CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

CEZARIUS 100 mg/ml roztwór doustny.

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy ml roztworu doustnego zawiera 100 mg lewetyracetamu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każdy ml roztworu doustnego zawiera 300 mg maltitolu ciekłego oraz 2,5 mg metylu parahydroksybenzoesanu (E218).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór doustny. Bezbarwny płyn.

4. SZCZEGÓLOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

CEZARIUS jest wskazany jako monoterapia w leczeniu napadów częściowych lubczęściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 16 lat z noworozpoznaną padaczką.

CEZARIUS jest wskazany jako terapia wspomagająca:

 w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca z padaczką; w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną;

 w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Monoterapia u dorosłych i młodzieży od 16 lat

Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 250 mg dwa razy na dobę i po dwóch tygodniachstosowania powinna zostać zwiększona do dawki 500 mg dwa razy na dobę. W zależności ododpowiedzi klinicznej, dawkę dobową można zwiększyć co dwa tygodnie o 250 mg dwa razyna dobę. Maksymalna dawka wynosi 1500 mg dwa razy na dobę.

1/18

Terapia wspomagająca u dorosłych (≥18 lat) i młodzieży (od 12 do 17 lat) o masie ciała 50kg lub więcej.

Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 500 mg dwa razy na dobę. Podawanie tej dawkimożna rozpocząć w pierwszym dniu leczenia. W zależności od odpowiedzi klinicznej itolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 1500 mg dwa razy na dobę. Dawkowaniemożna zmieniać, zwiększając lub zmniejszając dawkę dobową o 500 mg dwa razy na dobę,co dwa do czterech tygodni.

Zakończenie podawania

Jeśli leczenie lewetyracetamem ma być zakończone, zaleca się jego stopniowe odstawianie

(np. dorośli i młodzież o masie ciała powyżej 50 kg: zmniejszanie dawki o 500 mg dwa razy

na dobę, co dwa do czterech tygodni; niemowlęta w wieku powyżej 6 miesięcy, dzieci i

młodzież o masie ciała poniżej 50 kg: zmniejszanie dawki nie powinno przekraczać 10 mg/kg

mc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie; niemowlęta (w wieku do 6 miesięcy): zmniejszanie

dawki nie powinno przekraczać 7 mg/kg mc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie).

Specjalne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 roku życia)

U osób w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek zaleca się dostosowanie dawki(patrz „Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek" poniżej).

Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek

Dawkę dobową ustala się indywidualnie w zależności od czynności nerek.

U dorosłych dawkowanie należy dostosować zgodnie z poniższą tabelą. Aby skorzystać ztabeli dawkowania należy obliczyć klirens kreatyniny u pacjenta (CLkr) w ml/min. Klirenskreatyniny w ml/min można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy (wmg/dl), u dorosłych i młodzieży o masie ciała 50 kg i więcej, posługując się następującymwzorem:

[140 - wiek (lata)] x masa ciała (kg)CLkr (ml/min) = ---------------------------------------------------- (x 0,85 dla kobiet) 72 x stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl)

Następnie należy określić CLkr dostosowany do powierzchni ciała (body surface area, BSA) według poniższego wzoru:

CLkr (ml/min)CLkr (ml/min/1,73 m2) = ---------------------------- x 1,73 powierzchnia ciała (m2)

Dostosowanie dawkowania u dorosłych pacjentów i młodzieży o masie ciała ponad 50 kg zzaburzoną czynnością nerek

Grupa Klirens kreatyniny

(ml/min/1,73 m2) Dawka i częstość stosowania Czynność prawidłowa >80 500 do 1500 mg dwa razy na

dobę Niewielkie

50-79 500 do 1000 mg dwa razy na

zaburzenie czynności dobę

2/18

Umiarkowane 250 do 750 mg dwa razy na 30-49

zaburzenie czynności dobę

250 do 500 mg dwa razy na

Ciężkie zaburzenie czynności <30

dobę Schyłkowa niewydolność nerek,

pacjenci poddawani dializie (1) - 500 do 1000 mg raz na dobę(1) Pierwszego dnia leczenia lewetyracetamem zalecana jest dawka początkowa 750 mg(2) Po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 250 do 500 mg

(2)

U dzieci z zaburzoną czynnością nerek, dawki lewetyracetamu należy dostosować wzależności od czynności nerek, ponieważ klirens lewetyracetamu jest związany z czynnościąnerek. Niniejsze zalecenie jest oparte na badaniu przeprowadzonym u dorosłych pacjentów zzaburzoną czynnością nerek.

Klirens kreatyniny w ml/min/1,73m2 można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny wsurowicy (mg/dl), w przypadku młodszej młodzieży, dzieci i niemowląt, korzystając zponiższego wzoru (wzór Schwarz’a)

wzrost (cm) x współczynnik ksCLkr (ml/min/1,73 m2) = ------------------------------------------- stężenie kreatyniny (mg/dl)

wartość współczynnika ks= 0,45 u niemowląt urodzonych w terminie, w wieku do 1. rokużycia; współczynnika ks= 0,55 u dzieci w wieku poniżej 13 lat; współczynnika ks= 0,7 umłodzieży płci męskiej

Dostosowanie dawkowania u niemowląt, dzieci i dorosłych o masie ciała poniżej 50 kg, zzaburzoną czynnością nerek

Grupa

Czynność

prawidłowa

Niewielkie

zaburzenie

czynności

Umiarkowane

zaburzenie

czynności

Ciężkie

zaburzenie

czynności

Klirens

kreatyniny

(ml/min/1,73 m2)

>80

50-79

30-49

<30

Dawkowanie i częstość stosowania (1)

Niemowlęta i dzieci od 6

Niemowlęta od 1 do do 23 miesięcy, dzieci i

poniżej 6 miesięcy młodzież o masie ciała

mniejszej niż 50 kg

7 do 21 mg/kg mc.(0,07 10 do 30 mg/kg mc.(0,10

do 0,21 ml/kg mc.) dwa do 0,30 ml/kg mc.) dwa

razy na dobę razy na dobę

7 do 14 mg/kg mc.(0,07

10 do 20 mg/kg (0,10 do

do

0,20 ml/kg mc.) dwa

0,14 ml/kg mc.) dwa razy

razy na dobę

na dobę

3,5 do 10.5 mg/kg mc.

5 do 15 mg/kg (0,05 do

(0,035

0,15 ml/kg mc.) dwa

do 0,105 ml/kg mc.) dwa

razy na dobę

razy na dobę

3,5 do 7 mg/kg mc.(0,035

5 do 10 mg/kg mc.(0,05

do

do 0,10 ml/kg mc.) dwa

0,07 ml/kg mc.) dwa razy

razy na dobę

na dobę

Schyłkowa

niewydolność

nerek, pacjenci

poddawani

dializie (1)

--

7 do 14 mg/kg mc.(0,07

do

0,14 ml/kg mc.) raz na

dobę (2) (4)

10 do 20 mg/kg mc.(0,10

do 0,20 ml/kg mc.) raz

na dobę (3) (5)

3/18

(1) Lewetyracetam roztwór doustny należy stosować w przypadku dawek poniżej 250 mg,dawek, które nie są wielokrotnością 250 mg i zalecanej dawki nie można osiągnąć przez przyjęcie kilku tabletekoraz u chorych niemogących połknąć tabletek.(2) Pierwszego dnia leczenia zalecana jest dawka nasycająca 10,5 mg/kg mc. (0,105 ml/kgmc.).

(3) Pierwszego dnia leczenia zalecana jest dawka nasycająca 15 mg/kg mc. (0,15 ml/kg mc.).(4) Po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 3,5 do 7 mg/kg mc. (0,035 do 0,07 ml/kgmc.).

(5) Po dializie zalecana jest dawka uzupełniająca 5 do 10 mg/kg mc. (0,05 do 0,10 ml/kg mc.).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z niewielkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby nie mapotrzeby dostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby,klirens kreatyniny może nie oddawać w pełni stopnia rzeczywistej, współistniejącejniewydolności nerek. Z tego względu, zaleca się zmniejszenie podtrzymującej dawki dobowejo 50% w przypadkach, gdy klirens kreatyniny wynosi < 60 ml/min/1,73 m2.

Podawanie u dzieci

Lekarz powinien zalecić najwłaściwszą postać farmaceutyczną, wielkość opakowania i moc w zależności od wieku, masy ciała i dawkowania.

Lewetyracetam w postaci roztworu doustnego jest przeznaczony do stosowania u niemowląt idzieci w wieku poniżej 6 lat. Ponadto, dostępne moce tabletek nie są odpowiednie dopoczątkowego leczenia dzieci ważących mniej niż 25 kg, pacjentów niemogących połykaćtabletek lub otrzymujących dawki poniżej 250 mg. We wszystkich tych przypadkach należystosować lewetyracetam w postaci roztworu doustnego.

Monoterapia

Brak danych pozwalających na określenie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leczenia lewetyracetamem u dzieci i młodzieży poniżej 16 lat.

Terapia wspomagająca u niemowląt i dzieci w wieku od 6 do 23 miesięcy, dzieci (w wieku od2 do 11 lat) i młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) o masie ciała mniejszej niż 50 kg

Lewetyracetam w postaci roztworu doustnego jest zalecaną postacią leku przeznaczoną do stosowania u dzieci poniżej 6 lat.

Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę.W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 30mg/kg mc. dwa razy na dobę. Zmiany dawkowania nie powinny przekraczać zmniejszania lubzwiększania dawki o 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie. Należy stosowaćnajniższą skuteczną dawkę.

Dawka dla dzieci o masie ciała 50 kg lub większej jest taka sama jak dla dorosłych.

Zalecana dawka dla niemowląt w wieku od 6 miesięcy, dzieci i młodzieży:

Masa ciała

Dawka początkowa:

10 mg/kg mc. dwa razy na dobę

Dawka maksymalna:

30 mg/kg mc. dwa razy na dobę

6 kg (1) 60 mg (0,6 ml) dwa razy na dobę 180 mg (1,8 ml) dwa razy na dobę

10 kg (1) 100 mg (1 ml) dwa razy na dobę 300 mg (3 ml) dwa razy na dobę

4/18

15 kg (1) 150 mg (1,5 ml) dwa razy na 450 mg (4,5 ml) dwa razy na dobę

dobę

20 kg (1) 200 mg (2 ml) dwa razy na dobę 600 mg (6 ml) dwa razy na dobę

25 kg 250 mg dwa razy na dobę 750 mg dwa razy na dobę

Ponad 50 kg (2) 500 mg dwa razy na dobę 1500 mg dwa razy na dobę

(1) U dzieci o masie ciała 25 kg lub mniejszej zaleca się rozpocząć leczenie lewetyracetamem w postaci roztworu doustnego o mocy 100 mg/ml.

(2) Dawka dla dzieci i młodzieży o masie ciała 50 kg lub większej jest taka sama jak dla dorosłych.

Terapia wspomagająca u niemowląt w wieku od 1 do poniżej 6 miesięcy

Początkowa dawka terapeutyczna wynosi 7 mg/kg mc. dwa razy na dobę.W zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, dawkę dobową można zwiększyć do 21mg/kg mc. dwa razy na dobę. Zmiany dawkowania nie powinny przekraczać zmniejszania lubzwiększania dawki o 7 mg/kg mc. dwa razy na dobę, co dwa tygodnie.Należy stosować najniższą skuteczną dawkę.

U niemowląt zaleca się rozpoczynanie leczenia lewetyracetamem w postaci roztworu doustnego 100 mg/ml.

Zalecana dawka dla niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy:

Masa ciała

Dawka początkowa:

7 mg/kg mc. dwa razy na dobę

Dawka maksymalna:

21 mg/kg mc. dwa razy na dobę

4 kg 28 mg (0,3 ml) dwa razy na dobę 84 mg (0,85 ml) dwa razy na dobę

35 mg (0,35 ml) dwa razy na 105 mg (1,05 ml) dwa razy na dobę

5 kg

dobę

7 kg 49 mg (0,5 ml) dwa razy na dobę 147 mg (1,5 ml) dwa razy na dobę

Dostępne w sprzedaży opakowanie produktu leczniczego - butelka zawierająca 300 mlroztworu posiada dołączoną strzykawkę-dozownik o pojemności 10 ml (umożliwiającypodanie dawki do 1000 mg lewetyracetamu), który jest skalowany co 0,25 ml (co odpowiadadawce 25 mg lewetyracetamu).

Takie opakowanie jest przewidziane do stosowania u dzieci od 4 lat, młodzieży i dorosłych.

Sposób podawania

Roztwór może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku, można dodać go do szklankiwody lub do butelki z płynem podawanym do picia dziecku.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na lewetyracetam, związki pochodne pirolidonów lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

5/18

Zaburzona czynność nerek

Podawanie lewetyracetamu pacjentom z zaburzeniem czynności nerek może wymagaćodpowiedniego dostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby,zaleca się ocenę czynności nerek przed ustaleniem odpowiedniej dawki (patrz punkt 4.2).

Ostre uszkodzenie nerek

Stosowanie lewetyracetamu wiązało się bardzo rzadko z ostrym uszkodzeniem nerek,

z czasem wystąpienia od kilku dni do kilku miesięcy po podaniu.

Liczba krwinek

Opisywano rzadkie przypadki zmniejszenia liczby krwinek (neutropenia, agranulocytoza,

leukopenia, małopłytkowość i pancytopenia) związane z podawaniem lewetyracetamu,

występujące głównie na początku leczenia. Zaleca się badanie morfologii krwi u pacjentów

znacznie osłabionych, z gorączką, nawracającymi infekcjami lub zaburzeniami krzepnięcia

krwi (patrz punkt 4.8).

Samobójstwa

U pacjentów leczonych produktami przeciwpadaczkowymi (w tym lewetyracetamem)opisywano przypadki samobójstw, prób samobójczych oraz myśli i zachowań samobójczych.Meta-analiza wyników randomizowanych, kontrolowanych placebo, badań klinicznych zzastosowaniem leków przeciwpadaczkowych, wykazała niewielkie zwiększenie ryzykawystępowania myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego działania nie jest znany.

Dlatego należy monitorować pacjentów pod względem występowania depresji i/lub myślioraz zachowań samobójczych i rozważyć odpowiednie leczenie. Należy zalecić pacjentom(i opiekunom pacjentów) aby zgłaszali się po pomoc medyczną w przypadku wystąpieniaobjawów depresji i/lub myśli oraz zachowań samobójczych.

Dzieci

Dostępne dane dotyczące dzieci nie sugerują wpływu na wzrost i dojrzewanie. Jednakdługotrwały wpływ na uczenie się, inteligencję, wzrost, funkcje endokrynologiczne,dojrzewanie i płodność pozostają nieznane.

Substancje pomocnicze:

CEZARIUS 100 mg/ml roztwór doustny zawiera metylu parahydroksybenzoesan (E218), który może powodować odczyny alergiczne.

Produkt zawiera również maltitol ciekły (E965), dlatego produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkty lecznicze stosowane do leczenia padaczki

Dane z okresu przed wprowadzeniem do obrotu, pochodzące z badań klinicznychprowadzonych u dorosłych wskazują, że lewetyracetam nie wywiera wpływu na stężenie wsurowicy innych stosowanych aktualnie leków przeciwpadaczkowych (fenytoiny,karbamazepiny, kwasu walproinowego, fenobarbitalu, lamotryginy, gabapentyny iprymidonu) oraz, że powyższe leki przeciwpadaczkowe nie wpływają na farmakokinetykęlewetyracetamu.

Tak jak u dorosłych, u pacjentów pediatrycznych przyjmujących lewetyracetam w dawce do60 mg/kg mc./dobę, nie zaobserwowano jednoznacznych dowodów na istnienie klinicznieznaczących interakcji z innymi produktami leczniczymi.

Ocena retrospektywna interakcji farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży (od 4 do 17 lat) zpadaczką potwierdziła, że terapia wspomagająca lewetyracetamem podawanym doustnie niemiała wpływu na stężenie w stanie stacjonarnym w surowicy podawanych jednocześnie

6/18

karbamazepiny i walproinianu. Jednak dane wskazywały na zwiększenie klirensulewetyracetamu o 20% u dzieci przyjmujących przeciwpadaczkowe produkty leczniczeindukujące enzymy. Dostosowanie dawki nie jest wymagane.

Probenecyd

Wykazano, że probenecyd, lek hamujący wydzielanie w kanalikach nerkowych, podawany wdawce 500 mg cztery razy na dobę, zmniejsza klirens nerkowy głównego metabolitulewetyracetamu, nie wpływając jednak na klirens lewetyracetamu. Pomimo to, stężenie tegometabolitu pozostaje niewielkie.

Metotreksat

Zgłaszano, że jednoczesne podawanie lewetyracetamu i metrotreksatu zmniejsza klirensmetotreksatu, powodując wzrost stężenia metotreksatu we krwi i przedłużenie ekspozycji dopoziomu potencjalnie toksycznego. U pacjentów otrzymujących jednocześnie te leki należystarannie monitorować stężenie metotreksatu i lewetyracetamu.

Doustne środki antykoncepcyjne i inne interakcje farmakokinetyczne

Lewetyracetam w dawce dobowej 1000 mg nie wpływał na farmakokinetykę doustnychśrodków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu). Parametry układuendokrynowego (stężenie hormonu luteinizującego i progesteronu) pozostawałyniezmienione. Lewetyracetam w dawce dobowej 2000 mg nie wpływał na farmakokinetykędigoksyny i warfaryny, czas protrombinowy pozostawał niezmieniony. Jednoczesnestosowanie z digoksyną, doustnymi środkami antykoncepcyjnymi oraz z warfaryną niewpływało na farmakokinetykę lewetyracetamu.

Leki przeczyszczające

Zgłaszano pojedyncze przypadki zmniejszonej skuteczności lewetyracetamu pojednoczesnym doustnym podaniu lewetyracetamu z makrogolem, osmotycznym lekiemprzeczyszczającym. Dlatego nie należy przyjmować makrogolu doustnie na godzinę przed igodzinę po zastosowaniu lewetyracetamu.

Pokarm i alkohol

Pokarm nie zmieniał stopnia wchłaniania lewetyracetamu, ale szybkość wchłaniania była nieznacznie zmniejszona.

Brak danych dotyczących interakcji lewetyracetamu z alkoholem.

4.6 Wpływ na płodność ciążę i laktację

Ciąża

Dane z okresu po wprowadzeniu do obrotu, pochodzące z licznych rejestrów ciążdokumentują przebieg ciąży u ponad 1000 kobiet przyjmujących lewetyracetam wmonoterapii w pierwszym trymestrze ciąży. Ogólnie dane te nie wskazują na istotnezwiększenie ryzyka dużych wrodzonych 72

wad rozwojowych, jednak nie można całkowicie wykluczyć działania teratogennego.Skojarzone leczenie przeciwpadaczkowe może być związane z większym ryzykiemwrodzonych wad rozwojowych niż monoterapia, dlatego należy rozważyć stosowaniemonoterapii.

W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).Nie zaleca się stosowania produktu CEZARIUS w czasie ciąży i u kobiet w wiekurozrodczym niestosujących antykoncepcji, jeżeli nie jest to klinicznie konieczne.Zmiany fizjologiczne zachodzące podczas ciąży mogą wpływać na stężenie lewetyracetamu.Obserwowano zmniejszenie stężenia lewetyracetamu w osoczu podczas ciąży. Zmniejszeniestężenia jest bardziej wyraźne w trzecim trymestrze (do 60% wartości względem okresuwyjściowego, przed ciążą). W przypadku kobiet w ciąży stosujących lewetyracetam, należy

7/18

zapewnić odpowiednie postępowanie kliniczne. Zaprzestanie leczenia przeciwpadaczkowegomoże spowodować zaostrzenie choroby, co może być szkodliwe dla matki i płodu.

Karmienie piersią

Lewetyracetam przenika do mleka kobiecego. Z tego względu, karmienie piersią nie jestzalecane. Jednak, jeżeli konieczne jest leczenie podczas karmienia piersią, należyuwzględniając znaczenie karmienia piersią, rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związanyz leczeniem.

Płodność

Podczas badań na zwierzętach nie stwierdzono wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Brak danych klinicznych, zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Lewetyracetam ma niewielki lub umiarkowanywpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Z powodu możliwości różnic w osobniczej wrażliwości, szczególnie na początku leczenia lubpodczas zwiększania dawki, u niektórych pacjentów może wystąpić senność lub inne objawyze strony centralnego układu nerwowego. Z tego względu pacjentom wykonującym czynnościzłożone, zaleca się ostrożność, np. podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lubobsługiwania maszyn. Nie zaleca się prowadzenia pojazdów mechanicznych ani obsługiwaniamaszyn dopóki nie jest znany wpływ na zdolność pacjenta do wykonywania tych czynności.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: zapalenie błony śluzowej nosa igardła, senność, ból głowy, zmęczenie i zawroty głowy.Przedstawiony poniżej profil działańniepożądanych sporządzono na podstawie zbiorczej analizy badań klinicznychkontrolowanych placebo we wszystkich ocenianych wskazaniach, w których lewetyracetampodawano łącznie 3416 pacjentom. Uwzględniono również informacje dotyczące stosowanialewetyracetamu podczas otwartych badań uzupełniających oraz dane pozyskane powprowadzeniu lewetyracetamu do obrotu. Profil bezpieczeństwa stosowania lewetyracetamujest na ogół podobny we wszystkich grupach wiekowych (dorośli i dzieci) i zarejestrowanychwskazaniach w leczeniu padaczki.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych (u dorosłych, młodzieży, dzieci iniemowląt >1 miesiąca) i po wprowadzeniu lewetyracetamudo obrotu zostałyprzedstawione poniżej według częstości występowania oraz układów i narządów.Działania niepożądane przedstawiono według stopnia ciężkości, a częstość ich występowaniazostała określona w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10);niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10000 do <1/1000); bardzo rzadko(<1/10000).

Częstość występowania:

Klasyfikacja

układów

i narządów

wg MedDRA

bardzo

często

często niezbyt często rzadko

Zakażenia i

zarażenia

pasożytnicze

zapalenie

błony

śluzowej

infekcje

8/18

nosa i gardła

Zaburzenia krwi i małopłytkowość, pancytopenia, układu chłonnego leukopenia neutropenia,

agranulocytoza Zaburzenia układu wysypka polekowa immunologicznego z eozynofilią i

objawami narządowymi (zespół DRESS), nadwrażliwość (w tym obrzęk naczynioruchowy

i anafilaksja) Zaburzenia jadłowstręt zmniejszenie masy ciała, hiponatremiametabolizmu zwiększenie masy ciała.i odżywiania

Zaburzenia depresja, próby samobójcze, samobójstwo,psychiczne wrogość/agresywność, myśli samobójcze, zaburzenia lęk, bezsenność, zaburzenia psychotyczne, osobowości,

nerwowość/drażliwość zaburzenia zachowania, zaburzenia

omamy, uczucie złości, myślenia splątanie, napady paniki,

chwiejność emocjonalna/wahania nastroju, pobudzenie

Zaburzenia układu senność, drgawki, zaburzenia niepamięć, zaburzenia choreoatetoza,nerwowego bóle równowagi, zawroty pamięci, zaburzenia dyskineza, głowy głowy (pochodzenia koordynacji hiperkinezja ośrodkowego), ruchów/ataksja,

ospałość, drżenie parestezja, zaburzenia

koncentracji uwagi Zaburzenia oka podwójne widzenie,

niewyraźne widzenie Zaburzenia ucha i zawroty głowy błędnika (pochodzenia

błędnikowego) Zaburzenia układu kaszel oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Zaburzenia ból brzucha, biegunka, zapalenie trzustki żołądka i jelit dyspepsja, wymioty,

nudności

Zaburzenia nieprawidłowe wyniki niewydolnośćwątroby i dróg testów wątrobowych(1)żółciowych wątrobyZaburzenia nerek i ostre uszkodzeniedróg moczowych nerekZaburzenia skóry i wysypka łysienie, wyprysk, świąd martwicatkanki toksyczno-podskórnej rozpływna naskórka,

wątroby, zapalenie

zespół Stevensa- Johnsona, rumień wielopostaciowy

Zaburzenia osłabienie mięśni, ból rabdomioliza imięśniowo- mięśni zwiększenie

szkieletowe aktywnościi tkanki łącznej fosfokinazy

9/18

kreatynowej wekrwi*

Zaburzenia ogólne

i stany

w miejscu podania

Urazy, zatrucia i

powikłania po

zabiegach

astenia/zmęczenie

urazy

* Częstość występowania jest znacząco większa u Japończyków, w porównaniu z pacjentaminie pochodzącymi z Japonii.

Rzadko obserwowano przypadki encefalopatii po podaniu lewetyracetamu. Te działanianiepożądane zazwyczaj występowały na początku leczenia (w ciągu kilku dni do kilkumiesięcy) i były odwracalne po przerwaniu leczenia.

Opis wybranych działań niepożądanych

Ryzyko wystąpienia jadłowstrętu jest większe w przypadku równoczesnego stosowania lewetyracetamu i topiramatu.

W kilku przypadkach łysienia zaobserwowano ustąpienie zmian po przerwaniu leczenia lewetyracetamem.

W kilku przypadkach pancytopenii zaobserwowano zahamowanie czynności szpiku kostnego.

Dzieci i młodzież

Badania kliniczne kontrolowane placebo i otwarte badania uzupełniające przeprowadzono u190 pacjentów w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat (60 z nich otrzymywało lewetyracetampodczas badań kontrolowanych placebo). Badania kliniczne kontrolowane placebo i otwartebadania uzupełniające przeprowadzono u 645 pacjentów w wieku od 4 do 16 lat (233 z nichotrzymywało lewetyracetam podczas badań kontrolowanych placebo). W obu grupachwiekowych dane uzupełniono informacjami na temat stosowania lewetyracetamu uzyskanymiw okresie po jego wprowadzeniu do obrotu.

Dodatkowo, 101 niemowląt w wieku poniżej 12 miesięcy otrzymywało lek w badaniubezpieczeństwa po dopuszczeniu do obrotu. Nie zidentyfikowano nowych zagrożeńzwiązanych z bezpieczeństwem stosowania lewetyracetamu u niemowląt z padaczką, wwieku poniżej 12 miesięcy.

Profil zdarzeń niepożądanych związanych z podawaniem lewetyracetamu jest na ogółpodobny we wszystkich grupach wiekowych i zarejestrowanych wskazaniach w leczeniupadaczki. Wyniki oceny bezpieczeństwa stosowania u dzieci uzyskane podczas badańklinicznych kontrolowanych placebo były podobne do profilu bezpieczeństwa stosowanialewetyracetamu u dorosłych, za wyjątkiem działań niepożądanych dotyczących zachowania izaburzeń psychicznych, które występowały częściej u dzieci. U dzieci i młodzieży w wiekuod 4 do 16 lat częściej niż w innych grupach wiekowych, lub niż to wynika z ogólnegoprofilu bezpieczeństwa, zgłaszano: wymioty (bardzo często, 11,2%), pobudzenie (często,3,4%), wahania nastroju (często, 2,1%), chwiejność emocjonalną (często, 1,7%), agresję(często, 8,2%), zaburzenia zachowania (często, 5,6%) i ospałość (często, 3,9%).U niemowląt i dzieci w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat, częściej niż w innych grupachwiekowych, lub niż to wynika z ogólnego profilu bezpieczeństwa zgłaszano: drażliwość(bardzo często, 11,7%) i zaburzenia koordynacji ruchów (często, 3,3%).

Badanie równoważności (ang. non-inferiority) prowadzone metodą podwójnie ślepej próby i z grupą kontrolną placebo, dotyczące bezpieczeństwa stosowania, oceniało wpływ podawania

10/18

lewetyracetamu na funkcje poznawcze oraz neuropsychologiczne u dzieci w wieku od 4 do 16lat z napadami częściowymi. Stwierdzono, że lewetyracetam nie różnił się (nie był gorszy) odplacebo pod względem zmiany tzw. Złożonego wyniku testu pamięci, w części Uwaga ipamięć Międzynarodowej Wykonaniowej Skali Leitera-R (ang. Leiter-R Attention andMemory, Memory Screen Composite) wobec stanu wyjściowego w populacji zgodnej zprotokołem badania. Wyniki dotyczące funkcji behawioralnych i emocjonalnych u pacjentówleczonych lewetyracetamem wskazywały pogorszenie w zakresie zachowań agresywnych, cozmierzono w sposób standaryzowany i systematyczny z wykorzystaniem zwalidowanegonarzędzia (Kwestionariusza zachowań dziecka wg. Achenbacha, ang. CBCL - AchenbachChild Behavior Checklist). U pacjentów, którzy przyjmowali lewetyracetam w ramachdługookresowego, otwartego badania obserwacyjnego, zazwyczaj nie występowało jednakpogorszenie w zakresie funkcji behawioralnych i emocjonalnych; w szczególności wynikipomiarów dotyczących zachowań agresywnych nie były gorsze od wartości wyjściowych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanychdziałań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści doryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelumedycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane zapośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań ProduktówLeczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych iProduktów Biobójczych, adres: Aleje Jerozolimskie 181C, 02 - 222 Warszawa, tel.: + 48 2249 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected].

4.9 Przedawkowanie

Objawy

Po przedawkowaniu lewetyracetamu stwierdzano senność, pobudzenie, agresywność, zmniejszenie stanu świadomości, depresję oddechową, śpiączkę.

Postępowanie przy przedawkowaniu

Po ostrym przedawkowaniu lewetyracetamu należy usunąć treść z żołądka wykonującpłukanie żołądka lub wywołując wymioty. Brak swoistych odtrutek dla lewetyracetamu.Leczenie przedawkowania polega na postępowaniu objawowym, można przeprowadzićhemodializę. Skuteczność dializy wynosi 60% dla lewetyracetamu oraz 74% dla jegogłównego metabolitu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe, kod

ATC: N03AX14

Substancja czynna, lewetyracetam, jest pochodną pirolidonu (S-enancjomer amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego), chemicznie niepowiązaną z istniejącymi substancjamiczynnymi o działaniu przeciwpadaczkowym.

Mechanizm działania

11/18

Mechanizm działania lewetyracetamu nadal nie jest w pełni poznany. Wyniki badań in vitro iin vivo wskazują, że lewetyracetam nie zmienia podstawowych właściwości komórki aniprawidłowych procesów neurotransmisji.

Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam wpływa na stężenie jonów Ca2+ w neuronach,częściowo hamując prądy Ca2+ typu N oraz ograniczając uwalnianie jonów Ca2+zmagazynowanych wewnątrz neuronów. Dodatkowo częściowo znosi indukowane przez cynki beta-karboliny hamowanie prądów bramkowanych przez GABA i glicynę. Ponadto wbadaniach in vitro wykazano, że lewetyracetam wiąże się z określonym miejscem w tkancemózgowej gryzoni. Tym miejscem jest białko pęcherzyków synaptycznych 2A, które, jak sięuważa, bierze udział w procesie fuzji pęcherzyków i egzocytozy neurotransmiterów. Stopieńpowinowactwa lewetyracetamu i spokrewnionych analogów do białka 2A koreluje z mocądziałania przeciwpadaczkowego tych substancji w modelu audiogennych napadówpadaczkowych u myszy. To odkrycie wskazuje, że interakcja lewetyracetamu z białkiempęcherzyków synaptycznych 2A wydaje się wpływać na przeciwpadaczkowe działanie tegoproduktu leczniczego.

Działania farmakodynamiczne

Lewetyracetam wywołuje ochronę przed drgawkami w wielu zwierzęcych modelach napadówpadaczkowych częściowych i pierwotnie uogólnionych, nie działa drgawkotwórczo.Główny metabolit jest nieaktywny. Działanie przeciwdrgawkowe u ludzi, zarówno wpadaczce z napadami częściowymi, jak i uogólnionymi (wyładowania padaczkowe wEEG/odpowiedź świetlnonapadowa w EEG na przerywane bodźce świetlne), potwierdziłoszeroki zakres farmakologicznego profilu lewetyracetamu.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca z padaczką.

Skuteczność lewetyracetamu u dorosłych wykazano w trzech badaniach porównawczych,kontrolowanych placebo, wykonanych metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniemdawek dobowych wynoszących 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg, podawanych w dwóchdawkach podzielonych, z okresem leczenia do 18 tygodni. Zsumowane dane wykazały, żeodsetek pacjentów, u których stwierdzono zmniejszenie liczby napadów częściowych wtygodniu o 50% lub więcej, w porównaniu do okresu odniesienia, podczas stosowania stałychdawek leku (12/14 tygodni leczenia), wynosił odpowiednio 27,7%; 31,6% i 41,3% dla dawek1000 mg, 2000 mg, 3000 mg lewetyracetamu, a w grupie otrzymującej placebo – 12,6%.

Dzieci

Skuteczność lewetyracetamu u dzieci (od 4 do16 lat), oceniano w badaniu porównawczym,kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, obejmującym198 pacjentów i trwającym 14 tygodni. Uczestnicy badania otrzymywali lewetyracetam wstałej dawce 60 mg/kg mc./dobę (w dwóch dawkach dobowych).

Zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50% lub więcej, w porównaniu dookresu odniesienia, stwierdzono u 44,6% dzieci leczonych lewetyracetamem oraz u 19,6%pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowiteustąpienie napadów na co najmniej 6 miesięcy u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużej, u7,2% chorych.

Skuteczność lewetyracetamu u pacjentów w wieku dziecięcym (od 1 miesiąca do poniżej 4lat) oceniono w badaniu z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną placebo, obejmującym

12/18

116 pacjentów, z okresem leczenia wynoszącym 5 dni. Pacjenci biorący udział w badaniustosowali roztwór doustny w dawce dobowej 20 mg/kg mc., 25 mg/kg mc., 40 mg/kg mc. lub50 mg/kg mc., w zależności od schematu stopniowego zwiększania dawki dla danego wieku.W badaniu stosowano dawki: 20 mg/kg mc./dobę stopniowo zwiększając ją do 40 mg/kgmc./dobę u niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy oraz 25 mg/kg mc./dobęstopniowo zwiększając ją do 50 mg/kg mc./dobę w przypadku niemowląt i dzieci w wieku od6 miesięcy do poniżej 4 lat. Całkowita dawka dobowa podawana była w dwóch dawkachpodzielonych.

Pierwszorzędowym parametrem skuteczności był odsetek odpowiedzi na leczenie (procentpacjentów, u których średnia dobowa częstość napadów zmniejszyła się o ≥50% w stosunkudo wartości wyjściowych) oceniany na podstawie odczytu 48-godzinnego zapisu wideo-EEGprzez zamaskowaną osobę wyznaczoną odgórnie. Analiza skuteczności objęła 109 pacjentów,u których przeprowadzono co najmniej 24-godzinne badanie wideo-EEG zarówno w okresiewyjściowym, jak i okresach oceny. U 43,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem i 19,6%pacjentów przyjmujących placebo zaobserwowano odpowiedź na leczenie. Wyniki te sązgodne w całej grupie wiekowej. W przypadku kontynuacji leczenia długookresowego u8,6% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% pacjentównapady nie występowały przez co najmniej rok.

35 niemowląt w wieku poniżej 1 roku, z napadami częściowymi, otrzymywało lek wkontrolowanych placebo badaniach klinicznych; jedynie 13 z nich było w wieku poniżej 6miesięcy.

Monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych upacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką.

Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii oceniano w badaniu w grupach równoległych,przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, mającym na celu wykazanierównoważności lewetyracetamu i karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (CR,) u 576pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Warunkiem kwalifikacji dobadania było występowanie samoistnych napadów częściowych lub wyłącznie uogólnionychnapadów toniczno-klonicznych. Pacjentów przydzielano losowo do grupy otrzymującejkarbamazepinę CR w dawce 400 – 1200 mg/dobę lub lewetyracetam w dawce 1000 – 3000mg/dobę. Okres leczenia wynosił do 121 tygodni, w zależności od reakcji pacjenta naleczenie.

Sześciomiesięczny okres bez napadów osiągnięto u 73,0% leczonych lewetyracetamem oraz u72,8% pacjentów leczonych karbamazepiną CR. Skorygowana różnica bezwzględna wyniosła0,2% (95% CI: -7,8 8,2). U ponad połowy pacjentów napady ustąpiły na okres 12 miesięcy(56,6% leczonych lewetyracetamem i 58,5% leczonych karbamazepiną CR).W badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną, podawane jednocześnie lekiprzeciwpadaczkowe mogły być odstawione u ograniczonej liczby pacjentów, którzyodpowiedzieli na lewetyracetam stosowany w terapii wspomagającej (36 dorosłych pacjentówz 69).

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną.

Skuteczność lewetyracetamu oceniano w 16-tygodniowym badaniu porównawczym,kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałempacjentów w wieku od 12 lat, cierpiących na idiopatyczną padaczkę uogólnioną z napadamimioklonicznymi odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym. U większości pacjentówrozpoznano młodzieńczą padaczkę miokloniczną.

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce dobowej wynoszącej 3000 mg, podawanej wdwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadamimioklonicznymi o 50% lub więcej, stwierdzono u 58,3% leczonych lewetyracetamem i u

13/18

23,3% pacjentów przyjmujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzonocałkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 28,6% pacjentów,a na rok lub dłużej, u 21,0% chorych.

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną.

Skuteczność lewetyracetamu oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym,kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z udziałemdorosłych, młodzieży i niewielkiej liczby dzieci, cierpiących na padaczkę idiopatycznąuogólnioną z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC),odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym (młodzieńczej padaczce mioklonicznej,młodzieńczej padaczce z napadami nieświadomości, dziecięcej padaczce z napadaminieświadomości oraz padaczce z napadami grand mal występującymi po obudzeniu się). Wbadaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3000 mg/dobę u dorosłych i młodzieży oraz 60mg/kg mc./dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkach podzielonych.

Zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o 50% lub więcej stwierdzono u 72,2%leczonych lewetyracetamem i u 45,2% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższymokresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na conajmniej 6 miesięcy u 47,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 31,5% chorych.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Lewetyracetam jest związkiem dobrze rozpuszczalnym i przenikającym. Profilfarmakokinetyczny ma charakter liniowy z niewielką zmiennością wewnątrz- i między-osobniczą. Po wielokrotnym podaniu, nie występuje zmiana klirensu. Brak dowodów najakąkolwiek zmienność związaną z płcią, rasą i rytmem dobowym. Profil farmakokinetycznyjest porównywalny u zdrowych ochotników i u pacjentów z padaczką.

Ze względu na fakt, że wchłanianie jest całkowite i ma przebieg liniowy, można przewidziećstężenie lewetyracetamu w osoczu na podstawie dawki doustnej leku, wyrażonej w mg/kgmasy ciała. Z tego względu nie ma potrzeby monitorowania stężenia lewetyracetamu wosoczu.

Wykazano znaczącą korelację u dorosłych i dzieci pomiędzy stężeniem w ślinie i w osoczu(stosunek stężenia w ślinie do stężenia w osoczu wahał się pomiędzy 1 do 1,7 dla leku wpostaci tabletek i po 4 godzinach po podaniu dla leku w postaci roztworu doustnego).

Dorośli i młodzież

Wchłanianie

Lewetyracetam jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Całkowita biodostępność popodaniu doustnym wynosi prawie 100%. Stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) jest osiąganepo 1,3 godziny po podaniu.

Stężenie w stanie stacjonarnym osiągane jest po 2 dniach, w przypadku schematudawkowania dwa razy na dobę. Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg stężenie maksymalne(Cmax) wynosi zazwyczaj 31 μg/ml, a po podawaniu wielokrotnym 1000 mg dwa razy na dobęCmax wynosi 43 μg/ml.

Stopień wchłaniania nie zależy od dawki i nie zmienia się pod wpływem pokarmu.

Dystrybucja

Brak dostępnych danych dotyczących przenikania produktu do tkanek u ludzi.Ani lewetyracetam, ani jego główny metabolit, nie wiążą się w sposób istotny z białkamiosocza (<10%). Objętość dystrybucji lewetyracetamu wynosi około 0,5 do 0,7 l/kg, jest towartość zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie.

14/18

Metabolizm

U ludzi, lewetyracetam nie jest metabolizowany w znacznym stopniu. Główny szlakmetabolizmu (24% dawki) stanowi enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej.Wytwarzanie głównego metabolitu, ucb L057, nie zachodzi przy współudziale wątrobowychizoenzymów cytochromu P450. Hydrolizę grupy acetamidowej stwierdzono w wielutkankach, w tym, w komórkach krwi. Metabolit ucb L057 jest nieaktywny farmakologicznie.

Zidentyfikowano także dwa inne metabolity. Jeden z nich powstaje przez hydroksylacjępierścienia pirolidynowego (1,6% dawki) a drugi przez otwarcie pierścienia pirolidynowego(0,9% dawki).

Inne niezidentyfikowane składniki stanowią tylko 0,6% dawki.

Nie udowodniono przemiany enancjomerycznej in vivo ani dla lewetyracetamu, ani dla jego głównego metabolitu.

In vitro wykazano, że lewetyracetam oraz jego główny metabolit nie hamowały aktywnościgłównych izomerów ludzkiego wątrobowego cytochromu P450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19,2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) ani aktywności hydroksylazyepoksydowej. Ponadto lewetyracetam nie wpływa in vitro na glukuronidację kwasuwalproinowego.

W hodowlach ludzkich hepatocytów lewetyracetam nie wywierał wpływu lub miał niewielkiwpływ na CYP1A2, SULT1E1 lub UGT1A1. Lewetyracetam powodował łagodną indukcjęCYP2B6 i CYP3A4. Dane in vitro i dane dotyczące interakcji in vivo z doustnymi środkamiantykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wykazały, że nie należy oczekiwać znacznejindukcji enzymatycznej in vivo. Dlatego interakcje lewetyracetamu z innymi substancjami lubinnych substancji z lewetyracetamem są mało prawdopodobne.

Wydalanie

Okres półtrwania u osób dorosłych wynosi 7±1 godzin i nie zmienia się w zależności oddawki, drogi podania lub po podaniu wielokrotnym. Średni całkowity klirens wynosi 0,96ml/min/kg mc.

Główną drogę wydalania stanowi wydalanie z moczem, średnio 95% dawki (około 93%dawki jest wydalone w ciągu 48 godzin). Wydalanie z kałem stanowi tylko ok. 0,3% dawki.W ciągu pierwszych 48 godzin całkowite wydalanie z moczem lewetyracetamu i jegogłównego metabolitu stanowi odpowiednio 66% i 24% dawki.

Klirens nerkowy lewetyracetamu i ucb L057 wynosi odpowiednio 0,6 ml/min/kg mc. i 4,2ml/min/kg mc., co wskazuje na to, że lewetyracetam jest wydalany na drodze filtracjikłębuszkowej z następową reabsorpcją kanalikową oraz że jego główny metabolit jestrównież wydalany przez aktywne wydzielanie kanalikowe niezależnie od filtracjikłębuszkowej.

Wydalanie lewetyracetamu jest skorelowane z klirensem kreatyniny.

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku okres półtrwania zwiększa się o ok. 40% (10 do 11 godzin). Jestto związane ze zmniejszoną wydolnością nerek w tej populacji (patrz punkt 4.2).

Zaburzenie czynności nerek

Klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu jest skorelowany z klirensemkreatyniny. Z tego względu, u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniamiczynności nerek zaleca się odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującejlewetyracetamu, na podstawie klirensu kreatyniny (patrz punkt 4.2).

15/18

U dorosłych pacjentów w stadium schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem okrespółtrwania wynosi około 25 godzin w okresie pomiędzy dializami i około 3,1 godzinypodczas dializy. Podczas typowej 4-godzinnej dializy zostaje usunięte 51% lewetyracetamu.

Zaburzenie czynności wątroby

U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzonoistotnej zmiany klirensu lewetyracetamu. U większości osób z ciężkimi zaburzeniamiczynności wątroby, klirens lewetyracetamu był zmniejszony o ponad 50% z powoduwspółistniejącej zaburzonej czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Populacja pediatryczna

Dzieci (od 4 do 12 lat)

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) dzieciom (od 6 do 12 lat) chorymna padaczkę okres półtrwania lewetyracetamu wynosi 6,0 godzin. Klirens przeliczany namasę ciała jest około 30% większy niż u osób dorosłych chorych na padaczkę.

Po podaniu wielokrotnym dawki (20 do 60 mg/kg mc./dobę) dzieciom z padaczką (od 4 do 12lat) lewetyracetam był szybko wchłaniany. Stężenie maksymalne w osoczu występowało od0,5 do 1,0 godziny po podaniu. Zaobserwowano proporcjonalne zwiększanie wchłanianialiniowego i dawki dla stężenia maksymalnego i obszaru pod krzywą. Okres połowicznejeliminacji wynosił około 5 godzin. Pozorny całkowity klirens z organizmu wynosił 1,1ml/min/kg mc.

Niemowlęta i dzieci (od 1 miesiąca do 4 lat)

Po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) 100 mg/ml roztworu doustnego dzieciomchorym na padaczkę (od 1 miesiąca do 4 lat), lewetyracetam był szybko wchłaniany astężenie maksymalne w osoczu stwierdzano po upływie około 1 godziny od podania leku.Wyniki badań farmakokinetycznych wykazały, że okres półtrwania był krótszy (5,3 godziny)niż u dorosłych (7,2 godziny) i pozorny klirens z organizmu był szybszy (1,5 ml/min/kg mc.)niż u dorosłych (0,96 ml/min/kg mc.).

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u pacjentów w wieku od 1miesiąca do 16 lat, masa ciała była w znaczący sposób powiązana z pozornym klirensem(klirens zwiększał się wraz ze wzrostem masy ciała) i pozorną objętością dystrybucji.Również wiek wpływał na oba parametry. Efekt ten był wyraźny u młodszych dzieci izmniejszał się wraz z wiekiem, a u dzieci w wieku około 4 lat tracił znaczenie.

W obu populacyjnych analizach farmakokinetycznych obserwowano zwiększenie pozornegoklirensu lewetyracetamu o około 20% podczas jednoczesnego podawania z lekamiprzeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W oparciu o standardowo przeprowadzone badania niekliniczne dotyczące farmakologii,bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz właściwości rakotwórczych, nie stwierdzonoszczególnego ryzyka stosowania u ludzi.

U szczurów i w mniejszym stopniu u myszy, po podobnej jak u ludzi ekspozycji,obserwowano działania niepożądane, których nie stwierdzono w badaniach klinicznych, aktóre mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej. Objawy te obejmują zmiany w wątrobiewskazujące na reakcje adaptacyjne, tj. zwiększenie masy i przerost środkowej części zrazika,nacieczenie tłuszczowe oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu.

16/18

Nie stwierdzono niepożądanego wpływu na płodność i zdolność reprodukcji u szczurów pozastosowaniu dawek lewetyracetamu do 1800 mg/kg mc./dobę (6-krotność dawki MRHD wprzeliczeniu na mg/m2) w odniesieniu do rodziców i pokolenia F1.

Przeprowadzono dwa badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego (ang. EFD, embryo-fetaldevelopment) na szczurach, przy zastosowaniu dawek 400, 1200 i 3600 mg/kg mc./dobę.Przy zastosowaniu dawki 3600 mg/kg mc./dobę obserwowano niewielkie zmniejszenie masypłodu związane z marginalnym zwiększeniem występowania zmian/nieprawidłowościszkieletowych. Nie zaobserwowano wpływu na śmiertelność zarodków ani zwiększonejczęstości występowania wad rozwojowych. Wielkość dawki, po której nie obserwuje siędziałania niepożądanego (ang. NOAEL No Observed Adverse Effect Level), wynosiła 3600mg/kg mc./dobę dla ciężarnych samic szczurów [12-krotność maksymalnej zalecanej dawkidla ludzi (ang. MRHD, maximum recommended human daily dose) w przeliczeniu na mg/m2]i 1200 mg/kg mc./dobę dla płodów.

Przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego na królikach zzastosowaniem dawek 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka 1800 mg/kgmc./dobę powodowała istotną toksyczność dla ciężarnej samicy i zmniejszenie masy ciałapłodu związane ze zwiększoną częstością występowania płodów z nieprawidłowościamiukładu krążenia/szkieletowymi. Wartość NOAEL wyniosła <200 mg/kg mc./dobę dla samic i200 mg/kg mc./dobę dla płodów (równe dawce MRHD w przeliczeniu na mg/m2).

Przeprowadzono badanie dotyczące rozwoju około- i poporodowego u szczurów pozastosowaniu dawek lewetyracetamu 70, 350 i 1800 mg/kg mc./dobę. Wartość NOAELwyniosła ≥1800 mg/kg mc./dobę dla samic F0 i dla przeżywalności, wzrostu i rozwojupotomstwa F1, do momentu zakończenia żywienia mlekiem matki (6-krotność dawki MRHDw przeliczeniu na mg/m2).

W badaniach na zwierzętach, na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów,nie zaobserwowano działań niepożądanych w standardowych punktach końcowychdotyczących rozwoju lub dojrzewania, przy stosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc./dobę (6-17-krotność dawki MRHD w przeliczeniu na mg/m2).

6. SZCZEGÓŁOWE DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Sodu cytrynian (regulator pH) Kwas cytrynowy (regulator pH)Metylu parahydroksybenzoesan (E218)Glicerol (E422)

Acesulfam potasowy (E950) Maltitol ciekły (E965)

Aromat malinowy (mieszanina substancji aromatycznych, glikol propylenowy E1520)Woda oczyszczona

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

Produkt gotowy: 3 lata

Po otwarciu butelki: 4 miesiące

17/18

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

CEZARIUS roztwór doustny jest pakowany w butelki ze szkła oranżowego (typ III) zzamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem przez dzieci zawierające 300 ml płynu,umieszczone w tekturowym pudełku zawierającym doustną strzykawkę dozującą (z PP/PE),łącznik (z PE) do strzykawki oraz ulotkę informacyjną.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami..

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

„PPRZEDSIĘBIORSTWO PRODUKCJI FARMACEUTYCZNEJ HASCO-LEK” S.A.51-131 Wrocław, ul. Żmigrodzka 242 E

Tel. +48 (71) 352 95 22 Faks +48 (71) 352 76 36

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 18962

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia: 28.11.2011 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 19.05.2016

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

19.01.2018

18/18