samic i 200 mg/kg mc./dobę dla płodów (równe dawce MRHD wprzeliczeniu na mg/m2).

Przeprowadzono badanie dotyczące rozwoju około- i poporodowego u szczurów z zastosowaniemdawek lewetyracetamu 70, 350 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka NOAEL wyniosła ≥1800 mg/kgmc./dobę dla samic F0 i dla przeżywalności, wzrostu i rozwoju potomstwa F1, do momentuzakończenia żywienia mlekiem matki (6-krotność dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m2).

W badaniach na zwierzętach, na noworodkach oraz młodych szczurach i psach nie zaobserwowanodziałań niepożądanych w standardowych punktach końcowych dotyczących rozwoju lub dojrzewania,przy stosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc./dobę (6-17-krotność dawki MRHD w przeliczeniu namg/m2).

6. SZCZEGÓŁOWE DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Sodu cytrynian (do ustalenia pH)Kwas cytrynowy bezwodny (do ustalenia pH)Metylu parahydroksybenzoesan (E218)Glicerol (E422)

Acesulfam potasowy (E950) Maltitol ciekły (E965) Aromat malinowy Woda oczyszczona

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

Produktu gotowego: 3 lata

Po pierwszym otwarciu: 4 miesiące

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnej butelce w celu ochrony przez światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Vetira 300 ml roztwór doustny zawiera: butelkę ze szkła oranżowego (typ III) o pojemności 300 ml,zamkniętą białą zakrętką (polipropylen) zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci; 10 mlstrzykawkę do odmierzania dawki (polipropylen, polietylen) i łącznik do strzykawki (polietylen).

Vetira 150 ml roztwór doustny zawiera: butelkę ze szkła oranżowego (typ III) o pojemności 150 ml,zamkniętą białą zakrętką (polipropylen) zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci; 3 mlstrzykawkę do odmierzania dawki (polipropylen, polietylen) i łącznik do strzykawki (polietylen).

Vetira 150 ml roztwór doustny zawiera: butelkę ze szkła oranżowego (typ III) o pojemności 150 ml,zamkniętą białą zakrętką (polipropylen) zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci; 1 mlstrzykawkę do odmierzania dawki (polipropylen, polietylen) i łącznik do strzykawki (polietylen).

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Adamed Pharma S.A.

Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A05-152 Czosnów

8. NUMER (-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

19602

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

2012-01-17

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

2019-05-23